專利名稱：生產(chǎn)含核黃素的顆粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)含核黃素的顆粒的方法。
在食品和藥物工業(yè)中，核黃素(維生素B2)作為添加劑具有很多用途，它既可能是作為必要成分使用，也可能是僅用來(lái)給食品和藥物著色。在一些情況下，通過(guò)合成或生物技術(shù)方法來(lái)生產(chǎn)核黃素會(huì)產(chǎn)生部分是由長(zhǎng)的黃色針狀物組成的非常細(xì)小的顆粒粉末。呈這種形式的核黃素的處理性能和流動(dòng)性都很差。
尤其是，這種細(xì)小顆粒粉末會(huì)產(chǎn)生大量粉塵，堆積密度非常小(通常低于0.2g/ml)，易于帶靜電荷，流動(dòng)性不好，并因此非常難以進(jìn)一步處理。這種細(xì)小顆粒粉末的其它系列缺點(diǎn)是，其實(shí)際上不適于生產(chǎn)核黃素含量超過(guò)25％重量比的片劑(參見Bühler的“維生素制劑手冊(cè)”，Wissenschaftliche Verlags-gesellschaft，Stuttgart，第98-99頁(yè))。
為了解決這些問(wèn)題，在過(guò)去，已經(jīng)開發(fā)出了借助或不借助于輔助劑來(lái)將核黃素制成顆粒、以獲得具有可接受流動(dòng)性和壓縮性的產(chǎn)品的方法。
因此，EP-A-0219276中描述了含有90-99％重量的核黃素和粘合劑的核黃素顆粒。
EP-A-0457075中描述了制備可自由流動(dòng)的、不合粉塵和粘合劑的核黃素噴霧顆粒的方法。
雖然這些顆粒在臨床上非常適于進(jìn)一步處理，無(wú)論是用來(lái)直接壓片、生產(chǎn)其它含核黃素的藥物制劑，還是用來(lái)生產(chǎn)含維生素B2的人和動(dòng)物食品，都是如此，但是核黃素的釋放速率經(jīng)常仍然不令人滿意，尤其是對(duì)于用這些顆粒生產(chǎn)的片劑更是如此。
本發(fā)明的目的是開發(fā)出可用于在工業(yè)化生產(chǎn)中制備具有下述特性的核黃素顆粒的方法一方面，所得核黃素顆粒適于進(jìn)一步處理，例如適于直接壓片，另一方面，又能保證在用其生產(chǎn)的片劑中，核黃素具有好的釋放速率。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)生產(chǎn)核黃素含量為90-99.5％重量比、并且粒徑為50-450μm的核黃素顆?；蚝它S素微顆粒的方法，可實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，包括在制粒期間加入0.5-10％重量的至少一種選自下述物質(zhì)的輔料堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯(lián)纖維素和纖維素衍生物、以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，其中所有重量％數(shù)都是基于干燥產(chǎn)品的重量而計(jì)的。
適用于本發(fā)明目的的制粒方法基本上是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有制粒方法，可特別提及的是濕制粒法。包括在EP-A-0457075、EP-A-0497177和EP-A-0219276中具體描述的制粒方法，這些方法都是基于噴霧干燥和流化床噴霧干燥。
如下所述實(shí)施本發(fā)明方法是有利的，即將核黃素與至少一種選自下述物質(zhì)的輔料的水或含水懸浮液、優(yōu)選純的水懸浮液進(jìn)行噴霧干燥或流化床噴霧干燥、尤其是附聚噴霧干燥堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯(lián)纖維素和纖維素衍生物、以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮。
核黃素的含水懸浮液是指，例如，核黃素在沸點(diǎn)不太高的溶劑中的懸浮液，條件是該溶劑還含有水。水在這種懸浮液中的含量至少是10％重量比。特別適合的是可與溶混的溶劑，例如C1-C4-醇。
本發(fā)明所用輔料屬于下述種類的物質(zhì)堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物，例如NaCl、KCl、MgCl2、CaCl2、NaF、KF、NaI、KI；堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽以及堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽，例如Na2CO3、K2CO3、CaCO3、MgCO3、NaHCO3、KHC03；堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽，例如Na3PO4、Ca3(PO4)2、CaHPO4；交聯(lián)纖維素和纖維素衍生物，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(FMC Corp.，USA出產(chǎn))；交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，例如KollidonCL、KollidonCL-M和CrospovidonM(BASF Aktiengesellschaft)。
用于依據(jù)本發(fā)明制備的顆粒的優(yōu)選輔料選自氯化鈉、氯化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮。
通過(guò)噴霧干燥來(lái)制粒的方法一般包括，依據(jù)干燥速率，在噴霧干燥器中將核黃素與至少一種選自下述物質(zhì)的輔料的混合物的水或含水懸浮液噴霧堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯(lián)纖維素以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮。
為了進(jìn)行上述噴霧操作，首先將至少一種上述輔料以固體或水懸浮液形式加到核黃素懸浮液中，并在合適的攪拌或分散器中混合。
通過(guò)合適的泵，將含有5-40％重量、優(yōu)選15-30％重量的核黃素、和0.05-4.5％重量、優(yōu)選0.15-3.5％重量的至少一種上述輔料的懸浮液運(yùn)送到噴物塔的噴霧器中。
噴霧塔中的噴霧可以用壓力噴嘴、雙組噴嘴或離心噴霧器進(jìn)行。對(duì)于粘性介質(zhì)，用壓力噴嘴進(jìn)行噴霧是優(yōu)選的。
進(jìn)入干燥器以干燥噴霧的核黃素小滴的熱氣(空氣或惰性氣體)的入口溫度是120℃-250℃、優(yōu)選150℃-200℃。
產(chǎn)物和氣體可以并流、逆流、或在混合流體中通過(guò)干燥器，但是優(yōu)選并流塔。
干燥的顆?？稍诟稍锲鞯撞颗懦觯蛘咄ㄟ^(guò)氣流運(yùn)送并沉著在旋流器或過(guò)濾器中。
特別優(yōu)選使用如Chem.Ing.Tech.59(1987)No.2，第112-117頁(yè)所描述的、具有集成式流化床的噴霧干燥器。該方法還稱為附聚噴霧干燥。
采用這種干燥變型，能生產(chǎn)出尤其是處理性能改善了的產(chǎn)品。使用這種干燥器，流化床沿著凸緣與干燥器接合，顆粒中的精細(xì)顆粒返回噴霧塔，該塵粒在噴霧塔中起附聚的作用。這些干燥器通常稱為FSD(流體噴霧干燥器)、SBD(噴霧床干燥器)或MSD(多級(jí)干燥器)。
非常有利地連續(xù)進(jìn)行的聚結(jié)噴霧干燥一般步驟是這樣的a)依據(jù)干燥速率，將5-40％重量、優(yōu)選15-30％重量的核黃素與0.05-4.5％重量、優(yōu)選0.15-3.5％重量的至少一種選自下述物質(zhì)的輔料的混合物的水懸浮液連續(xù)噴霧到干燥器中堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯(lián)纖維素和纖維素衍生物、以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮；b)將干燥粉末形成的顆粒在與干燥器相連的流化床中收集并保持在20-120℃、優(yōu)選40-80℃；c)經(jīng)過(guò)適當(dāng)停留時(shí)間后，將含有90-99.5％重量的核黃素和0.5-10％重量的至少一種在a)中所提及的輔料的顆粒連續(xù)地從流化床中移出，其中所述百分比都是基于干燥的產(chǎn)品而計(jì)的；d)通過(guò)適當(dāng)裝置將移出的顆粒適當(dāng)?shù)胤旨?jí)分離成顆粒部分；和e)把通過(guò)碾磨較大顆粒而生成的細(xì)小微粒和/或細(xì)小顆粒返回到噴霧干燥器中以作為附聚核。
細(xì)小顆粒還可以用出口空氣來(lái)運(yùn)送并沉著在旋流器或粉塵過(guò)濾器中，以返回干燥器作為聚結(jié)核。
通過(guò)流化床噴霧干燥既可以分批也可以連續(xù)生產(chǎn)核黃素顆粒。優(yōu)選類似于附聚噴霧干燥的連續(xù)操作。
連續(xù)流化床噴霧干燥的一般步驟a)將核黃素以干燥的核黃素粉末或噴霧顆?；蛭㈩w粒的形式單獨(dú)或者與選自下述物質(zhì)的輔料一起加到保持在20-120℃、優(yōu)選40-80℃的流化床中，以開始本操作堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯(lián)纖維素和纖維素衍生物、以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮；b)依據(jù)干燥速率，將5-40％重量、優(yōu)選15-30％重量的核黃素與0.05-4.5％重量、優(yōu)選0.15-3.5％重量的至少一種選自下述物質(zhì)的輔料的混合物的水懸浮液連續(xù)噴霧到流化床中堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯(lián)纖維素和纖維素衍生物、以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮；c)經(jīng)過(guò)適當(dāng)停留時(shí)間后，將含有90-99.5％重量的核黃素和0.5-10％重量的至少一種在a)中所提及的輔料的顆粒連續(xù)地從流化床中移出，其中所述百分比都是基于干燥的產(chǎn)品而計(jì)的；d)通過(guò)適當(dāng)裝置將移出的顆粒適當(dāng)?shù)胤旨?jí)分離成顆粒部分；和e)把通過(guò)碾磨較大顆粒而生成的細(xì)小微粒和/或細(xì)小顆粒返回到該制粒操作中。
用于形成流化床的氣體的入口溫度一般是60-250℃、優(yōu)選140-185℃，出口溫度一般是40-140℃、優(yōu)選60-85℃，導(dǎo)致流化床中的溫度一般是約20-120℃、優(yōu)選40-80℃、特別是60-80℃。
當(dāng)操作呈平衡狀態(tài)時(shí)，按干燥物質(zhì)而計(jì)，所需產(chǎn)物從操作系統(tǒng)中移出的質(zhì)量流量與核黃素/輔料進(jìn)入噴嘴的質(zhì)量流量一樣大。
根據(jù)對(duì)粒徑的控制，本發(fā)明制粒法通常得到下述粒徑部分1.約5-95％、優(yōu)選30-70％，粒徑高達(dá)100μm，2.約25-85％、優(yōu)選30-70％，[sic]粒徑為100-300μm。[sic]3.約1-30％，粒徑大于300μm，其中三種粒徑部分合計(jì)達(dá)100％。
最終產(chǎn)品的特征不僅受干燥過(guò)程的影響，而且還受核黃素晶體的形狀和大小的影響。
對(duì)于附聚法，核黃素晶體平均大小為0.1-10μm、優(yōu)選0.3-5μm、特別優(yōu)選0.5-3μm是有利的。適當(dāng)?shù)木w大小可通過(guò)碾磨獲得，優(yōu)選通過(guò)將核黃素懸浮液濕碾磨，例如用攪拌錐形磨進(jìn)行濕碾磨來(lái)獲得。在這種情況下，懸浮液是被循環(huán)泵入或通過(guò)性泵入碾磨機(jī)中。碾磨機(jī)中的旋轉(zhuǎn)攪拌器在被碾磨材料和碾磨部件之間產(chǎn)生剪切應(yīng)力。為了避免磨損碾磨部件，最好使用特別堅(jiān)硬的碾磨部件(例如用釔穩(wěn)定的陶瓷碾磨部件)。
本發(fā)明還涉及含有90-99.5％重量、優(yōu)選93-99％重量的核黃素和0.5-10％重量、優(yōu)選1-7％重量的至少一種選自下述物質(zhì)的輔料的核黃素顆?；蚝它S素微顆粒堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯(lián)纖維素和纖維素衍生物、以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，其中所述重量％數(shù)都是基于干燥產(chǎn)品的重量而計(jì)的。
優(yōu)選的核黃素顆?；蚝它S素微顆粒含有至少一種選自氯化鈉、氯化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮的輔料，并且核黃素細(xì)小顆粒的粒徑為50-450μm、優(yōu)選為100-300μm。
本發(fā)明核黃素顆?；蚝它S素微顆粒特別適于生產(chǎn)固體藥物制劑，優(yōu)選片劑，尤其是通過(guò)直接壓片生產(chǎn)的片劑。
因此，本發(fā)明涉及含有上述本發(fā)明核黃素顆粒的固體制劑。所述固體制劑包括片劑、微型片劑、包衣片劑、錠劑、膠囊或丸劑，優(yōu)選片劑或微型片劑，特別優(yōu)選直接壓片的核黃素。
在所述片劑中，核黃素含量為1-100mg、優(yōu)選5-75mg、特別優(yōu)選5-50mg。
當(dāng)然，還可以加入其它輔料來(lái)生產(chǎn)固體制劑。
這些輔料特別是填充劑和粘合劑，例如乳糖、磷酸鈣、纖維素和纖維素衍生物、淀粉和淀粉衍生物、部分水解的聚乙烯醋酸酯、糖醇、糖、脂肪、蠟；崩解劑，例如KollidonCL(BASF出產(chǎn))、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉；助滑劑和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、二十二碳酸鈣、硬脂酸、PEG；流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，例如高分散二氧化硅；成膜劑，例如聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(Eudragit型)、基于丙烯酸酯衍生物的共聚物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、醋酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、和其它腸溶衣材料；濕潤(rùn)劑，例如甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇；和增塑劑、色素、表面活性劑、鹽、分散劑。
用本發(fā)明含核黃素的顆粒生產(chǎn)的固體藥物制劑的特別特征是，在體外有很高的核黃素釋放速率。因此，用USP XXII槳式法測(cè)定的釋放速率為，60分鐘后釋放了至少75％重量的核黃素，優(yōu)選80％以上重量的核黃素、特別優(yōu)選83-95％重量的核黃素。
下述實(shí)施例詳細(xì)解釋了本發(fā)明核黃素顆粒的制備和應(yīng)用。制備含核黃素的顆粒實(shí)施例1用球磨機(jī)將20％重量的核黃素水懸浮液碾磨成平均粒徑為1μm，與5％重量的NaHCO3(基于固體總量計(jì))混合，并均化。然后將該懸浮液在FSD干燥器(購(gòu)自Niro，12，5型)中于130 bar壓力下噴霧。噴霧塔中干燥氣體的入口溫度為190℃，該噴霧塔的出口溫度為60℃。內(nèi)部流化床的入口溫度也是60℃。細(xì)小微粒沉著在40m2的管狀過(guò)濾器上，并返回噴霧塔中。以這種方式制得的微顆粒的水分含量低于1.5％重量比，并且平均粒徑約為120μm。實(shí)施例2-4如實(shí)施例1所述，制得了除了含有95％重量的核黃素、還含有5％重量的下述輔料(所有重量％數(shù)都是基于干燥產(chǎn)品的重量而計(jì)的)的核黃素顆粒實(shí)施例25％重量的NaCl，平均粒徑110μm；實(shí)施例35％重量的KollidonCL-M(購(gòu)自BASF Aktiengesellschaft)平均粒徑120μm；實(shí)施例45％重量的AcDiSol(購(gòu)自FMC Corp.)平均粒徑115μm。實(shí)施例5用球磨機(jī)將17％重量的核黃素水懸浮液碾磨成平均粒徑為2μm，與5％重量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(基于固體總量計(jì))混合，并均化。然后將該懸浮液在實(shí)驗(yàn)室用具有雙組噴嘴的干燥器(購(gòu)自Niro，Minor型)中于4 bar壓力下粉化。塔的入口溫度為190℃，塔的出口溫度為62℃。核黃素粉末在旋流器中從干燥氣體中沉著出來(lái)。以這種方式制得的微顆粒的水分含量低于0.5％重量比，并且平均粒徑約為70μm。制備含核黃素的片劑實(shí)施例6-9將266.7g乳糖(Tablettose，購(gòu)自Meggle)、134.3g微晶纖維素(AvicelPH 102，購(gòu)自FMC)、10g高分散的SiO2(Aerosil，購(gòu)自Degussa)和2.5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(AcDiSol，購(gòu)自FMCCorp.)均化10分鐘，并過(guò)篩孔寬度為0.8mm的篩子。然后加入3.3g硬脂酸鎂和83.3g通過(guò)實(shí)施例1-4中之一制得的核黃素顆粒，將所得混合物重新均化。在Korsch PH 106旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，以20rpm的壓片速率于10kN壓力下將所得壓片混合物壓制成8mm片。片劑組分50mg維生素B2和表1所示輔料160mg Tablettose80.5mgAvicelPH 1021.5mgAcDiSol6.0mgAerosil2.0mg 硬脂酸鎂實(shí)施例10將266.7g Tablettose、134.3g AvicelPH 102、10g Aerosil和2.5g AcDiSol均化10分鐘，并過(guò)篩孔寬度為0.8mm的篩子。然后加入3.3g硬脂酸鎂和83.3g通過(guò)實(shí)施例5制得的核黃素顆粒，將所得混合物重新均化。在Korsch PH 106旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，以20rpm的壓片速率于10kN壓力下將所得壓片混合物壓制成8mm片。片劑組分50mg維生素B2和表1所示輔料160mg Tablettose80.5mg AvicelPH 1021.5mg AcDiSol6.0mg Aerosil2.0mg硬脂酸鎂實(shí)施例11(對(duì)比實(shí)施例)將266.7g Tablettose(購(gòu)自Meggle)、134.3g AvicelPH102(購(gòu)自FMC)和10g Aerosil(購(gòu)自Degussa)以及2.5g交聯(lián)纖維素(AcDiSol，購(gòu)自FSM)均化10分鐘，并過(guò)篩孔寬度為0.8mm的篩子。然后加入3.3g硬脂酸鎂和83.3g核黃素顆粒(如實(shí)施例1所述制得，但是沒加輔料)，將所得混合物重新均化。在Korsch PH 106旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中，以20rpm的壓片速率于10kN壓力下將所得壓片混合物壓制成8mm片。片劑組分50mg沒有輔料的維生素B2。160mgTablettose80.5mg AvicelPH 1021.5mgAcDiSol6.0mgAerosil2.0mg硬脂酸鎂通過(guò)USP XXII的溶解測(cè)試法，在900ml 0.1N鹽酸中，在75rpm和37℃，在267nm進(jìn)行UV檢測(cè)，測(cè)定核黃素從實(shí)施例6-11中制得的片劑中的釋放速率。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)核黃素含量為90-99.5％重量比、并且粒徑為50-450μm的核黃素顆?；蚝它S素微顆粒的方法，包括在制粒期間加入0.5-10％重量的至少一種選自下述物質(zhì)的輔料堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯(lián)纖維素和纖維素衍生物、以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，其中所有重量％數(shù)都是基于干燥產(chǎn)品的重量而計(jì)的。
2.權(quán)利要求1的方法，其中使用0.5-10％重量的至少一種選自下述物質(zhì)的輔料氯化鈉、氯化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中將含有5-40％重量的核黃素和0.05-4.5％重量的至少一種如權(quán)利要求1或2所述輔料的水懸浮液噴霧干燥或流化床噴霧干燥。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述噴霧干燥或流化床噴霧干燥包含連續(xù)步驟。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述噴霧干燥包含如下所述連續(xù)附聚噴霧干燥a)依據(jù)干燥速率，將核黃素與至少一種選自下述物質(zhì)的輔料的混合物的水懸浮液連續(xù)噴霧到干燥器中堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯(lián)纖維素和纖維素衍生物、以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮；b)將干燥粉末形成的顆粒在與干燥器相連的流化床中收集并保持在20-120℃；c)經(jīng)過(guò)適當(dāng)停留時(shí)間后，將含有90-99.5％重量的核黃素和0.5-10％重量的至少一種在a)中所提及的輔料的顆粒連續(xù)地從流化床中移出，其中所述百分比都是基于干燥的產(chǎn)品而計(jì)的；d)通過(guò)適當(dāng)裝置將移出的顆粒適當(dāng)?shù)胤旨?jí)分離成顆粒部分；和e)把通過(guò)碾磨較大顆粒而生成的細(xì)小微粒和/或細(xì)小顆粒返回到噴霧干燥器中以作為附聚核。
6.權(quán)利要求4的方法，其中連續(xù)流化床噴霧干燥是通過(guò)下述步驟進(jìn)行的a)將核黃素以干燥的核黃素粉末或噴霧顆?；蛭㈩w粒的形式單獨(dú)或者與選自下述物質(zhì)的輔料一起加到保持在20-120℃的流化床中，以開始本操作堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯(lián)纖維素和纖維素衍生物、以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮；b)依據(jù)干燥速率，將核黃素與至少一種選自下述物質(zhì)的輔料的混合物的水懸浮液連續(xù)噴霧到流化床中堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯(lián)纖維素和纖維素衍生物、以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮；c)經(jīng)過(guò)適當(dāng)停留時(shí)間后，將含有90-99.5％重量的核黃素和0.5-10％重量的至少一種在a)中所提及的輔料的顆粒連續(xù)地從流化床中移出，其中所述百分比都是基于干燥的產(chǎn)品而計(jì)的；d)通過(guò)適當(dāng)裝置將移出的顆粒適當(dāng)?shù)胤旨?jí)分離成顆粒部分；和e)把通過(guò)碾磨較大顆粒而生成的細(xì)小微粒和/或細(xì)小顆粒返回到該制粒操作中。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中在制粒前，將核黃素顆粒碾磨成粒徑為0.1-10μm。
8.含有90-99.5％重量的核黃素和0.5-10％重量的至少一種選自下述物質(zhì)的輔料的核黃素顆?；蚝它S素微顆粒堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯(lián)纖維素和纖維素衍生物、以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，其中所述重量％數(shù)都是基于干燥產(chǎn)品的重量而計(jì)的。
9.權(quán)利要求8的核黃素顆?；蚝它S素微顆粒，其中含有至少一種選自氯化鈉、氯化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮的輔料。
10.權(quán)利要求8或9的核黃素顆?；蚝它S素微顆粒，其中核黃素細(xì)小顆粒的粒徑為50-450μm。
11.權(quán)利要求8-10中任一項(xiàng)的核黃素顆?；蚝它S素微顆粒，其中所述顆?；蛭㈩w粒是通過(guò)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法制得的。
12.如權(quán)利要求8所述的核黃素顆?；蚝它S素微顆粒在生產(chǎn)固體藥物制劑中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求12的核黃素顆?；蚝它S素微顆粒的應(yīng)用，其中所述固體藥物制劑是片劑。
14.含有如權(quán)利要求8-11中任一項(xiàng)所述的核黃素顆?；蚝它S素微顆粒的片劑。
15.權(quán)利要求14的片劑，其中核黃素的含量是1-100mg。
16.權(quán)利要求14或15的片劑，其中所述片劑通過(guò)USP XXII方法在體外測(cè)定的釋放速率是，60分鐘后釋放了至少75％重量的核黃素。
全文摘要
生產(chǎn)核黃素含量為90—99.5%重量比、并且粒徑為50—450μm的核黃素顆?；蚝它S素微顆粒的方法,包括在制粒期間加入0.5—10%重量的至少一種選自下述物質(zhì)的輔料:堿金屬鹵化物和堿土金屬鹵化物、堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽、堿金屬磷酸鹽和堿土金屬磷酸鹽、交聯(lián)纖維素和纖維素衍生物、以及交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮,其中所有重量%數(shù)都是基于干燥產(chǎn)品的重量而計(jì)的。
文檔編號(hào)A61K31/525GK1274579SQ0010473
公開日2000年11月29日 申請(qǐng)日期2000年3月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月24日
發(fā)明者H·P·哈茲, L·施維克特, D·N·施米德特 申請(qǐng)人:Basf公司