專利名稱：紫杉烷的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及紫杉烷、特別是抗腫瘤藥紫杉醇(Taxol)和Docetaxel(泰索帝(Taxotere))或其衍生物、和N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)和／或二甲基異脫二水山梨醇(dimethylisosorbide)(DMI)的組合物的藥物制劑。
背景技術(shù)：
1、紫杉醇和多西泰索(Docetaxel)的背景紫杉烷類，特別是目前可獲得的兩種藥物-紫杉醇和Docetaxel，是有效的抗腫瘤劑。紫杉烷是從某些種紫杉樹的樹皮或針狀葉中天然產(chǎn)生或半合成的。紫杉醇發(fā)現(xiàn)于七十年代后期，并已發(fā)現(xiàn)它是一種作用機理不同于現(xiàn)有化學(xué)治療劑的有效的抗腫瘤劑。
特別是，據(jù)報道，紫杉醇、Docetaxel和其他紫杉烷通過增強微管蛋白的聚合作用而發(fā)揮細胞毒性作用，微管蛋白是梭形微管形成時的必需蛋白質(zhì)。該細胞毒性作用的結(jié)果是形成非常穩(wěn)定的、非功能性小管，據(jù)信這抑制了細胞的復(fù)制并導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。紫杉烷被認為是對其他抗腫瘤劑不響應(yīng)的許多固體腫瘤的有效治療劑。
紫杉醇的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，如下式Ⅰ所示 紫杉醇極難溶于水(小于10μg／mL)，因此幾乎不能用水配制后用于靜脈給藥。目前，紫杉醇是用聚氧乙基化蓖麻油(聚烴氧基酯(Polyoxyl)35或克列莫佛(Cremaphor))作為基本溶劑配制成溶液后對癌癥患者靜脈給藥。用高濃度的乙醇作為共溶劑。紫杉醇給藥時的主要困難之一是會發(fā)生過敏反應(yīng)。這些反應(yīng)，包括嚴重的皮疹、蕁麻疹、面紅、呼吸困難、心動過速等等，至少部分歸因于制劑中用作溶劑的高濃度的Polyoxyl 35。而且，現(xiàn)有紫杉醇制劑中高濃度的乙醇也容易使許多患者發(fā)生急性醇中毒。
Docetaxel是一種紫杉醇類似物，最近已被美國食品和藥物管理局批準對癌癥患者給藥。Docetaxel具有以下結(jié)構(gòu) 與紫杉醇一樣，Docetaxel極難溶于水。目前用于溶解Docetaxel的最優(yōu)選的溶劑是聚山梨醇酯80(吐溫80)。象Polyoxyl 35一樣，聚山梨醇酯經(jīng)常引起患者的過敏反應(yīng)。另外，聚山梨醇酯不能與PVC釋放裝置一起使用，因為它容易吸附具有高度毒性的鄰苯二甲酸二乙基己基酯。
由于Cremaphor的粘度相當高，因此必須使用共溶劑才能將該制劑對患者靜脈輸注。一些常用的共溶劑包括各種低級醇，植物油和其他油類，以及其他有機和無機溶劑的組合物。其他藥物賦形劑也可用于制備這些藥物的制劑。目前，只有紫杉醇或Docetaxel的靜脈制劑可供對患者給藥。
2、N-甲基吡咯烷酮N-甲基吡咯烷-2-酮，也叫做N-甲基吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、NMP以及其他類似名稱，是一種常用的工業(yè)溶劑。NMP也在藥物制劑中作為賦形劑用于增強局部用制劑的皮膚滲透性。NMP是一種緩慢蒸發(fā)的、高極性的、質(zhì)子惰性的通用溶劑，它可以與水和大多數(shù)有機溶劑完全混溶。
NMP已用于藥物化合物的制劑中作為各種藥物的溶劑，即作為依托泊苷、四環(huán)素、多西環(huán)素、替尼泊苷、金霉素、喜樹堿和其他難溶于水的藥物化合物的溶劑。有關(guān)NMP藥物應(yīng)用的在先專利包括美國專利5，900，419；5，880，133；5，859，023；5，859，022；5，726，181；以及其他。
3、二甲基乙酰胺和二甲基異脫二水山梨醇二甲基乙酰胺(DMA)和二甲基異脫二水山梨醇(DMI)是有機溶劑，先前已教導(dǎo)它們有可能作為高親脂性喜樹堿類似物的溶劑。美國專利5，447，936；5，468，754；5，597，829；5，604，233；5，633，260；5，674，873；以及其他文獻中指出，使用DMA和DMI作為配制各種難溶于水的喜樹堿類似物的有用溶劑。DMI還被用作其他藥劑諸如肌肉松弛藥、阿司匹林和各種類固醇的溶劑。
DMA和DMI都具有良好的安全性能，并且可與許多有機溶劑，諸如乙醇、丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、二乙醚、植物油等混溶，也可以與水混溶。
美國專利5，877，205公開了使用DMA／EG作為共溶劑的紫杉醇制劑，將該儲備制劑稀釋成含水脂質(zhì)乳劑后對患者給藥。
該5，877，205號專利公開了用于將紫杉醇／DMA／PEG儲備溶液最終稀釋成含水脂質(zhì)乳劑所需要的溶劑，即大豆油。
發(fā)明概述本發(fā)明的藥物制劑包括作為主要成分的有效量的紫杉烷(活性成分)，適量的NMP，和一種足以溶解整個活性成分的包含適量DMA和／或DMI的共溶劑。該制劑還可包含適于靜脈給藥的制劑中常用的其他藥物賦形劑。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種新型藥物制劑，它包括作為活性成分之一的有效量的紫杉烷。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種易于對患者給藥且安全的紫杉烷藥物制劑，該制劑比目前可供給藥用的制劑具有更小的毒性。
通過閱讀下述說明書，本發(fā)明的其他目的將變得顯而易見。
對優(yōu)選實施方案的說明本文中描述的優(yōu)選實施方案并不是窮舉的，也不打算將本發(fā)明限于所公開的精確方式。選擇并描述它們是為了解釋本發(fā)明的原理和其應(yīng)用與具體實施，以使本領(lǐng)域的其他技術(shù)人員遵循其教導(dǎo)。
本發(fā)明的藥物制劑包括兩個基本成分1)紫杉烷(活性成分)；和2)適量的足以溶解整個活性成分的基本溶劑。該溶劑優(yōu)選為NMP，或DMA或DMI。該制劑被包裝成已批準使用活性成分，用于對需要治療的癌癥患者靜脈給藥的形式。
根據(jù)需要該制劑還可包含一定量的各種其他賦形劑。賦形劑可在配制藥物時用于多種目的，即作為表面活性劑、增稠劑／稀釋劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑等。下面描述了一些典型賦形劑的實例以及它們的常規(guī)用法和功能。
表1聚乙二醇(PEG 200，PEG 300，增稠劑／溶劑PEG 400等)有機酸和無機酸 降低pH的試劑有機堿和無機堿 升高pH的試劑環(huán)氧化蓖麻油(Cremaphor)表面活性劑醇(優(yōu)選乙醇或苯甲醇) 共溶劑／抗菌劑泊咯沙姆(Poloxamer)和／或聚山 表面活性劑梨醇酯(407，PF-127，吐溫80等)甘油 共溶劑NMP，和DMA和／或DMI共溶劑水 稀釋劑鹽水 稀釋劑該制劑中使用的所有稀釋劑、載體和賦形劑都是可藥用化合物。
該制劑優(yōu)選用下述方式制備。首先，將活性成分完全溶于基本溶劑中。其次，加入其他添加劑和賦形劑完成該制劑，這些添加劑和賦形劑或者單個加入或者結(jié)合在一起加入。然后特有地包裝該制劑并將它們運送到醫(yī)院或診所。
最后，該制備好的制劑用水稀釋，或者用常規(guī)的胃腸外釋放載體稀釋，諸如鹽水溶液(0．1％-0．9％NaCl)、乳酸鹽林格氏溶液、5％葡萄糖(美國藥典)或類似溶液。最終的稀釋步驟通常在醫(yī)院或治療中心，剛好在對患者給藥之前進行。
優(yōu)選的紫杉烷藥物制劑包括藥物有效量的紫杉烷，它們?nèi)芙庠谧阋匀芙馑凶仙纪榈倪m量的基本溶劑中，形成溶液。
當前推薦的紫杉醇的劑量范圍是100-250mg／m2，Docetaxel的劑量范圍是50-150mg／m2。由于成年患者的體表面積一般為1．5-2．0m2，所以紫杉醇的優(yōu)選總劑量范圍是150-500mg，Docetaxel是75-300mg。當患者的體表面積在這些范圍之外時，根據(jù)該變化對劑量進行調(diào)節(jié)。
已確定紫杉醇和Docetaxel在NMP中的最大溶解度是大約40mg／mL。既然優(yōu)選NMP的量足以溶解所有紫杉烷，那么，優(yōu)選的紫杉醇制劑將包括至少4-13mLNMP，Docetaxel制劑包括至少2-8mLNMP。這些體積經(jīng)常會更高，以確保紫杉烷完全溶于基本溶劑。
至于DMA，已觀測到紫杉醇和Docetaxel在其中的最大溶解度大于l00mg／mL?？紤]到優(yōu)選DMA的量足以溶解所有紫杉烷，因此優(yōu)選的紫杉醇和Docetaxel制劑將包括約1-5mL DMA。這些體積經(jīng)常會更高，以確保紫杉烷完全溶于基本溶劑。
對于DMI，紫杉醇和Docetaxel的最大溶解度是約40mg／mL。既然優(yōu)選DMI的量足以溶解所有紫杉烷，那么，優(yōu)選的紫杉醇制劑將包括至少4-15mL DMI，Docetaxel制劑將包括至少2-10mL DMI。這些體積經(jīng)常會更高，以確保紫杉烷完全溶于基本溶劑。
優(yōu)選的制劑是通過將有效量的紫杉烷加入到預(yù)定體積的、足以溶解所有紫杉烷的NMP中制備的。向該凈制劑中加入所需賦形劑。然后包裝并分發(fā)該濃縮制劑。同上所述，就在對患者給藥之前，用常規(guī)的胃腸外釋放載體稀釋該濃縮制劑。
下表2中顯示了優(yōu)選的紫杉烷／NMP制劑。
表2成分 具體化合物用量活性成分 紫杉醇200mg溶劑 NMP 10mL共溶劑 DMA 0-10mL稀釋劑 乙醇 10-100mL表面活性劑 Cremaphor 0-500mLpH調(diào)節(jié)劑 檸檬酸1-5mL賦形劑 PEG20010-500mL表面活性劑 吐溫800-500mL下表3中顯示了優(yōu)選的紫杉烷／DMA制劑。
表3成分具體化合物用量活性成分紫杉醇200mg溶劑DMA 5-10mL稀釋劑 乙醇 10-100mL表面活性劑 Cremaphor 0-500mLpH調(diào)節(jié)劑檸檬酸1-5mL賦形劑 PEG2000-500mL表面活性劑 吐溫800-500mL下表4中顯示了優(yōu)選的紫杉烷／DMI制劑。
表4成分具體化合物用量活性成分紫杉醇200mg溶劑NMP 0-10mL溶劑DMI 5-10mL稀釋劑 乙醇 10-100mL表面活性劑 Cremaphor 10-500mLpH調(diào)節(jié)劑檸檬酸1-5mL賦形劑 PEG2000-500mL表面活性劑 吐溫800-500mL制劑包裝好后，考慮推薦劑量和主治醫(yī)師規(guī)定的給藥時間表后，按照患者的治療方案將其對患者給藥。
應(yīng)當理解，上述說明的目的僅僅是為了闡明本發(fā)明，而決不應(yīng)解釋為將本發(fā)明局限于上面所給出的精確細節(jié)。
權(quán)利要求
1.一種包含紫杉烷和NMP的藥物制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述紫杉烷是多西泰索。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述制劑還包括低級醇。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述制劑進一步包括非離子表面活性劑。
6.一種藥物制劑，它包含紫杉醇或多西泰索或其可藥用鹽，NMP和二甲基乙酰胺。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其中所述制劑進一步包括低級醇。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其中所述制劑進一步包括非離子表面活性劑。
9.一種包含紫杉烷和二甲基異脫二水山梨醇的藥物制劑。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
11.如權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其中所述紫杉烷是多西泰索。
12.如權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其中所述制劑還包括作為共溶劑的NMP。
13.如權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其中所述制劑進一步包括非離子表面活性劑。
14.如權(quán)利要求11所述的藥物制劑，其中所述制劑進一步包括非離子表面活性劑。
全文摘要
一種紫杉烷抗腫瘤劑、特別是紫杉醇或多西泰索(docetaxel)或其可藥用鹽和N－甲基吡咯烷－2－酮(NMP)、和/或二甲基乙酰胺(DMA)、和/或二甲基異脫二水山梨醇(DMI)的藥物制劑。該制劑可包含其他賦形劑和/或稀釋劑,并適于對癌癥患者給藥。
文檔編號A61K47/10GK1293570SQ00800018
公開日2001年5月2日 申請日期2000年1月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月8日
發(fā)明者F·H·豪歇爾, D·穆拉里 申請人:比奧紐默里克藥物公司