專利名稱：新的天冬甜素衍生物晶體及其制造方法
領(lǐng)域技術(shù)本發(fā)明涉及一種溶解性能改善的高甜度甜味物質(zhì)N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸甲酯的新型晶體及其制造方法。另外，L-α-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸甲酯(APM)是公知的并已達(dá)到商業(yè)化的氨基酸類高甜度甜味劑之一，人們將其簡(jiǎn)稱為APM或天冬甜素。因此，在本發(fā)明中所說的甜味物質(zhì)可以認(rèn)為是APM或天冬甜素的衍生物，因此在下文中將其簡(jiǎn)稱為N-(3,3-二甲基丁基)-APM。
甜味劑的主要目的是用于食品中供人們消費(fèi)，因此，必須使用能夠獲得實(shí)際上不含雜質(zhì)或分解物的高純產(chǎn)品的制造方法。另外，為了能按工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，所用的方法必須具有再現(xiàn)性并且具有較低的成本。
關(guān)于N-(3,3-二甲基丁基)-APM的晶體結(jié)構(gòu)，在WO95/30689中記載了它的紅外光譜數(shù)據(jù)。另外，本發(fā)明者們用粉末X射線衍射法對(duì)該化合物的晶體進(jìn)行了單晶結(jié)構(gòu)分析，結(jié)果表明，其為1水合物，至少在6.0°、24.8°、8.2°和16.5°的衍射角(2θ，CuKα線)處顯示出衍射X射線特征峰。本發(fā)明者們?yōu)榱朔奖闫鹨妼⒃摼w稱為A型晶體。
然而，上述的A型晶體在水中的溶解速度慢，因此，制品的質(zhì)量就成為商業(yè)上和工業(yè)上的問題。
鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的背景，本發(fā)明的目的是提供一種能夠改善溶解性能的高甜度甜味物質(zhì)N-(3,3-二甲基丁基)-APM的新型晶體。
也就是說，本發(fā)明涉及N-(3,3-二甲基丁基)-APM的新型晶體(D型晶體)及其制造方法，其特征在于，當(dāng)以利用CuKα線的粉末X射線衍射法進(jìn)行測(cè)定時(shí)，在不同于A型晶體的衍射角處，也就是至少在5.4°、8.4°、18.8°和17.6°的衍射角(2θ,CuKα線)處顯示衍射X射線特征峰。
為了制備本發(fā)明的D型晶體，例如可以按照下述步驟進(jìn)行。也就是說，在對(duì)N-(3,3-二甲基丁基)-APM的水性溶液進(jìn)行析晶處理時(shí)，將起晶溫度控制在25℃以下，優(yōu)選在20℃以下，更優(yōu)選在10℃以下，接著對(duì)析出的晶體進(jìn)行固液分離和干燥，從而獲得所需的D型晶體。
作為N-(3,3-二甲基丁基)-APM的制造方法，已知的有各種各樣的合成法，而不管是使用通過哪一種制造方法獲得的N-(3,3-二甲基丁基)-APM都可以獲得本發(fā)明的晶體。
作為N-(3,3-二甲基丁基)-APM的析晶溶劑，可以使用水性溶劑(單獨(dú)地用水或者水與乙醇、甲醇、丙酮等有機(jī)溶劑按任意比例形成的混合物)，其中優(yōu)選是水。
為了控制起晶點(diǎn)(起晶溫度)，技術(shù)人員可以通過控制析晶開始前的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的濃度、冷卻速度、攪拌速度等條件而很容易達(dá)到。
在晶體析出之后，可以通過將其進(jìn)一步冷卻到更低的溫度下、攪拌等來確保析晶的收率。
在析晶之后，對(duì)析出的晶體進(jìn)行固液分離。對(duì)如此獲得的濕晶體用粉末X射線衍射法分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，至少在其衍射角(2θ,CuKα線)為5.1°、21.1 °、21.3°和8.3°處顯示出特征峰。為了方便起見，本文將其稱為B型晶體。作為固液分離的方法，可以舉出過濾法和離心分離法等，但不限于這兩種方法。
只需使該B型晶體干燥，即能制得所需的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的晶體。
對(duì)用于通過干燥來使B型晶體轉(zhuǎn)變成D型晶體的干燥裝置沒有特別限制，可以使用通風(fēng)干燥機(jī)、流化床干燥機(jī)、真空干燥器、噴霧干燥器、微粉干燥機(jī)等，但優(yōu)選是真空干燥器。
關(guān)于通過干燥來使B型晶體轉(zhuǎn)變成D型晶體時(shí)的干燥程度，優(yōu)選是使其水分含量降低至3～6重量％為止。
如此獲得的晶體可以直接作為制品使用，或者也可以根據(jù)需要，通過造粒處理將其轉(zhuǎn)變成粒度較大的制品。對(duì)于在此情況下使用的造粒機(jī)也沒有特別限制，優(yōu)選使用滾壓造粒機(jī)。
用于實(shí)施發(fā)明的最佳方案下面通過參考例和實(shí)施例來更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
參考例1N-(3,3-二甲基丁基)-APM的制備為了確保氣態(tài)的氫能夠十分順利地轉(zhuǎn)移入液相層中，可以使用一種裝備有攪拌槳的反應(yīng)器，一邊攪拌，一邊連續(xù)地將以下的原料投入反應(yīng)器中，所說原料是離子交換水700ml、乙酸4.21ml、10％的披鈀碳20g、甲醇1300ml、天冬甜素56g和3,3-二甲基丁醛25ml。
在向反應(yīng)器中充入氮?dú)饬髦螅凑諝錃饬魉?00m1/分的條件在室溫下使反應(yīng)混合物進(jìn)行氫化反應(yīng)。通過對(duì)反應(yīng)混合物取樣并用高速液相色譜法(HPLC)分析其中的生成物來控制反應(yīng)的進(jìn)行。在6小時(shí)的氫化反應(yīng)之后，通過向反應(yīng)器中充入氮?dú)饬鞑⒂梦⒖走^濾器(0.45μm)過濾除去催化劑來使該反應(yīng)停止。
對(duì)所獲濾液(1494g)分析的結(jié)果表明，收率為81％。接著將該濾液濃縮至281g以除去甲醇，然后在10℃下連續(xù)攪拌一夜以使其析出晶體。最終獲得了高純度(99％以上，HPLC)的N-(3,3-二甲基丁基)-APM白色濕晶體87g(收率77％)。
參考例2B型晶體的制造(之一)使用在參考例1中制得的N-(3,3-二甲基丁基)-APM中的一部分，將其(在60℃溶解)配制成N-(3,3-二甲基丁基)-APM的濃度為2.5重量％的N-(3,3-二甲基丁基)-APM水溶液100g。然后將此溶液一邊攪拌，一邊在5分鐘內(nèi)使其從原來的60℃冷卻至25℃。當(dāng)液溫降低到25℃時(shí)就開始析出白色的晶體。將該液體進(jìn)一步冷卻至20℃，使其熟化一夜，然后過濾收集析出的晶體。
使用粉末X射線衍射法，利用CuKα線對(duì)上述獲得的濕晶體進(jìn)行X射線衍射分析。將所獲的粉末X射線衍射圖示于

圖1中。
從圖1可以看出，該濕晶體至少在5.1 °、21.1°、21.3°和8.3°處顯示特征衍射峰。如上所述，該晶體為B型晶體。
實(shí)施例1D型晶體的制造(之一)將上述濕的B型晶體置于一個(gè)真空托架干燥器中，在50℃下干燥至其水分含量降低到5重量％為止。
使用粉末X射線衍射法，利用CuKα線對(duì)所獲的干燥晶體進(jìn)行X射線衍射分析。將所獲的粉末X射線衍射圖示于圖2中。
從圖2可以看出，該干燥晶體至少在5.4°、8.4°、18.8°和17.6°處顯示特征衍射峰。如上所述，該晶體為D型晶體。
參考例3B型晶體的制造(之二)使用在參考例1中制得的N-(3,3-二甲基丁基)-APM中的一部分，將其(在60℃溶解)配制成N-(3,3-二甲基丁基)-APM的濃度為2重量％的N-(3,3-二甲基丁基)-APM水溶液100g。然后將此溶液一邊攪拌，一邊在5分鐘內(nèi)使其從原來的60℃冷卻至10℃。當(dāng)液溫降到10℃時(shí)就開始析出白色的晶體。在保持液溫10℃的條件下熟化一夜，然后過濾收集析出的晶體。
使用粉末X射線衍射法，利用CuKα線對(duì)上述獲得的濕晶體進(jìn)行X射線衍射分析，結(jié)果確定了該晶體為B型晶體。
實(shí)施例2D型晶體的制造(之二)將上述濕的B型晶體置于一個(gè)真空托架干燥器中，在50℃下干燥至其水分含量降低到5重量％為止。
使用粉末X射線衍射法，利用CuKα線對(duì)獲得的干晶體進(jìn)行X射線衍射分析，結(jié)果確定了該晶體為D型晶體。
參考例4A型晶體的制造使用在參考例1中制得的N-(3,3-二甲基丁基)-APM，將其(在60℃溶解)配制成N-(3,3-二甲基丁基)-APM的濃度為3重量％的N-(3,3-二甲基丁基)-APM水溶液100g。然后將此溶液一邊攪拌，一邊在5分鐘內(nèi)使其從原來的60℃冷卻至30℃。當(dāng)液溫降到30℃時(shí)就開始析出白色的晶體。在保持液溫30℃的條件下熟化一夜，然后過濾收集析出的晶體。
(a)使用粉末X射線衍射法，利用CuKα線對(duì)上述獲得的濕晶體進(jìn)行X射線衍射分析。所獲的粉末X衍射圖示于圖3中。
從圖3可以看出，該濕晶體至少在6.0°、24.8°、8.2°和16.5°處顯示A型晶體的特征衍射峰。
(b)將該濕晶體置于一個(gè)真空托架干燥架中在50℃下進(jìn)行干燥，獲得了水分含量為5重量％的干燥晶體。使用粉末X射線衍射法，利用CuKα線對(duì)所獲的干燥晶體進(jìn)行分析，結(jié)果表明它仍為A型晶體。
另外，使用紅外光譜(KBr)測(cè)得的結(jié)果與WO95/30689中記載的數(shù)值相一致。
試驗(yàn)例1干燥晶體的溶解速度測(cè)定A型晶體(參考例4的(b))和D型晶體(實(shí)施例1)的溶解速度按照下面示出的方法進(jìn)行測(cè)定。使用的裝置是富山產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社制的“溶解測(cè)定儀(NTR-6100)”。將A型晶體和D型晶體各0.5g分別投入保存于20℃下的900ml離子交換水中，按照100rpm的轉(zhuǎn)速進(jìn)行攪拌，測(cè)定晶體完全溶解時(shí)的時(shí)間。
結(jié)果，A型晶體完全溶解約需35分鐘，而D型晶體完全溶解僅需約5分鐘。
從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，與A型晶體相比，本發(fā)明的D型晶體是一種溶解性能顯著地改善了的晶體。
對(duì)附圖的簡(jiǎn)單說明圖1是B型晶體的粉末X射線衍射圖。
圖2是D型晶體的粉末X射線衍射圖。
圖3是A型晶體的粉末X射線衍射圖。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明可以提供一種溶解度提高的作為高甜度甜味物質(zhì)的N-(3,3-二甲基丁基)-APM的新型晶體，它可以作為食用甜味劑、飲料生產(chǎn)用甜味劑及其他甜味劑使用。
權(quán)利要求
1.N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；?-L-苯基丙氨酸甲酯的新型晶體，其特征在于，它至少在5.4°、8.4°、18.8°和17.6°的衍射角(2θ，CuKα線)處顯示衍射X射線特征峰。
2.如權(quán)利要求1所述的新型晶體的制造方法，其特征在于，在使N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸甲酯從N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸甲酯的水性溶液中析出時(shí)，將其起晶溫度控制在25℃以下，然后根據(jù)需要或根據(jù)希望將其進(jìn)一步冷卻，最后對(duì)析出的晶體進(jìn)行固液分離并將其干燥。
3.如權(quán)利要求2所述的新型晶體的制造方法，其特征在于，對(duì)上述析出晶體的干燥步驟進(jìn)行到其水分含量降低至3～6重量％為止。
全文摘要
在使N－[N－(3,3－二甲基丁基)－L－α－天冬氨?；鵠－ L－苯基丙氨酸甲酯從其水溶液中析出時(shí),將起晶溫度控制在25℃以下,然后根據(jù)需要或根據(jù)希望將其進(jìn)一步冷卻,最后對(duì)析出的晶體(B型晶體)進(jìn)行固液分離并將其干燥。經(jīng)過如此干燥處理的晶體是上述酯化合物的一種新型晶體(D型晶體),其溶解速度快,當(dāng)用粉末X射線衍射法對(duì)該晶體進(jìn)行分析時(shí),它至少在5.4°、8.4°、18.8°和17.6°的衍射角(2θ,CuKα線)處顯示衍射X射線特征峰。
文檔編號(hào)A23L1/236GK1299372SQ99805897
公開日2001年6月13日 申請(qǐng)日期1999年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月8日
發(fā)明者岸下明弘, 長(zhǎng)嶋一孝, 石田寬敏, 永井武 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社