專利名稱：用作環(huán)氧酶－2抑制劑的苯基雜環(huán)化合物的制作方法
本申請是申請?zhí)枮?4192580．3、申請日為1994年6月9日、發(fā)明名稱為“用作環(huán)氧酶-2抑制劑的苯基雜環(huán)化合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及用于治療環(huán)氧酶介導的疾病的化合物和藥物組合物及其治療方法。
非甾類消炎藥物通過抑制前列腺素G／H合成酶(也稱為環(huán)氧酶)來發(fā)揮其大部分消炎、止痛和退熱活性并抑制激素誘導的子宮收縮以及某些類型的癌生長。直到最近，僅有一種形式的環(huán)氧酶(它對應于環(huán)氧酶-1或組成酶)被描述為最初在牛精囊中發(fā)現(xiàn)。最近，第二種可誘導形式的環(huán)氧酶(環(huán)氧酶-2)的基因從雞、鼠和人源中被克隆、定序和特征化。這種酶不同于已從羊、鼠和人源中被克隆、定序和特征化的環(huán)氧酶-1。第二種形式的環(huán)氧酶即環(huán)氧酶-2迅速而容易地被各種藥劑包括有絲分裂原、內毒素、激素、細胞因子和生長因子誘導。因為前列腺素具有生理和病理作用，因此可推斷出組成酶即環(huán)氧酶-1在很大程度上決定前列腺素的內源性基本釋放，所以其生理功能如保持胃腸完整和腎血流動非常重要。相反，可推斷出誘導形式的環(huán)氧酶-2主要決定前列腺素的病理作用，其中應答于這些藥劑如發(fā)炎藥、激素、生長因子和細胞因子發(fā)生酶的迅速誘導，因此，環(huán)氧酶-2的選擇性抑制劑具有類似于常規(guī)非甾類消炎藥的消炎、退熱和止痛活性，另外，它能抑制激素誘導的子宮收縮和具有有效的抗癌作用，但其誘導某些機理基副作用的能力變小。特別是，這些化合物具有減小的胃腸毒性、減小的腎副作用、減少出血次數(shù)的作用和可能減少的誘導阿司匹林敏感的哮喘受治療者哮喘發(fā)作的能力。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及用于治療環(huán)氧酶-2介導的疾病的新的式Ⅰ化合物 本發(fā)明還涉及用于治療環(huán)氧酶-2介導的疾病的某些藥物組合物和方法，包括使用式Ⅰ化合物。
本發(fā)明的詳細描述本發(fā)明涉及用于治療環(huán)氧酶-2介導的疾病的新的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽 其中當b邊為雙鍵，a邊和c邊為單鍵時，X-Y-Z-選自
(a)-CH2CH2CH2-，(b)-C(O)CH2CH2-，(c)-CH2CH2C(O)-，(d)-CR5(R5′)-O-C(O)-，(e)-C(O)-O-CR5(R5′)-，(f)-CH2-NR3-CH2-，(g)-CR5(R5′)-NR3-C(O)-，(h)-CR4=CR4′-S-，(i)-S-CR4=CR4′-，(j)-S-N=CH-，(k)-CH=N-S-，(l)-N=CR4-O-，(m)-O-CR4=N-(n)-N=CR4-NH-；(o)-N=CR4-S-，(p)-S-CR4=N-，(q)-C(O)-NR3-CR5(R5′)-；(r)-R3N-CH=CH-，其條件是R1不是-S(O)2Me(s)-CH=CH-NR3-，其條件是R1不是-S(O)2Me以及當a邊和c邊為雙鍵，b邊為單鍵時，X-Y-Z-選自(a)=CH-O-CH=，(b)=CH-NR3-CH=，(c)=N-S-CH=，(d)=CH-S-N=，(e)=N-O-CH=，(f)=CH-O-N=，(g)=N-S-N=，(h)=N-O-N=；R1選自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3，(g)P(O)(CH3)OH，和(h)P(O)(CH3)NH2；R1選自(a)C1-C6烷基，(b)C3、C4、C5、C6和C7環(huán)烷基，(c)一、二或三取代的苯基或萘基，其中取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-6烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-4烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，以及(13)-C1-6烷基-CO2-R5；
(d)一、二或三取代的雜芳基，其中雜芳基為五個原子的單環(huán)芳環(huán)基，所述環(huán)具有一個為S、O或N的雜原子，并任選具有1、2或3個另外的N原子；或雜芳基為六個原子的單環(huán)基，所述環(huán)具有一個為N的雜原子，并任選具有1、2、3或4個另外的N原子；所述取代基選自(1)氫，(2)鹵素，包括氟、氯、溴和碘，(3)C1-6烷基，(4)C1-6烷氧基，(5)C1-6烷硫基，(6)CN，(7)CF3，(8)N3(9)-C(R5)(R6)-OH，以及(10)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基；(e)苯并雜芳基，包括(d)的苯并稠和的類似基團；R3選自(a)氫，(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，(e)羥基C1-6烷基，(f)-C(O)-C1-6烷基，(g)任選取代的(1)-C1-5烷基-Q，
(2)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q，(3)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q，(4)-C1-5烷基-O-Q，或(5)-C1-5烷基-S-Q，其中取代基位于烷基上并且取代基為C1-3烷基；(h)-Q；R4和R4′各自獨立地選自(a)氫，(b)CF3，(c)CN，(d)C1-6烷基，(e)-Q，(f)-O-Q；(g)-S-Q，以及(h)任選取代的(1)-C1-5烷基-Q，(2)-O-C1-5烷基-Q，(3)-S-C1-5烷基-Q，(4)-C1-3烷基-O-C1-3烷基-Q，(5)-C1-3烷基-S-C1-3烷基-Q，(6)-C1-5烷基-O-Q，(7)-C1-5烷基-S-Q，其中取代基位于烷基上并且取代基為C1-3烷基；R5、R5′、R6、R7和R8各自獨立地選自(a)氫，
(b)C1-6烷基，或R5和R6或R7和R8與它們所連的碳原子一起形成3、4、5、6或7個原子的飽和單環(huán)碳環(huán)；Q為CO2H、CO2-C1-4烷基、四唑基-5-基、C(R7)(R8)OH或C(R7)(R8)(O-C1-4烷基)；條件是當X-Y-Z為-S-CR4=CR4′時，R4和R4′不為CF3。
一方面，在具體實施方案中，化合物為式Ⅰ化合物或其可藥用鹽 其中當b邊為雙鍵，a邊和c邊為單鍵時，X-Y-Z-選自-C(O)-O-CR5(R5′)-，R1選自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2；R2選自(a)C1-C6烷基，(b)C3、C4、C5、C6和C7環(huán)烷基，(c)雜芳基，(d)苯并雜芳基，(e)一或二取代的苯基，其中取代基選自(1)氫，
(2)鹵素，(3)C1-6烷氧基，(4)C1-6烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-6烷基，(8)N3(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-4烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，(12)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基，以及(13)-C1-6烷基-CO2-R5；R5、R5′和R6各自獨立地選自(a)氫，(b)C1-6烷基，或R5和R6與它們所連的碳原子一起形成3、4、5、6或7個原子的飽和單環(huán)碳環(huán)；在上述具體實施方案中有一類式Ⅰ化合物，其中X-Y-Z-選自(a)-CH2CH2CH2-，(b)-C(O)CH2CH2-，(c)-CH2CH2C(O)-，(d)-CR5(R5′)-O-C(O)-，
(e)-C(O)-O-CR5(R5′)-，(f)-CH2-NR3-CH2-，(g)-CR5(R5′)-NR3-C(O)-，(h)-CR4=CR4′-S-，(i)-S-CR4=CR4′-，(j)-S-N=CH-，(k)-CH=N-S-，(l)-N=CR4-O-，(m)-O-CR4=N-(n)-N-CR4-NH-，(o)-N=CR4-S-，(p)-S-CR4=N-，(q)-C(O)-NR3-CR5(R5′)-，(r)-NR3-CH=CH-，其條件是R1不是S(O)2Me，(s)-CH=CH-NR3-，其條件是R1不是-S(O)2Me。
在該類化合物中，式Ⅰ化合物的亞類如下所述，其中R1選自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)NHCH3，(e)S(O)NHNH2，和(f)S(O)NHNHC(O)CF3；R2選自(a)C1-C4烷基，(b)C3、C4、C5、C6和C7環(huán)烷基，(c)一或二取代的苯基，其中取代基選自(1)氫，(2)氟、氯和溴，
(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-3烷基，(11)-C(R5)(R6)-OH，以及(12)-C(R5)(R6)-O-C1-3烷基，(d)一或二取代的雜芳基，選自(1)呋喃基，(2)二嗪基、三嗪基和四嗪基，(3)咪唑基，(4)異噁唑基，(5)異噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡咯基，(10)噻二唑基，(11)噻唑基，(12)噻吩基，(13)三唑基，以及(14)四唑基，其中所述取代基選自(a)氫，
(b)氟、氯和溴，(c)C1-4烷氧基，(d)C1-4烷硫基，(e)CN，(5)CF3，(6)C1-4烷基，(7)N3，(8)-C(R5)(R6)-OH，(9)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基。
在上述亞類中有一類式Ⅰ化合物，其中R2選自(a)環(huán)己基，(b)一或二取代的苯基，其中取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，和(9)-C(R5)(R6)-OH；R3選自(a)氫，(b)CF3，(c)C1-3烷基和羥基C1-3烷基，
(d)CN；R4和R4′各自獨立地選自(a)氫，(b)CF3，(c)C1-3烷基，(d)CN，(e)氯和氟；R5、R5′、R6各自獨立地選自(a)氫，(b)甲基或乙基，或R5和R6與它們所連的碳原子一起形成4、5或6個原子的飽和碳環(huán)。
在上述一類化合物中有一小類式Ⅰ化合物，其中X-Y-Z-選自(a)-CH2-O-C(O)-，(b)-C(O)-O-CH2-，和(c)-CH2-NR3-C(O)-；R1選自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)NHCH3，和(d)S(O)NHNH2；R2選自一或二取代的苯基，其中取代基選自(1)氫，
(2)鹵素，選自氟、氯和溴，(3)C1-3烷氧基，(4)C1-3烷硫基，(5)CN，和(6)C1-3烷基；R3選自(a)氫，(b)CF3，(c)C1-3烷基和羥基C1-3烷基。
在上述小類中有一組式Ⅰ化合物，其中X-Y-Z-選自(a)-CH2-O-C(O)-，和(b)-C(O)-O-CH2-；R1選自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)NHCH3，和(d)S(O)NHNH2；R2為一或二取代的苯基，其中取代基選自(1)氫，(2)鹵素，選自氟、氯和溴，(3)甲氧基，和(4)甲基。
這組化合物中可更具體地限定為下述的式Ⅰ化合物，其中X-Y-Z-選自(a)-CH2-O-C(O)-，和(b)-C(O)-O-CH2-；R1選自(a)S(O)2CH3，和(b)S(O)2NH2；R2為一或二取代的苯基，其中取代基選自(1)氫，(2)鹵素，選自氟、氯和溴。
在上述亞類中有一類式Ⅰ化合物，其中R2為一或二取代的雜芳基，其中雜芳基選自(1)呋喃基，(2)二嗪基、三嗪基、四嗪基，(3)咪唑基，(4)異噁唑基，(5)異噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡咯基，(10)噻二唑基，(11)噻唑基，
(12)噻吩基，(13)三唑基，以及(14)四唑基，其中所述取代基選自(a)氫，(b)氟或氯，(c)C1-3烷氧基，(d)C1-6烷硫基，(e)CN，(5)CF3，(6)C1-3烷基，(7)-C(R5)(R6)-OH，以及(8)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基。
在此類化合物中有一小類式Ⅰ化合物，其中R2為一或二取代的雜芳基，其中雜芳基選自(1)2-呋喃基，(2)3-呋喃基，(3)2-噻吩基，(4)3-噻吩基，(5)3-異噁唑基，(6)4-異噁唑基，(7)5-異噁唑基，(8)3-異噻唑基，(9)4-異噻唑基，(10)5-異噻唑基，(11)2-噁唑基，
(12)4-噁唑基，(13)5-噁唑基，(14)2-噻唑基，(15)4-噻唑基，(16)5-噻唑基，(17)1，2，3-噻二唑-4-基，(18)1，2，3-噻二唑-5-基，(19)1，2，4-噻二唑-3-基，(20)1，2，4-噻二唑-5-基，(21)1，3，4-噻二唑-2-基，(22)1，2，5-噻二唑-3-基，(23)1，2，3-噁二唑-4-基，(24)1，2，3-噁二唑-5-基，(25)1，2，4-噁二唑-3-基，(26)1，2，4-噁二唑-5-基，(27)1，3，4-噁二唑-2-基，(28)1，2，5-噁二唑-3-基，(29)吡唑-4-基，(30)吡唑-5-基，(31)1，2，3-triadiazol-4-基，(32)1，2，3-triadiazol-5-基，(33)1，2，4-triadiazol-3-基，(34)1，2，4-triadiazol-5-基，(35)1，2-二嗪基，(36)1，3-二嗪基，(37)1，4-二嗪基，(38)1，2，3，4-四嗪-5-基，
(39)1，2，4，5-四嗪-4-基，(40)1，3，4，5-四嗪-2-基，和(41)1，2，3，5-四嗪-4-基。在此小類中有一組式Ⅰ化合物，其中雜芳基選自(1)3-異噁唑基，(2)4-異噁唑基，(3)5-異噁唑基，(4)3-異噻唑基，(5)4-異噻唑基，(6)5-異噻唑基，(7)2-噁唑基，(8)4-噁唑基，(9)5-噁唑基，(10)2-噻唑基，(11)4-噻唑基，(12)5-噻唑基，(13)1，2，3-噻二唑-4-基，(14)1，2，3-噻二唑-5-基，(15)1，2，4-噻二唑-3-基，(16)1，2，4-噻二唑-5-基，(17)1，3，4-噻二唑-2-基，(18)1，2，5-噻二唑-3-基，(19)1，2，3-噁二唑-4-基，(20)1，2，3-噁二唑-5-基，(21)1，2，4-噁二唑-3-基，(22)1，2，4-噁二唑-5-基，
(23)1，3，4-噁二唑-2-基，(24)1，2，5-噁二唑-3-基，(25)1，2-二嗪基，(26)1，3-二嗪基，和(27)1，4-二嗪基。這些雜芳基可被更具體地限定為選自(1)3-異噻唑基，(2)4-異噻唑基，(3)5-異噻唑基，(4)2-噁唑基，(5)4-噁唑基，(6)5-噁唑基，(7)2-噻唑基，(8)4-噻唑基，(9)5-噻唑基，(10)1，2-二嗪基，(11)1，3-二嗪基，和(12)1，4-二嗪基，其中取代基選自(1)氫，(2)氟或氯，(3)C1-3烷氧基，(4)C1-3烷硫基，(5)CN，(6)C1-3烷基，和(7)-C(R5)(R6)-OH，其中R5和R6各自獨立地選自氫、甲基或乙基。
這些雜芳基可被進一步具體定義，給定這些更具體定義的雜芳基，式Ⅰ化合物包括下述一組化合物，其中X-Y-Z-選自(a)-CH2-O-C(O)-，(b)-C(O)-O-CH2-，和(c)-CH2-NR3-C(O)-；R1選自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)NHCH3，和(d)S(O)NHNH2；R3選自(a)氫，(b)CF3，(c)C1-3烷基和羥基C1-3烷基。
(d)CN。
在上述具體實施方案中的第二類化合物為下述式Ⅰ化合物，其中X-Y-Z-選自(a)=CH-O-CH=，(b)=CH-NR3-CH=，(c)=N-S-CH=，(d)=CH-S-N=，
(e)=N-O-CH=，(f)=CH-O-N=，(g)=N-S-N=，(h)=N-O-N=。
在此類化合物中，式Ⅰ化合物的亞類如下所述，其中R1選自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，(c)S(O)2NHC(O)CF3，(d)S(O)(NH)CH3，(e)S(O)(NH)NH2，和(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3；R2選自(a)C1-C4烷基，(b)C3、C4、C5、C6和C7環(huán)烷基，(c)一或二取代的苯基，其中取代基選自(1)氫，(2)氟、氯和溴，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，(9)-CO2H，(10)-CO2-C1-3烷基，
(11)-C(R5)(R6)-OH，和(12)-C(R5)(R6)-O-C1-3烷基，(d)一或二取代的雜芳基，選自(1)呋喃基，(2)二嗪基、三嗪基和四嗪基，(3)咪唑基，(4)異噁唑基，(5)異噻唑基，(6)噁二唑基，(7)噁唑基，(8)吡唑基，(9)吡咯基，(10)噻二唑基，(11)噻唑基，(12)噻吩基，(13)三唑基，和(14)四唑基，其中所述取代基選自(a)氫，(b)氟、氯、溴，(c)C1-4烷氧基，(d)C1-4烷硫基，(e)CN，(5)CF3，(6)C1-4烷基，(7)N3，(8)-C(R5)(R6)-OH，和
(9)-C(R5)(R6)-O-C1-4烷基。
就本說明書而言，此亞類的雜芳基可按上述任一方式更具體地限定。
在此亞類中有一類式Ⅰ化合物，其中R2選自(a)環(huán)己基，和(b)一或二取代的苯基，其中取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，和(9)-C(R5)(R6)-OH；R3選自(a)氫，(b)CF3，(c)C1-3烷基和羥基C1-3烷基，(d)CN；R5、R5′、R6各自獨立地選自(a)氫，(b)甲基或乙基，或R5和R6與它們所連的碳原子一起形成4、5或6個原子的飽和碳環(huán)。
在此類中有一小類式Ⅰ化合物，其中X-Y-Z-選自(a)=CH-O-CH=，(b)=N-S-N=，(c)=N-O-N=；R1選自(a)S(O)2CH3，和(b)S(O)2NH2；R2選自一或二取代的苯基，其中取代基選自(1)氫，(2)鹵素，選自氟、氯和溴，(3)C1-3烷氧基，(4)C1-3烷硫基，(5)CF3，(6)C1-3烷基；R3選自(a)氫，(b)CF3，(c)C1-3烷基和羥基C1-3烷基；R5和R6各自選自(a)氫，(b)甲基或乙基，或R5、R5′和R6與它們所連的碳原子一起形成5、6或7個原子的飽和碳環(huán)。
就本說明書而言，烷基被定義為包括直鏈、支鏈和環(huán)狀結構，C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、仲丁基、叔丁基、丁基、戊基、己基、1，1-二甲基乙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。與此類似，C1-6烷氧基是指包括1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀構型的烷氧基。低級烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等。同樣，C1-6烷硫基是指包括1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀構型的烷硫基。低級烷硫基的實例包括甲硫基、丙硫基、異丙硫基、環(huán)庚硫基等。為了說明，丙硫基表示-SCH2CH2CH3。
雜芳基包括呋喃、噻吩、吡咯、異噁唑、異噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-三唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，3，4-三唑、1，2，5-噁二唑、1，2，5-噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4，5-四嗪基團等。
苯并雜芳基包括可與苯環(huán)稠合的上述雜芳基環(huán)。
本發(fā)明的實例為(a)3-(4-(氨基磺?；?苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-羥基-2-丙基)噻吩，(b)3-(4-(氨基磺?；?苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩，(c)3-(4-(氨基磺?；?苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-丙基)噻吩，(d)3-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-環(huán)己基噻吩，(e)5-(4-羧基苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)噻吩-2-羧酸，(f)4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-(甲磺?；?苯基)噻唑，(g)2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮，(h)4-(4-(甲磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)異噻唑，(i)3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(j)3-(4-氟苯基)-4-(4-(氨基磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(k)3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)呋喃，(l)5，5-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(m)2-(4-(氨基磺酰基)苯基)-3-(4-氟苯基)噻吩，(n)3-(4-(三氟乙酰氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩，(o)3-(3-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(p)5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(q)5，5-二甲基-3-(3-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(r)3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(s)3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮，
(t)5，5-二甲基-3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(u)5，5-二甲基-3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(v)5，5-二甲基-3-(4-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(w)3-(2-萘基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(x)5，5-二甲基-3-(2-萘基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮，(y)3-苯基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮。
本發(fā)明進一步例舉的化合物為(a)3-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮，和(b)3-苯基-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮，或其可藥用鹽。
本文所描述的一些化合物含有一個或多個不對稱中心，因此可具有非對映體和旋光異構體。本發(fā)明包括這些可能的非對映體以及他們的外消旋體和拆分的對映體純形式及其可藥用鹽。
本文所描述的一些化合物含有烯類雙鍵，因此除非另有指明，這些化合物包括E和Z幾何異構體。
在第二具體實施方案中，本發(fā)明涉及用于抑制環(huán)氧酶和治療本文所述的環(huán)氧酶介導的疾病的藥物組合物，它包括可藥用載體和無毒的治療有效量的上述式Ⅰ化合物。
在此具體實施方案中，本發(fā)明涉及用于抑制環(huán)氧酶-2和治療本文所述的環(huán)氧酶-2介導的疾病的藥物組合物，它包括可藥用載體和無毒的治療有效量的上述式Ⅰ化合物。
在第三具體實施方案中，本發(fā)明涉及抑制環(huán)氧酶和治療環(huán)氧酶介導的疾病的方法，優(yōu)選用選擇性地抑制COX-2且優(yōu)先于抑制COX-1的本文所公開的活性藥劑治療，該方法包括給需要這種治療的患者施用無毒的治療有效量的本文所公開的式Ⅰ化合物。
就本說明書而言，如果COX-1抑制與COX-2抑制的IC50濃度之比為100或更大，則可以說化合物選擇性地抑制COX-2優(yōu)先于抑制COX-1。
本發(fā)明的藥物組合物包括作為活性成分的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽，也可含有可藥用載體以及任選的其它治療成分。術語“可藥用鹽”是指由可藥用的無毒堿(包括無機堿和有機堿)制備的鹽。由無機堿得到的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽等，特別優(yōu)選銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。由可藥用的有機無毒堿得到的鹽包括下列堿的鹽伯、仲和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基三丁醇等。
應當理解在下面討論的治療方法中，涉及式Ⅰ化合物時也包括可藥用鹽。
式Ⅰ化合物可用于緩解各種疾病的疼痛、發(fā)熱和炎癥，這些疾病包括風濕熱、與流行性感冒或其它病毒感染有關的癥狀、感冒、低背和頸疼痛、痛經、頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經痛、滑膜炎、關節(jié)炎包括類風濕性關節(jié)炎、變性關節(jié)疾病(骨關節(jié)炎)、痛風和關節(jié)強硬性脊椎炎、粘液囊炎、燒傷、損傷(外科手術和牙處理后)。另外，這些化合物還可抑制細胞腫瘤的轉化和轉移腫瘤的生長，因此可用于治療癌癥。式Ⅰ化合物也可用于治療癡呆包括早老性癡呆和老年性癡呆，特別是與阿爾茨海默病有關的癡呆(即阿爾茨海默癡呆)。
式Ⅰ化合物通過阻止收縮的前列腺素類化合物的合成還可抑制前列腺素類化合物誘導的平滑肌收縮，因此可用于治療痛經、早產和哮喘。
由于式Ⅰ化合物具有如上所述的高環(huán)氧酶-2(COX-2)活性和／或對環(huán)氧酶-2優(yōu)先于環(huán)氧酶-1(COX-1)的選擇性，因此式Ⅰ化合物可用作常規(guī)非甾類消炎藥(NSAID’S)的替代物，特別是當這些非甾類消炎藥可能對有下列情況的患者禁用時患有消化潰瘍、胃炎、局部回腸炎、潰瘍性結腸炎、憩室炎或胃腸損害復發(fā)史；GI出血、凝固疾病包括貧血如血凝血酶原過少、血友病或其它出血問題(包括與血小板功能減少或削弱有關的出血)；腎病(例如腎功能減退)；在外科手術或采用抗凝血劑之前；對NSAID誘導的哮喘敏感者。
同樣地，式Ⅰ化合物可用作制劑中常規(guī)NSAID的部分或全部的替代物，其中它們可與其它藥劑或成分共同給藥。因此，另一方面，本發(fā)明包括用于治療上述環(huán)氧酶-2介導的疾病的藥物組合物，包括無毒的治療有效量的上述的式Ⅰ化合物和一種或多種成分如另外的疼痛緩解劑，包括acetominophen或非那西??；增效劑，包括咖啡因；H2拮抗劑，氫氧化鋁或氫氧化鎂、二甲硅油；減充血劑，包括苯福林、苯丙醇胺、假麻黃堿、羥間、ephinephrine、鹽酸萘甲唑啉、丁芐唑啉、環(huán)己丙甲胺或左旋去氧麻黃堿；antiitussive，包括可待因、二氫可待因酮、咳美芬、咳必清或右旋甲嗎喃；利尿劑；鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜的抗組胺藥。另外，本發(fā)明包括治療環(huán)氧酶介導的疾病的方法，包括給需要這種治療的患者施用無毒的治療有效量的式Ⅰ化合物式Ⅰ化合物可任選地與一種或多種上面剛剛所列的成分共同給藥。
本發(fā)明的化合物為環(huán)氧酶-2抑制劑，因此可用于治療上述環(huán)氧酶-2介導的疾病。其活性可通過選擇性地抑制環(huán)氧酶-2超過抑制環(huán)氧酶-1的能力來說明。因此，在一個試驗中，本發(fā)明的化合物治療環(huán)氧酶介導的疾病的能力可通過測量在花生四烯酸、環(huán)氧酶-1或環(huán)氧酶-2和式Ⅰ化合物存在下合成的前列腺素E2(PGE2)的量來確定。IC50值表示使PGE2合成達到未抑制的對照組的50％所需的抑制劑的濃度。關于這方面，我們發(fā)現(xiàn)實施例的化合物抑制COX-2的有效性超過抑制COX-1的100以上。另外，它們對COX-2的IC50為1nM-1μM。為了比較，布洛芬對COX-2的IC50為1μM，消炎痛對COX-2的IC50為大約100nM。為了治療任何環(huán)氧酶介導的疾病，式Ⅰ化合物可以含有常規(guī)無毒可藥用載體、輔助劑和賦形劑的單位劑型經口服、局部、腸胃外給藥或經吸入噴霧或直腸給藥。本文所有的術語“腸胃外給藥”包括皮下注射、靜脈內、肌內、胸骨內注射或輸注方法。除了治療溫血動物如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等外，本發(fā)明化合物可有效治療人。
如上所述，治療上述環(huán)氧酶-2介導的疾病的藥物組合物可任選包括一種或多種上述成分。
含有活性成分的藥物組合物可采用適合于口服使用的劑型，例如片劑、錠劑、糖錠劑、水懸浮液或油懸浮液、可分散的粉劑或粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、糖漿劑或酏劑。用于口服使用的組合物可按本領域公知的制備藥物組合物的任意方法制備，為了提供美觀可口的藥物制劑，這些組合物可含有一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑的試劑。片劑含有活性成分以及與之混合的適合制備片劑的無毒可藥用賦形劑。這些賦形劑例如為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可不被包衣或用已知方法包衣，以便在胃腸道中延緩崩散和吸收，從而在較長的期限內提供持續(xù)的作用。例如可使用時間延緩物質，如甘油一硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可用美國專利4，256，108、4，166，452和4，265，874所述方法包衣形成控制釋放的滲透治療片劑。
口服使用的制劑也可采用硬膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或采用軟膠囊形式，其中活性成分與水或油狀介質例如花生油、液體石臘或橄欖油混合。
水懸浮液含有活性物質以及與之混合的適合制備水懸浮液的賦形劑。這些賦形劑為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或氧化烯與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七乙烯氧基十六烷醇，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和已糖醇所得的部分酯的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與脂肪酸和己糖醇酐所得的部分酯的縮合產物，例如聚乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。水懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種調味劑，以及一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜。
油懸浮液可通過將活性成分懸浮于植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油、椰子油，或礦物油如液體石臘中來制備。油懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石臘或鯨蠟醇。可加入如上所述的甜味劑和調味劑以得到可口的口服制劑?？赏ㄟ^加入抗氧化劑如抗壞血酸使這些組合物防腐。
適合于通過加入水制備水懸浮液的可分散的粉劑和粒劑含有活性成分以及與之混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑如上面所列舉的。也可含有其它賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物也可以水包油的乳劑形式存在。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，如液體石臘或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂，脂肪酸和己糖醇酐所得的酯或部分酯，例如山梨糖醇酐單油酸酯，以及所述的部分酯與環(huán)氧乙烷的縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳劑也可含有甜味劑和調味劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。這些制劑也可含有緩和劑、防腐劑、調味劑和著色劑。藥物組合物可采用無菌的可注射的含水或含油的懸浮液形式，該懸浮液可按照本領域公知的方法使用上述的合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑來配制。無菌的可注射制劑也可為在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌的可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可使用的并且可接受的載體和溶劑中，可使用水、林格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。另外，無菌的固定油通常用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和的固定油，包括合成的一或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸也可用于注射制劑。
式Ⅰ化合物也可以直腸給藥的栓劑形式給藥。這些組合物可通過將藥物與合適的無刺激的賦形劑混合來制備，賦形劑在常溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此在直腸中溶化釋放出藥物。這些物質為可可脂和聚乙二醇。
為局部使用，可使用含有式Ⅰ化合物的乳油、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。(就本申請而言，局部應用包括漱口劑和含漱液。)大約0．01mg至大約140mg／kg體重／天的劑量或大約0．5mg至大約7g／患者／天的劑量可用于治療上述疾病。例如通過施用大約0．01至50mg化合物／kg體重／天或大約0．5mg至大約3．5g／患者／天優(yōu)選2．5mg-1g／患者／天，可有效地治療炎癥。
可與載體物質混合制備單一劑型的活性成分的量隨治療的宿主和具體的給藥方式而變化。例如，用于人口服給藥的制劑可含有0．5mg-5g活性藥劑，活性藥劑與合適的和常規(guī)用量的載體物質混合，載體物質可為組合物總量的大約5至大約95％。單位劑型一般含有大約1mg至大約500mg活性成分，典型的有25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
然而，應當理解，對于任何具體患者的特定劑量取決于各種因素，包括年齡、體重、一般的健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速度、藥物的配合和所治療的具體疾病的嚴重程度。合成方法本發(fā)明的化合物可按下列方法制備。方法A使用Weissenfels(Z．Chem．1966，6，471)所述的一般方法由酮Ⅱ和Vilsmeier試劑(DMF-POCl3)可制得β-氯乙烯基醛Ⅲ。使用Weissenfels(Z．Chem．1973，13，57)所述的一般方法由Ⅲ制得噻吩化合物Ⅳ。用一當量的m-CPBA氧化化合物Ⅳ(Ra=-SMe)，接著在回流下用TFAA處理所得的亞砜后可得到硫醇化合物Ⅴ。然后可用Kharash的方法(J．Amer．Chem．Soc．1951，73，3240)形成氨磺?；?Ⅵ)。將化合物Ⅵ水解并在喹啉中用青銅脫羧，得到化合物Ⅶ?？捎名u化試劑如在乙酸中的溴處理化合物Ⅶ(R4=H)來制備5-溴噻吩(Ⅶ，R4=Br)。當需要在C-5上有腈基時，可由Ⅵ通過用Weinreb方法(Tetrahedron Letters，1977，4171)形成酰胺，接著用TFAA脫水來完成?？捎肎irard的方法(J．Org．Chem．1983，48，3220)的方法在Ⅶ的C-5上引入CF3。
在C-5上引入烷基可通過將Ⅶ(R4=H)與酰基氯Cl-CO-低級烷基和催化劑如TiCl4進行Friedel-Crafts反應接著還原來達到。對于R4=Me，可由酯(R4=CO2Me)通過DIBAL-H還原接著用Lau的方法(J．Org．Chem．1986，51，3038)脫氧合來達到?？捎散龊蚆eMgBr得到叔醇(R4=-C(CH3)2OH)。也可用Lau的方法使這些叔醇脫氧合。同樣，可由酮Ⅷ制備噻吩Ⅸ。
方法A 續(xù)方法A 方法B使用方法A中已描述的一般方法可將酮Ⅹ轉化為噻吩分合物Ⅺ。用n-BuLi金屬取代Ⅺ，用甲基膦酰二氯終止反應，加入水或氨(X′=OH或NH2)，可制得噻吩Ⅻ。同樣，由酮ⅩⅢ可制得另一區(qū)域異構體ⅩⅣ。方法B 方法C將酮Ⅱ溴化得到α-溴酮ⅩⅤ，然后用硫代酰胺處理轉化為噻唑ⅩⅥ。同樣，可將酮Ⅷ轉化為噻唑ⅩⅦ。方法C 方法D使用Brederick等人，Chem．Ber．1953，p．88所述的制備方法，用甲酰胺處理可將酮ⅩⅤ轉化為咪唑化合物ⅩⅧ。方法D 方法E使用Friedman等人，J．Org．Chem．1965，30，p．854，K．Dimroth等人，Ber．1956，56，2602，K．Dimroth等人，Ann．1961，634，102的一般方法，可由二酮ⅩⅨ制得吡咯化合物ⅩⅩ?？稍趬A如Et3N存在下用Cl-CO-低級烷基?；量┑挠坞xNH。使用烷基鹵作為試劑和堿如NaH也可制得烷基化產物。方法E 方法F式ⅩⅩⅤ化合物可由容易得到的4-取代的苯基乙酰氯ⅩⅪa制備。使二(3-丁烯基)鎘與4-取代的苯基乙酰氯反應得到酮ⅩⅪ。將ⅩⅪ臭氧分解得到酮醛ⅩⅪb，用堿環(huán)化得到環(huán)戊烯酮ⅩⅫ。溴化芳基鎂或芳基鋰與ⅩⅫ加成得到烯丙醇ⅩⅩⅣ。用氯鉻酸吡啶鎓氧化ⅩⅩⅣ得到所需的2，3-二取代的環(huán)戊烯酮ⅩⅩⅤ。為制備化合物ⅩⅩⅤ(R1=SO2Me)，使用4-甲硫基苯基鋰，接著用一過氧鄰苯二甲酸(MMPP)或間氯過氧苯甲酸(mCPBA)的鎂鹽氧化以在ⅩⅩⅤ中引入所需的甲磺?；?。方法F 方法G方法G的順序與方法F相近，所不同的是用含有R1的酰氯作為原料。在后面的步驟中通過羰基加成反應接著進行PCC氧化引入R2。方法G 方法H按B．Schulze等人，Helvetica Chimica Acta，1991，74，1059所描述的一般方法可制備4，5-二取代的異噻唑和異噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物。用過量的NH4SCN在回流的丙酮中處理醛Ⅲ(Ra=SO2Me)或ⅩⅩⅦ，得到相應的4，5-二取代的異噻唑ⅩⅩⅩ和ⅩⅩⅧ，然后用過氧化氫氧化得到ⅩⅩⅪ和ⅩⅩⅨ。方法H 方法I在溶劑如乙腈中，在堿如三乙胺存在下，使適當取代的芳基溴甲基酮與適當取代的芳基乙酸反應，然后用1，8-二氮雜二環(huán)[5．4．0]十一碳-7-烯(DBU)處理，得到內酯ⅩⅩⅩⅢ或ⅩⅩⅩⅤ。方法I (R2為一或二取代的苯基或一或二取代的雜芳基)方法J在-78℃下，使在溶劑如THF中的內酯ⅩⅩⅩⅢ或ⅩⅩⅩⅤ與還原劑如氫化二異丁基鋁或硼氫化鋰反應，得到呋喃ⅩⅩⅩⅥ。方法J 方法K除使用合適的酰胺ⅩⅩⅩⅧ外，可按與方法I所述相同的反應，制備內酰胺ⅩⅩⅩⅦ和ⅩⅩⅩⅨ。
方法K 方法L用TMSCl將2-羥基異丁酸甲酯甲硅烷基化得到TMS醚XLⅠ，然后用4-甲硫基苯基鋰處理得到酮XLⅡ。脫甲硅烷基化后接著?；玫酵?酯XLⅣ，然后用堿催化環(huán)化得到內酯XLⅤ。用MMPP或mCPBA氧化XLⅤ，得到所需的產物XLⅥ。
方法L 方法M 羥基酮XLⅢ的另一制備方法是將公知的(J．Org．Chem．1991 56，5955-8；Sulfur Lett．1991，12，123-32)酮XLⅦ氧化。將XLⅦ、含水堿如NaOH、有機溶劑如四氯化碳／甲苯和相轉移催化劑如ALIQUAT336的混合物在空氣中在室溫下攪拌得到XLⅢ?；衔颴LⅢ已被描述在US4，321，118和Org．Coat．1986，6，175-95中。方法N 在合適的催化劑存在下，使炔XLⅧ與一氧化碳和水反應得到化合物ⅩⅩⅩⅢ及其異構體ⅩⅩⅩⅤ的混合物。可用本領域的常規(guī)方法如色譜法或結晶法分離異構體?？捎玫拇呋瘎┖蜅l件的實例為在含HCl和EtOH中的PdCl2，在50-150℃和50-150個大氣壓下加熱，或在含有三烷基胺的含水THF(或丙酮、乙腈、苯、甲苯、EtOH、MeOH)中的Rh4(CO)12(或Rh6(CO)16)，在50-150℃和20-300個大氣壓下加熱。參見Takahashi等人，Organometallics 1991，10，2493-2498；和Tsuji等人，J．Am．Chem．Soc．1966，88，1289-1292。方法O
在銅鹽存在下使XLⅨ與4-甲硫基苯基有機金屬試劑L進行1，4-加成反應，并用三烷基甲硅烷基氯如TMSCl或TIPSCl捕獲所得的烯醇酯得到烯酮縮醛LI。然后用Ito的方法，用催化量的在MeOH中的Pd2(OAc)2和Cu(OAc)2和O2，或用Magnus的方法，用在MeOH中的Cu(OAc)2和O2，或用Magnus的方法，用PhIO／TMSN3和Bu4NF氧化烯酮縮醛，得到取代的丁烯羥酸內酯。碘的引入可通過在吡啶存在下用I2處理LⅡ得到LⅢ來完成。LⅢ與合適的芳基或烷基參與物如硼酸LⅣ的鈀催化的Susuki或Stille偶合得到丁烯羥酸內酯LⅤ?？捎酶鞣N氧化劑如過乙酸、MPPM、MMPP或H2O2將硫醚氧化為砜，得到所需的化合物LⅥ。參見Y．Ito等人，J．Am．Chem．Soc．1979，101，494；和P．Magnus等人，Tet．Lett．1992，2933。
因此，本發(fā)明的另一方面涉及制備式ⅩⅩⅩⅢ化合物的方法 該方法包括(a1) 在有機溶劑中使式ⅩⅩⅫ′化合物 與溴試劑反應得到式ⅩⅩⅫ化合物 就本說明書而言，所定義的有機溶劑包括但不限于二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和乙酸。同樣，所定義的溴試劑包括但不限于溴、過溴化吡啶鎓氫溴酸鹽、CuBr2和N-溴琥珀酰亞胺。
(a2) 在非水極性溶劑中在堿存在下使式ⅩⅩⅫ化合物與下式化合物反應 得到式A化合物 (a3) 在非水極性溶劑中用強堿處理式A化合物，得到式ⅩⅩⅩⅢ化合物。
就本說明書而言，所定義的非水極性溶劑包括但不限于乙腈、丙腈、丙酮、2-丁酮和四氫呋喃。同樣，所定義的堿包括但不限于三C1-3烷基胺如三乙胺。另外，所定義的強堿包括但不限于脒、胍、二異丙基氨基化鋰和雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰。
另外，本發(fā)明涉及另一種制備式ⅩⅩⅩⅢ化合物的方法 該方法包括(b1) 在合適的催化劑存在下，使式XLⅧ的乙炔化合物 與一氧化碳和水反應，得到化合物ⅩⅩⅩⅢ和ⅩⅩⅩⅤ 就本說明書而言，合適的催化劑包括但不限于在含水THF或丙酮、乙腈、苯、甲苯、甲醇或乙醇中的Ru4(CO)12、Co2(CO)8或PdCl2。
此外，本發(fā)明涉及另一種制備式ⅩⅩⅩⅢ化合物的方法 該方法包括
(c1) 在含水溶劑如苯、甲苯、THF、MeOH、DME或EtOH中，在合適的鈀催化劑存在下，使式LⅢ化合物 與式(HO)2BR2試劑反應，得到式LⅤ化合物 (c2) 氧化式LⅤ化合物得到式ⅩⅩⅩⅢ化合物。
就本說明書而言，所定義的催化劑包括但不限于鈀催化劑。同樣，所定義的溶劑包括但不限于苯、甲苯、THF、MeOH、DME或EtOH。
在所有的方法方案中，R1和R2如上面涉及式Ⅰ化合物的詳細描述和權利要求中所定義。代表性的化合物表Ⅰ和Ⅱ列舉了式Ⅰ化合物。
表Ⅰ
表Ⅰ(續(xù))
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表Ⅱ
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表Ⅱ(續(xù))
表Ⅱ(續(xù))
表Ⅱ(續(xù)) 測定生物活性的試驗使用下列測定式Ⅰ化合物的環(huán)氧酶-2的抑制活性的測定試驗式Ⅰ化合物。環(huán)氧酶活性的抑制以全細胞和微粒體環(huán)氧酶測定試驗化合物作為環(huán)氧酶活性抑制劑。這兩個試驗用放射免疫測定法測定應答于花生四烯酸的前列腺素E2(PGE2)的合成。全細胞試驗所用的細胞和由此制備的用于微粒體試驗的微粒體的細胞為人骨肉瘤143細胞(特別表達環(huán)氧酶-2)和人U-937細胞(特別表達環(huán)氧酶-1)。在這些測定中，100％活性定義為在沒有加入花生四烯酸和在花生四烯酸存在下前列腺素E2合成的差值。IC50值表示使PGE2合成達到未抑制的對照樣的50％所需的假定的抑制劑的濃度。代表性的結果列于表Ⅲ中。代表性的大鼠爪水腫試驗-原始記錄將雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200g)禁食過夜，然后在9-10am口服載體(5％吐溫80或1％methocel)或試驗化合物。1小時后，用永久性標志在一后爪的踝關節(jié)以上畫線確定所測的爪的面積。根據(jù)排水原理，用體積描記器(Ugo-Basile，Italy)測量爪的體積(V0h)。使用帶有25計量的針的胰島素注射器將50μ11％角叉菜膠的鹽水溶液(FMC Corp，Maine)從動物的足底下注射入爪(即每只爪500μg角叉菜膠)。三小時后，測量爪的體積(V3h)并且計算爪體積(V3h-V0h)的增加值。用CO2使動物無痛苦窒息致死，并且評價是否有胃的損傷。胃的評價表示為總損傷之和(mm)。將爪水腫數(shù)據(jù)與載體對照組比較，并以對照組的值作為100％計算抑制百分率。因為用標準的NSAID得到的最大值為60-70％抑制率(爪水腫)，則用ED30值作比較。所有的處理組都進行編號以消除觀察偏差。用這樣的原始試驗，消炎痛的ED30為1．0mg／kg。代表性的結果列于表Ⅳ中。
表Ⅲ*全細胞 微粒體

表Ⅳ
現(xiàn)在用下列非限定實施例來說明本發(fā)明，除非另有說明，其中(i)所有操作都在室溫或環(huán)境溫度下進行，即在18-25℃的溫度下進行；使用旋轉蒸發(fā)器在減壓(600-4000帕4．5-30mm．Hg)且浴溫不高于60℃的條件下蒸發(fā)溶劑；反應過程用薄層色譜法(TLC)監(jiān)測，所給的反應時間僅是用于說明；熔點未經校正，‘d’表示分解；所給的熔點為所制備的物質得到的熔點；在某些制備中具有不同熔點的物質的分離可能產生多晶體；用至少一種下列方法測定所有最終產物的結構和純度TLC，質譜，核磁共振(NMR)譜或微量分析數(shù)據(jù)；所給的產率僅是用于說明；在300MHz或400MHz下使用指定的溶劑測定的NMR數(shù)據(jù)是以主要鑒定質子的δ值形式且按相對于四甲基甲硅烷(TMS)的每百萬分之份數(shù)(ppm)給出；用于信號峰的常規(guī)縮寫為s．單峰；d．雙峰；t．三峰；m．多重峰；br．寬峰等；另外，“Ar”表示芳香族信號；化學符號具有其通用含義；還使用下列縮寫v(體積)，w(重量)，b．p．(沸點)，m．p．(熔點)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩爾)，mmol(毫摩爾)，eq(當量)。
下列縮寫具有指定的含義Ac =乙酰基Bn =芐基DBU =1，8-二氮雜雙環(huán)[5．4．0]十一碳-7-烯DIBAL =氫化二異丁基鋁DMAP =4-(二甲氨基)吡啶
DMF=N，N-二甲基甲酰胺Et3N =三乙胺LDA=二異丙基氨基化鋰m-CPBA =間氯過苯甲酸MMPP =單過氧鄰苯二甲酸MPPM = 單過氧鄰苯二甲酸鎂6H2OMs= 甲磺?；?SO2MeMsO =甲磺酸酯NSAID =非甾類消炎藥OXONE_= 2KHSO5·KHSO4·K2SO4PCC=氯鉻酸吡啶鎓PDC=二鉻酸吡啶鎓Ph=苯基Phe=苯二基Pye=吡啶二基r．t． =室溫rac． =外消旋SAM=氨基磺?；虬被酋；騍O2NH2TBAF =氟化四正丁銨Th=2-或3-噻吩基TFAA =三氟乙酸酐THF=四氫呋喃Thi=噻吩二基TLC=薄層色譜法TMS-CN =三甲基甲硅烷基氰化物Tz=1H(或2H)-四唑-5-基C3H5=烯丙基烷基的縮寫Me =甲基Et =乙基n-Pr =正丙基i-Pr =異丙基n-Bu =正丁基i-Bu =異丁基s-Bu =仲丁基t-Bu =叔丁基c-Pr =環(huán)丙基c-Bu =環(huán)丁基c-Pen =環(huán)戊基c-Hex =環(huán)己基實施例13-(4-氨基磺?；?苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-羥基-2-丙基)噻吩步驟11-(4-氟苯基)-2-(4-(甲硫基)苯基)乙酮向4-氟苯甲醛(5．40g)的1，2-二氯乙烷(43．50mL)溶液中加入TMS-CN(4．32g)和ZnI2(44mg)。室溫下0．5小時后，真空除去溶劑。在-78℃下向所得的TMS氰醇(9．20g)的THF(42．0mL)溶液中滴加0．51M的LDA的THF(88．9mL)溶液。0．5小時后，在0．5小時內，滴加4-(氯甲基)硫代苯甲醚(9．93g)的THF溶液(30．0mL)。在+5℃下18小時后，所得的混合物用TBAF(57．5mL)處理，接著用25％NH4OAc水溶液(100mL)處理，并用EtOAc(2×150mL)萃取。蒸發(fā)后，將10∶1的Et2O和己烷的混合物(200mL)加到粗酮中。攪拌10h并過濾后，過濾得到固體標題產物(2．40g)。
1H NMR(CD3COCD3)δ2．45(3H，s)，4．34(2H，s)，7．19-7．29(6H，m)，8．14(2H，q)。步驟2順，反-3-氯-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲硫基)苯基)丙烯醛向1-(4-氟苯基)-2-(4-(甲硫基)苯基)乙酮(2．50g)的1，2-二氯乙烷(27．0mL)溶液中加入3．3MVilsmeier試劑(Aldrich catalog，1992-1993)(11．6mL)和DMAP(1．17g)。在80℃下4小時后，用EtOAc和25％NH4OAc的水溶液萃取反應混合物。真空蒸發(fā)并干燥數(shù)小時后，得到的標題產物用于下一步驟。1H NMR(CD3COCD3)δ2．40和2．48(3H，2s)，6．90-7．80(8H，m)，9．55(1H，s)。步驟35-(4-氟苯基)-4-(4-(甲硫基)苯基)噻吩-2-甲酸甲酯向順，反-3-氯-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲硫基)苯基)丙烯醛(3．00g)的吡啶(12．0mL)溶液中加入硫代甘醇酸甲酯(1．16mL)和Et3N(4．09mL)。然后將所得的混合物在80℃下加熱2小時，用EtOAc萃取，并用3N HCl洗滌，用快速色譜法純化(30％EtOAe／己烷)標題產物(2．00g)。1H NMR(CD3COCD3)δ2．48(3H，s)，3．88(3H，s)，7．11(2H，t)，7．21(4H，s)，7．37(2H，q)，7．80(1H，s)。步驟45-(4-氟苯基)-4-(4-(甲亞磺?；?苯基)噻吩-2-甲酸甲酯在0℃下，向5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲硫基)苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(5．60g)的CH2Cl2(84．0mL)溶液中分批加入50-60％的m-CPBA(5．39g)。TLC表明反應已完成(50％EtOAc的己烷溶液)，反應混合物用飽和的NaHCO3萃取、用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到白色泡沫狀的標題化合物(5．00g)。1H NMR(CD3COCD3)δ2．75(3H，s)，3．92(3H，s)，7．15(2H，t)，7．40(2H，q)，7．52(2H，d)，7．66(2H，d)，7．90(1H，s)。步驟54-(4-(氨基磺?；?苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸甲酯將5-(4-氟苯基)-4-(4-(甲亞磺?；?苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(0．500g)溶于TFAA(10．0mL)中，回流0．5小時。然后真空除去溶劑，所得的殘余物與Et3N-MeOH溶液(1∶1)(100．0mL)共蒸發(fā)10次，并泵抽幾小時后得到粘性油狀物。將油狀物溶于HOAc(10．0mL)中，在+10℃下用在HOAc中的Cl2(1．9M)(3．5mL)處理。20分鐘后，在減壓下除去溶劑，泵抽后，將THF(20．0mL)加到所得的產物中。在0℃下鼓泡通入NH3幾分鐘，在室溫下將反應混合物攪拌0．5小時。用EtOAc-25％NH4OAc溶液萃取并且用快速色譜法純化(30-40％EtOAc的己烷溶液)，得到白色固體狀標題化合物(0．210g)。1H NMR(CD3COCD3)δ3，90(3H，s)，6．55(2H，bs)，7．13(2H，t)，7．40(2H，q)，7．46(2H，d)，7．83(2H，d)，7．90(1H，s)。步驟63-(4-氨基磺?；?苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-羥基-2-丙基)噻吩在0℃下向4-(4-(氨基磺?；?苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(0．460g)的THF(5．70mL)溶液中加入MeMgBr(1．4M)的甲苯-THF溶液(5．00mL)，然后在室溫下將混合物攪拌幾小時。加入25％NH4OAc溶液終止反應，用EtOAc萃取并且用Na2SO4干燥。用快速色譜法純化(40-50％EtOAc的己烷溶液)標題化合物(0．300g)。1H NMR(CD3COCD3)δ1．65(6H，s)，4．52(1H，s)，6．55(2H，bs)，7．09(3H，m)，7．34(2H，dd)，7．30(2H，m)，7．43(2H，d)，7．82(2H，d)。元素分析計算值C19H18FNO3S2；C，58．31；H，4．60；N，3．58。實測值C，57．94；H，4．66；N，3．44實施例23-(4-(氨基磺?；?苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩步驟14-(4-(氨基磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸向4-(4-(氨基磺?；?苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(實施例1，步驟5)(0．210g)的THF(2．0mL)溶液中加入MeOH(1．0mL)、NaOH 1N(1．0mL)和幾滴10NNaOH。將所得的混合物在45℃下加熱2小時，然后將反應混合物在EtOAc和HCl(3N)之間分配，得到白色固體狀標題產物(0．200g)。1H NMR(CD3COCD3)δ6．60(2H，s)，7．15(2H，t)，7．35(2H，q)，7．45(2H，d)，7．82(2H，d)，7．87(1H，s)。步驟23-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩向3-(4-(氨基磺?；?苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸(0．280g)的喹啉(4．0mL)溶液中加入青銅(0．300g)。在氮氣氛、180℃下0．5小時后，反應混合物用EtOAc和3NHCl萃取，用Na2SO4干燥，用快速色譜法純化(30％EtOAc的己烷溶液)，得到白色固體狀標題化合物(0．180g)。1H NMR(CD3COCD3)δ6．60(2H，bs)，7．15(2H，t)，7．29(1H，d)，7．35(2H，q)，7．45(2H，d)，7．60(1H，d)，7．83(2H，d)。
元素分析計算值C16H12FNO2S2；C，57．65；H，3．60；N，4．20。
實測值C，57．62；H，3．59；N，4．15。
實施例33-(4-(氨基磺?；?苯基)-2-(4-氟苯基)-5-(2-丙基)噻吩1H NMR(CD3COCD3)δ1．40(6H，d)，3．25(1H，septuplet)，6．58(2H，bs)，7．05(1H，s)，7．15(2H，t)，7．32(2H，dd)，7．46(2H，d)，7．80(2H，d)。元素分析計算值C19H18FNO2S2。
C，60．80；H，4．80；N，3．73。實測值C，60．59；H，4．45；N，3．60。
實施例43-(4-(氨基磺酰基)苯基)-2-環(huán)己基噻吩1H NMR(CD3)2)CO)δ1．24-1．40(3H，m)，1．40-1．56(2H，m)，1．65-1．85(3H，m)，1．90-2．0(2H，m)，3．18(1H，m)，6．58(2H，bs)，7．05(1H，d)，7．37(1H，d)，7．58(2H，d)，7．97(2H，d)。
實施例55-(4-羧基苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)噻吩-2-甲酸步驟14-(2-(4-甲硫基苯基)-1-氧代乙基)苯甲酸甲酯在室溫下向4-甲?；郊姿峒柞?10．30g)的1，2-二氯乙烷溶液中加入TMS-CN(6．58mL)和ZnI2(2．00g)，在室溫下0．5小時后，真空除去溶劑。在-78℃下向所得的TMS氰醇(5．00g)的THF(22．0mL)溶液中滴加0．87M的LDA的THF(26．2mL)溶液。0．5小時后，在0．5小時內，滴加4-(氯甲基)硫代苯甲醚的THF溶液(10．0mL)。然后使溫度慢慢升至-20℃，然后升到+5℃2小時，加入1M TBAF的THF(50．0mL)溶液。加25％NH4OAc的水溶液后，反應混合物用EtOAc萃取，用NASO4干燥，真空蒸發(fā)，用快速色譜法純化(20-30％EtOAc的己烷溶液)，得到白色固體狀標題化合物(7．00g)。步驟24-(1-氧代-2-(4-(甲磺?；?苯基)乙基)苯甲酸甲酯在0℃下向7．10g 4-(2-(4-甲硫基苯基)-1-氧代乙基)苯甲酸甲酯的MeOH(100mL)溶液中加入過硫酸氫鉀制劑(21．0g)的H2O(20．0mL)溶液。在室溫下幾小時后，用EtOAc和H2O萃取反應混合物，用快速色譜法純化(50-100％EtOAc的己烷溶液)后，得到白色固體狀標題產物(3．20g)。1H NMR(CD3COCD3)δ3．10(3H，s)，3．95(3H，s)，4．65(2H，s)，7．60(2H，d)，7．96(2H，d)，8．20(4H，q)。步驟3順，反4-(1-氯-3-氧代-2-(4-(甲磺?；?苯基)-1-丙烯基)苯甲酸甲酯向4-(1-氧代-2-((4-甲磺酰基)苯基)乙基)苯甲酸(1．70g)的1，2-二氯乙烷(15．0mL)溶液中加入3．3M(6．2mL)的Vilsmeier試劑和DMAP(0．624g)。在80℃下將反應混合物加熱4小時，然后用25％NH4OAc和EtOAc的水溶液萃取反應混合物，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到油狀的標題產物，原樣用于下一步驟。步驟45-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)噻吩-2-甲酸甲酯按實施例1步驟3的方法，由4-(1-氯-3-氧代-2-(4-甲磺酰基)苯基)-1-丙烯基)苯甲酸甲酯制備標題化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ3．13(3H，s)，3．85 and 3．92(6H，2s)，7．50(2H，d)，7．55(2H，d)，7．90(2H，d)，7．92(1H，s)，7．92(2H，d)。步驟55-(4-(羧基苯基)-4-(4-(甲基)磺酰基)苯基)噻吩-2-甲酸按實施例2步驟1的方法，由5-(4-(甲氧基羰基)苯基)-4-(4-(甲基)磺?；?苯基)噻吩-2-甲酸甲酯制備標題化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ3．15(3H，s)，7．50(2H，d)，7．62(2H，d)，7．95(2H，d)，7．98(1H，s)，8．05(2H，d)。元素分析計算值C19H14O6S2·0．1H2OC，56．46；H，3．51。
實測值 C，56．18；H，3．51。
實施例64-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-(甲磺酰基)苯基)噻唑步驟11-(4-氟苯基)-2-(4-(甲磺?；?苯基)乙酮在0℃下，向實施例1步驟1的1-(4-氟苯基)-2-(4-(甲硫基)苯基)乙酮(17．9g)在CH2Cl2-MeOH溶液(272．0mL／27．0mL)中的溶液中加入MPPM(28．0g)。然后撤去冷卻浴，將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下，再加入MPPM(28．0g)，在室溫下將反應混合物保持1．5小時。過濾出不溶物，接著蒸發(fā)溶劑，然后用CH2Cl2-NaHCO3萃取殘余物。真空蒸發(fā)后，用乙醚-己烷(1∶1)洗滌所得的固體，并過濾得到標題化合物16．8g。1H NMR(CD3COCD3)δ3．13(3H，s)，3．58(2H，s)，7．29(2H，t)，7．55(2H，d)，7．88(2H，d)，8．20(2H，dd)。步驟22-溴-1-(4-氟苯基)-2-(4-(甲磺?；?苯基)乙酮向1-(4-氟苯基)-2-(4-(甲磺?；?苯基)乙酮(1．00g)含有CHCl3(1．0mL)和CCl4(1．0mL)的CH2Cl2中的溶液中加入溴(0．614g)。光照1小時后，用Na2S2O4終止反應，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)，得到標題化合物(1．10g)，原樣用于下一步驟。1H NMR(CD3COCD3)δ3．10(3H，s)，7．05(1H，s)，7．30(2H，t)，7．87(2H，d)，7．95(2H，d)，8．25(2H，dd)。步驟34-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-(甲磺?；?苯基)噻唑向2-溴-1-(4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酮(1．10g)的乙醇(15．0mL)溶液中加入硫代乙酰胺(0．266g)和吡啶(0．300mL)?；亓?小時后，反應混合物用EtOAc、25％NH4OAc萃取，用快速色譜法純化(50％EtOAc的己烷溶液，然后90％Et2O的己烷溶液)，得到標題產物(0．320g)。1H NMR(CD3COCD3)δ2．72(3H，s)，3．15(3H，s)，7．09(2H，t)，7．52(2H，dd)，7．60(2H，d)，7．92(2H，d)。元素分析 計算值C17H14FNO2S2C，58，78；H，4．03；N，4．03。實測值 C，58．71，H，4．17；N，3．85。
實施例72-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺?；?苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮步驟11-(4-氟苯基)-5-己烯-2-酮向冷卻至0℃的14．6g(80mmol)CdCl2在200mL乙醚中的懸浮液中滴加115mL 1．3M的3-丁烯-1-溴化鎂。將混合物回流1小時，然后蒸餾除去乙醚。加入苯(500mL)，接著加入17．5g(100mmol)4-氟苯基乙酰氯的溶液?；亓?小時后，用200mL飽和的NH4Cl水溶液、50mL 1N HCl驟冷反應混合物，用200mL 1∶1的己烷／EtOAc萃取，用MgSO4干燥有機相并濃縮。殘余物用快速色譜法純化，用4∶1的己烷／EtOAc洗脫，得到15g標題產物。1H NMR(CDCl3)δ2．40(2H，t)，2．53(2H，t)，3．63(2H，s)，4．90-4．98(2H，m)，5．67-5．78(1H，m)，6．98(2H，t)，7．13(2H，m)。步驟21-(4-氟苯基)-5-氧代-2-戊酮將14g 1-(4-氟苯基)-5-己烯-2-酮在200mL 3∶1的CH2Cl2／MeOH中的溶液冷卻至-78℃，用過量的過硫酸氫鉀制劑處理。所得的混合物用15g三苯膦處理，并在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物并且用3∶1的己烷／EtOAc進行快速色譜法純化，得到8g標題的酮醛。1H NMR(CDCl3)δ2．72(4H，s)，3．71(2H，s)，6．99(2H，t)，7．14(2H，m)，9．73(1H，s)。步驟32-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮用2g NaOMe處理8g 1-(4-氟苯基)-5-氧代-2-戊酮在300mL MeOH中的溶液。將混合物攪拌2小時，然后用5mL HOAc驟冷。蒸發(fā)溶劑，殘余物用快速色譜法純化，用3∶1的己烷／EtOAc洗脫，得到7g標題產物。1H NMR(CDCl3)δ2．57(2H，m)，2．68(2H，m)，7．04(2H，J=8．8Hz，t)，7．67(2H，J=8．8，5．5Hz，dd)，7．77(1H，m)。步驟41-(4-(甲硫基)苯基)-2-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊烯-1-醇向冷卻至-78℃的3．86g(19mmol)4-溴硫代苯甲醚在90mLEt2O中的溶液中滴加22mL 1．7M t-BuLi(38mmol)的戊烷溶液。在-78℃下將反應混合物攪拌15分鐘，加入2．23g 2-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮在10mlEt2O中的溶液。在-78℃下攪拌15分鐘后，將反應混合物溫熱至0℃，用50mL飽和的NH4Cl溶液驟冷，用100mLEtOAc萃取產物，用Na2SO4干燥，用快速色譜法純化，用4∶1的己烷／EtOAc洗脫，得到3．4g所需的產物。
1H NMR(CDCl3)δ2．12(1H，s)，2．34(2H，m)，2．44(3H，s)，2．45-2．52(1H，m)，2．56-2．65(1H，m)，6．37(1H，m)，6．84(2H，J=8．7Hz，t)，7．17(2H，J=8．3Hz，d)，7．24-7．33(4H，m)。步驟52-(4-氟苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮向PCC(4．5g，20．9mmol)和10g無水的4A分子篩在150mLCH2Cl2中的懸浮液中加入2．2g(7．3mmol)的1-(4-(甲硫基)苯基)-2-(4-氟苯基)-2-環(huán)戊烯-1-醇在20mLCH2Cl2中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，然后用300mlEt2O稀釋。過濾并且濃縮后，殘余物用快速色譜法純化，用2∶1的己烷／EtOAc洗脫，得到1．5g標題產物。
1H NMR(CDCl3)δ2．45(3H，s)，2．68(2H，m)，3．00(2H，m)，7．02(2H，J=8．6Hz，t)，7．11(2H，J=8．6Hz，d)，7．15-7．23(4H，m)。步驟62-(4-氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮向50mg(0．17mmol)2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲硫基)苯基)-2-環(huán)戊烯-1-酮在8ml 10∶1的CH2Cl2／MeOH中的溶液中加入124mg(0．2mmol)MPPM。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后用10ml 1∶1的己烷／EtOAc稀釋。過濾并且濃縮后，殘余物用快速色譜法純化，用2∶1的EtOAc／己烷洗脫，得到45mg標題產物。1H NMR(丙酮-d6)δ2．67(2H，m)，3．14(3H，s)，3．16(2H，m)，7．05-7．10(2H，m)，7．20-7．25(2H，m)，7．63(2H，d)，7．93(2H，d)。
實施例84-(4-(甲磺?；?苯基)-5-(4-氟苯基)異噻唑向338mg(1mmol)的順，反3-氯-3-(4-氟苯基)-2-(4-(甲磺?；?苯基)丙烯醛在5mL丙酮中的溶液中加入230mg(3mmol)NH4SCN。將反應混合物回流3小時，然后用20mL飽和的NaHCO3驟冷，產物用100mLEtOAc萃取，用Na2SO4干燥，濃縮，用快速色譜法純化，用3∶2的己烷／EtOAc洗脫，得到250mg標題產物。1H NMR(CDCl3)δ8．37(1H，s)，7．93(3H，d)，7．50(2H，d)，7．30(2H，t)，7．08(2H，t)。
實施例93-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮步驟12-溴-1-(4-(甲磺酰基)苯基)乙酮在30分鐘內，向197g 4-(甲硫基)苯乙酮(參見JACS，1952，74，p．5475)700mLMeOH和3500mLCH2Cl2中的溶液中加入881gMMPP。在室溫下3小時后，過濾反應混合物，用2L飽和的NaHCO3水溶液和1L鹽水洗滌濾液，再用2LCH2Cl2萃取水相。合并的萃取液用Na2SO4干燥，濃縮得到240g白色固體狀4-(甲磺?；?苯乙酮。
向冷卻(-5℃)的174g 4-(甲磺?；?苯乙酮在2．5LCHCl3中的溶液中加入20mgAlCl3，接著加入40mLBr2在300mLCHCl3中的溶液。然后用1．5L水處理反應混合物，分離出CHCl3層。用1LEtOAc萃取水層，合并的萃取液用Na2SO4干燥并濃縮。粗產物用50／50EtOAc／己烷重結晶，得到210g白色固體狀2-溴-1-(4-(甲磺?；?苯基)乙酮。步驟2向溶于乙腈(4mL)中的步驟1的產物(216mg)中加入Et3N(0．26mL)，接著加入4-氟苯基乙酸(102mg)。在室溫下1．5小時后，加入0．23mL DBU，將反應混合物再攪拌45分鐘，然后用5mL1N HCl處理。產物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并濃縮。殘余物用快速色譜法純化(40％EtOAc的己烷溶液)，得到150mg固體標題化合物。1H NMR(CD3COCD3)δ3．15(3H，s)，5．36(3H，s)，7．18(2H，J=8．9Hz，t)，7．46(2H，m)，7．7(2H，J=8．65Hz，d)，7．97(2H，J=8．68，d)。
實施例103-(4-氟苯基)-4-(4-(氨基磺?；?苯基)-2-(2H)-呋喃酮1H NMR(CD3COCD3)δ5．34(2H，s)，6．67(2H，bd)，7．18(2H，m)，7．46(2H，m)，7．61(2H，m)，7．90(2H，m)。M．P．187-188℃(d)。
實施例113-(4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)呋喃步驟1在-78℃下，將實施例10的產物(0．2g)的THF(5mL)和甲苯(3mL)溶液緩慢加入DIBAL(0．72mL，1M的甲苯溶液)中。15分鐘后，將溶液溫熱至0℃并且維持15分鐘，然后將混合物傾入冷卻的酒石酸鈉鉀和EtOAc的水溶液中。將有機層與一些樟腦磺酸晶體一起攪拌0．5小時，然后濃縮該溶液并用快速色譜法純化，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3)_3．1(3H，s)，7．02(2H，J=8．9，t)，7．18(2H，m)，7．4(2H，J=8．8Hz，d)，7．58(1H，s)，7．68(1H，s)，7．85(2H，J=8．8Hz，d)實施例125，5-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺?；交?-2-(5H)-呋喃酮步驟12-三甲基甲硅烷氧基異丁酸甲酯向1．2mL(10．4mmol)2-羥基異丁酸甲酯在50mLCH2CL2中的溶液中加入1．2g(17．6mmol)咪唑和2．1mL(16．6mmol)TMSCl。在室溫下將混合物攪拌1．5小時，用20mLH2O驟冷。用MgSO4干燥有機層，濃縮并且通過硅膠短柱，用9∶1的己烷／EtOAc洗脫。蒸發(fā)溶劑得到1．27g無色油狀標題化合物。
1H NMR(CD3COCD3)δ0．08(9H，s)，1．38(6H，s)，3．67(3H，s)。步驟22-三甲基甲硅烷氧基-4′-(甲硫基)異丙基苯基甲酮將204mg(1．0mmol)4-溴硫代苯甲醚在2．5mLTHF中的溶液冷卻至-78℃，用0．42mL 2．5M n-BuLi的己烷溶液處理。在-78℃下攪拌1小時后，加入380mg(2．0mmol)2-三甲基甲硅烷氧基異丁酸甲酯在2mL THF中的溶液。將混合物在-78℃下攪拌2小時，然后用NH4OAc緩沖液驟冷，產物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥并且濃縮。殘余物用快速色譜法純化，用19∶1的己烷／EtOAc洗脫，得到95mg標題產物。1H NMR(CD3COCD3)δ0．05(9H，s)，1．52(6H，s)，2．53(3H，s)，7．33(2H，d)，8．12(2H，d)。步驟32-羥基-4′-(甲硫基)異丙基苯基甲酮向40mg(0．14mmol)2-三甲基甲硅烷氧基-4′-(甲硫基)異丙基苯基甲酮在2mL THF中的溶液中加入0．2mL1M n-Bu4NF的THF溶液。將所得的混合物攪拌30分鐘，然后用10ml NH4OAc緩沖液驟冷。產物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥并且濃縮。殘余物用快速色譜法純化，用4∶1的己烷／EtOAc洗脫，得到25mg標題產物。1H NMR(CD3COCD3)δ1．50(6H，s)，2．54(3H，s)，4．68(1H，s)，7．30(2H，d)，8．15(2H，d)。步驟42-(4-氟苯基乙酰氧基)-4′-(甲硫基)異丙基苯基甲酮向72mg(0．34mmol)2-羥基-4′-(甲硫基)異丙基苯基甲酮在1．7mL CH2Cl2中的溶液中加入0．2mL吡啶和140mg(0．81mmol)4-氟苯基乙酰氯。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后用NH4OAc緩沖液驟冷，產物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥并且濃縮。粗產物用快速色譜法純化，用8∶1的己烷／EtOAc洗脫，得到95mg標題產物。1H NMR(CD3COCD3)δ1．62(3H，s)，1．67(3H，s)，2．48(3H，s)，3．79(2H，s)，7．0-7．3(6H，m)，7．78(2H，d)。步驟55，5-二甲基-3-(4-氟苯基-4-(4-甲硫基苯基)-2-(5H)-呋喃酮向95mg 2-(4-氟苯基乙酰氧基)-4′-(甲硫基)異丙基苯基甲酮在4mLCH2Cl2中的溶液中加入0．2mL 1，8-二氮雜雙環(huán)(5．4．0)十一碳-7-烯。將混合物攪拌4小時，然后用NH4OAc緩沖液稀釋。產物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥并且濃縮。殘余物用快速色譜法純化，用20∶1的甲苯／EtOAc洗脫，得到75mg標題產物。1H NMR(CD3COCD3)δ1．58(6H，s)，2．50(3H，s)，7．03(2H，dd)，7．25-7．35(4H，m)，7．41(2H，dd)。步驟65，5-二甲基-3-(4-氟苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2-(5H)-呋喃酮向81mg 5，5-二甲基-3-(4-氟苯基-4-(4-甲硫基苯基)-2-氧代-2H-二氫呋喃在1．8mL CH2Cl2和0．2mL MeOH中的溶液中加入250mg MPPM。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后用NaHCO3水溶液驟冷。產物用EtOAc萃取，用MgSO4干燥并濃縮。粗產物用快速色譜法純化，用1∶1的己烷／EtOAc洗脫，得到73mg標題產物。1H NMR(CD3COCD3)δ1．62(6H，s)，3．15(3H，s)，7．02(2H，dd)，7．40(2H，dd)，7．65(2H，d)，8．03(2H，d)。
實施例132-((4-氨基磺?；?苯基)-3-(4-氟苯基)噻吩1H NMR(CD3COCD3)δ6．60(2H，bs)，7．12(2H，t)，7．25(1H，d)，7．35(2H，m)，7．45(2H，d)，7．65(1H，d)，7．85(2H，d)。元素分析計算值C16H12FNS2O2C，57．65；H，3．60；N，4．20實測值C，57．55；H，3．79；N，4．03
實施例143-(4-(三氟乙酰氨基磺酰基)苯基)-2-(4-氟苯基)噻吩1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ7．15(2H，t)，7．30(3H，m)，7．45(2H，d)，7．65(1H，d)，7．95(2H，d)。
實施例153-(2，4-二氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析計算值C17H12F2O4SC，58．28；H，3．45；S，9．15實測值 C，58．27；H，3．50；S，9．27實施例163-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮在室溫下，向3，4-二氟苯基乙酸(ALDRICHCHEMICAL)(10g)和2-溴-1-(4-(甲磺?；?苯基)乙酮(實施例9，步驟1)(17．3g)的乙腈(200mL)溶液中緩慢加入三乙胺(20．2mL)。在室溫下1小時后，在冰浴中冷卻反應混合物，用17．4mL DBU處理。在0℃下2小時后，用200mL 1N HCl處理混合物，產物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并濃縮。將殘余物加到硅膠柱的頂部(燒結玻璃板漏斗)，用75％EtOAc／己烷洗脫，蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯洗滌，得到10g標題化合物。元素分析 計算值C17H12F2O4SC，58．28；H，3．45；S， 9．15實測值C，58．02；H，3．51；S，9．35
實施例173-(2，6-二氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H12F2O4SC，58．28；H，3．45；S，9．15實測值 C，58．18；H，3．50；S，9．44實施例183-(2，5-二氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H12F2O4SC，58．28；H，3．45；S，9．15實測值 C，58．89；H，3．51；S，9．11實施例193-(3，5-二氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H12F2O4SC，58．28；H，3．45；S，9．15實測值 C，58．27；H，3．62；S，9．32實施例203-(4-溴苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H13BrO4SC，51．94；H，3．33；S，8．16實測值C，51．76；H，3．42；S，8．21實施例213-(4-氯苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．93(2H，d)，7．49(2H，d)，7．35(4H，m)，5．16(2H，s)，3．06(3H，s)實施例223-(4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C18H16O5SC，62．78 H，4．68；S，9．31實測值 C，62．75；H，4．72；S，9．39實施例233-(苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮在25℃下，向苯基乙酸(27．4g，201mmol)和2-溴-1-(4-(甲磺?；?苯基)乙酮(實施例9，步驟1)(60g，216mmol，1．075eq．)的乙腈(630mL)溶液中緩慢加入三乙胺(30．8mL，1．1eq．)。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后在冰浴中冷卻。緩慢加入DBU(60．1mL，3eq．)。在冰浴中攪拌20分鐘后，反應完成，用1N HCl酸化混合物(顏色從棕黑色變?yōu)辄S色)，然后加入2．4L冰和水，攪拌幾分鐘后，過濾出沉淀，用水沖洗(得到64g粗濕產物)。將固體溶于750mL二氯甲烷中(用MgSO4干燥，過濾)，加入300g硅膠。蒸發(fā)溶劑至近干(硅膠稍有粘性)，將殘余物加到硅膠柱頂部(燒結玻璃板漏斗)，用10％EtOAc／CH2Cl2洗脫，蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯洗滌，得到36．6g(58％)標題化合物。
元素分析 計算值C17H14O4SC，64．95；H，4．49；S，10．20實測值C，64．63；H，4．65；S，10．44實施例243-(2-氯苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H13ClO4SC，58．54；H，3．76；S，9．19實測值C，58．59；H，3．80；S，9．37實施例253-(2-溴-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H12BrFO4SC，49．75；H，2．93實測值C，49．75；H，3．01
實施例263-(2-溴-4-氯苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7．95(2H，d)，7．85(1H，d)，7．63(2H，dd)，7．55(1H，dd)，7．45(1H，d)，5．50(2H，s)，3．15(3H，s)實施例273-(4-氯-2-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8．0(2H，d)，7．70(2H，d)，7．50-7．30(3H，m)，5．35(2h，s)，3．15(3H，s)實施例283-(3-溴-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H12BrFO4SC，49．75；H，2．93實測值C，49．44；H，2．98實施例293-(3-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H13ClO4SC，58．54；H，3．76實測值C，58．29；H，3．76
實施例303-(2-氯-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H12ClFO4SC，55．67；H，3．30實測值C，55．67；H，3．26實施例313-(2，4-二氯苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H12Cl2O4SC，53．28；H，3．16；S，8．37實測值C，52．89；H，3．23；S，8．58實施例323-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H12Cl2O4SC，53．28；H，3．16；S，8．37實測值C，53．07；H，3．32；S，8．51實施例333-(2，6-二氯苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H12Cl2O4SC，53．28；H，3．16；S，8．37實測值C，52．99；H，3．22；S，8．54
實施例343-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)d 8．0(2H，d)，7．70(2H，d)，7．60(1H，d)，7．25-7．40(2H，m)，5．35(2H，s)，3．15(3H，s)實施例353-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(CD3COCD3)δ8．10(2H，d)，7．82-7．93(4H，m)，7．75(2H，d)，5．55(2H，s)，3．30(3H，s)實施例363-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C18H15FO5SC，59．66；H，4．17實測值C，59．92；H，4．37實施例373-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C18H15ClO5SC，57．07；H，3．99實測值C，57．29；H，4．15
實施例383-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C18H15BrO5SC，51．08；H，3．57實測值C，51．38；H，3．62實施例393-(2-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H13FO4SC，61．44；H，3．94實測值C，61．13；H，3．85實施例403-(4-甲硫基苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)d 8．0(2H，d)，7．70(2H，d)，7．35(2H，d)，7．25(2H，d)，5．35(2H，s)，3．15(3H，s)，2．55(3H，s)實施例413-(3-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，CDCl3)d 7．93(2H，d)，7．49(2H，d)，7．35(1H，m)，7．12(3H，m)，5．18(2H，s)，3．06(3H，s)
實施例423-(2-氯-6-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)，d 8．0(2H，d)，7．70(2H，d)，7．55-7．65(1H，m)，7．40(1H，d)，7．30(1H，m)，5．60(2H，s)，3．15(3H，s)實施例433-(3-溴-4-甲基苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C18H15BrO4SC，53．08；H，3．71實測值 C，53．06；H，3．83實施例443-(4-溴-2-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H12BrFO4SC，49．65；H，2．94實測值 C，49．76；H，3．00實施例453-(3，4-二溴苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ8．0(2H，d)，7．80(1H，d)，7．75(3H，m)，7．25(1H，d)，5．35(2H，s)，3．15(sH，s)
實施例463-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H12ClFO4SC，55．67；H，3．30實測值C，55．45；H，3．30實施例473-(4-溴-3-氟苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H12BrFO4SC，49．66；H，2．94；S，7．80實測值C，49．79；H，3．01；S，7．51實施例483-(4-溴-2-氯苯基)-4-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H12BrClO4SC，47．74；H，2．83；S，7．50實測值C，47．92；H，2．84；S，7．42實施例493-(2-萘基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C21H16O4SC，69．22；H，4．43實測值C，69．22；H，4．46
實施例503-(7-喹啉基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮元素分析 計算值C20H15NO4SC，65．74；H，4．14；N，3．83實測值C，65．34；H，4．40；N，3．80M．S．(DCI，CH4)計算值M+，365實測值M++1，366實施例513-(3，4-二氯苯基)-4-(4-(氨基磺?；?苯基)-2-(2H)-呋喃酮1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ7．92(2H，dd)，7．64(3H，dm)，7．60(1H，dd)，7．32(1H，dd)，6．70(1H，bs)，5．38(2H，s)實施例523-(3，4-二氟苯基)-4-(4-(氨基磺?；?苯基)-2-(2H)-呋喃酮1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ7．92(2H，dd)，7，64(2H，dd)，7．30-7．45(2H，m)，7．22(1H，m)，6．68(2H，bs)，5．37(2H，s)實施例533-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-(4-(氨基磺?；?苯基)-2-(2H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H14ClNO5SC，53．76；H，3．72，N，3．69實測值C，53．32；H，3．84，N，3．59M．S．(DCI，CH4)計算值M+，379實測值M++1，380實施例543-(3-溴-4-甲氧基苯基)-4-(4-(氨基磺?；?苯基)-2-(2H)-呋喃酮元素分析 計算值C17H14BrNO5SC，48．13；H，3．33，N，3．30實測值C，48．26；H，3．40，N，3．28M．S．(DCI，CH4)計算值M+，423實測值M++1，424實施例553-(苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮在氮氣氛下向20ml玻璃安瓿瓶中加入1g 2-(4-(甲磺?；?苯基)苯基乙炔、20mgRh4(CO)12、1．5gEt3N、10mLTHF、1ml水；將安瓿瓶放入100ml不銹鋼的高壓釜中。用CO沖洗反應體系3次，然后在室溫下使初始的CO壓力為100atm。反應在100℃下進行5小時，然后溶液用50ml苯稀釋，并用鹽水、1N HCl洗滌。用Na2SO4干燥苯溶液并濃縮，粗產物用硅膠柱色譜法分離，用2∶1EtOAc／己烷洗脫，得到標題化合物及其區(qū)域異構體。
實施例563-(苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮步驟12-三甲基甲硅烷氧基-4-(4-甲硫基)苯基)-3，4-二氫呋喃向在-78℃下冷卻的3．86g(19mmol)4-溴硫代苯甲醚在90mLEt2O中的溶液中滴加入22ml1．7M t-BuLi的戊烷溶液(38mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌15分鐘，加入3．8gCuI，然后在30分鐘內使反應混合物溫熱至-40℃。加入1．7g 2(5H)-呋喃酮在10mlTHF中的溶液，攪拌1小時后，滴加2ml新蒸餾的TMSCl。然后用2mlEt3N和50ml飽和NaHCO3溶液處理反應混合物，并用100ml乙醚萃取。用Na2SO4干燥乙醚層并濃縮得到粗標題化合物，不經進一步純化即用于下一步驟。步驟24-(4-甲硫基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮在氮氣氛、室溫下，向4g Pd(OAc)2在100ml乙腈中的溶液中滴加入步驟1的粗產物(5g)。在室溫下10小對后，在減壓下濃縮混合物，殘余物用硅膠快速色譜法純化，用2∶1己烷／EtOAc洗脫，得到標題化合物。步驟33-碘-4-(4-甲硫基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮向3g步驟2的產物在30ml吡啶中的溶液中加入3．7gI2，將混合物攪拌24小時，然后用200ml乙醚稀釋，用100ml 5N HCl和50ml 5N Na2S2O3洗滌。用Na2S2O4干燥乙醚層并濃縮，得到標題化合物。步驟43-(苯基)-4-(4-(甲硫基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮將4g步驟3的產物、3．7gPhB(OH)2、0．4gPh3As、0．4gPdCl2(PhCN)2在100ml苯和15ml2N NaOH中的混合物回流6小時，然后加入乙醚(200ml)，用100ml飽和的NaHCO3溶液洗滌混合物，用MgSO4干燥有機層并濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法純化，用4∶1己烷／EtOAc洗脫，得到標題化合物。步驟53-(苯基)-4-(4-(甲磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮向3g步驟4的產物在80ml 10∶1CH2Cl2／MeOH中的溶液中加入5．5gMPPM，將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后用100ml 1∶1己烷／EtOAc稀釋。過濾并濃縮后，將殘余物用快速色譜法純化，用2∶1EtOAc／己烷洗脫，得到標題產物。
權利要求
1．式A化合物 其中R1選自(a)S(O)2CH3，(b)S(O)2NH2，R2選自一或二取代的苯基，其中取代基選自(1)氫，(2)鹵素，(3)C1-4烷氧基，(4)C1-4烷硫基，(5)CN，(6)CF3，(7)C1-4烷基，(8)N3，和(9)-C(R5)(R6)-OH；R5和R6各自獨立地選自(a)氫，(b)甲基或乙基，或R5和R6與它們所連的碳原子一起形成4、5或6個原子的飽和碳環(huán)。
全文摘要
本發(fā)明公開了式A化合物,其中R
文檔編號A61K31/395GK1295065SQ0010098
公開日2001年5月16日 申請日期2000年1月12日 優(yōu)先權日1993年6月24日
發(fā)明者Y·杜查米, J·Y·高蒂埃, P·普拉西, Y·勒布朗, Z·Y·王, S·利格, M·特里恩 申請人:麥克弗羅斯特(加拿大)公司