專利名稱：燈盞花素在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及燈盞花的提取物-4′,5,6-三羥基黃酮-7-O-葡萄糖醛酸甙又名燈盞花素的用途，尤其涉及在制藥領(lǐng)域中的用途。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 分子式為C25H24O12，淡土黃色粉末狀，分子量為462.21，可溶于堿性水。
燈盞花是菊科短亭飛蓬的全草，具有活血化淤，理氣止痛之功效。祖國醫(yī)學(xué)用其治療腦血管疾病，療效顯著。燈盞花素是燈盞花經(jīng)過特別工藝精練的有效成分?，F(xiàn)臨床用其治療腦供血不足、腦血栓形成、腦出血所致后遺癥、高粘血癥。
目前對于糖尿病的治療，雖然在臨床上有許多藥物可有效控制糖尿病患者的血糖水平，但是糖尿病患者大多死亡于與其有關(guān)的合并癥，尤其是心血管和腎臟合并癥已成為糖尿病患者死亡的主要原因。對于糖尿病合并癥的治療，目前臨床上仍缺乏切實有效的藥物。可以明確地說，目前國際上對糖尿病腎病等合并癥無肯定有效的藥物(即使ACEI)。雖然合成藥氨基胍(已注冊專利)已開發(fā)出近四十多年，由于其副作用，目前仍未能用于臨床。燈盞花素與氨基胍相比，其預(yù)防合并癥的功效比氨基胍強，而且又沒有氨基胍的副作用，因此其療效已十分確切。
本發(fā)明的目的在于提供燈盞花素的新用途，即在制藥中的新應(yīng)用。
實際上，本發(fā)明涉及燈盞花素在制備治療或預(yù)防糖尿病合并癥的藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明涉及燈盞花素作為制備治療或預(yù)防糖尿病腎病合并癥的藥中的應(yīng)用。
涉及燈盞花素作為制備治療或預(yù)防糖尿病眼病合并癥的藥中的應(yīng)用。
涉及燈盞花素作為制備治療或預(yù)防糖尿病冠心病合并癥的藥中的應(yīng)用。
還涉及燈盞花素作為制備治療或預(yù)防糖尿病生殖系統(tǒng)合并癥的藥中的應(yīng)用。
還涉及燈盞花素作為制備治療或預(yù)防糖尿病胃腸合并癥的藥中的應(yīng)用。
還涉及燈盞花素作為制備治療或預(yù)防糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)合并癥的藥中的應(yīng)用。
為了更好的理解本發(fā)明的實質(zhì)，下面將用燈盞花素的藥理實驗及結(jié)果來說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。


圖1為燈盞花素的離體血管環(huán)實驗示意圖；圖2為燈盞花素的體血管實驗中，血管內(nèi)膜依賴性舒張反應(yīng)示意圖；圖3為燈盞花素的體血管實驗中，血管平滑肌舒張反應(yīng)示意圖。
1．小白鼠的急性毒性實驗A．口服給藥健康雄性小自鼠10只，體重17-24g，按燈盞花素10g/kg灌胃三天未見死亡。
B．注射給藥健康雄性小白鼠10只，體重17-24g，將燈盞花素溶解后注射給藥，按簡化機率單位法計算，測得LD50(ⅳ)=1300+160mg/kg。
2．大白鼠的慢性毒性實驗Wistar雄性大白鼠30只，體重200-250g，分為3組，每組10只。燈盞花素按1g/kg、0.5g/kg、0.1g/kg劑量分別灌胃3個月后檢測得知，對肝腎功能、周圍血象、行為、大小便常規(guī)均無明顯影響，對心、肝、肺等重要器官的病理學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)異常。
3．離體血管環(huán)實驗如圖1所示，在血管內(nèi)膜功能實驗中Control，表示對照組。Diabetic，表示糖尿病組。EB+treated，表示糖尿病+燈盞花素治療組。*與糖尿病組相比。
Wistar雄性大鼠，體重200-250g，鏈尿菌素(65mg/kg)一次性腹腔注射。注射后1周，取尾血一滴，用堡靈曼血糖儀判定其高血糖(對照5.0+0.5mM，糖尿病22+5mM)。糖尿病組再分為糖尿病組、糖尿病+燈盞花素組。分別在實驗的第2、6周，大鼠斷頭，取主動脈環(huán)進行實驗觀察。結(jié)果在實驗的第2周，在苯腎上腺素預(yù)收縮下，Ach的舒張反應(yīng)在低濃度時，糖尿病組明顯減弱，但最大舒張反應(yīng)與對照相比沒有明顯變化。在第6周時，糖尿病組乙酰膽堿的濃度依賴性內(nèi)膜舒張反應(yīng)曲線在各個濃度點與對照相比均明顯減弱，最大舒張反應(yīng)降低了約60％[10uM Ach，糖尿病組57.4±14.4％(n=6)vs對照組0％(n=6)，P＜0.001]，然而在燈盞花素治療組，雖然在乙酰膽堿低濃度時仍有所減弱，但最大舒張反應(yīng)與對照接近，與糖尿病組相比乙酰膽堿的舒張反應(yīng)均明顯增加。
。4．在體血管實驗A、如圖2所示，Control表示對照組，DM表示糖尿病組，BT表示燈盞花素治療組。血管內(nèi)膜依賴性舒張反應(yīng)Wistar雄性大鼠50只，體重200-250g，鏈尿菌素(65mg/kg)一次性腹腔注射。注射后1周，取尾血一滴，用堡靈曼血糖儀判定其高血糖(對照5.0+0.5mM，糖尿病20+3.5mM)。糖尿病組再分為糖尿病組、糖尿病+燈盞花素組。在第十二周，大鼠麻醉后行頸總動脈和股靜脈插管，按0.5ml/kg注入不同濃度的乙酰膽堿，觀察血壓的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.001uM的乙酰膽堿可引起正常大鼠的血壓下降，而0.1uM的乙酰膽堿才能引起糖尿病大鼠的血壓下降，在服用0.1g/kg燈盞花素的糖尿病大鼠，0.001uM的乙酰膽堿也可引起糖尿病大鼠的血壓下降。下降曲線在服用燈盞花素的糖尿病組與正常對照十分接近。B、如圖3所示，Control表示對照組，DM表示糖尿病組，BT表示燈盞花素治療組。血管平滑肌舒張反應(yīng)其它條件同上。在第十二周，大鼠麻醉后行頸總動脈和股靜脈插管，按0.5ml/kg注入不同濃度的硝譜鈉，觀察血壓的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)0.001uM的硝譜鈉可引起正常大鼠的血壓下降，然而，在糖尿病組10uM的硝譜鈉才能引起血壓下降。在服用燈盞花素的糖尿病大鼠，0.001uM的硝譜鈉也可引起糖尿病大鼠的血壓下降。5．生化指標(biāo)測定結(jié)果表-在第十二周，各組生化指標(biāo)結(jié)果(n=8,x±sd)。*與糖尿病組相比。
從以上的結(jié)果可說明本發(fā)明的優(yōu)點在于(1)本發(fā)明對已知的化合物-4′,5,6-三羥基黃酮-7-O-葡萄糖醛酸甙-燈盞花素發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開拓了一個新的應(yīng)用領(lǐng)域。(2)本發(fā)明的4′,5,6-三羥基黃酮-7-O-葡萄糖醛酸甙原料來源豐富，可做成口服劑型、注射劑型、片劑等，使用方便。(3)本發(fā)明的物質(zhì)配制成的藥物具有顯著治療和預(yù)防糖尿病時a．血管內(nèi)膜功能損害的作用。b．血管平滑肌功能損害的作用。(4)本發(fā)明的物質(zhì)配制成的藥物具有顯著治療和預(yù)防糖尿病時腎小球、腎小管損害的作用，由于可顯著預(yù)防糖尿病時血肌酐、血NAG酶的升高，顯著降低糖尿病大鼠的尿量和尿蛋白，表明對糖尿病腎病有顯著的防治作用。(5)由于本發(fā)明的物質(zhì)配制成的藥物具有顯著防治糖尿病時晶狀醛糖還原酶升高的作用，可用于治療糖尿病眼病合并癥。(6)由于本發(fā)明的物質(zhì)配制成的藥物具有顯著防治糖尿病時醛糖還原酶升高的作用，可用于防治糖尿病神經(jīng)合并癥。(7)經(jīng)臨床試驗表明本發(fā)明的物質(zhì)配制成的注射液、片劑見效迅速，療效顯著。在糖尿病腎病患者(5例)，應(yīng)用本發(fā)明的物質(zhì)配制成的藥物治療(10mg/kg)一周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿蛋白迅速減少。經(jīng)腎活檢研究表明，治療組不僅未出現(xiàn)明顯糖尿病腎病改變，而且阻止了糖尿病腎病早期病變-腎單位肥大(hypertrophy)的發(fā)生。在糖尿病眼病患者(7例)，應(yīng)用本發(fā)明的物質(zhì)配制成的藥物治療(12mg/kg)二周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組視力平均提高25％，眼底鏡檢查發(fā)現(xiàn)眼底循環(huán)有明顯改善。(8)本發(fā)明的物質(zhì)配制成的藥物在防治糖尿病合并癥方面最大的優(yōu)點是在不影響血糖水平的情況下，顯著治療和預(yù)防糖尿病合并癥。其作用靶點在于阻斷了高血糖后的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)。因此，可用于防治糖尿病引起的各系統(tǒng)合并癥。與降糖藥合用，可顯著治療糖尿病，明顯延長患者的生命。
下面將描述本發(fā)明的一個實施例，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于此。
權(quán)利要求
1．燈盞花素在制備治療或預(yù)防糖尿病合并癥的藥中的應(yīng)用。
2．燈盞花素在制備治療或預(yù)防糖尿病腎病的藥中的應(yīng)用。
3．燈盞花素在制備治療或預(yù)防糖尿病眼病的藥中的應(yīng)用。
4．燈盞花素在制備治療或預(yù)防糖尿病冠心病的藥中的應(yīng)用。
5．燈盞花素在制備治療或預(yù)防糖尿病生殖系統(tǒng)合并癥的藥中的應(yīng)用。
6．燈盞花素在制備治療或預(yù)防糖尿病胃腸合并癥的藥中的應(yīng)用。
7．燈盞花素在制備治療或預(yù)防糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)合并癥的藥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及4,5,6－三羥基黃酮－7－O－葡萄糖醛酸甙又名燈盞花素在制藥中的新用途。該物質(zhì)具有預(yù)防和治療糖尿病時血管內(nèi)膜及血管平滑肌功能損害的作用,因此對于由于血管功能損害而引起的糖尿病合并癥如:糖尿病腎病、眼病、冠心病、陽痿、胃活動遲緩等有顯著的預(yù)防和治療作用。該物質(zhì)在不影響糖尿病患者血糖水平的情況下,顯著防治糖尿病合并癥。其作用靶點在于阻斷了高血糖后引起合并癥的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)。
文檔編號A61K31/7048GK1318373SQ0011747
公開日2001年10月24日 申請日期2000年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月9日
發(fā)明者朱邦豪 申請人:朱邦豪