專利名稱：雙嘧達(dá)莫栓及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種雙嘧達(dá)莫栓劑及該藥物劑型的生產(chǎn)方法。
雙嘧達(dá)莫以前臨床主要用于冠心病、心絞痛及血栓等疾病的治療，隨著對(duì)其藥理研究的進(jìn)展，其臨床應(yīng)用日益廣泛。近年來國內(nèi)用于治療上呼吸道染，病毒性腸炎，水痘，出血性結(jié)膜炎，大庖性鼓膜炎，流行性腮腺炎，小兒皰疹性腮腺炎等疾病，都取得了良好的療效。并且有研究顯示雙嘧達(dá)莫對(duì)細(xì)胞免疫功能有明顯的抑制作用。雙嘧達(dá)莫能選擇性抑制二氧嘧啶核苷／腺苷和脫氧嘧啶進(jìn)入細(xì)胞，從而抑制了病毒RNA和DNA合成，并可影響前列腺素的代謝，從而使腸蠕動(dòng)減慢，分泌減少，增加水和電介質(zhì)的吸收，有利于胃腸功能的恢復(fù)，因此可用于治療病毒性腹瀉。
小兒輪狀病毒性腹瀉是臨床常見病，多在秋冬季發(fā)病，夏季散發(fā)。目前臨床一般用雙嘧達(dá)莫或病毒唑進(jìn)行治療，但雙嘧達(dá)莫僅有片劑及注射劑，片劑味苦，喂服困難，服藥次數(shù)多，劑量大(每天3—5mg／kg)，同時(shí)每次小兒往往僅用不到1片的量，家長難以準(zhǔn)確分割，劑量不準(zhǔn)容易引起不良反應(yīng)，且口服生物利用度低；注射劑必須在醫(yī)院進(jìn)行治療，治療費(fèi)用較高，且藥物進(jìn)入體內(nèi)后到達(dá)病灶部位的濃度較低，因此這兩種劑型在治療小兒輪狀病毒性腹瀉時(shí)，使用及療效均不能滿足醫(yī)患需要。
本發(fā)明的目的是克服已有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種治療小兒輪狀病毒性腹瀉的栓劑—雙嘧達(dá)莫栓劑及其生產(chǎn)方法，該栓劑療效好，使用方便，給藥時(shí)小兒易于接受、劑量準(zhǔn)確、費(fèi)用低。
本發(fā)明產(chǎn)品栓劑本質(zhì)上含有藥物活性成分雙嘧達(dá)莫，以及輔劑脂溶性栓劑基質(zhì)。
本發(fā)明產(chǎn)品最好每粒栓劑的雙嘧達(dá)莫含量為5毫克—75毫克。每粒栓劑中的雙嘧達(dá)莫含量若超過上述范圍的上限，則給藥后副作用大，而若低于上述范圍的下限，則藥效變差。至于輔劑脂溶性栓劑基質(zhì)，可為半合成脂肪酸脂、半合成椰油脂等。
作為進(jìn)一步優(yōu)化的方案，本發(fā)明產(chǎn)品中雙嘧達(dá)莫與脂溶性栓劑基質(zhì)的重量比為雙嘧達(dá)莫1份，脂溶性栓劑基質(zhì)20—100份，最優(yōu)化的方案是重量比為雙嘧達(dá)莫1份，脂溶性栓劑基質(zhì)40—80份。
本發(fā)明產(chǎn)品還可以含有其他非必要的組分，如若需制成緩、控釋栓，則可能還含有包裹藥物活性成分的乙基纖維素、β環(huán)糊精等高分子材料。
本發(fā)明產(chǎn)品的生產(chǎn)方法是將脂溶性栓劑基質(zhì)加熱熔化后，加入雙嘧達(dá)莫或加入用緩、控釋高分子材料包裹后的雙嘧達(dá)莫，攪拌使其混懸均勻，稍冷后灌注于栓模中，冷卻后取出即得。所得產(chǎn)品為亮黃色子彈形栓劑。
實(shí)驗(yàn)材料與儀器雙嘧達(dá)莫原料(上海第六制藥廠)；雙嘧達(dá)莫對(duì)照(中國藥品生物制品檢定所)；半合成脂肪酸酯(湖北省江陵制藥廠)；所用化學(xué)試劑均為分析純。用2401—PC型紫外分光光度計(jì)(日本島津)；低速自動(dòng)平衡離心機(jī)(北京醫(yī)用離心機(jī)廠)。
鑒別1、取本發(fā)明產(chǎn)品1粒，加入乙醇5ml后加熱振蕩，使充分溶解，冷卻，離心，上清液即顯綠色熒光，加酸后熒光消失。
2、取本發(fā)明產(chǎn)品1粒，加乙醇5ml后加熱振蕩，使充分溶解，冷卻，離心，取上清液揮干，殘?jiān)酉←}酸2ml使溶解，滴加1％鉻酸鉀溶液，即顯紅紫色，振搖后紅紫色消退，加入過量試液紅紫色不復(fù)現(xiàn)。
含量測(cè)定1、標(biāo)準(zhǔn)曲線精密稱取干燥至衡重的雙嘧達(dá)莫約10mg置100ml量瓶中，加0．01N／L的鹽酸溶解并稀釋至刻度搖勻。分別精密吸取0．5，1．0，1．5，2．0，2．5，3．0ml置25ml容量中，加0．01N／L的鹽酸稀釋至刻度，搖勻，于283nm處測(cè)定吸收度。以吸收度A對(duì)濃度回歸，得雙嘧達(dá)莫在2—12μg／ml范圍內(nèi)回歸方程C=15．997A+0．0092，n=6，r=0．9999。
2、含量測(cè)定精密稱取1粒雙嘧達(dá)莫栓，用0．01N／L的鹽酸加熱溶解至100ml容量瓶中，搖勻，取續(xù)濾液2．0ml置于25ml容量瓶中，加0．01N／L的鹽酸至刻度，搖勻。以基質(zhì)作為空白，照分光光度法于283nm處測(cè)定吸收度，帶入回歸方程，計(jì)算樣品含量，結(jié)果含量為標(biāo)示量的98．34％，RSD為2．34％。
回收率模擬處方比例稱取基質(zhì)及雙嘧達(dá)莫，按含量測(cè)定項(xiàng)下操作，計(jì)算回收率，結(jié)果回收率為99．21％，RSD為1．78％。
穩(wěn)定性考察取室溫放置的樣品于0，2，6，12個(gè)月時(shí)對(duì)其外觀形狀，含量進(jìn)行觀察測(cè)定，結(jié)果均未見有明顯變化。
兔體內(nèi)血藥濃度測(cè)定血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線制備精密稱取約4的雙嘧達(dá)莫標(biāo)準(zhǔn)晶，用流動(dòng)(250mg磷酸二氫鈉溶于250ml水中，用稀磷酸調(diào)pH4．6，加甲醇750ml。)稀釋至25ml，精密吸取0．5、1．0、2．0、3．0、4．0、5．0ml置于10ml容量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度。分別取上述標(biāo)準(zhǔn)液0．2ml加入0．8ml血漿中，旋渦混勻10s，然后加3．0ml乙晴，旋渦1分鐘，離心10分鐘(4000r／min)，取上清液20μl進(jìn)樣。色譜條件為碳18硅膠柱，波長288nm，流速1ml／min，溫度40℃，用峰高對(duì)濃度回歸得方程為C=0．032825+0．00003275H，r=09926，n=6．942。
精密度分別取高、中、低濃度的標(biāo)準(zhǔn)液各5份，按照標(biāo)準(zhǔn)曲線項(xiàng)下操作，結(jié)果高、中、低濃度的精密度分別為2．89％，2．78％，2．59％。
提取回收率精密吸取標(biāo)準(zhǔn)液3號(hào)0．2ml兩份，加乙晴3．0ml，旋渦1分鐘，離心10分鐘，取上清液20μl進(jìn)樣，計(jì)算濃度，結(jié)果提取回收率為75．29％。
兔體內(nèi)血漿藥物濃度測(cè)定取隔日未喂的家兔3只(雌雄限)，直腸塞入雙嘧達(dá)莫栓1粒，于給藥后0、0．25、0．5、1、2、3、4、6、8、10、12小時(shí)取樣，然后取血漿1．0ml，照標(biāo)準(zhǔn)曲線項(xiàng)下操作，結(jié)果見表1。
表1兔體內(nèi)血漿藥物濃度時(shí)間(h)0．250．51 2 3 4 6 8 1012編號(hào)1 0．39 0．68 0．81 0．69 1．14 1．03 1．62 1．90 1．74 1．432 0．35 1．24 1．36 1．46 1．28 1．65 1．50 2．07 1．70 1．453 0 0 1．38 2．94 2．80 2．29 2．76 2．01 2．95 2．39臨床應(yīng)用納入病例標(biāo)準(zhǔn)符合輪狀病毒感染診斷的小兒腹瀉病人大便常規(guī)正?；蚴怯猩倭恐镜渭鞍准?xì)胞，大便常規(guī)檢出有白細(xì)胞或血細(xì)胞者進(jìn)行糞便培養(yǎng)均未檢出病原菌，尿常規(guī)檢查陰性，白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類基本正常，輪狀病毒檢測(cè)陽性。
排除病例非輪狀病毒感染的小兒腹瀉病人，未按規(guī)定服藥及未按規(guī)定進(jìn)行檢查的患兒。
療效觀察指標(biāo)一般體檢項(xiàng)目，大便常規(guī)，輪狀病毒檢測(cè)。
療效判定標(biāo)準(zhǔn)痊愈治療3天，大便次數(shù)及性狀完全恢復(fù)正常，異常理化指標(biāo)恢復(fù)正常，輪狀病毒檢測(cè)陰性。
顯效治療3天，大便次數(shù)減少至治療前的1／3以下，性狀好轉(zhuǎn)，異常理化指標(biāo)明顯改善，輪狀病毒檢測(cè)陰性。
有效大便次數(shù)減少至治療前的1／2，性狀好轉(zhuǎn)，異常理化指標(biāo)有所改善，輪狀病毒檢測(cè)陰性。
無效不符合以上標(biāo)準(zhǔn)者。
治療方法符合納入病例標(biāo)準(zhǔn)的患兒隨機(jī)分為治療組32例，對(duì)照組34例。治療組按3—5mg／kg／日給藥，分2—3次肛門給藥，脫水者給予補(bǔ)液處理。對(duì)照組口服雙嘧達(dá)莫片，按3—5mg／kg／日口服給藥，脫水者給予補(bǔ)液處理。
結(jié)果治療組痊愈率56．25％，顯效率37．5％，有效率3．125％，無效率3．125％，總有效率96．875％，病毒清除率96．875％，平均輪狀病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間2．8天，平均止瀉時(shí)間23天，未見不良反應(yīng)。對(duì)照組痊愈率14．71％，顯效率38．24％，有效率32．35％，無效率14．70％，總有效率85．30％，病毒清除率85．30％，平均輪狀病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間4天，平均止瀉時(shí)間35天，1例出現(xiàn)面部潮紅。見表2。
表2 治療結(jié)果對(duì)照組總例數(shù)34治療組總例數(shù)32對(duì)照組痊愈治療組痊愈5例 18例對(duì)照組顯效治療組顯效13例 12例對(duì)照組有效治療組有效11例 1例對(duì)照組無效治療組無效5例 1例對(duì)照組平均輪狀病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間(天)治療組平均輪狀病毒轉(zhuǎn)陰(天)4 2．8對(duì)照組平均止瀉天數(shù)(天)治療組平均止瀉天數(shù)(天)3．5 2．3對(duì)照組平均退熱天數(shù)(天)治療組平均退熱天數(shù)(天)3．1 2．1輪狀病毒主要近端小腸粘膜，它存在于小腸絨毛上皮細(xì)胞內(nèi)，引起細(xì)胞變性與脫落，位于隱窩部的基底細(xì)胞加速向頂部移行以取代之。由于移行過速，基底細(xì)胞未能充分發(fā)育，除仍保持原有的分泌功能外，吸收能力則明顯不足，由于含有豐富的Na+、K+，ATP酶的頂部細(xì)胞受損，細(xì)胞對(duì)Na+的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生障礙，造成大量的水分與電介質(zhì)在腸內(nèi)聚集，引起吸收障礙性腹瀉。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果口服雙嘧達(dá)莫治療嬰幼兒輪狀病毒腸炎，服藥次數(shù)多，劑量大(每天3—5mg／kg)患兒不易接受，且劑量不準(zhǔn)，容易引起不良反應(yīng)。本發(fā)明產(chǎn)品雙嘧達(dá)莫栓用藥量小，給藥時(shí)小兒易于接受、劑量準(zhǔn)確，使用方便，療效好，質(zhì)量穩(wěn)定，費(fèi)用低。
實(shí)施例1稱半合成脂肪酸酯45克，于70℃水浴加熱熔化后，加入雙嘧達(dá)莫1克，攪拌使其混懸均勻，稍冷后灌注于事先已涂有液體石蠟的栓模中，冷卻后刮去溢出部份，取出，制為60粒栓劑。
實(shí)施例2配比為半合成脂肪酸酯100克，雙嘧達(dá)莫1克，制為200粒栓劑，其余同實(shí)施例1。
實(shí)施例3配比為半合成脂肪酸酯40克，雙嘧達(dá)莫1克，制為15粒栓劑其余同實(shí)施例1。
實(shí)施例4雙嘧達(dá)莫1克，用飽和溶液法包裹乙基纖維素0．2克。稱半合成脂肪酸酯50克，于70℃水浴加熱熔化后，加入包裹后的雙嘧達(dá)莫，攪拌使其混懸均勻，稍冷后灌注于事先已涂有液體石蠟的栓模中，冷卻后刮去溢出部份，取出，即得緩、控釋栓劑35粒。
實(shí)施例1—4所得產(chǎn)品均能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
以上實(shí)施例僅為了對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，而本發(fā)明的范圍不受所舉實(shí)施例的局限。
權(quán)利要求
1.一種雙嘧達(dá)莫栓，其特征是栓劑本質(zhì)上含有藥物活性成分雙嘧達(dá)莫，以及輔劑脂溶性栓劑基質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所說的雙嘧達(dá)莫栓，其特征是每粒栓劑的雙嘧達(dá)莫含量為5毫克—75毫克。
3.如權(quán)利要求2所說的雙嘧達(dá)莫栓，其特征是雙嘧達(dá)莫與脂溶性栓劑基質(zhì)的重量比為雙嘧達(dá)莫1份，脂溶性栓劑基質(zhì)20—100份。
4.如權(quán)利要求3所說的雙嘧達(dá)莫栓，其特征是所說的重量比為雙嘧達(dá)莫1份，脂溶性栓劑基質(zhì)40—80份。
5.一種雙嘧達(dá)莫栓的生產(chǎn)方法，其特征是將脂溶性栓劑基質(zhì)加熱熔化后，加入雙嘧達(dá)莫或加入用緩、控釋高分子材料包裹后的雙嘧達(dá)莫，攪拌使其混懸均勻，稍冷后灌注于栓模中，冷卻后取出即得。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物技術(shù)領(lǐng)域。產(chǎn)品含有藥物活性成分雙嘧達(dá)莫和輔劑脂溶性栓劑基質(zhì)。每粒栓的雙嘧達(dá)莫含量為5毫克—75毫克。雙嘧達(dá)莫與脂溶性栓劑基質(zhì)的重量比最好為:雙嘧達(dá)莫1份,脂溶性栓劑基質(zhì)40—80份。生產(chǎn)方法:基質(zhì)熔化后加入雙嘧達(dá)莫或加入用緩、控釋高分子材料包裹后的雙嘧達(dá)莫并攪拌,稍冷后灌注于栓模中,冷卻后取出。該栓劑治療輪狀病毒腸炎用藥量小,給藥時(shí)患者易于接受、劑量準(zhǔn)確,使用方便,療效好,質(zhì)量穩(wěn)定,費(fèi)用低。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1279066SQ0011301
公開日2001年1月10日 申請(qǐng)日期2000年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月12日
發(fā)明者李仲昆, 王崇靜, 王衍 申請(qǐng)人:昆明市延安醫(yī)院