專利名稱：2－甲氧基雌二醇的合成方法及其制品的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及2-甲氧基雌二醇的合成方法及其制品的用途。
目前臨床治療腫瘤的方法大多是針對(duì)不同腫瘤采用不同的方法，并且絕大部分是針對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行治療。腫瘤生長需要血管為之提供養(yǎng)料并運(yùn)走代謝廢料，沒有血管腫瘤一般只生長到1-2mm。初級(jí)癌組織可分泌一些半衰期很短的促血管生成因子，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)和堿性成纖維生長因子(bFGF)，此外癌細(xì)胞本身或刺激其他細(xì)胞產(chǎn)生半衰期相對(duì)較長的抑制血管生成因子。在初級(jí)癌組織部位，促血管生成的活性大于抑制血管生成的活性，表現(xiàn)為腫瘤的持續(xù)生長；而在外周癌轉(zhuǎn)移組織附近則相反，表現(xiàn)為癌轉(zhuǎn)移組織處于潛伏狀態(tài)。當(dāng)初級(jí)癌組織切除后，由于抑制血管生成因子的來源被去除，外周癌轉(zhuǎn)移組織便迅速生長。因此需要一種能專一抑制癌細(xì)胞生長的藥品，2-甲氧基雌二醇則屬于此類藥品?，F(xiàn)有此類藥品的合成方法選擇性差、副產(chǎn)物多、分離困難、產(chǎn)率低、沒有實(shí)際生產(chǎn)意義。
本發(fā)明的目的在于提供一種選擇性強(qiáng)、產(chǎn)率高、工藝簡單、能阻斷或?qū)Ｒ恍砸种颇[瘤的血液供應(yīng)及營養(yǎng)來源，使實(shí)體腫瘤萎縮，凋亡壞死的2-甲氧基雌二醇的合成方法。
本發(fā)明的步驟如下1.用雌二醇作為原料，烷基、芳香基、?；蛉〈杌鞅Ｗo(hù)基團(tuán)，生成雌二醇二取代醚；2.用上述化合物與鹵素進(jìn)行加成取代反應(yīng)，在2-位獲得選擇性定向反應(yīng)物2-鹵代雌二醇二取代醚；3.用上述化合物在低溫下先與正丁基鋰反應(yīng)，然后與二甲基甲酰胺反應(yīng)，加酸水解后得到2-醛基雌二醇二取代醚；4.用上述化合物生成2-羥基-雌二醇二取代醚；5.用上述化合物生成2-甲氧基雌二醇二取代醚，2-位取代基可以是碳原子數(shù)為1-5的烷氧基、取代烯烴及取代胺基、烷基或取代烷基；6.對(duì)上述化合物進(jìn)行催化加氫得到的終產(chǎn)物2-甲氧基雌二醇。
本發(fā)明的用途將2-甲氧基雌二醇作為單劑制備成注射液、口服膠囊或片劑，因其有專一的抗腫瘤血管再生的作用而用于治療實(shí)體腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌和腦瘤等。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)用本發(fā)明方法合成2-甲氧基雌二醇，反應(yīng)定向選擇性進(jìn)行，產(chǎn)率高達(dá)25％，比文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的現(xiàn)有產(chǎn)率3.5％高6倍，合成的2-甲氧基雌二醇同時(shí)具有阻斷或抑制實(shí)體腫瘤血管再生、血液供應(yīng)、及殺傷腫瘤細(xì)胞的雙重作用。


圖1小鼠S180肉瘤對(duì)照組、治療組治療效果曲線圖。
實(shí)施例(1)將0.5克雌二醇溶于50-200毫升無水吡啶中，在氬氣保護(hù)下，分批加入氫化鈉以及7ml芐基溴，0-50℃持續(xù)攪拌24小時(shí)，然后用乙醚提取，提取液干燥后濃縮，用硅膠柱層析純化得雌二醇二芐基醚，收率72％，溶點(diǎn)81-82℃；(2)將上述化合物0.4克溶于乙酸四氫呋喃混合液中，滴加液溴，0℃以下條件下攪拌1小時(shí)，倒入冰水中，用有機(jī)溶劑提取，干燥濃縮后用硅膠柱層析純化，收率85％，溶點(diǎn)156-158℃；(3)將上述化合物0.5克溶于15ml四氫呋喃中，在-78℃以下用氬氣保護(hù)，滴加正丁基鋰的正己烷溶液，攪拌2小時(shí)。加入5.5ml無水DMF后在-78℃以下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入10ml 3N HCL后，用有機(jī)溶劑提取，干燥濃縮后純化。收率79％，熔點(diǎn)145-147℃；(4)將上述化合物5.0克溶于150ml二氯甲烷中，分批加入MCPBA和對(duì)甲基苯磺酸攪拌。10小時(shí)后，反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，有機(jī)相用10％亞硫酸鈉洗滌，然后再水洗，干燥濃縮，用硅膠純化。收率72％，熔點(diǎn)117-118℃；(5)將上述化合物150毫克溶于無水DMF中，在氬氣保護(hù)下加入400mg無水碳酸鉀攪拌30分鐘，滴加碘甲烷后加入相轉(zhuǎn)移催化劑，繼續(xù)攪拌24小時(shí)，有機(jī)溶劑提取，干燥濃縮，用硅膠純化，收率75％。
(6)將上述化合物400mg與10％的鈀炭在50毫升四氫呋喃中加氫氫化。過濾除去催化劑，濾液減壓濃縮至干為本發(fā)明的制品。殘留物用硅膠純化，收率97％，熔點(diǎn)188-190℃。
本發(fā)明用于抗腫瘤治療，效果明顯，現(xiàn)將動(dòng)物試驗(yàn)情況作一例證昆明鼠右上肢皮下接種S180肉瘤細(xì)胞2×106個(gè)，待腫瘤體積長至100mm3左右時(shí)，將小鼠隨機(jī)分成兩組。一組作為對(duì)照，另一組口服2-甲氧基雌二醇20mg/kg/日，連續(xù)2周，以觀察在動(dòng)物體內(nèi)抑制實(shí)體腫瘤血管生成的作用，結(jié)果如下小鼠S180肉瘤治療效果
權(quán)利要求
1.一種2-甲氧基雌二醇的合成方法，其步驟如下(1)用雌二醇作為原料，烷基、芳香基、酰基或取代硅基作保護(hù)基團(tuán)，生成雌二醇二取代醚；(2)用上述化合物與鹵素進(jìn)行加成取代反應(yīng)，在2-位獲得選擇性定向反應(yīng)產(chǎn)物2-鹵代雌二醇二取代醚；(3)用上述化合物在低溫下先與正丁基鋰反應(yīng)，然后與二甲基甲酰胺反應(yīng)，加酸水解后得到2-醛基雌二醇二取代醚；(4)用上述化合物生成2-羥基—雌二醇二取代醚；(5)用上述化合物生成2-甲氧基雌二醇二取代醚，2-位取代基可以是碳原子數(shù)為1-5的烷氧基、取代烯烴及取代胺基、烷基或取代烷基；(6)對(duì)上述化合物進(jìn)行催化加氫得到終產(chǎn)物2-甲氧基雌二醇。
2.2-甲氧基雌二醇作為單劑制備成注射液、口服膠囊或片劑，因其抗腫瘤血管再生的作用而用于治療實(shí)體腫瘤，包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌和腦瘤等。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域,涉及2－甲氧基雌二醇的合成方法及其制品的用途,本發(fā)明采用雌二醇作為原料,通過羥基保護(hù)、2－位加溴反應(yīng)、然后與正丁基鋰和二甲基甲酰胺反應(yīng)、加酸水解后與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)、再在無水碳酸鉀存在下與碘甲烷反應(yīng),最后通過催化加氫脫去保護(hù)基得到終產(chǎn)物2－甲氧基雌二醇,其具有抗腫瘤活性,專一抑制癌細(xì)胞生長、阻斷其血管供應(yīng)及營養(yǎng)供給,使癌腫瘤萎縮凋亡,對(duì)多種腫瘤有較好的療效。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1354184SQ0012334
公開日2002年6月19日 申請(qǐng)日期2000年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月30日
發(fā)明者王捷, 李忠義, 陳林生 申請(qǐng)人:遼寧衛(wèi)星生物制品研究所(有限公司)