專利名稱：低劑量艾替開韋制劑及其應(yīng)用的制作方法
艾替開韋(Entecavir)，[1S-(1α,3α,4β)]-2-氨基-1,9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮， 是用于治療乙肝病毒感染的抗病毒劑，目前正在進行臨床評價。
Zahler等人在美國專利5206244中公開了艾替開韋及其治療乙肝的應(yīng)用。該專利公開的口服或非胃腸給藥的有效抗病毒劑量為約1.0-50mg/kg體重，該所需劑量可以適當(dāng)?shù)臅r間間隔每日給藥數(shù)次。
Bisacchi等人在WO 98/09964中公開了改進的合成艾替開韋的方法。
本發(fā)明涉及含有低劑量艾替開韋的藥物組合物及這類低劑量組合物用于安全有效治療乙肝病毒感染的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及用低劑量的艾替開韋與其他藥物活性物質(zhì)聯(lián)合治療乙肝病毒感染的方法。適合該目的的其他物質(zhì)包括其他抗病毒劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑。艾替開韋和一種或多種其他藥物活性物質(zhì)可結(jié)合在同一種劑型內(nèi)或者可以各自獨立的劑型按照處方計劃同時或順序給藥。
本發(fā)明還涉及含有低劑量藥物活性物質(zhì)的口服給藥的藥物組合物。該組合物是通過使藥物活性物質(zhì)的顆粒粘著在載體基質(zhì)的表面獲得的。使藥物活性物質(zhì)沉著在載體基質(zhì)上的方法是為了使活性物質(zhì)/載體基質(zhì)顆粒的聚集降低到最少。
本發(fā)明涉及含有約0.001mg-約25mg低劑量抗病毒劑艾替開韋的藥物組合物，該組合物每日給藥一次用于治療成人患者的乙肝病毒感染。優(yōu)選的藥物組合物含有約0.01mg-約10mg的艾替開韋，最優(yōu)選的藥物組合物含有約0.01-約5mg艾替開韋。并且，這類優(yōu)選的和最優(yōu)選的藥物組合物每日給藥一次用于治療成人患者的乙肝病毒感染。
術(shù)語成人患者被定義為年齡為約16歲或16歲以上并且體重等于或高于50公斤的患者。含有上述范圍低限量艾替開韋的藥物組合物適于對兒童患者或體重低于50公斤的患者給藥。
用于每日給藥的上述低劑量艾替開韋藥物組合物還可不太經(jīng)常性地對某些患者給藥。例如，對通過每日服用低劑量艾替開韋藥物組合物進行治療而使他們的乙肝病毒感染得到控制的患者可施行維持治療方案以使其免受進一步的感染。這種維持治療方案包括每日不足一次地服用低劑量艾替開韋組合物。例如，每三或四天給藥一次或者每周給藥一次就足矣。
本發(fā)明的低劑量艾替開韋藥物組合物可配制成經(jīng)任何適當(dāng)途徑給藥的形式。例如優(yōu)選的口服給藥組合物可以是片劑、膠囊、顆?；蚍勰┬问?，或者可以是酏劑、溶液或懸浮液形式。按照本領(lǐng)域熟知的方法，低劑量艾替開韋藥物組合物還可配制成非胃腸、直腸或經(jīng)鼻腔給藥的形式。這類制劑可包括可藥用賦形劑，所述賦形劑包括這類組合物中常用的膨脹劑、潤滑劑、崩解劑、粘合劑等。本發(fā)明還包括緩釋制劑。
現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)，每日服用一次本發(fā)明的低劑量艾替開韋藥物組合物可有效地治療乙肝病毒感染，而不會產(chǎn)生在美國專利5206244中描述的高劑量方案給藥帶來的有害副作用。
本發(fā)明還涉及用上述的低劑量艾替開韋組合物聯(lián)合一種或多種其他藥物活性物質(zhì)治療乙肝病毒感染的方法。適于該目的的其他藥物活性物質(zhì)包括一種或多種抗病毒劑，例如地丹諾辛、拉米夫定、abacavir,adefovir,adefovir dipivoxil，泛昔洛韋，(2R,4R)-4-(2,6-二氨基-9H-嘌呤-9-基)-2-羥甲基-1,3-二氧戊環(huán)(DPAD)、乙肝免疫調(diào)節(jié)蛋白(Enzo Biochem的EHT 899)、emtricitabine、1-(2-脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(FMAU)、GLQ-223(化合物A,α-天花粉蛋白)、epvudine(L-dT)、epcitabine(L-dC)、利巴韋林、tenofovir(PMPA)、2′,3′-二脫氧-2′,3′-二脫氧-β-L(-)-5-氟胞苷[L(-)Fd4C]，以及其他氟代L-和D-核苷。適于該目的的藥物活性物質(zhì)還包括一種或多種免疫調(diào)節(jié)劑，例如α-干擾素、β-干擾素、pegylated干擾素、α-胸腺素和乙肝疫苗，例如HBV/MF59、Hepagene和Theradigm-HBV。
當(dāng)其他藥物活性物質(zhì)適于口服給藥時，他們可與低劑量艾替開韋結(jié)合形成單劑量的片劑或膠囊。如果一種或多種其他藥物活性物質(zhì)不能與艾替開韋相容性地結(jié)合在同一種劑型中，例如，如果給藥方式不同或者如果給藥頻率不同，則一種或多種其他的藥物活性物質(zhì)可單獨給藥。一種或多種其他活性物質(zhì)的給藥量是其單獨治療的常用量或者由治療的醫(yī)師來決定減少用量。獨立的劑型形式可按照處方計劃同時或順序給藥。
本發(fā)明還包括用上述低劑量艾替開韋組合物治療并發(fā)感染患者的方法。并發(fā)感染患者是除感染乙肝病毒外，還患有其他病毒性或非病毒性疾病的感染者。尤其是，這類治療方法可用于并發(fā)感染丙型肝炎或HIV的乙肝患者。這種并發(fā)感染患者優(yōu)選使用上述的低劑量艾替開韋組合物與一種或多種上述的其他藥物活性物質(zhì)聯(lián)合治療。例如并發(fā)乙肝和丙肝的患者除使用利巴韋林和干擾素進行治療外，還應(yīng)使用低劑量艾替開韋組合物進行治療。
另一方面，本發(fā)明是含量低于或等于約10mg艾替開韋的藥物組合物，尤其是片劑和膠囊的制備方法。這類組合物通過簡單地將活性物質(zhì)與賦形劑混合不能制成內(nèi)容物均勻良好的制劑。傳統(tǒng)的制粒方法也不適于如此低劑量的活性產(chǎn)品。
含有約0.001mg-約10mg艾替開韋的片劑和膠囊制劑可按照下述方法進行制備，以確保產(chǎn)品的高效力和良好的均勻性。首先將艾替開韋沉著到載體基質(zhì)的表面上來制備組合物。該步驟通過下列操作完成形成艾替開韋和粘合性物質(zhì)的溶液，然后在載體基質(zhì)顆粒保持運動的同時以噴霧或液流的方式應(yīng)用該溶液?？刂茥l件以使顆粒的聚集降到最低。隨后，從載體表面除去溶劑，剩下粘著在載體基質(zhì)表面的艾替開韋。這防止了艾替開韋與基質(zhì)分離并在隨后的操作中使艾替開韋的損失降到最低。
干燥后，將艾替開韋包衣的載體基質(zhì)顆粒與組合物中包含的任何其他成分，例如崩解劑和/或潤滑劑混合。然后將得到的粉末壓成片或填無到膠囊中。
在噴霧步驟期間，通過機械攪拌或氣流攪拌使載體基質(zhì)顆粒保持運動。在機械攪拌方法中，將載體基質(zhì)放入機械(高剪切)攪拌機中攪拌。將含艾替開韋和粘合物質(zhì)的溶液以控制的速率在霧化壓力(0-2巴)下噴霧到載體基質(zhì)顆粒上。為使艾替開韋最大量地沉著到載體上，調(diào)整噴霧裝置的位置以確保圍繞著載體進行噴霧?？刂瞥林乃俾屎蛧婌F方式以使顆粒的聚集降到最低。一旦沉著上含艾替開韋的溶液，將濕的艾替開韋/載體基質(zhì)顆粒轉(zhuǎn)移到干燥器中，盤式干燥器或流化床干燥器都適用。在升高的溫度下除去溶劑。當(dāng)溶劑是水或調(diào)節(jié)過pH的水時，適合的溫度為約50℃-約80℃。
在氣流攪拌方法中，將載體基質(zhì)放入底部帶有細(xì)孔篩的筒中。調(diào)節(jié)進入的氣流以使基質(zhì)顆粒的運動保持恒定和流動。平衡載體物質(zhì)使其達到約25℃-約80℃。將含艾替開韋和粘合性物質(zhì)的溶液以控制速率在上述霧化壓力下噴霧到載體基質(zhì)顆粒上。再有，調(diào)整噴霧裝置的位置以確保圍繞著載體進行噴霧，并控制沉著的速率以使顆粒的聚集降到最低。一旦沉著上艾替開韋溶液，將溫度升高以除去溶劑。當(dāng)溶劑是水或調(diào)節(jié)過pH的水時，適合的溫度為約50℃-約80℃。在氣流攪拌方法中，將艾替開韋沉著在載體基質(zhì)上和除去溶劑的兩步操作可在同一裝置中進行，但在機械攪拌方法中，則需要兩種裝置。
上述方法還具有減少設(shè)備環(huán)境中操作人員與艾替開韋的接觸。
雖然上面的方法描述的是含約0.005mg-約10mg艾替開韋的藥物組合物的制備，但它們也可用于制備含有低劑量任何可溶性藥物活性物質(zhì)的藥物組合物。
上述方法中的優(yōu)選溶劑是水或調(diào)節(jié)過pH的水。可通過加入酸，例如鹽酸降低水的pH來提高艾替開韋在水中的溶解度。
粘合性物質(zhì)優(yōu)選是具有高稠度的聚合物。適合的物質(zhì)包括聚維酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜爾膠和黃原膠，聚維酮是優(yōu)選的。終組合物中粘合性物質(zhì)的含量優(yōu)選為組合物總重的約1％-約10％(重量)。
載體基質(zhì)是易于被噴霧包衣并且不易聚集的可藥用的物質(zhì)。適合的物質(zhì)包括微晶纖維素、磷酸鈣、糊精、葡萄糖、dextrates、甘露醇、山梨醇和蔗糖，微晶纖維素是優(yōu)選的。終組合物中載體物質(zhì)的含量優(yōu)選為組合物總重的約80％-約95％(重量)。
終組合物中包括的崩解劑含量優(yōu)選為組合物總重的約1％-約7％。適合的崩解劑包括交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)明膠化淀粉和玉米淀粉，交聯(lián)聚維酮是優(yōu)選的。
終組合物中包括的潤滑劑含量優(yōu)選為組合物總重的約0.1％-約5％。適合的崩解劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉和月桂基硫酸鈉，硬脂酸鎂是優(yōu)選的。
所得的片劑或膠囊可以是膜包衣的，以便于服用。用于膜包衣的適合物質(zhì)是聚合的包衣劑、色素、增塑劑、增溶劑等。適合的包衣劑包括羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等。膜包衣組合物中還可包含作為增塑劑的聚乙二醇。膜包衣組合物中也可使用其他的增塑劑，例如檸檬酸二乙酯和檸檬酸三乙酯。適宜的增溶劑包括聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，尤其是聚山梨醇酯80。適宜的色素包括二氧化鈦和各種氧化鐵。
將包衣組合物中的成分分散在適宜的溶劑，優(yōu)選水中。包衣組合物可采用常規(guī)鍋包衣或噴霧包衣技木用于片劑或膠囊。
下列實施例說明本發(fā)明的低劑量艾替開韋組合物。
實施例1采用上述方法制備10微克艾替開韋片劑。
*通過干燥除去。
實施例2采用上述方法制備10毫克艾替開韋膠囊。
膠囊殼 ——*通過干燥除去。
實施例3采用上述方法制備50微克艾替開韋膠囊。
膠囊殼 ——*通過干燥除去。
實施例4采用上述方法制備1毫克艾替開韋片劑。
*通過干燥除去。
實施例5對實施例1的含0.01mg艾替開韋的100mg片劑和實施例4的含1.0mg艾替開韋的100mg片劑采用常規(guī)鍋包衣或噴霧包衣技術(shù)用下面列出的組合物進行膜包衣。
*通過干燥除去。Opadry是市售的，含有羥丙甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、合成氧化鐵黃和合成氧化鐵紅。1假設(shè)以片重為100mg進行計算。2適宜的增塑劑是檸檬酸二乙酯和檸檬酸三乙酯。
實施例6對慢性乙肝病毒感染的人類患者給予28天艾替開韋，以隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量調(diào)整試驗方式研究艾替開韋的安全性和抗病毒活性。在所有試驗劑量下，艾替開韋都顯示出有效的抗病毒活性。每天分別服用一次劑量為0.05、0.1、0.5和1.0mg艾替開韋藥劑，第28天時血液中的乙肝病毒DNA水平的平均對數(shù)減少分別為2.21,2.25,2.81和2.42。艾替開韋易于為患者耐受。
權(quán)利要求
1.一種給藥頻率為每日一次或少于一次用于治療乙肝病毒感染和/或并發(fā)感染的藥物組合物，含有可藥用載體和約0.001mg-約25mg艾替開韋。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述艾替開韋的含量為約0.01mg-約10mg。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述艾替開韋的含量為約0.01mg-約5mg。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述艾替開韋的含量為約0.01mg。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中所述艾替開韋的含量為約0.05mg。
6.權(quán)利要求3的組合物，其中所述艾替開韋的含量為約0.1mg。
7.權(quán)利要求3的組合物，其中所述艾替開韋的含量為約0.5mg。
8.權(quán)利要求3的組合物，其中所述艾替開韋的含量為約1.0mg。
9.權(quán)利要求1的組合物，是片劑或膠囊形式的。
10.權(quán)利要求1的組合物，含有一種或多種其他藥物活性物質(zhì)。
11.一種低劑量艾替開韋的口服藥物制劑，含有粘著于載體基質(zhì)的約0.001mg-約10mg艾替開韋。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中所述載體基質(zhì)選自微晶纖維素、磷酸鈣、糊精、葡萄糖、dextrates、甘露醇、山梨醇和蔗糖，并且所述艾替開韋是通過具有足夠粘性的聚合粘合性物質(zhì)粘著在所述基質(zhì)上的。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述粘性物質(zhì)選自聚維酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠和黃原膠。
14.權(quán)利要求11的組合物，包括潤滑劑和崩解劑。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉，并且所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)明膠化淀粉和玉米淀粉。
16.一種低劑量艾替開韋的口服藥物組合物，含有通過粘性物質(zhì)包衣到載體基質(zhì)上的艾替開韋、潤滑劑和崩解劑，其中所述艾替開韋的含量為所述組合物重量的約0.001-約10％，所述粘性物質(zhì)的含量為所述組合物重量的約1-約10％，所述載體的含量為所述組合物重量的約80-約95％，所述崩解劑的含量為所述組合物重量的約1-約5％。所述潤滑劑的含量為所述組合物重量的約0.1-約5％。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述粘性物質(zhì)選自聚維酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、瓜耳膠和黃原膠，所述載體基質(zhì)選自微晶纖維素、磷酸鈣、糊精、葡萄糖、dextrates、甘露醇、山梨醇和蔗糖，所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、預(yù)明膠化淀粉和玉米淀粉，并且所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉和月桂基硫酸鈉。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中所述粘性物質(zhì)是聚維酮。
19.權(quán)利要求17的組合物，其中所述載體基質(zhì)是微晶纖維素。
20.權(quán)利要求17的組合物，其中所述崩解劑是交聯(lián)聚維酮。
21.權(quán)利要求17的組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
22.低劑量艾替開韋片劑組合物，含有約0.01％艾替開韋，約93.24％微晶纖維素，約4.0％交聯(lián)聚維酮，約2.50％聚維酮，和約0.25％硬脂酸鎂，所述百分?jǐn)?shù)是基于重量/重量的。
23.低劑量艾替開韋片劑組合物，含有約1.0％艾替開韋，約90.0％甘露醇，約4.0％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，約2.50％甲基纖維素，和約2.50％硬脂酸，所述百分?jǐn)?shù)是基于重量/重量的。
24.權(quán)利要求22的低劑量艾替開韋片劑組合物，具有外包衣膜。
25.權(quán)利要求23的低劑量艾替開韋片劑組合物，具有外包衣膜。
26.低劑量艾替開韋膠囊組合物，含有約10.0％艾替開韋，約82.03％微晶纖維素，約4.00％交聯(lián)聚維酮，約2.50％聚維酮，約0.25％硬脂酸鎂，和約1.22％鹽酸，所述百分?jǐn)?shù)是基于重量/重量的。
27.低劑量艾替開韋膠囊組合物，含有約0.05％艾替開韋，約93.20％磷酸二鈣，約4.00％交聯(lián)聚維酮，約2.50％羥丙基纖維素，和約0.25％硬脂酸鎂，所述百分?jǐn)?shù)是基于重量/重量的。
28.含有低劑量可溶性藥物活性物質(zhì)的口服藥物組合物的制備方法，包括(a)將所述藥物活性物質(zhì)和粘性物質(zhì)溶于溶劑中，(b)將步驟(a)的溶液噴霧到同時運動著的載體基質(zhì)上，(c)干燥步驟(b)所述包衣載體基質(zhì)，和(d)將步驟(c)所述干燥的包衣載體基質(zhì)與其他所需成分混合制成所述藥物組合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述藥物活性物質(zhì)的含量占所述組合物重量的約0.001-約10％(重量/重量)。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述藥物活性物質(zhì)是艾替開韋，并且所述溶劑是水或具有酸性pH的水。
31.權(quán)利要求28的方法，其中在噴霧步驟(b)期間，所述載體基質(zhì)通過機械攪拌保持運動，并且在步驟(c)中，所述包衣載體基質(zhì)在盤式干燥器或流化床干燥器中進行干燥。
32.權(quán)利要求28的方法，其中在噴霧步驟(b)期間，所述載體基質(zhì)通過氣流攪拌保持運動，并且在步驟(c)中，所述包衣載體基質(zhì)也通過氣流攪拌進行干燥。
33.一種給藥頻率為每日一次或少于一次用于治療乙肝病毒感染和/或并發(fā)感染的藥物組合物，含有可藥用載體、約0.001mg-約25mg艾替開韋和有效量的第二種藥物活性物質(zhì)。
34.含有可藥用載體和約0.001mg-約25mg艾替開韋的組合物在制備給藥頻率為每天一次或少于一次的用于治療乙肝病毒感染和/或并發(fā)感染的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
每天給藥含低劑量艾替開韋的組合物用于治療乙肝病毒感染和/或并發(fā)感染。提供了低劑量艾替開韋的口服制劑。其他藥物活性物質(zhì)也可包括在艾替開韋組合物中或者可分開給藥用于治療乙肝病毒感染或用于治療并發(fā)感染的患者。
文檔編號A61K31/52GK1310999SQ0012640
公開日2001年9月5日 申請日期2000年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月29日
發(fā)明者R·J·科隆諾, O·L·斯普羅克爾, A·哈里爾納瓦拉, D·德賽, M·G·法克斯 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司