專利名稱：止咳、祛痰、平喘膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病的藥物，尤其是一種止咳、祛痰、平喘膠囊。
醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里，呼吸道疾病為多發(fā)病，尤其是頑固性急慢性支氣管炎、頑固性急慢性支氣管哮喘、頑固性急慢性咳嗽、肺源性心臟病等肺心血管病，治療難度很大，普通藥物根本不能完全根除，患者得病后，身心及其痛苦。
本發(fā)明的目的是以提供一種以補(bǔ)腎為主治療呼吸道疾病，高效、安全、特效，可有效解決患者痛苦的止咳、祛痰、平喘膠囊。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案一種止咳、祛痰、平喘膠囊，配方組成為淫羊藿硒、甘草鋅、蟾酥、華山參、茶葉、桔梗。
上述止咳、祛痰、平喘膠囊的制備方法為，具體工藝步驟如下(一)淫羊藿硒提取工藝(1)粗品淫羊藿硒提取工藝粗品之原藥加入8倍量1％硒酸液，保持80℃回流提取3小時，濾取藥液另置，殘?jiān)偌?倍量1％硒酸液，按同一方法操作提取2小時，復(fù)濾取藥液與前液合并，集合所有硒酸提取液，濃縮成比重達(dá)1.1～1.2，加95％乙醇等量沉淀雜質(zhì)，靜置12～14小時，抽取上清液過濾，沉淀用45％乙醇洗滌2～3次，將沉淀中可溶性成份洗出，濾液和洗液合并，回收乙醇，減壓濃縮冷卻成膏，即得淫羊藿硒粗提浸膏；(2)純品淫羊藿硒提取工藝淫羊藿硒粗提浸膏加70％4倍量乙醇，加熱回流2小時，過濾，濾渣再加2倍量乙醇回流1小時，過濾，回收乙醇，60℃干燥，即得純品淫羊藿硒；(3)淫羊藿多糖硒提取工藝淫羊藿粉碎粗粉加75％乙醇5倍量0.5％硒酸吶(Ha2SeO4)加熱回流2小時，過濾，同法提取3次，合并濾液濃縮成膏，加95％乙醇隨攪拌至沉淀，12小時后過濾，回收乙醇，連續(xù)2次，加水2倍量，用DEAE纖維素(磷酸鹽型)柱層析純化，得純品淫羊藿多糖硒；(二)甘草鋅提取工藝(1)粗甘草鋅提取工藝粗甘草粉用12倍量0.5％碳酸鋅(ZnCO3)滲漏，連續(xù)3次，滲漏液濃縮至原體積1/5過濾，濾液加濃硫酸至PH3，過濾析出的沉淀，水洗3次，60℃以下干燥，即得粗甘草鋅；(2)純品甘草鋅提取工藝以上所得甘草鋅400g，加4倍量乙醇，加熱回流3小時，過濾，濾渣加2倍量乙醇加熱回流2次，合并所有回流液加10g活性炭，回流脫色半小時冷卻，過濾，濾液加ZnCO3至PH7～7.5，無固體析出為止，濾液沉淀，以少量乙醇洗滌，室溫干燥，得甘草鋅250g；(3)甘草渣和沉淀物提取甘草鋅、甘草酸鈣、甘草黃酮甘草殘?jiān)统恋砦锛?％硫酸鋅(ZnSO4)和70％乙醇為溶酶，熱浸8小時，加熱回流2小時，過濾，連續(xù)2次，合并濾液，回收乙醇，濃縮成膏，即回收甘草鋅、甘草酸鈣、甘草黃酮；(三)蟾酥提取工藝(1)蟾酥炮制方法蟾酥以60％乙醇浸泡24小時為宜，蟾酥在酒浸制前后無變化，但總強(qiáng)心甾含量在酒浸制后含量提高了，認(rèn)為酒浸制后不僅有利于粉碎，而且增強(qiáng)藥效，而毒性減少30～50％，酒浸制后小鼠LD50為403.7～540.8mg/kg；(2)蟾酥粉碎成14～40目篩粉末，加95％乙醇加熱回流3.75小時；(四)華山參提取東莨菪、山莨菪堿提取工藝取華山參1000g，用70％乙醇按滲漏法滲漏，收集滲漏液10000ml，回收乙醇并濃縮至500ml，置分液漏斗用石油醚脫脂2次，分取水液，蒸除殘留石油醚，加濃氨水調(diào)節(jié)PH10～11，分次用250ml、200ml、150ml氯仿提盡生物堿，合并氯仿液，分次用2％鹽酸200ml及1％鹽酸300ml、200ml、100ml，提盡生物堿，合并酸提液，加濃氨水調(diào)PH10～11，分次用氯仿300ml、200ml、100ml提盡生物堿，合并氯仿液，分別用1％鹽酸200ml及0.5％鹽酸200ml、100ml提盡生物堿，合并酸提液，調(diào)PH2～3，水浴加熱，除去殘留氯仿，加0.2％活性碳脫色，過濾，濃縮成結(jié)晶；(五)茶葉提取咖啡因工藝茶葉加8倍量1％硫酸液浸泡14小時后滲漏，連續(xù)3次，合并濾液，濃縮至原體積1/5過濾，濾液用氫氧化銨(NH4OH)調(diào)至PH7，加95％乙醇等量沉淀雜質(zhì)，靜置12小時，抽出上清液過濾，沉淀用45％乙醇洗滌2～3次，濃縮成膏，即得茶堿和咖啡因結(jié)晶；(六)桔梗提取工藝取桔梗，按滲漏法，加55％乙醇8倍量作溶媒，浸漬48小時，以每分鐘1～3ml速度滲漏，至所溶性成分完全漏出，收集繼續(xù)滲漏，連續(xù)3次，合并濾液，過濾，至60℃以下，低溫濃縮至稠膏狀，干燥成浸膏；(七)膠囊的制劑工藝選擇各成分安全用量為淫羊藿硒50mg/kg/日；淫羊藿黃酮20mg/kg/日；淫羊藿多糖硒20mg/kg/日；甘草提取物甘草鋅20mg/kg/日；蟾酥0.32mg/kg/日；華山參提取物東莨菪堿0.012mg/kg/日，山莨菪堿0.3mg/kg/日；茶葉提取物茶堿8mg/kg/日，咖啡因4mg/kg/日；桔梗提取物桔梗皂甙50mg/kg/日，共計(jì)8622.1mg/50kg/日，共分18個大號膠囊，每個膠囊含479mg。
以下通過各成分的藥理、藥效介紹本發(fā)明所具有的效果一、止咳、祛痰、平喘膠囊的藥物特點(diǎn)1.本方有創(chuàng)新性，組方合理。具有高效、低毒、副作用極小的特點(diǎn)，是補(bǔ)腎、鎮(zhèn)咳、化痰、平喘藥。由淫羊藿、甘草、蟾酥、華山參、茶葉、桔梗組成，臨床治愈率、顯效率、好轉(zhuǎn)率、有效率很高，毒副作用很小。高效①治療咳嗽(急、慢性支氣管炎)466例，治愈416例，治愈率89.27％，總有效率98.93％。②治風(fēng)濕肺熱病(急性肺部炎癥病變)280例，治愈251例，治愈率89.61％，總有效率98.57％。③治療喘病(阻塞肺氣腫，肺原性心臟病，心肺功能不全)187例，治愈125例，治愈率66.83％；總有效率97.86％。④治療哮病(支氣管哮喘、喘息性支氣管炎)218例，治愈145例，治愈率66.51％，總有效率98.17％。⑤治療咯(咳)血(支氣管擴(kuò)張)51例，治愈35例，治愈率68.63％，總有效率96.08％。(注診斷療效標(biāo)準(zhǔn)，按國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布，中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)1995年1月1日實(shí)施。凡合并嚴(yán)重細(xì)菌感染者，部分病人加用抗菌素和液體支持療法)。速效多數(shù)病人服藥后1～2小時咳嗽明顯減輕，痰液減少，喘息平息。低毒服藥后有1％左右患者有胃腸道反應(yīng)或頭暈，0.2％的病人有過敏反應(yīng)。
2.該方強(qiáng)有力的擴(kuò)張支氣管平滑肌，消除支氣管粘膜因炎癥引起的水腫，消除氣道阻力，有利于排痰。并有抗菌、抗病毒作用。
3.該方有呼吸興奮作用，增強(qiáng)呼吸肌功能，有利于二氧化碳等有害污氣排出，增加氧吸入量，促進(jìn)氣體交換，防治心肺及重要器管缺氧、酸中毒。
4.該藥有很強(qiáng)的化痰作用，有利于痰排出，消除呼吸道阻力。
5.該藥有很強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用，又有強(qiáng)的抗組織胺、抗炎作用，氣管粘膜保護(hù)作用，防治因炎癥過敏等引起支氣管粘膜水腫而達(dá)到平喘。
6.該藥強(qiáng)有力的擴(kuò)張動、靜脈血管，降低心臟前、后負(fù)荷、增強(qiáng)心肌收縮力，減慢心率，調(diào)整心律，增強(qiáng)利尿效應(yīng)，降低心肺耗氧量，防治頑固性心衰。所以治療喘病(肺原性心臟病、阻塞性肺氣腫、心肺功能不全)有獨(dú)特效果。
7.降低血液粘度，解除血小板聚集，抗血栓形成和溶血栓作用，防治心、腦、肺梗塞。
8.該藥能維持心、腦、肺細(xì)胞膜、線立體膜、溶酶體膜、高爾基體膜通透性功能，穩(wěn)定心、腦、肺、腎細(xì)胞系統(tǒng)完整性，推遲不可逆損傷發(fā)生，在蛋白質(zhì)合成和促進(jìn)心、肺細(xì)胞修復(fù)過程中起很強(qiáng)作用，并加速心、腦、肺、支氣管血管梗塞區(qū)細(xì)胞的修復(fù)，延長心、腦、肺缺血缺氧存活時間和心臟自主搏動時間，防治心、腦、肺梗塞后細(xì)胞盡早盡快修復(fù)。
9.該藥降血脂、防治動脈硬化、降血壓、抑制因炎癥、免疫缺陷和免疫反應(yīng)引起心、肺血管大、小動脈炎癥和血管內(nèi)壁炎癥損傷，支氣管內(nèi)膜因炎癥損傷等，均有強(qiáng)的修復(fù)作用。
10.該藥有強(qiáng)的補(bǔ)腎作用，能刺激免疫球蛋白和抗體產(chǎn)生，能誘生r-球蛋白和白細(xì)胞介素-2產(chǎn)生。對免疫有雙向調(diào)節(jié)作用，清除自由基和過氧化物作用，增強(qiáng)身體抗病能力，使心、腦、肺各重要器官免受損害，延長生命，延年益壽。
二、止咳、化痰、平喘膠囊的藥理作用淫羊藿的藥理作用(一)鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘用小鼠酚紅排泌法證明，淫羊藿的鮮品粗提物及干品的醋酸乙酯提取物，有一定的祛痰作用。用小鼠二氧化硫引咳法證明，甲醇及醋酸乙酯提取物有鎮(zhèn)咳作用；甲醇提取物還能抑制刺激貓喉上神經(jīng)所致的咳嗽。鎮(zhèn)咳是中樞性的。甲醇提取物對藥物引起的哮喘，具有保護(hù)作用。
(二)擴(kuò)張冠狀動脈淫羊藿煎劑能增加豚鼠離體心臟的冠脈流量。其水浸膏片中提取的非氨基酸部分，能增加離體兔心及麻醉犬心的冠脈流量，降低犬心的冠脈阻力，對心率沒有明顯影響；對垂體后葉素引起的大鼠急性心肌缺血有保護(hù)作用，并能明顯地縮短腎上腺素或毒毛旋花子甙K所引起的實(shí)驗(yàn)性心律失常。
(三)降血壓醇浸劑及甲醇提取物，麻醉兔有明顯而持久的降血壓作用，甲醇提取物給正常及腎型高血壓的大鼠灌服，也出現(xiàn)明顯的血壓下降；給貓腹腔注射，可使一部分貓的血壓有不同程度地降低。由于它能明顯地減弱加壓反射和有擴(kuò)張兔耳血管的作用，其降壓作用可能是直接擴(kuò)張血管及抑制血管運(yùn)動中樞的雙重原因。(四)雄性激素樣作用給小鼠注射淫羊藿制劑，能使前列腺、精囊及提肛肌的重要增加，證明有雄性激素樣作用，效力較蛇床子弱，較蛤蚧和海馬強(qiáng)。能促進(jìn)犬精液分泌的作用；以葉及根制劑作用最強(qiáng)，應(yīng)用淫羊藿后，尿中17-酮類固醇的排泄量也明顯增加，說明在促進(jìn)性腺功能方面有一定的作用。
(五)抗菌和抗病毒對白色及金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、奈氏卡他球菌、流感嗜血桿菌、結(jié)核桿菌有抑制作用。脊髓灰質(zhì)炎病毒和某些腸道病毒有抑制作用。
(六)抗炎甲醇提取物能明顯地減輕大鼠蛋清性“關(guān)節(jié)炎”的腫脹程度。降低組織胺所致的兔毛細(xì)血管通透性增加的現(xiàn)象，能增加小鼠炎性滲出細(xì)胞的吞噬能力。增加小鼠在常壓下耐受缺氧的能力。淫羊藿的提取液還能使實(shí)驗(yàn)性高血糖大鼠的血糖明顯降低。
(七)藥代動力學(xué)淫羊藿中微量錳在兔血中藥代動力學(xué)的研究，以催化動力學(xué)分析法為監(jiān)測手段，利用二價錳離子對高碘酸鉀一羅丹明B反應(yīng)體系的催化作用，使用鄰菲羅啉為活化劑，對兔血中微量錳進(jìn)行了熒光測定，繪制了藥時曲線，結(jié)果經(jīng)微機(jī)處理，體內(nèi)過程符合二室開放模型，并得到了系列藥代動力學(xué)參數(shù)。
(八)毒副作用淫羊藿浸膏小鼠腹腔注射的LD50為36g/kg。水浸膏片中提取之非氨基酸部分(No5-1-1)小鼠靜注的LD50為56.8±2.7g/kg。甲醇提取物的毒性低，小鼠灌服450g/kg，連續(xù)觀察3天，結(jié)果活動正常，無毒性反應(yīng)。
小鼠腹腔注射淫羊藿總黃酮的急性毒性試驗(yàn)，LD50為2.99±0.14g/kg。急性和亞急性毒性實(shí)驗(yàn)表明，淫羊藿提取液不同劑量連續(xù)服用，對動物肝、腎、心、脾等組織均無明顯改變，外觀形態(tài)正常。
小鼠腹腔注射不同劑量總黃酮，觀察24小時內(nèi)各劑量組動物死亡百分率，用改良寇氏法求得總黃酮LD50為2.99±0.14g/kg。
淫羊藿多糖的致突變研究，結(jié)果體內(nèi)外各項(xiàng)致突變試驗(yàn)表明，未見EPS具有誘變性。
甘草的藥理作用(一)鎮(zhèn)咳甘草口服后，能覆蓋在發(fā)炎的咽部粘膜上，減少對刺激的敏感性而鎮(zhèn)咳。18-β甘草次酸衍化物對豚鼠有明顯的鎮(zhèn)咳作用，強(qiáng)度與可待因相似。此類制劑對化學(xué)性刺激及用電刺激貓喉上神經(jīng)引起的咳嗽，均有顯著的效果，故認(rèn)為是中樞性鎮(zhèn)咳作用。此外還有祛痰作用。
(二)腎上腺皮質(zhì)激素樣作用(1)鹽皮質(zhì)激素樣作用甘草浸膏、甘草粉、甘草甜素、甘草次酸均有去氧皮質(zhì)酮樣作用，能使多種實(shí)驗(yàn)動物的尿量及鈉的排出減少，鉀排出增加，血鈉上升，血鈣降低，腎上腺皮質(zhì)球狀帶萎縮。若切除兩側(cè)腎上腺，甘草就不能維持電解質(zhì)平衡，也不能延長生命。(2)糖皮質(zhì)激素樣作用能顯著增強(qiáng)和延長可的松的作用。臨床及動物實(shí)驗(yàn)證明甘草及其有效成分能使尿中游離型17-羥皮質(zhì)類固醇排泄增加，結(jié)合型減少，還能抑制垂體釋放黑色細(xì)胞刺激素。實(shí)驗(yàn)證明甘草的某些制劑使大鼠的胸腺萎縮，腎上腺內(nèi)維生素C的含量下降，腎上腺重量增加，皮質(zhì)束狀帶幅度加寬，血中淋巴細(xì)胞、嗜酸性白細(xì)胞減少。
產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)激素樣作用原理有三種假說①甘草甜素抑制腎上腺皮質(zhì)激素在肝中代謝失活過程；②增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)激素的電解質(zhì)作用；③只有在少量腎上腺皮質(zhì)激素存在下，甘草甜素才能發(fā)揮作用。
(三)抗炎及抗變態(tài)反應(yīng)甘草次酸對大鼠棉球肉芽腫，甲醛性浮腫，結(jié)核菌素反應(yīng)，皮下肉芽囊性炎癥有一定的抑制作用。甘草酸銨、甘草次酸鈉能有效的影響皮下肉芽囊性炎癥的滲出期及增生期，作用強(qiáng)度弱于可的松。甘草酸能顯著地抑制雞蛋清所引起的豚鼠皮膚反應(yīng)，減輕過敏性休克的癥狀。能抑制組織胺對血管通透性的影響。抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)原理可能與抑制毛細(xì)血管通透性有關(guān)；它影響了細(xì)胞內(nèi)生物氧化過程，降低了細(xì)胞對刺激的反應(yīng)性。
(四)對消化系統(tǒng)的作用實(shí)驗(yàn)性潰瘍有明顯的抑制作用，能抑制胃酸分泌，口服后能吸附胃酸，降低胃酸酸度和胃蛋白酶的活性。
甘草水提取物增加胃粘膜細(xì)胞的己糖胺成分，使胃粘膜不受損害。甘草甜素的衍生物18β-甘草次酸半琥珀酸酯的雙鈉鹽具有抗?jié)冏饔谩M100(不含甘草甜素)能抑制胃酸分泌，降低胃酸酸度，促進(jìn)潰瘍愈合，給大鼠腹腔注射能拮抗促胃液分泌素作用，降低胃蛋白酶的活性。甘草酸能提高幽門粘膜中環(huán)-磷酸腺苷的作用，抑制促胃液素的釋放，可能是通過甘草酸對磷酸二酯酶的抑制所致。甘草煎劑、流浸膏不僅對動物離體腸管有抑制作用，而且對乙酰膽堿、氯化鋇、組胺等引起的腸管痙攣也有抑制作用。
(五)解毒甘草煎劑、甘草酸能顯著地降低士的寧、組織胺、水合氯醛、烏拉坦、苯、砷、蛇毒、白喉毒素、破傷風(fēng)毒素等毒性。較大劑量使大鼠轉(zhuǎn)氨酶接近正常，體重略有減輕，并能延長存活時間。
甘草解毒的原理，有人認(rèn)為是甘草沉淀生物堿，有藥用炭樣吸著作用，在胃內(nèi)與中毒藥物結(jié)合產(chǎn)生解毒作用。
(六)對脂質(zhì)代謝的影響大多數(shù)高血壓病人用甘草酸后，血清膽固醇和甘油三酯下降，血壓也相應(yīng)降低。實(shí)驗(yàn)性動脈粥樣硬化的家兔用小劑量甘草甜素能防止大動脈及冠狀動脈病灶的發(fā)展，與女性激素合用可使此作用加強(qiáng)。
(七)保肝甘草能明顯地減輕四氯化碳致的大鼠肝臟變性和壞死，使肝細(xì)胞內(nèi)蓄積的肝糖元以及核糖核酸含量大部分恢復(fù)或接近正常。
(八)鎮(zhèn)痛、抗驚厥FM100有明顯的鎮(zhèn)痛作用，與芍藥花甙配伍有協(xié)同作用。
(九)其他甘草及甘草酸可抑制結(jié)核菌生長，能增強(qiáng)小檗堿抑制金黃色葡萄球菌能力1倍，增加膽汁分泌和尿紅素排泄；有解熱及抗癌和解痙作用，抗艾滋病毒作用達(dá)98％。
(十)藥代動力學(xué)1.甘草鋅的藥代動力學(xué)研究(1)甘草鋅的吸收①甘草鋅口服的吸收甘草鋅、甘草甜素(甘草酸)，經(jīng)正常人口服100mg甘草鋅，用酶免疫法測定表明，血中甘草次酸濃度在給藥1～4小時和10～24小時后出現(xiàn)兩個峰，峰值約為500mg/ml。②甘草酸靜注給藥的吸收50，20mg/kg的甘草酸銨，應(yīng)用HPLC法測定血樣，甘草酸銨在血漿中濃度于30分鐘內(nèi)迅速下降，60分鐘以后則維持在緩慢衰減水平。正常人和肝損傷病人靜注甘草酸銨80mg，6小時后在血中出現(xiàn)甘草次酸，24小時后達(dá)峰值，約為7mg/ml肝損傷病人低于此水平。
無論是大鼠或正常人口服甘草鋅后，血漿中甘草次酸的濃度都遠(yuǎn)比靜脈注射高。甘草鋅是起重要腸肝循環(huán)的藥物，其機(jī)理是由于甘草鋅為親水性大分子(分子量＞820)，在小腸部位不容易吸收，僅極少量通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液。所以口服后，短時間內(nèi)測不到血藥濃度。極大部分甘草鋅在小腸停留時其分子上的β-糖甙鍵被腸道菌叢的水解酶β-葡萄糖醛酸酶水解成次級甙，同時相應(yīng)降低甘草鋅的極性。次級甙上的a-型糖甘鍵通過Walden轉(zhuǎn)位成β-型，繼續(xù)水解成甘草次酸。這一過程需要一定時間，一般為2～4小時(大鼠在30分鐘內(nèi)完成)。甘草次酸又可在腸道菌叢的作用下，在3-位上脫氫，并轉(zhuǎn)位成3-表甘草次酸(3-epi-GA)。③甘草鋅的藥代動學(xué)力參數(shù)甘草鋅的藥動學(xué)參數(shù)經(jīng)股靜脈注射給予大鼠100mg/kg甘草酸銨，用HPLC測定結(jié)果顯示，甘草酸銨血藥濃度呈雙相指數(shù)衰減，符合開放型二室模型。藥動學(xué)參數(shù)均值a＝0.42±0.05分鐘-1；β×102＝1.34±0.11分鐘-1；t1/2β＝54.31±4.85分鐘；K12＝0.24分鐘-1；K21＝0.88分鐘-1K10＝0.64分鐘-1；Vdβ(ml)＝29.44±0.91。④甘草酸代謝酶在大鼠體內(nèi)的分布甘草的主要成分甘草酸(GL)可因腸道細(xì)菌的作用發(fā)生代謝改變。探討了大鼠消化道內(nèi)容物的PH值與腸內(nèi)細(xì)菌菌叢中的甘草酸代謝酶的分布。食后2小時后的胃腸內(nèi)容物的PH值，胃為3～4，腸為7左右，而且僅從盲腸與大腸內(nèi)容物中檢出3種甘草酸的代謝酶活性，大鼠胃腸內(nèi)的細(xì)菌，具有將甘草酸水解成甙元的甘草次酸，并經(jīng)3酮體最終代謝成3表體的甘草次酸(GA)氧化酶活性的轉(zhuǎn)換能力。⑤甘草鋅給藥后的代謝。⑥芍藥和甘草配伍對甘草次酸代謝的影響。2.甘草黃酮的藥代動力學(xué)研究甘草黃酮在大鼠膽汁中代謝為甘草素。
(十一)毒副作用1.急性毒性(1)甘草水煎劑的急性毒性①甘草水煎劑的急性毒性甘草本身毒性甚低，結(jié)果給藥組動物體重比對照組略有增加，但未出現(xiàn)浮腫；實(shí)驗(yàn)期間無死亡，臟重量檢查僅腎上腺重量稍有降低，為給藥后甘草的腎上腺皮質(zhì)激素樣作用所致。②甘草水浸膏的急性毒性甘草水浸膏小鼠LD50靜脈注射為1.9432±0.467g/kg，腹腔注射為6.8466g/kg，皮下注射為7.8192g/kg。甘草浸膏小鼠皮下注射的LD100為3.6g/kg，死因?yàn)楹粑楸浴?2)甘草有效成分的急性毒性甘草甜素小鼠皮下注射的MLD為1g/kg，甘草次酸小鼠腹腔注射的LD 50為308mg/kg，死亡動物見腹膜炎癥，注入藥物未完全吸收。甘草次酸琥珀酸半酯小鼠腹腔注射的LD50為101mg/kg，靜注時為43mg/kg，甘草甲醇提取物Fm100小鼠腹腔注射LD50為760mg/kg，甘草次酸可抑制豚鼠甲狀腺功能，有降低基礎(chǔ)代謝的趨勢。2.長期毒性甘草浸膏每日1g給兔灌服40天，結(jié)果給藥組比對照組體重略有增加，給藥后一周，血中鈉含量明顯上升，在一周后較多恒定，腎上腺機(jī)能低下，并稍有萎縮。甘草浸膏給豚鼠每日2g/kg連續(xù)6周灌服，結(jié)果與對照組比較體重稍有增加(但非水腫引起)，實(shí)驗(yàn)中無死亡，檢查各臟器重量見腎上腺重量降低，組織檢查僅見腎小球若干異常。甘草次酸琥珀酸半酯500mg/kg貓皮下注射，兔2.5mg/kg皮下注射，均連用30天，體重?zé)o變化，也無死亡。甘草甜素大劑量(20～30mg/kg連續(xù)一周以上)可引起水腫，但停藥后即可消失。大劑量的甘草次酸125mg/kg，使小鼠呼吸抑制，體重下降，甘草次酸可抑制豚鼠甲狀腺功能，有降低基礎(chǔ)代謝的趨勢。3.特殊毒性采用rec-assay法進(jìn)行誘變試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)甘草40℃冷提取物為陽性，90℃熱提取物為陰性。
蟾酥的藥理作用(一)興奮呼吸中樞對呼吸及中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮作用。脂蟾毒配基(蟾力蘇)，認(rèn)為是一種較好的呼吸循環(huán)興奮劑。注射后，使成人通氣量一分鐘內(nèi)增加2.1升左右，維持20分鐘，藥效可優(yōu)于洛貝林、尼可剎米。對于中麻常用的輔助藥如巴比妥類、杜冷丁等引起的呼吸抑制有顯著的對抗作用；對氯丙嗪、杜冷丁及冬眠一號所引起的低血壓，也有升壓效應(yīng)。升壓作用迅速、持久，并無血壓上升過高的現(xiàn)象。(二)強(qiáng)心利尿蟾酥及其蟾蜍二烯內(nèi)酯有類似洋地黃的強(qiáng)心作用，能直接興奮心肌，收縮加強(qiáng)。強(qiáng)心增強(qiáng)心肌收縮力，改善循環(huán)，尿量增多，消除心臟性水腫。抑制Na+在腎小管的重吸收，排鈉利尿作用。
(三)抗炎抑制血管壁的通透性。
(四)局部麻醉蟾酥溶液及其有效成分蟾蜍靈、華蟾蜍精等，用于舌尖、嘴唇、口腔周圍，有麻木感，約能維持90分鐘。蟾蜍靈對兔角膜的局部麻醉作用比可卡因大數(shù)十倍，比普魯卡因大數(shù)百倍，而且作用持續(xù)時間長，局麻作用主要是選擇性地作用于感覺神經(jīng)末梢。
(五)抗腫瘤從動物中分離出的蟾毒內(nèi)脂，有抑制腫瘤的作用。關(guān)于其抗腫瘤作用原理，是抑制核酸的合成所致。
(六)藥代動力學(xué)1.蟾酥口服的藥代動力學(xué)蟾酥口服易吸收，作用發(fā)生及消失均快，無蓄積作用。發(fā)現(xiàn)以肝、腸濃度較高，其次為胃、心、腎、腦、肌肉。血漿半衰期短，僅7.5分鐘。24小時內(nèi)尿排出量較少(占注入量的4.4％與1.93％)，各組織含量以心最高，其次為脾、腦、肺、肝、腎。主要從腎排出，注射后8小時腎中含量最高，24小時后幾乎全部排完。2.蟾酥和毒毛旋花子甙K對狗心肌力學(xué)作用比較蟾酥和毒毛旋花子甙K對狗心肌力學(xué)作用比較通過(dp/dt)/p、dp/dtmax、Vmax、左心室壓力和主動脈流量，對12條麻醉狗進(jìn)行了蟾酥制劑和毒毛旋花子甙K的比較觀察。結(jié)果表明，兩種藥物增進(jìn)收縮力程度及作用時間過程基本類似。給藥早期，蟾酥組中各項(xiàng)參數(shù)上升率比毒K明顯提高，其中左室壓和dp/dtmax變化最甚。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，蟾酥對心肌具有雙重正性變力效應(yīng)。各指標(biāo)給藥前作為對照水平，給蟾酥和毒K后30秒、1、2、3、5、15、30、60分鐘的平均變化率及標(biāo)準(zhǔn)誤范圍測定結(jié)果表明，給蟾酥后早期，各參數(shù)有不同程度上升，與毒K比較，30秒時有明顯差別(P＜0.05)。給藥后1分鐘，LVP、dp/dt、心搏出量仍達(dá)到統(tǒng)計(jì)差別(P＜0.05)。隨后指標(biāo)開始下降，并接近毒K變化水平(P＞0.05)。3分鐘時，蟾酥作用再度使(dp/dt)/p和Vmax大逐步增加，與毒K變化開始相似。兩藥在15分鐘時均達(dá)到高峰，以后又逐步降低。總之，蟾酥可以產(chǎn)生一個快速類似腎上腺素作用的效應(yīng)，同時又能產(chǎn)生一個較緩慢的類似強(qiáng)心甙類的正性作用。
(七)毒副作用1.急性毒性靜注或腹腔注射蟾酥后小鼠出現(xiàn)呼吸急促、肌肉痙攣、驚厥、心律不劑，最后麻痹而死。蟾酥及其成分對小鼠的LD50(mg/kg)，急性毒性試驗(yàn)LD50為60.7mg/kg。是蟾酥為41.0(靜注)，96.6(皮下)，36.24(腹腔)，蟾毒靈為2.2(腹腔)，華蟾毒配基為4.38(腹腔)，惹斯蟾毒配基為4.25(靜注)，蟾毒素對狗LD50為0.36(靜注)，口服0.98。2.亞急性毒性實(shí)驗(yàn)動物小鼠40只，雌雄兼用，體重19～24g，隨機(jī)分4組，每組10只，分低、中、高劑量組(分別為10mg/kg，25mg/kg，50mg/kg)及對照組(用無菌鹽水0.5ml/只)，均腹腔注射，每日一次，共15天，各組動物在給藥期間外觀活潑，食量與大小便無異常。實(shí)驗(yàn)前后各組的血紅蛋白、白細(xì)胞及淋巴細(xì)胞值僅有輕微波動，差異不顯著(P＞0.05)。尿常規(guī)檢查無異常。但體重在實(shí)驗(yàn)前分別為23.3±1.4g、21.7±1.2g、22.1±1.7g、22.5±1.4g；實(shí)驗(yàn)后分別為27.7±1.9g、23.9±3.0g、26.8±2.3g、27.0±2.4g。各組自身相比t＝2.19～6.00，P＜0.05～0.01，體重增加顯著。蟾蜍皮制劑動物試驗(yàn)曾出現(xiàn)心肌出血，并可致鴿、犬嘔吐，阿托品對此有一定解毒作用，腎上腺素則無效。蟾蜍經(jīng)煮沸毒性大減。給藥期滿后1天，全部處死解剖，肉眼觀察各組動物各臟器未見明顯異常，心、肺、肝、脾、腎、腦及腎上腺素等組織切片鏡檢亦未見任何病變。
華山參的藥理作用華山參根所含阿托品類生物堿及其衍生物，莨菪堿、東莨菪堿等生物堿含量約為0.26％，此兩種生物堿是治療支氣管炎有效成分，并可對抗蟾酥引起的心動過速。對呼吸中樞有興奮作用，但對大腦皮質(zhì)有明顯抑制作用，還有擴(kuò)張毛細(xì)血管、改善維循環(huán)作用。
(一)平喘祛痰作用華山參有明顯的鎮(zhèn)咳祛痰平喘作用，氯仿提取生物堿及乙醚提取物生物堿和油，有強(qiáng)的祛痰平喘作用，可用于咳嗽痰喘、心悸失眠呼吸衰竭有很好療效，本品對呼吸興奮，對大腦呈鎮(zhèn)靜作用，對震顫性麻痹、狂燥性精神病和乙腦呼吸衰竭、肺心病呼吸循環(huán)衰竭、阻塞性肺氣腫有良效。特別是山莨菪堿對腦、心、肺栓塞、癱瘓、心、腦、肺血管痙攣閉塞有良效，能搶救休克。
(二)鎮(zhèn)靜安神華山參煎劑腹腔注射或灌胃，皆可使實(shí)驗(yàn)動物活動減少，但對外界刺激仍有反應(yīng)。并能對抗苯甲酸鈉咖啡因、苯丙胺對小鼠引起的興奮作用。
(三)降壓動物實(shí)驗(yàn)證明，服藥初期可見血壓微降，以后又微升，然后再持續(xù)下降，對心臟也有一定的抑制作用。
(四)抑制平滑肌初步認(rèn)為能直接作用于平滑肌，使緊張狀態(tài)的平滑肌緩解。大劑量可使腸平滑肌麻痹。能使已孕在體兔子宮的自動節(jié)律性收縮減少和減弱。
(五)毒副作用小鼠腹腔注射煎劑LD50為43g/kg。因其含阿托品類生物堿，臨床應(yīng)用主要有口干、頭暈、視力模糊、瞳孔散大、血壓降低；但也有血壓升高者，個別患者有尿閉。青光眼患者慎用。
用量東莨菪用量口服0.2～0.6mg，1日0.6～1mg；極量0.6mg，日2mg；山莨菪堿5～10mg，2次/日，搶救休克10～40mg.i.v，治腦血栓30～40mg+5％GS500ml靜注。
茶葉的藥理作用(一)呼吸系統(tǒng)茶葉所含茶堿、咖啡因、柯柯堿能松弛支氣管平滑肌，當(dāng)支氣管平滑肌處于痙攣狀態(tài)時作用更明顯，由于茶堿可抑制磷酸二脂酶，減慢環(huán)磷酸腺甙的水解速度，而增加它在組織中濃度，促使支氣管平滑肌松弛。能擴(kuò)張冠狀動脈，但同時耗氧量增加，分子中乙烯二胺的存在能使支氣管松馳和冠脈擴(kuò)張的作用增強(qiáng)。茶堿還能減少腎小管對電解質(zhì)的重吸收，增加腎小球過濾率而有利尿作用。能治療支氣管哮喘、心臟性水腫、心臟性哮喘等。
(二)循環(huán)系統(tǒng)咖啡因、茶堿直接作用于心臟，由于可抑制心臟中的磷酸二酯酶，從而使環(huán)磷一酸腺苷(cAMP)的濃度增加，因而使心肌興奮，出現(xiàn)心力加強(qiáng)，心率加快。
對血管的作用，有中樞和末梢雙重性質(zhì)；由于可興奮血管運(yùn)動中樞，從而內(nèi)臟和腦部血管收縮；但由于尚能直接擴(kuò)張血管平滑肌，而使皮膚、冠脈、腎血管擴(kuò)張，故可用于某些高血壓。在血管擴(kuò)張和強(qiáng)心作用的強(qiáng)度上，茶堿最顯著，柯柯堿次之，咖啡因最弱。
(三)利尿咖啡因類有顯著的利尿作用，其作用強(qiáng)度，按茶堿、咖啡因、柯柯堿依次減弱。
(四)中樞神經(jīng)系統(tǒng)茶葉及其有效成分咖啡因有明顯的興奮中樞作用，首先是大腦皮層，隨著劑量的增加，相繼興奮延髓，最后影響脊髓。
咖啡因?qū)Υ竽X皮質(zhì)有選擇性興奮作用，因而能消除瞌睡、振作精神、減輕疲勞，并改善思維活動?？Х纫蛞话闩d奮大腦皮層活動的口服量(0.2～0.3g)并不影響正常的延髓中樞，僅在皮下注射較大劑量(0.5g)時，方能興奮呼吸中樞、血管運(yùn)動中樞及迷走神經(jīng)中樞。當(dāng)這些中樞被抑制(麻醉藥、傳染病)時，咖啡因則能出現(xiàn)明顯興奮作用，從而使呼吸加深、加快，血壓上升，心率短時略慢，很快轉(zhuǎn)變?yōu)榧涌臁?br> (五)降低膽固醇和纖維蛋白溶解茶單寧和維生素P、維生素C，可減輕動脈粥樣硬化，降低血清膽固醇，降低膽固醇與磷酯的比值，防止中性脂肪在血、肝中沉積。促使纖維蛋白原迅速裂解為FDP而影響凝血功能，激活纖溶酶元-維溶酶系統(tǒng)，與尿激酶的作用相似。這種抗凝作用，在治療冠心病和動脈粥樣硬化方面，已為人們重視。
(六)抗菌茶葉煎劑對金黃色葡萄球菌和弗氏痢疾桿菌作用最強(qiáng)；其次為綠膿桿菌、傷寒桿菌；而大腸桿菌、鏈球菌和肺炎桿菌的敏感性較差。也用于泌尿系統(tǒng)感染、呼吸道感染以及化膿性外傷。
(七)抗輻射茶鞣質(zhì)、酯多糖和維生素P，能減輕放射治療的副作用，阻止白細(xì)胞下降，促進(jìn)白細(xì)胞回升；茶多酚可吸收90Sr，使90Sr移除骨髓。故有人將茶葉夸張為“原子時代的飲料”。
(八)茶單寧有收斂、消炎作用可用于頑固性潰瘍；茶葉中含有微量氟化物，可消毒口腔，預(yù)防齲齒。
(九)平滑肌咖啡因類，特別是茶堿，由于抑制磷酸二酯酶使cAMP增多，對胃腸道、支氣管平滑肌有松馳作用，故可用于解痙(膽道)和止喘。
桔梗的藥理作用(一)祛痰給狗口服桔梗煎劑能促進(jìn)支氣管粘膜分泌物增多。是由于桔梗含皂甙，能刺激胃粘膜，反射性引起支氣管腺體分泌增多，稀釋痰液，而起祛痰作用。
(二)降血脂桔梗皂甙能降低大鼠肝臟內(nèi)膽固醇含量，增加膽固醇及膽酸的分泌。
(三)降血糖家兔口服桔梗水或酒精提取物，均可使血糖下降，對四氧嘧啶引起的家兔糖尿病，降血糖作用更明顯。
(四)抑菌在試管內(nèi)桔梗對絮狀表皮癬菌有抑制作用。
(五)其他粗桔梗皂甙有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和解熱作用。
(六)毒副作用小鼠和大鼠口服粗桔梗皂甙的LD50分別為420mg/kg和大于800mg/kg，而腹腔注射時分別為22.3mg/kg和14.1mg/kg。大劑量口服可引起惡心和嘔吐。胃及十二指腸潰瘍病人慎用。桔梗有較強(qiáng)的溶血作用，故只宜口服，不能注射。
以下結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
該止咳、祛痰、平喘膠囊，配方組成為淫羊藿硒、甘草鋅、蟾酥、華山參、茶葉、桔梗。具體制取工藝如下(一)淫羊藿硒提取工藝(1)粗品淫羊藿硒提取工藝粗品之原藥加入8倍量1％硒酸液，保持80℃回流提取3小時，濾取藥液另置，殘?jiān)偌?倍量1％硒酸液，按同一方法操作提取2小時，復(fù)濾取藥液與前液合并，集合所有硒酸提取液，濃縮成比重達(dá)1.1～1.2，加95％乙醇等量沉淀雜質(zhì)，靜置12～14小時，抽取上清液過濾，沉淀用45％乙醇洗滌2～3次，將沉淀中可溶性成份洗出，濾液和洗液合并，回收乙醇，減壓濃縮冷卻成膏。即得淫羊藿硒粗提浸膏。(2)純品淫羊藿硒提取工藝淫羊藿硒粗提浸膏加70％4倍量乙醇，加熱回流2小時，過濾，濾渣再加2倍量乙醇回流1小時，過濾，回收乙醇，60℃干燥，即得純品淫羊藿硒。(3)淫羊藿多糖硒提取工藝淫羊藿粉碎粗粉加75％乙醇5倍量0.5％硒酸吶(Ha2SeO4)加熱回流2小時，過濾，同法提取3次，合并濾液濃縮成膏，加95％乙醇隨攪拌至沉淀，12小時后過濾，回收乙醇，連續(xù)2次，加水2倍量，用DEAE纖維素(磷酸鹽型)柱層析純化，得純品淫羊藿多糖硒。
(二)甘草鋅提取工藝(1)粗甘草鋅提取工藝粗甘草粉用12倍量0.5％碳酸鋅(ZnCO3)滲漏，連續(xù)3次，滲漏液濃縮至原體積1/5過濾，濾液加濃硫酸至PH3，過濾析出的沉淀，水洗3次，60℃以下干燥，即得粗甘草鋅(得率10％)。(2)純品甘草鋅提取工藝以上所得甘草鋅400g，加4倍量乙醇，加熱回流3小時，過濾，濾渣加2倍量乙醇加熱回流2次，合并所有回流液加10g活性炭，回流脫色半小時冷卻，過濾，濾液加ZnCO3至PH7～7.5，無固體析出為止。濾液沉淀，以少量乙醇洗滌，室溫干燥，得甘草鋅250g。(3)甘草渣和沉淀物提取甘草鋅、甘草酸鈣、甘草黃酮、甘草殘?jiān)统恋砦锛?％硫酸鋅(ZnSO4)和70％乙醇為溶酶，熱浸8小時，加熱回流2小時，過濾，連續(xù)2次，合并濾液，回收乙醇，濃縮成膏，即回收甘草鋅、甘草酸鈣、甘草黃酮。
硫酸鋅(1)鋅參與體內(nèi)80多種酶合成，胰腺、性腺、腦垂體的活動都有鋅參與。(2)維持男性腺的正常發(fā)育機(jī)能，缺鋅可使精子減少，生殖無能，形成男性不育。(3)鋅能維持和增強(qiáng)人體屏障功能，發(fā)揮防御感染作用。(4)鋅和心腦血管有一定關(guān)系，鋅和鎘在生物系統(tǒng)中互相拮抗，口服鋅可取代動脈壁中鎘，而擴(kuò)張缺血區(qū)血管。(5)鋅具有促進(jìn)生長發(fā)育，改善味覺等，缺鋅時生長停滯，神經(jīng)機(jī)能衰竭，可有結(jié)膜炎、口腔炎、舌炎、食欲不振、慢性腹瀉等。(6)鋅對兒童生長發(fā)育關(guān)系重大，缺鋅可見體瘦弱、智力發(fā)育遲緩等。(7)日量10～15mg/日，最大量120mg/日。
(三)蟾酥提取工藝(1)蟾酥炮制方法蟾酥以60％乙醇浸泡24小時為宜，蟾酥在酒浸制前后無變化，但總強(qiáng)心甾含量在酒浸制后含量提高了，認(rèn)為酒浸制后不僅有利于粉碎，而且增強(qiáng)藥效，而毒性減少30～50％。酒浸制后小鼠LD50為403.7～540.8mg/kg。(2)蟾酥粉碎成14～40目篩粉末，加95％乙醇加熱回流3.75小時的方法最好。
(四)華山參提取東莨菪、山莨菪堿提取工藝取華山參1000g，用70％乙醇按滲漏法滲漏，收集滲漏液10000ml，回收乙醇并濃縮至500ml，置分液漏斗用石油醚脫脂2次，分取水液，蒸除殘留石油醚。加濃氨水調(diào)節(jié)PH10～11，分次用250ml、200ml、150ml氯仿提盡生物堿。合并氯仿液，分次用2％鹽酸200ml及1％鹽酸300ml、200ml、100ml，提盡生物堿。合并酸提液，加濃氨水調(diào)PH10～11，分次用氯仿300ml、200ml、100ml提盡生物堿。合并氯仿液，分別用1％鹽酸200ml及0.5％鹽酸200ml、100ml提盡生物堿。合并酸提液，調(diào)PH2～3，水浴加熱，除去殘留氯仿，加0.2％活性碳脫色，過濾，濃縮成結(jié)晶。常用量0.01～0.03mg/kg。
(五)茶葉提取工藝咖啡因工藝茶葉加8倍量1％硫酸液浸泡14小時后滲漏，連續(xù)3次，合并濾液，濃縮至原體積1/5過濾，濾液用氫氧化銨(NH4OH)調(diào)至PH7，加95％乙醇等量沉淀雜質(zhì)，靜置12小時，抽出上清液過濾，沉淀用45％乙醇洗滌2～3次，濃縮成膏，即得茶堿和咖啡因結(jié)晶。
(六)桔梗提取工藝取桔梗，按滲漏法，加55％乙醇8倍量作溶媒，浸漬48小時，以每分鐘1～3ml速度滲漏，至所溶性成分完全漏出，收集繼續(xù)滲漏，連續(xù)3次，合并濾液，過濾，至60℃以下，低溫濃縮至稠膏狀，干燥成浸膏。
(七)止咳、祛痰、平喘膠囊的制劑工藝根據(jù)臨床反復(fù)試驗(yàn)和驗(yàn)證應(yīng)用，選擇最佳安全用量淫羊藿硒50mg/kg/日；淫羊藿黃酮20mg/kg/日；淫羊藿多糖硒20mg/kg/日；甘草提取物甘草鋅20mg/kg/日；蟾酥0.32mg/kg/日；華山參提取物東莨菪堿0.012mg/kg/日，山莨菪堿0.3mg/kg/日；茶葉提取物茶堿8mg/kg/日，咖啡因4mg/kg/日；桔梗提取物桔梗皂甙50mg/kg/日，共計(jì)8622.1mg/50kg/日，共分18個大號膠囊，每個膠囊含479mg。
該止咳、祛痰、平喘膠囊的藥物動力學(xué)是蟾酥口服易吸收，作用發(fā)生及消失均較快，無蓄積作用，發(fā)現(xiàn)肝腸濃度較高，其次為胃、心、腎、腦、肌肉、血半衰期短僅7.5分鐘，經(jīng)膽汁排出較多，24小時經(jīng)尿排出入量的4.4％與1.93％，經(jīng)糞排出較多占43.32％與28.8％，各組織含量以心最高，24小時后幾乎全部排出。東莨菪堿和山莨菪堿一般六個小時排出體外，安全范圍大。
該止咳、祛痰、平喘膠囊的適應(yīng)癥適用于咳嗽(急慢性支氣管炎)、風(fēng)濕肺熱病(急性肺部炎癥病變)、喘病(阻塞性肺氣腫、肺原性心臟病、心肺功能不全等)、哮病(支氣管哮喘、喘息性支氣管炎)、咯<咳>血(支氣管擴(kuò)張)等。
該止咳、祛痰、平喘膠囊的不良反應(yīng)個別人有胃腸道反應(yīng)(如惡心、上腹脹滿)。
該止咳、祛痰、平喘膠囊的禁忌癥對本品過敏者，孕婦禁用，有嚴(yán)重心功能不全者慎用。
該止咳、祛痰、平喘膠囊的用法及用量初次2粒，日三次，若無反應(yīng)者，可增加至4粒，日三次，最大劑量每次5粒，日3～4次，因本藥安全范圍大，兒童1～2粒，或遵醫(yī)囑。大劑量病情穩(wěn)定后，可減至維持量3～5粒，3次/日，療效確切。
權(quán)利要求
1.一種止咳、祛痰、平喘膠囊，特征在于其配方組成為淫羊藿硒、甘草鋅、蟾酥、華山參、茶葉、桔梗。
2.一種止咳、祛痰、平喘膠囊的制備方法，特征在于具體制取工藝如下(一)淫羊藿硒提取工藝(1)粗品淫羊藿硒提取工藝粗品之原藥加入8倍量1％硒酸液，保持80℃回流提取3小時，濾取藥液另置，殘?jiān)偌?倍量1％硒酸液，按同一方法操作提取2小時，復(fù)濾取藥液與前液合并，集合所有硒酸提取液，濃縮成比重達(dá)1.1～1.2，加95％乙醇等量沉淀雜質(zhì)，靜置12～14小時，抽取上清液過濾，沉淀用45％乙醇洗滌2～3次，將沉淀中可溶性成份洗出，濾液和洗液合并，回收乙醇，減壓濃縮冷卻成膏，即得淫羊藿硒粗提浸膏；(2)純品淫羊藿硒提取工藝淫羊藿硒粗提浸膏加70％4倍量乙醇，加熱回流2小時，過濾，濾渣再加2倍量乙醇回流1小時，過濾，回收乙醇，60℃干燥，即得純品淫羊藿硒；(3)淫羊藿多糖硒提取工藝淫羊藿粉碎粗粉加75％乙醇5倍量0.5％硒酸吶(Ha2SeO4)加熱回流2小時，過濾，同法提取3次，合并濾液濃縮成膏，加95％乙醇隨攪拌至沉淀，12小時后過濾，回收乙醇，連續(xù)2次，加水2倍量，用DEAE纖維素(磷酸鹽型)柱層析純化，得純品淫羊藿多糖硒；(二)甘草鋅提取工藝(1)粗甘草鋅提取工藝粗甘草粉用12倍量0.5％碳酸鋅(ZnCO3)滲漏，連續(xù)3次，滲漏液濃縮至原體積1/5過濾，濾液加濃硫酸至PH3，過濾析出的沉淀，水洗3次，60℃以下干燥，即得粗甘草鋅；(2)純品甘草鋅提取工藝以上所得甘草鋅400g，加4倍量乙醇，加熱回流3小時，過濾，濾渣加2倍量乙醇加熱回流2次，合并所有回流液加10g活性炭，回流脫色半小時冷卻，過濾，濾液加ZnCO3至PH7～7.5，無固體析出為止，濾液沉淀，以少量乙醇洗滌，室溫干燥，得甘草鋅250g；(3)甘草渣和沉淀物提取甘草鋅、甘草酸鈣、甘草黃酮甘草殘?jiān)统恋砦锛?％硫酸鋅(ZnSO4)和70％乙醇為溶酶，熱浸8小時，加熱回流2小時，過濾，連續(xù)2次，合并濾液，回收乙醇，濃縮成膏，即回收甘草鋅、甘草酸鈣、甘草黃酮；(三)蟾酥提取工藝(1)蟾酥炮制方法蟾酥以60％乙醇浸泡24小時為宜，蟾酥在酒浸制前后無變化，但總強(qiáng)心甾含量在酒浸制后含量提高了，認(rèn)為酒浸制后不僅有利于粉碎，而且增強(qiáng)藥效，而毒性減少30～50％，酒浸制后小鼠LD50為403.7～540.8mg/kg；(2)蟾酥粉碎成14～40目篩粉末，加95％乙醇加熱回流3.75小時；(四)華山參提取東莨菪、山莨菪堿提取工藝取華山參1000g，用70％乙醇按滲漏法滲漏，收集滲漏液10000ml，回收乙醇并濃縮至500ml，置分液漏斗用石油醚脫脂2次，分取水液，蒸除殘留石油醚，加濃氨水調(diào)節(jié)PH10～11，分次用250ml、200ml、150ml氯仿提盡生物堿，合并氯仿液，分次用2％鹽酸200ml及1％鹽酸300ml、200ml、100ml，提盡生物堿，合并酸提液，加濃氨水調(diào)PH10～11，分次用氯仿300ml、200ml、100ml提盡生物堿，合并氯仿液，分別用1％鹽酸200ml及0.5％鹽酸200ml、100ml提盡生物堿，合并酸提液，調(diào)PH2～3，水浴加熱，除去殘留氯仿，加0.2％活性碳脫色，過濾，濃縮成結(jié)晶；(五)茶葉提取咖啡因工藝茶葉加8倍量1％硫酸液浸泡14小時后滲漏，連續(xù)3次，合并濾液，濃縮至原體積1/5過濾，濾液用氫氧化銨(NH4OH)調(diào)至PH7，加95％乙醇等量沉淀雜質(zhì)，靜置12小時，抽出上清液過濾，沉淀用45％乙醇洗滌2～3次，濃縮成膏，即得茶堿和咖啡因結(jié)晶；(六)桔梗提取工藝取桔梗，按滲漏法，加55％乙醇8倍量作溶媒，浸漬48小時，以每分鐘1～3ml速度滲漏，至所溶性成分完全漏出，收集繼續(xù)滲漏，連續(xù)3次，合并濾液，過濾，至60℃以下，低溫濃縮至稠膏狀，干燥成浸膏；(七)膠囊的制劑工藝選擇各成分安全用量為淫羊藿硒50mg/kg/日；淫羊藿黃酮20mg/kg/日；淫羊藿多糖硒20mg/kg/日；甘草提取物甘草鋅20mg/kg/日；蟾酥0.32mg/kg/日；華山參提取物東莨菪堿0.012mg/kg/日，山莨菪堿0.3mg/kg/日；茶葉提取物茶堿8mg/kg/日，咖啡因4mg/kg/日；桔梗提取物桔梗皂甙50mg/kg/日，共計(jì)8622.1mg/50kg/日，共分18個大號膠囊，每個膠囊含479mg。
全文摘要
一種止咳、祛痰、平喘膠囊及其制備方法,采用淫羊藿硒、甘草鋅、蟾酥、華山參、茶葉、桔梗作為主要配方,用特殊制取工藝提取有效成分,調(diào)整安全用量,構(gòu)成最終膠囊?？梢匝a(bǔ)腎為主有效治療呼吸道疾病,尤其是頑固性急慢性支氣管炎、頑固性急慢性支氣管哮喘、頑固性急慢性咳嗽、肺源性心臟病等肺心血管病,高效、安全、特效。
文檔編號A61P11/00GK1270814SQ0010258
公開日2000年10月25日 申請日期2000年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月21日
發(fā)明者辛耀祿 申請人:辛耀祿