專利名稱：替硝唑陰道控釋栓及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用藥物制備領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療滴蟲性陰道炎和細(xì)菌性陰道病等婦科性疾病的替硝唑陰道控釋栓，以及通過替硝唑-β-環(huán)糊精包合物制備替硝唑陰道控釋栓的方法。
婦科陰道疾病是女性的常見病和多發(fā)病，滴蟲性陰道炎和細(xì)菌性陰道病是較為典型的婦科陰道疾病。替硝唑是繼甲硝唑之后的新一代抗厭氧菌及抗原蟲藥，較甲硝唑療效更高，耐受性更好，體內(nèi)分布更廣，并且安全性較好，不良反應(yīng)少。臨床主要用于預(yù)防和治療厭氧菌引起的感染，療效顯著。常用劑型主要以片劑和輸液劑為主，但大劑量的口服和注射替硝唑常會(huì)引起消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)；雖然也有替硝唑直接用于局部治療的栓劑，但因其不易被人體直接吸收，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間長，影響了治療效果。本發(fā)明人針對現(xiàn)有替硝唑類局部治療藥物的不足，選用β-環(huán)糊精作為包合劑，通過替硝唑-β-環(huán)糊精包合物成功地制備出了陰道控釋栓。藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)證明，該陰道替硝唑控釋栓進(jìn)入體內(nèi)后，很快達(dá)到血藥濃度的最高峰，此后下降并在局部長時(shí)間維持有效血藥濃度。臨床研究表明采用該劑型可以減少單次及總用藥量，降低副作用，提高治療效果。
本發(fā)明的目的在于提供一種適合局部給藥，能夠控制地維持替硝唑藥物在陰道內(nèi)的有效而長時(shí)間地釋放，提高治療效果的替硝唑陰道控釋栓。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種通過β-環(huán)糊精包合制備替硝唑陰道控釋栓的方法。
替硝唑陰道控釋栓是由替硝唑與β-環(huán)糊精包合劑按4∶1-1∶2(重量比)的比例混合制成包合物后，再以包合物與賦形劑1∶1-1∶4(重量比)的比例混合成型而制成的栓劑。
替硝唑陰道控釋栓的制備工藝為將替硝唑與β-環(huán)糊精按比例混合研磨制成包合物，制得藥物的速釋和緩釋部分；然后將包合物與在60-80℃水浴融化并稍微冷卻的賦形劑研磨混合，待溫度降至40℃時(shí)，灌注于涂有石蠟油的栓模中，冷卻后刮去多余部分，即制成替硝唑陰道控釋栓。
替硝唑(Tinidazole，TNZ)，化學(xué)名稱1-[2(乙基磺?；?乙基]-2-甲基-5-硝基咪唑。對脆弱類桿菌、擬桿菌、消化鏈球菌、菱形桿菌等所有厭氧菌以及滴蟲、阿米巴原蟲、蘭泊氏賈弟蟲等病原微生物均有較強(qiáng)的抑制殺滅作用。
β-環(huán)糊精(β-cyclodextrin，β-CD)是一種良好的藥用新型包合材料。其立體結(jié)構(gòu)為特殊的中空圓筒形結(jié)構(gòu)，內(nèi)部為疏水性，外部為親水性，藥物特別是難溶于水的藥物通過其包合后，可明顯地改善某些藥劑學(xué)性質(zhì)，如提高溶解性，穩(wěn)定性，減少不良反應(yīng)等。替硝唑被制成TNZ-β-CD包合物后，替硝唑的水溶性和溶出速率增大，可調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，提高其在人體內(nèi)的生物利用率，而且不影響替硝唑以各種形式加工制劑。
包合物的溶解性能與制備方法、活性藥物的溶解性及β-環(huán)糊精包合劑有關(guān)，研磨法比飽和溶液法制備的包合物的溶解性及溶出度高。
替硝唑與β-環(huán)糊精包合劑較好的重量配比為3∶1-1∶1，最好為2∶1；包合物與賦形劑較好的重量配比為1∶2-1∶3．5，最好為1∶3。
制成栓劑時(shí)，一般選用脂溶性的基質(zhì)(即賦形劑)，一般其融化溫度應(yīng)在37-40℃之間為宜?？紤]到藥物保存上的需要，在氣溫較高地區(qū)銷售和適用，可選擇融化溫度較高的賦形劑。但賦形劑的融化問題不宜過高，否則會(huì)降低栓劑在體內(nèi)的溶解速度，影響藥物作用效果的發(fā)揮。本發(fā)明采用的賦形劑為半合成脂肪酸脂和半合成椰油脂，滿足上述條件的其他類型的賦形劑也可以采用，同樣可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，替硝唑控釋栓的兔血漿血藥濃度，在控釋栓塞入陰道后逐漸升高，至4小時(shí)左右出現(xiàn)血藥濃度的最高吸收峰(Cmax)，此后下降至一個(gè)濃度平穩(wěn)釋放達(dá)24小時(shí)。之所以可以達(dá)到這樣一個(gè)效果，一是由于替硝唑經(jīng)β-環(huán)糊精包合后，改善了藥物的溶解性，生物膜對藥物的滲透性能，促進(jìn)藥物的吸收；二是由于栓劑所用的基質(zhì)是一種脂溶性基質(zhì)，其進(jìn)入人體內(nèi)部后，栓體表面接觸陰道黏膜并在體溫的作用影響下，從外到內(nèi)分層融化，藥物從融化的基質(zhì)中逐漸釋出、擴(kuò)散而被人體吸收。由于β-環(huán)糊精的加入，使栓體在體內(nèi)的釋藥速度基本保持恒定，并且血藥濃度均在替硝唑的最低抑菌濃度(0．2μg／ml)之上，這種釋藥特性能使藥物在體內(nèi)維持較長時(shí)間的有效殺菌濃度，降低副作用，提高治療效果。而常規(guī)的替硝唑片劑，在兔陰道內(nèi)8小時(shí)無吸收。
替硝唑陰道控釋栓不僅可以治療滴蟲性陰道炎、細(xì)菌性陰道病等婦科陰道疾病，因其是替硝唑的一種局部給藥劑型，因此替硝唑適用的可局部給藥的病癥，尤其是陰道疾病，替硝唑陰道控釋栓同樣可以適用。
在以下實(shí)施例中將進(jìn)一步說明本發(fā)明，實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而對本發(fā)明沒有任何限制。
實(shí)施例130g的替硝唑與15gβ-環(huán)糊精作為包合劑混合研磨制成TNZ-β-CD包合物。然后將包合物與135G在60-80℃水浴下融化并稍微冷卻的半合成脂肪酸脂研磨混合，待溫度降至40℃時(shí)，灌注于涂有石蠟油的栓模中，冷卻后刮去多余部分，取出包裝即可制成替硝唑陰道控釋栓100粒。
實(shí)施例230g的替硝唑與8gβ-環(huán)糊精作為包合劑混合研磨制成TNZ-β-CD包合物。然后將包合物與152g在60-80℃水浴下融化并稍微冷卻的半合成脂肪酸脂研磨混合，待溫度降至40℃時(shí)，灌注于涂有石蠟油的栓模中，冷卻后刮去多余部分，取出包裝即可制成替硝唑陰道控釋栓100粒。
實(shí)施例330g的替硝唑與60gβ-環(huán)糊精作為包合劑混合研磨制成TNZ-β-CD包合物。然后將包合物與90g在60-80℃水浴下融化并稍微冷卻的半合成脂肪酸脂研磨混合，待溫度降至40℃時(shí)，灌注于涂有石蠟油的栓模中，冷卻后刮去多余部分，取出包裝即可制成替硝唑陰道控釋栓100粒。
實(shí)施例430g的替硝唑與30gβ-環(huán)糊精作為包合劑混合研磨制成TNZ-β-CD包合物。然后將包合物與120g在60-80℃水浴下融化并稍微冷卻的半合成脂肪酸脂研磨混合，待溫度降至40℃時(shí)，灌注于涂有石蠟油的栓模中，冷卻后刮去多余部分，取出包裝即可制成替硝唑陰道控釋栓100粒。
上述實(shí)施例中的半合成脂肪酸脂均可以用半合成椰油脂替換。
替硝唑陰道控釋栓的成品為白色子彈頭形。融變時(shí)限符合中華人民共和國藥典95版規(guī)定的融變時(shí)限要求，產(chǎn)品性能穩(wěn)定。按中華人民共和國衛(wèi)生部新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則，分別以高、低劑量將替硝唑控釋栓置于大鼠陰道內(nèi)，與陰道黏膜至少接觸4小時(shí)，每日給藥1次，連續(xù)用藥一周，觀察陰道黏膜無紅腫或充血現(xiàn)象，表明對陰道黏膜基本無刺激作用。
原料替硝唑來自珠海麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司；β-環(huán)糊精來自廣東省郁南縣環(huán)糊精廠，純度>98％。
紫外光譜鑒定及X-衍射分析鑒定均表明替硝唑與β-環(huán)糊精研磨后形成了包合物。
溶解性實(shí)驗(yàn)表明，TNZ、飽和溶液法及研磨法制備的包合物的溶解度(30℃，mg／ml)分別為5．46，8．33和11．03。研磨法包合物的收率(84．1％)也高于飽和溶液法(41．1％)。
溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，替硝唑經(jīng)β-環(huán)糊精包合后，溶出速度提高(表1)。
表1 TNZ與THZ-β-CD的溶出速度對比表
控釋栓中替硝唑的回收率為96-98％；血漿中的替硝唑的回收率為95-110％。
以兔為對象的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，替硝唑控釋栓對陰道無刺激作用，而且釋藥速度快，與替硝唑口服給藥的血藥濃度達(dá)峰速度(服藥后4-5小時(shí))相當(dāng)。表2為兔血漿血藥濃度測定結(jié)果。
表2兔陰道給藥后血漿血藥濃度變化情況
對替硝唑陰道控釋栓用于滴蟲性陰道炎和細(xì)菌性陰道病的臨床治療效果進(jìn)行了對比。按常規(guī)方法確診滴蟲性陰道炎和細(xì)菌性陰道病。隨機(jī)選擇1999年10月-2000年2月在昆明市延安醫(yī)院婦科門診就珍的，滴蟲性陰道炎患者34例、細(xì)菌性陰道病患者35例，共計(jì)69例，年齡在21-40歲者有57例，41-55歲者有17例。排除了年齡在18歲以下和65上以上，妊娠及哺乳期婦女，過敏體質(zhì)及對本藥過敏者以及觀察前應(yīng)用過其他陰道栓劑的。主訴癥狀有外陰瘙癢、灼熱，白帶增多，膿性，下腹墜脹，白帶有臭味，分泌物有魚腥味等，再以胺試驗(yàn)(+)以及革蘭氏染色或巴氏染色檢查線索細(xì)胞等方法進(jìn)一步確診。同時(shí)隨機(jī)選擇對照組60例。治療組每晚臨睡前陰道給藥一枚，七天為一個(gè)療程。對照組口服替硝唑片29，連用2日為一個(gè)療程，兩組患者的男方同時(shí)口服替硝唑片2g，連用兩日。
經(jīng)檢查臨床癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室檢查轉(zhuǎn)陰，白帶涂片未檢出滴蟲，為滴蟲性陰道炎治愈；陰道pH值不變或下降，胺試驗(yàn)陰性，涂片染色未找到線索細(xì)胞為細(xì)菌性陰道病治愈。結(jié)果見表3。
表3 替硝唑控釋栓治療滴蟲性陰道炎和細(xì)菌性陰道病療效對比表
從表3可以看出，治療組兩種病例的痊愈率、總有效率均高于對照組。同時(shí)，治療組的全部69例患者中無一例發(fā)現(xiàn)有異常的過敏反應(yīng)及消化道癥狀，而對照組中有7例有明顯的頭暈，惡心，厭食等消化道反應(yīng)，1例有皮疹，不良反應(yīng)率為13．3％。由此可見，替硝唑陰道控釋栓局部用藥的治療副作用明顯小于常規(guī)的替硝唑口服藥。
本發(fā)明可用其他的與本發(fā)明的精神或主要特征的具體形式來概述。本發(fā)明的上述實(shí)施例都只能理解為是對本發(fā)明的說明，而不以任何方式限制本發(fā)明。在與本發(fā)明的權(quán)利要求相當(dāng)?shù)暮x和范圍內(nèi)的任何改變，都應(yīng)認(rèn)為包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種替硝唑陰道控釋栓，其特征是替硝唑陰道控釋栓是替硝唑與β-環(huán)糊精包合劑按4∶1-1∶2(重量比)的比例混合制成包合物后，再以包合物與賦形劑1∶1-1∶4(重量比)的比例混合成型而制成栓劑。
2.如權(quán)利要求1所述的替硝唑陰道控釋栓，其特征是替硝唑與β-環(huán)糊精包合劑的重量配比為3∶1-1∶1。
3.如權(quán)利要求2所述的替硝唑陰道控釋栓，其特征是替硝唑與β-環(huán)糊精包合劑的重量配比為2∶1。
4.如權(quán)利要求1所述的替硝唑陰道控釋栓，其特征是包合物與賦形劑的重量配比為1∶2-1∶3．5。
5.如權(quán)利要求4所述的替硝唑陰道控釋栓，其特征是包合物與賦形劑的重量配比為1∶3。
6.如權(quán)利要求1、4所述的替硝唑陰道控釋栓，其特征是所用的賦形劑為脂溶性賦形劑。
7.如權(quán)利要求6所述的替硝唑陰道控釋栓，其特征是所用的賦形劑為融化溫度在37-40℃之間的脂溶性賦形劑。
8.如權(quán)利要求7所述的替硝唑陰道控釋栓，其特征是所用的賦形劑為半合成脂肪酸脂、半合成椰油脂。
9.一種制備權(quán)利要求1所述的替硝唑陰道控釋栓的方法，其特征是按下列工序加工而成A．將替硝唑與β-環(huán)糊精按比例混合研磨制成包合物，制得藥物的速釋和緩釋部分；B．然后將包合物與在60-80℃水浴融化并稍微冷卻的賦形劑研磨混合，待溫度降至40℃時(shí)，灌注于涂有石蠟油的栓模中，冷卻后刮去多余部分，即制成替硝唑陰道控釋栓。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種替硝唑陰道控釋栓及其制備方法。替硝唑經(jīng)β－環(huán)糊精包合劑包合后,再與賦形劑混合成型而制成栓劑。該陰道控釋栓劑用于治療滴蟲性陰道炎和細(xì)菌性陰道病。該栓劑較采用替硝唑直接局部給藥劑型易于吸收,血藥濃度達(dá)峰快,藥效持續(xù)時(shí)間長;比口服替硝唑片劑的單次和總用藥量均可減少,治愈率和總有效率有較為明顯地提高。而且克服了口服替硝唑片劑引起的頭暈,惡心,厭食等消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1278429SQ0011299
公開日2001年1月3日 申請日期2000年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月5日
發(fā)明者宋滄桑 申請人:昆明市延安醫(yī)院