專利名稱：自由流動的干燥顆粒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可流動的干燥顆粒，所述顆粒含有存在于至少一種載體材料基質(zhì)中的、作為活性成分的至少一種親油物質(zhì)和包衣。
含有存在于至少一種載體材料基質(zhì)中的、作為活性成分的至少一種親油物質(zhì)和包衣的可流動干燥顆粒是已知的。作為活性成分的親油物質(zhì)的最高含量為50％(重量)。
這樣的顆粒的生產(chǎn)方法記載于，例如德國專利1035319及相應(yīng)的美國專利2756177，其中，將作為活性成分的油狀維生素的分散液噴霧到大大過量的、含水量低于8％的淀粉粉末上，從而干燥的淀粉粉末捕集噴霧顆粒，噴霧顆粒失去一定量的水而固化并同時用淀粉粉末包衣。這些顆粒具有的嚴重缺陷是約15％量的淀粉粘附在其表面，因此顆粒僅含有相對較低含量的活性成分。
按照記載于美國專利3445563的類似方法，用吸水和不吸水的無機物質(zhì)的混合物代替淀粉以消除源于細淀粉顆粒的爆裂危險。為獲得理想結(jié)果，需使用20倍過量的捕集粉末。特別提及的可作為捕集粉末的吸水成分是硅酸鈣，尤其是硅酸鋁鈣，作為油溶性活性成分的是維生素A和維生素D。在活性成分的活性為245000-532000 I.U./g的情況下，所得顆粒包含高達19％的捕集粉末作為包衣。
另外，從歐洲專利申請0074050可獲知用于制備易氧化物質(zhì)如維生素或類胡蘿卜素的干燥的、自由流動粉末的方法，所述粉末用膠質(zhì)包衣。該方法包括將這些物質(zhì)分散到成膜膠質(zhì)的水溶液中，所述膠質(zhì)是均相的。加入一種或多種單、二或多糖物質(zhì)，借助噴霧助劑將該分散液噴淋到噴霧塔中并在流化床中收集噴霧顆粒。由此，將基于分散液0.02-2.5倍重量的疏水性硅酸或者高級脂肪酸金屬鹽或與硅酸的混合物作為噴霧助劑引入流化床上方從而在噴霧顆粒的膠質(zhì)還未發(fā)生固化的溫度下均勻分布于噴霧范圍內(nèi)。顆粒中含有助劑，顆粒中的膠質(zhì)物質(zhì)基本上未凝固，在流化床中收集并用已知方法干燥。
在該方法中，雖然僅制備了疏水性噴霧助劑薄膜，但噴霧期間所形成的顆粒足夠穩(wěn)定，它們以非固態(tài)在一起時可避免顆粒的集聚，這樣隨后就可在流化床干燥器上直接干燥，該方法的主要缺點是使用了疏水性硅酸為噴霧助劑。在進一步加工的藥品和食品工業(yè)中使用游離硅酸至少是有爭議的，因為它危害健康，因而在許多國家禁用于該目的。
因此，上述方法和由此制造的可流動干燥顆粒并不能令人滿意，尤其在用于藥品和食品工業(yè)時。
本發(fā)明的目的是克服上述缺點。具體地說，提供了活性成分含量為50重量％和以上，尤其是為約70重量％的上面述及的可流動干燥顆粒，即活性成分含量高的顆粒以及制備這種顆粒的方法。本發(fā)明的具體目的還有為在給藥形式中結(jié)合盡可能高含量的活性成分而用這類可流動干燥顆粒制備的固體給藥形式。
可流動的顆粒由存在于至少一種載體基質(zhì)中的、作為活性成分的至少一種親油物質(zhì)和包衣組成，所獲得的顆粒由硅酸鈣包衣而成。
包衣可僅由硅酸鈣組成或者由硅酸鈣和一種下列的混合物成分組成微晶纖維素、硅酸鎂、氧化鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、親水性硅酸、高嶺土和/或潤濕劑(Sterotex)。僅由硅酸鈣組成的包衣是優(yōu)選的。
本發(fā)明的顆粒含有50重量％或以上的親油物質(zhì)，顆粒平均粒徑為約80μm-約1000μm，尤其是為約100μm-約800μm。
當僅由硅酸鈣組成包衣時，親油物質(zhì)的量可高達70重量％也不會有上面所提到的缺點，甚至不會有微乎其微的缺點。依照本發(fā)明，甚至可以制備親油物質(zhì)含量高達74.0-78.0重量％的顆粒。
依照本發(fā)明，在其中包衣僅由硅酸鈣組成的顆粒中，硅酸鈣的含量為2-12重量％，優(yōu)選為約≤7重量％。與現(xiàn)有技術(shù)相比，包衣物質(zhì)含量低的主要原因在于活性成分含量高，即可將高含量的親油物質(zhì)摻入基質(zhì)中而不會影響顆粒的加工。包衣物質(zhì)含量之低至今仍令人出乎意料，推測考慮用于此目的并具有化學惰性的物質(zhì)會以大約相同量完全粘附于基質(zhì)載體材料。
在包衣由硅酸鈣與一種或多種前述混合物成分的混合物組成的顆粒中，硅酸鈣混合物的含量為5-25重量％。
然而，發(fā)現(xiàn)不論是硅酸鈣的化學性質(zhì)還是物理性質(zhì)都具有重要意義。由此，出人意料地發(fā)現(xiàn)當粒徑≤0.2μm，尤其是≤0.1μm時和比表面積為至少約80m2/g-約180m2/g，優(yōu)選為約95m2/g-約120m2/g時，硅酸鈣顆粒特別合適并聚成平均粒徑為約5-20μm，優(yōu)選5-10μm的聚集體。SiO2/CaO比例在1.65-2.65。
另外，當硅酸鈣完全或部分以水合物形式存在時，是有益的。硅酸鈣幾乎不含結(jié)晶硅酸。因此，許多從市場上購得的作為包衣物質(zhì)的硅酸鈣不能用于根據(jù)本發(fā)明的顆粒，因為它們用結(jié)晶硅酸處理過。
親油物質(zhì)至少是一種下列物質(zhì)親脂性維生素或它們的衍生物、類胡蘿卜素，尤其是β-胡蘿卜素和多不飽和脂肪酸如花生酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸以及至少一種選自維生素A、D、E和K或其衍生物的維生素，尤其是維生素A乙酸酯、維生素A棕櫚酸酯和/或維生素E乙酸酯，優(yōu)選維生素E或維生素E乙酸酯。
維生素E包括人工合成的生育酚或天然生育酚混合物。
載體材料是纖維素，水溶性纖維素衍生物，尤其是甲基纖維素或羥丙甲基纖維素，麥芽糖糊精，尤其是右旋糖當量值為約18的麥芽糖糊精，藻酸衍生物，尤其是藻酸鈉、藻酸鈣或藻酸丙二醇酯，乳酸鈣，阿拉伯膠，明膠，尤其是魚明膠，糖，糖醇，甘油，改性淀粉或預明膠化谷物淀粉，優(yōu)選明膠，尤其是魚明膠。已證明起霜號(Bloom number)為0-220的明膠尤其好。載體材料或包含載體材料的基質(zhì)還可含有至少一種水溶性維生素。
可流動的干燥顆粒特別適于制造固體劑型，尤其是片劑，它們具有出色的流動性和壓縮性質(zhì)，不需加入常規(guī)量的壓縮助劑。
考慮到本發(fā)明的顆粒中可摻入70重量％或更高含量(可毫無問題地分別摻入74重量％和78重量％的量)的活性成分，它們尤其適于制備多種維生素和多種礦物質(zhì)的片劑，因為在這種情況下，活性成分的量應(yīng)盡可能地高，而體積和重量卻試圖降到最低。在此，術(shù)語“多種維生素和多種礦物質(zhì)片劑”還應(yīng)理解為泡騰或可咀嚼片劑。
制備本發(fā)明顆粒的優(yōu)選方法包括按照捕集方法，尤其是粉末捕集方法，將一種或多種親油物質(zhì)和一種或多種載體材料的水性乳液噴霧到硅酸鈣或硅酸鈣與特征如上所述的一種或多種混合物成分的混合物介質(zhì)中，然后以常規(guī)方法干燥所得顆粒。
固體劑型，尤其是多種維生素片劑除含有作為活性成分的至少一種水溶性物質(zhì)外，還優(yōu)選含有作為活性成分的至少一種親油物質(zhì)，選自類胡蘿卜素，尤其是β-胡蘿卜素和維生素A、D、E和K或其衍生物。維生素E的含量優(yōu)選為約4-50重量％，尤其是約5-19重量％。除常規(guī)輔劑外，該劑型還可含有至少一種通常以礦物形式摻入的微量元素，和/或至少一種水溶性維生素。
作為微量元素，尤其可使用錳、碘、鉀、鎂、鈣、磷、鋅、銅和鐵，本發(fā)明顆粒的包衣至少在一定程度上提供了鈣。其次可使用硒、鉻、氯(以氯化物形式)、鉬、鑷、錫、硅(結(jié)合形式的)、釩和硼，同鈣一樣，本發(fā)明顆粒至少是部分地摻入了硅(結(jié)合形式的)。至少一種選自下組的物質(zhì)可作為前述目的的水溶性物質(zhì)維生素C、B1、B2、B6和B12、泛酸、泛酸鈣、葉酸、生物素和煙酰胺。
從以下實施例可清楚地看出其它特點和優(yōu)點。
實施例1-3描述僅用硅酸鈣包衣的顆粒。
實施例4描述用硅酸鈣和微晶纖維素的混合物進行包衣。
實施例5-8描述多種維生素片。
實施例1將38g干燥的魚明膠(起霜號0)放在500ml容器中，然后加入95ml去離子水，在40-50℃下以1000轉(zhuǎn)/分(rpm)用粉碎機盤攪拌使該混合物形成溶液，得到基質(zhì)。然后在該基質(zhì)中乳化154g生育酚乙酸酯并攪拌15分鐘。乳化和攪拌期間粉碎機盤以4800rpm旋轉(zhuǎn)。之后，乳液內(nèi)相的平均粒徑為約250nm。然后用130ml去離子水稀釋該乳液并加熱到65℃。隨后，將225g硅酸鈣(購自Celite Corp.，USA的Micro-Cel E，SiO2/CaO比例為1.65)放在冷卻到0℃以下的實驗室用噴霧罐中。使用旋轉(zhuǎn)噴嘴將乳液噴霧到噴霧罐中。將如此得到的以硅酸鈣包衣的顆粒過篩(篩級100-800μm)除去過量硅酸鈣，并用空氣流在室溫干燥。由此獲得190g具有出色的流動特性的硅酸鈣包衣顆粒，使其充分干燥，它們十分易于加工。硅酸鈣含量為7重量％。
實施例2在類似實施例1的實驗中，用購自英國Croda的起霜號為220的藥用明膠代替魚明膠。收率為195g。該產(chǎn)物具有與實施例1產(chǎn)物同樣好的工業(yè)實用性。
實施例3類似地重復實施例1，但使用SiO2/CaO比例為2.65的硅酸鈣。形成了硅酸鈣包衣顆粒，其中生育酚乙酸酯的含量僅為44.3重量％。硅酸鈣的重量百分含量增加到大于7重量％?？梢奡iO2/Ca0比例大于2.65是不適宜的。
實施例4將36g高分子的、干燥的魚明膠(起霜號0；Norland ProductsIncorporated)放在500ml容器中，然后加入95ml去離子水，在40-50℃下以1000轉(zhuǎn)/分(rpm)用粉碎機盤攪拌使該混合物形成溶液，得到基質(zhì)。然后在該基質(zhì)中乳化156g生育酚乙酸酯并攪拌15分鐘。乳化和攪拌期間粉碎機盤以4800rpm旋轉(zhuǎn)。之后，乳液內(nèi)相的平均粒徑為約300nm。然后用135ml去離子水稀釋該乳液并加熱到65℃。隨后，將410g硅酸鈣(購自Celite Corp.，USA的硅酸鹽Micro-Cel E，SiO2/CaO比例為1.65)和微晶纖維素(VIVAPUE Type 105)的混合物放在實驗室用噴霧罐中。VIVAPUE Type105與Micro-Cel E的比例為5.66∶1。將該混合物冷卻到0℃以下。使用旋轉(zhuǎn)噴嘴將乳液噴霧到噴霧罐中。將如此得到的以硅酸鈣-纖維素包衣的顆粒過篩(篩級100-800μm)除去過量硅酸鈣-纖維素混合物，并用空氣流在室溫干燥。由此獲得222.1g具有出色的流動特性的硅酸鈣-纖維素包衣顆粒，使其充分干燥，它們十分易于加工。硅酸鈣含量為21重量％。
實施例5在5-50KN壓力下，由下列成分在Comprex II壓片機上制備多種維生素片劑，沖頭16×7.42mm。
實施例1的粉末產(chǎn)物147.0mgβ-Tab7.5(購自ROCHE的7.5％可壓片β-胡蘿卜素) 96.0mg抗壞血酸90％gr. 244.5mg微晶纖維素PH 102 130.0mg乳糖DCL 21 50.0mg總片重 668.0mg所得片的硬度為20-140N。將片干燥。
實施例6類似于實施例4，使用活性成分維生素E含量為75重量％的本發(fā)明顆粒制備多種維生素片劑(E 75％配方，含75重量％維生素E顆粒)并與相同組成的常規(guī)維生素片劑(E50％配方，含有50重量％維生素E顆粒)相比較。
E75％配方 E50％配方片重 808.3mg 948.3mgβ-胡蘿卜素* 34.5mg 34.5mg維生素E 280.0mg 420.0mg維生素C 90291.7mg 291.7mg微晶纖維素161.6mg 161.6mgMicrocel C24.3mg 24.3mgPVP XL16.2mg 16.2mg*β-Tab 20(購自ROCHE的20％可壓片的β-胡蘿卜素)由此可明顯看出與使用常規(guī)制備的含維生素E顆粒相比，使用本發(fā)明的顆?？芍苽涑鲚^小重量(或相應(yīng)較小體積)的片劑。
實施例7
類似于實施例5，使用活性成分維生素E含量為75重量％的本發(fā)明顆粒制備多種維生素片劑(E 75％配方，含75重量％維生素E顆粒)并與相同組成的常規(guī)維生素片劑(E50％配方，含有50重量％維生素E顆粒)相比較。
E75％配方 E50％配方維生素/礦物質(zhì)混1294.8mg1294.8mg合物維生素E70.0mg 106.0mg微纖維素 57.2mg 0.0mgPVP XL 6.6mg 30.0mg硬脂酸 2.0mg 2.0mg硬脂酸鎂 4.2mg 4.2mg所得片劑的硬度為210N。在E 75％的配方中，可減少崩解劑PVP XL的量而不會改變片劑的溶出時間(不足5分鐘)。
實施例8類似于實施例5，使用活性成分維生素E含量為75重量％的本發(fā)明顆粒制備多種維生素片劑(E 75％配方，含75重量％維生素E顆粒)。該片劑不含崩解劑，具有如下組成。
E75％配方維生素/礦物質(zhì)混合物1294.8mg維生素E70.7mg微纖維素 58.0mg淀粉 15.0mg硬脂酸 2.0mg硬脂酸鎂 4.2mg所得片劑硬度為210N。該片劑的溶出時間不足5分鐘。
權(quán)利要求
1.可流動的干燥顆粒，含有存在于至少一種載體材料的基質(zhì)中作為活性成分的至少一種親油物質(zhì)和包衣，其中包衣含有硅酸鈣或硅酸鈣與下列混合物成分之一的混合物微晶纖維素、硅酸鎂、氧化鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、親水性硅酸、高嶺土和/或Sterotex。
2.權(quán)利要求1的可流動的干燥顆粒，其中包衣含有硅酸鈣。
3.權(quán)利要求1或2的可自由流動的干燥顆粒，其中親油物質(zhì)的含量到50重量％或以上，優(yōu)選高于70重量％，尤其是74.0-78.0重量％，平均粒徑為約80μm-約1000μm，尤其是約100μm-約800μm。
4.權(quán)利要求2或3的可流動的干燥顆粒，其中硅酸鈣的含量為2-12重量％，尤其是≤約7重量％。
5.權(quán)利要求1-4任一項的可流動的干燥顆粒，其中的硅酸鈣a)SiO2/CaO比例為1.65-2.65；b)顆粒粒徑為≤0.2μm，尤其是≤0.1μm，其聚成平均粒徑為約5-20μm，特別是5-10μm的聚集體，比表面積為至少約80m2/g-約180m2/g，優(yōu)選為約95m2/g-約120m2/g；并且c)任意地全部或部分為水合硅酸鈣形式。
6.權(quán)利要求1-5任一項的可流動的干燥顆粒，其中親油物質(zhì)是至少一種親脂性維生素或它們的衍生物，優(yōu)選是維生素A、D、E和K或它們的衍生物，尤其是維生素A乙酸酯、維生素A棕櫚酸酯、維生素E和/或維生素E乙酸酯；類胡蘿卜素，尤其是β-胡蘿卜素；和/或一種多不飽和脂肪酸物質(zhì)。
7.權(quán)利要求1-6任一項的可流動的干燥顆粒，其中載體材料是至少一種選自下列纖維素的物質(zhì)水溶性纖維素衍生物，尤其是甲基纖維素或羥丙甲基纖維素，麥芽糖糊精，尤其是右旋糖當量值為約18的麥芽糖糊精，藻酸衍生物，尤其是藻酸鈉、藻酸鈣或藻酸丙二醇酯，乳酸鈣，阿拉伯膠，明膠，尤其是魚明膠，糖，糖醇，甘油，改性淀粉或預明膠化谷物淀粉。
8.權(quán)利要求1-7任一項的可流動的干燥顆粒，其中基質(zhì)中還存在至少一種水溶性維生素。
9.一種權(quán)利要求1-8任一項的可流動的干燥顆粒的制備方法，包括按照捕集方法，尤其是粉末捕集方法，將一種或多種親油物質(zhì)和一種或多種載體材料的水性乳液噴霧到硅酸鈣或硅酸鈣與一種或多種混合物成分的混合物的捕集介質(zhì)中，然后以常規(guī)方法干燥所得顆粒。
10.由至少權(quán)利要求1-8之一的可流動干燥顆粒制備的固體劑型，尤其是多種維生素片劑。
11.權(quán)利要求10的固體劑型，尤其是多種維生素片劑，其中片劑中的維生素E含量為約4重量％-50重量％。
12.權(quán)利要求1-8任一項的可流動的干燥顆粒用于制備固體劑型，尤其是片劑的用途，特別是用于制備多種維生素片劑的用途，該片劑還任意地含有至少一種通常以礦物質(zhì)形式摻入的微量元素。
13.權(quán)利要求1-8任一項的可流動干燥顆粒在藥物或食品工業(yè)中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可流動的干燥顆粒,所述顆粒含有存在于至少一種載體材料基質(zhì)中的作為活性成分的至少一種親油物質(zhì)和包衣。包衣含有硅酸鈣或硅酸鈣與一種或多種混合物成分的混合物,所述混合物成分是微晶纖維素、硅酸鎂、氧化鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、親水性硅酸、高嶺土和/或Sterotex。
文檔編號A23L1/302GK1194827SQ98105288
公開日1998年10月7日 申請日期1998年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月28日
發(fā)明者J－C·特里斯齊, J·尤姆 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司