專利名稱：Dhea制劑及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供富含形式I或形式II多晶形物地DHEA的藥物制劑，其可用于各種治療應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及與以前所用的制劑相比具有更一致的生物利用度的DHEA制劑。參考文獻(xiàn)
Arlt，W.等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.83(6)1928-1934(1998).
Barker，E.V.等人，Endocrinology 134982-989(1994).
Barrett-Connor等人，New Engl.J.Med.3151519(1986).
Caira，M.R.等人，J.Chem.Crystallogr.25393(1995).
Chang，L C.等人，J.Pharmaceut.Sci.841169-1179(1995).
Comer，K.A.和Falany，C.N.，Mol.Pharmacol.41645-651(1992).
Cox，P.J.等人，Aca Crystallor.C46，334-336(1990).
Falany，C.N.等人，Ann.NY Acad.Sci.77459-72(1995).
Frye和Maciel，J.Mag.Res.48125(1982).
Grodin，J.M.等人，J.Clin.Endo.Metab.36207-214(1973).
工業(yè)指南分析程序的Q2B生效方法(GUIDANCE FOR INDUSTRYQ2B VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURESMETHODO-LOGY)，HFD-210，CDER，Rockville，MD.
Kuhnert-Brandstaetter，M.，藥物分析中的熱顯微方法(THERMOMICROSCOPY IN THE ANALYSIS OF PHAMACEUTI-CALS)，Pergamon Press，Oxford，U.K.(1971).
Lacheline，G.C.等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.49(6)892-898(1979).
Longcope，C.，Ann.NY Acad.Sci.774143-148(1995).
MacDonald，J.C.，J.Mag.Res.38381(1980).
Meikle，A.W.等人，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.293-304(1992).
Orentreich，N.等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.59551-555(1984).
Van Cauter，E.，Horm.Res.32(2)45-53(1990).
Yen.S.S.等人，Ann.NY Acad.Sci.774128-142(1995).
背景技術(shù)：
脫氫異雄酮(DHEA)，也稱為3-β-羥基雄-5-烯-17-酮、脫氫表雄酮、反-脫氫雄酮、Δ5-雄烯-3-β-醇-17-酮、以及普拉睪酮，其是在由膽固醇合成各種甾體的過(guò)程中形成的天然中間體。DHEA是人類中最豐富的甾體激素，而且主要由腎上腺皮質(zhì)以非活性的硫酸酯(DHEA-S)形式產(chǎn)生。DHEA也在睪丸、卵巢和腦中產(chǎn)生。在成年早期(16-24歲)達(dá)到平臺(tái)水平后，在60-70歲之前總的血清DHEA(DHEA+DHEA-S)穩(wěn)定下降至峰值的約5-10％(Orentreich等人，1984)。
已有人建議用DHEA治療多種醫(yī)學(xué)病癥，如全身紅斑狼瘡(第5,817,650號(hào)美國(guó)專利)、原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全(第5,861,391號(hào)美國(guó)專利)、Addison病(同上)、性欲降低(第5,855,548號(hào)美國(guó)專利)、肥胖(第5,846,962號(hào)美國(guó)專利)、骨質(zhì)疏松癥(第5,846,960和5,855,548號(hào)美國(guó)專利)、以及纖維肌痛(第5,935,949號(hào)美國(guó)專利)。DHEA可通過(guò)各種途徑給藥，而且是口服有效的。
外源性給藥DHEA的藥代動(dòng)力學(xué)很復(fù)雜，其原因是DHEA的內(nèi)源性產(chǎn)生、DHEA和DHEA-S之間的可逆性相互轉(zhuǎn)化，其中DHEA-S是DHEA的主要代謝物，而且作為DHEA的儲(chǔ)備。DHEA在內(nèi)源性產(chǎn)生時(shí)具有很大的晝夜變化，而DHEA-S水平在白天時(shí)幾乎沒(méi)有變化。血漿DHEA的變化與ACTH和cortisol的變化相平行，其中在清晨最大，在白天時(shí)下降，而且在傍晚時(shí)達(dá)到最小的分泌活性(van Cauter，1990；Lacheline等人，1979；Yen等人，1995)。
DHEA和DHEA-S都與血清白蛋白、球蛋白、以及甾體性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合(Meikle等人，1992；Longcope，1995)?？诜o藥的DHEA僅有少部分以DHEA的形式在任何給定的時(shí)間出現(xiàn)在血液中；大多數(shù)通過(guò)肝和肝外組織中的磺基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為DHEA-S(Barker，1994Comer，1992；Falany，1995；Arlt，1998)。在包含DHEA硫酸酯酶的周邊組織中，DHEA-S又轉(zhuǎn)化為DHEA，所述組織包括淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。DHEA隨后代謝為雄烯二酮和強(qiáng)效雄激素——睪酮和二氫睪酮、以及雌激素——雌酮和雌二醇。脂肪組織可起到腎上腺雄激素的大儲(chǔ)庫(kù)作用。DHEA在周邊組織中的芳構(gòu)化被認(rèn)為是絕經(jīng)后婦女中絕大多數(shù)雌激素生物合成的原因(Grodin等人，1973)。
藥物的生物利用度在其效力上起著非常重要的作用。有報(bào)道稱，DHEA具有至少三種、最多五種無(wú)水多晶形物形式，以及至少三種含水形式，這取決于環(huán)境條件和制備方法(Chang等人，1995)。已有人報(bào)道可根據(jù)紅外光譜學(xué)和粉末衍射分析來(lái)區(qū)分已知的形式，但是S3和S4形式在使用后一種方法時(shí)不能區(qū)分(同上)。支持本發(fā)明所做的工作表明存在第六種無(wú)水形式，在此稱為形式VI，其用固態(tài)NMR可檢測(cè)到，但用紅外光譜學(xué)或x-射線粉末衍射分析不能檢測(cè)到。
雖然DHEA可從各種商業(yè)來(lái)源得到，但是這些物質(zhì)在其多晶形物組成上有非常明顯的變化，這使得由于體內(nèi)攝取時(shí)吸收的不同導(dǎo)致生物利用度的不同。
因此，本發(fā)明的目的是提供富含形式I多晶形物或形式II多晶形物的DHEA制劑，以達(dá)到更一致的生物利用度和更可靠的效力。本發(fā)明還包括富含形式VI多晶形物的制劑。發(fā)明簡(jiǎn)述
本發(fā)明在其一個(gè)方面中包括包含脫氫異雄酮(DHEA)和至少一種藥物賦形劑的藥物制劑，其中脫氫異雄酮的至少85％是以形式I多晶形物存在。優(yōu)選的是，至少90％的DHEA是以形式I多晶形物存在，更優(yōu)選為95％，并最優(yōu)選為大于99％。本發(fā)明還包括基本上由DHEA的形式I多晶形物組成的制劑。
在第二個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還包括包含DHEA和至少一種藥物賦形劑的藥物制劑，其中DHEA的至少85％是以形式II多晶形物存在。優(yōu)選的是，至少90％的DHEA是以形式II多晶形物存在，更優(yōu)選為95％，并最優(yōu)選為大于99％。
本發(fā)明還包括包含DHEA和至少一種藥物賦形劑的藥物制劑，其中DHEA的至少85％是以形式VI多晶形物存在。優(yōu)選的是，至少90％的DHEA是以形式VI多晶形物存在，更優(yōu)選為95％，并最優(yōu)選為大于99％。本發(fā)明還包括基本上由DHEA的形式VI多晶形物組成的制劑。
本發(fā)明還包括制備DHEA膠囊和片劑的方法。在該方法中，至少一種固體藥物賦形劑與DHEA混合，其中至少85％的DHEA是以單獨(dú)的多晶形物存在，所述多晶形物選自于形式I和形式II，然后將固體組合物放入適用于口服給藥的膠囊中或者壓制成片劑。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明包括向宿主給藥以得到緩解結(jié)果的方法，其中，給藥藥物學(xué)上可接受的量的DHEA，至少85％的DHEA是以單獨(dú)的多晶形物存在，所述多晶形物選自于形式I、形式II和形式VI，優(yōu)選為形式I和形式II。這些方法可用于治療各種醫(yī)學(xué)病癥，如全身紅斑狼瘡、骨密度丟失、骨質(zhì)疏松癥、慢性疲勞綜合癥或纖維肌痛，或者用于DHEA替代治療中。
本發(fā)明還包括用于控制DHEA制劑之生物利用度的方法。在該方法中，向宿主給藥治療有效量的DHEA制劑，其中，制劑中的DHEA由預(yù)先選擇的已知比例的DHEA多晶形物組成。
根據(jù)申請(qǐng)人的發(fā)現(xiàn)，即、DHEA的體內(nèi)生物利用度取決于DHEA的多晶形物組成，因此與以前所達(dá)到的相比，上述制劑及方法可用于使DHEA制劑實(shí)現(xiàn)更為均勻的生物利用度。
本發(fā)明的上述以及其他目的和特征通過(guò)以下描述將更易于理解。附圖簡(jiǎn)述


圖1和2分別表示在接受單個(gè)劑量的DHEA(如下所述的制劑1、2或3)后72小時(shí)，人DHEA和DHEA-S的平均基線調(diào)節(jié)血清濃度，所述制劑包含不同比例的形式I、II和VI的DHEA；以及
圖3和4分別表示在多劑量研究的第7-10天時(shí)人DHEA和DHEA-S的平均基線調(diào)節(jié)血清濃度，其中在第7天給藥前0.5小時(shí)時(shí)開始，使用如下所述的DHEA制劑，其包含形式I、II和VI的混合物(制劑3)或者純的形式I(制劑4)。發(fā)明的詳細(xì)描述1、DHEA多晶形物
本發(fā)明涉及DHEA的藥物制劑，與本發(fā)明之前的制劑相比，其具有更為一致的生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種包含DHEA的藥物制劑，其中至少85％、優(yōu)選至少90％、更優(yōu)選至少95-99％的DHEA是以形式I的多晶形物存在。此等制劑在口服給藥時(shí)具有良好的胃腸道吸收性，顯示出良好的治療活性，而且在環(huán)境條件下是高度穩(wěn)定的。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及一種包含DHEA的藥物制劑，其中至少85％、優(yōu)選至少90％、更優(yōu)選至少95-99％的DHEA是以形式II的多晶形物存在。此等制劑在口服給藥時(shí)具有良好的胃腸道吸收性、快的吸收速率(大于形式I的多晶形物)、以及良好的治療活性，而且在環(huán)境條件下也是高度穩(wěn)定的。
如在此所述，與市售具有隨機(jī)多晶形物組成的制劑相比，富含形式I或形式II的制劑具有更可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)特性。富含形式VI的類似制劑也包括在本發(fā)明范圍中。
A、DHEA多晶形物的制備
通過(guò)各種分析技術(shù)分析，如X射線衍射、紅外(IR)光譜學(xué)、以及差示掃描熱量計(jì)(DSC)，已知DHEA有幾種不同的水合形式和無(wú)水晶體形式。無(wú)水形式包括形式I、II、III、IV和V，但后兩種形式僅能用DSC暫時(shí)觀察到。水合物(溶劑化物)包括形式S1(1/4水合物)、S2(單水合物)、S3(單水合物)和S4(1/2甲醇化物)。
DHEA和前體如DHEA乙酸酯可從各種來(lái)源購(gòu)得(如Sigma ChemicalCo.，St.Louis，MO；Aldrich Chemical Company，Inc.；Diosynth，Inc.；Pfaltz &Bauer，Inc.；Schering AG)。富含所選多晶形物的DHEA制劑可通過(guò)在所選溶劑中在適當(dāng)冷卻或者蒸發(fā)條件下結(jié)晶市售DHEA來(lái)制備。雖然已有其他人報(bào)道了制備上述穩(wěn)定形式的條件(Chang等人，1995)，但本申請(qǐng)的申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)以前報(bào)道的用于制備形式I的方法，包括Chang描述的方法，所產(chǎn)生的產(chǎn)物包含其他在此稱為形式VI的多晶形物。因此，在此所述的改進(jìn)方法是用于制備純的形式I，不包括其他多晶形物。
在一個(gè)優(yōu)選方法中，純的形式I是如下制備的(a)從無(wú)水2-丙醇(或者丙酮或乙腈)中在氮?dú)饬髦杏谑覝叵陆Y(jié)晶DHEA約2天，產(chǎn)生晶體沉淀物，其主要包含形式I以及一些量的形式VI，然后(b)將沉淀物懸浮在乙酸乙酯(約100ml/30g的DHEA)中，在室溫下攪拌所得漿液約1周，接著過(guò)濾。濾餅在室溫下干燥過(guò)夜。13C-SSNMR分析(以下討論)顯示，該方法制得的產(chǎn)物由純的或者幾乎純(＞99％)的形式I組成，用13C-SSNMR沒(méi)有檢測(cè)到其他形式。
高度富含形式II的DHEA可通過(guò)由四氫呋喃(THF)、二惡烷、氯仿或者氯仿與THF的混合物中快速結(jié)晶來(lái)制得。實(shí)施例1提供了由THF結(jié)晶的具體方法，其產(chǎn)生的產(chǎn)物用X射線粉末衍射表明是純的形式II。
可如下制備其他的多晶形物。形式III可通過(guò)室溫下真空使形式S3或S4脫溶劑來(lái)制得。形式VI可以純的形式得到，或者以與形式I的混合物的形式得到，其中用異丙醇結(jié)晶粗DHEA(通過(guò)皂化DHEA乙酸酯制得的，如實(shí)施例1所述，沒(méi)有甲醇重結(jié)晶的步驟)，沒(méi)有隨后的漿液化步驟。形式S1可通過(guò)在50-60％相對(duì)濕度下在二氯甲烷中的結(jié)晶來(lái)制備，或者通過(guò)用甲醇研磨30分鐘然后空氣干燥來(lái)制備。形式S2可通過(guò)在40％乙醇或者蒸餾水中結(jié)晶來(lái)制備，或者通過(guò)在乙腈、丙酮、乙酸乙酯或THF中緩慢蒸發(fā)來(lái)制備。形式S3可通過(guò)在60％相對(duì)濕度下用水替換甲醇半溶劑化物(形式S4)的甲醇分子來(lái)制備。形式S4(1/2甲醇化物)可通過(guò)冷卻DHEA的甲醇溶液來(lái)制備。制備各種多晶形物的其他方法可參見(jiàn)Chang等人(1995)。
B、DHEA制劑的表征
為制備富含所選之DHEA多晶形物的DHEA制劑，根據(jù)本發(fā)明，重要的是能夠定量地測(cè)定DHEA物質(zhì)的多晶形物含量，以確定所希望的多晶形物相對(duì)于有可能存在的其他多晶形物的富含程度。為此可使用任何合適的方法，只要該方法具有足夠的靈敏度以及精確度，以使主要優(yōu)選的多晶形物的含量測(cè)定在±5％、優(yōu)選±2.5％或更低之內(nèi)。另外可以理解的是，測(cè)量多晶形物時(shí)所選擇的技術(shù)不能測(cè)定所有可能的多晶形物，或者其有可能以兩種或更多種多晶形物之和的形式測(cè)量某些單個(gè)多晶形物。但是，如以下所述，在測(cè)量形式I、II和VI時(shí)，這些限制不是所關(guān)心的，或者可通過(guò)結(jié)合補(bǔ)償方法的結(jié)果來(lái)克服。
B1、X-射線粉末衍射
X-射線粉末衍射是測(cè)定晶體物質(zhì)之多晶形物形式的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，其可用于測(cè)定形式I+VI、II、III、S1、S2、S3和S4的相對(duì)量。但是，如固態(tài)核磁共振(見(jiàn)以下所述)所示，該技術(shù)不能區(qū)別形式I和Ⅵ。
在支持本發(fā)明所進(jìn)行的研究中，如上所述制備形式I、II、III、S1、S2、S3和S4的基本上均勻的DHEA樣品。形式VI用與形式I的3664混合物(VII)進(jìn)行研究。如以下材料和方法部分中所述，收集粉末衍射X-射線數(shù)據(jù)，以鑒別各種多晶形物的特征峰。所觀察到的衍射圖譜通常與以前所報(bào)道的形式I、S1、S2和S4(Cox等人，1990；Caira等人，1995)的晶體結(jié)構(gòu)一致。
表1總結(jié)了對(duì)于各多晶形物檢測(cè)到的不同反射。DHEA樣品中的各多晶形物的相對(duì)含量可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)定量X-射線方法通過(guò)積分對(duì)于樣品中各DHEA多晶形物而言獨(dú)特的峰高度或峰面積來(lái)測(cè)定，其中優(yōu)選積分峰面積。
發(fā)現(xiàn)形式I樣品的衍射圖與形式I/VI混合物的一樣，這表明X-射線衍射單獨(dú)僅能定量這些多晶形物之和。一種或者其他的形式的濃度必須獨(dú)立地通過(guò)其他技術(shù)來(lái)測(cè)定，優(yōu)選用如下所述的固態(tài)NMR。
表1多晶形物的獨(dú)特反射*峰位置以2θ度數(shù)給出，s＝強(qiáng)，m＝中等，w＝弱
典型情況下，XRPD分析可通過(guò)肉眼檢查衍射圖來(lái)簡(jiǎn)化，以確定何種多晶形物以可檢測(cè)濃度存在，然后限制積分相應(yīng)于這些多晶形物的獨(dú)特反射。通常情況下，對(duì)于無(wú)水制劑，僅存在形式I、II和/或VI，沒(méi)有水合物S1-S4。濃度約為5％的少量多晶形物組分就可以容易地進(jìn)行定量，其檢測(cè)的下限是約為2％。
在測(cè)定包含其他物質(zhì)如藥物賦形劑的藥物制劑中的DHEA多晶形物含量時(shí)，計(jì)算在有和沒(méi)有DHEA時(shí)這些其他物質(zhì)的不同衍射圖譜，從而將此等其他物質(zhì)引起的反射減掉。
B2、固態(tài)NMR(SSNMR)
固態(tài)13C-NMR也可用于檢測(cè)和定量多晶形物或者晶體物質(zhì)，而且比XRPD技術(shù)更為靈敏。但是，因?yàn)槠浒嘿F而且費(fèi)時(shí)，所以不是一種常規(guī)方法。在本發(fā)明的研究中，如上所述，需要13C-SSNMR區(qū)別DHEA的形式I和VI。
可用于定量多晶形物I、II、VI和S1-S4的獨(dú)特共振峰見(jiàn)表2所示。通常情況下，各種多晶形物在10-18ppm(低磁場(chǎng))和115-124ppm(高磁場(chǎng))(ppm相對(duì)于金剛烷)中具有獨(dú)特的共振位移。但是，因?yàn)樵诘痛艌?chǎng)區(qū)一些峰相互疊加，所以高磁場(chǎng)區(qū)通常能夠得到更好的定量結(jié)果。
表213C-SSNMR峰位aPouchert，C.J.，THE ALDRICH LIBRARY OF NMR SPECTRA，compoundnumber12，578-4(1983).b已知在結(jié)構(gòu)中具有2個(gè)非晶形依賴性的分子
所選擇的共振峰可通過(guò)任何已知的定量技術(shù)來(lái)定量，如MacDonald(1980)描述的曲線擬合技術(shù)。對(duì)于不同濃度范圍的形式I和VI的混合物的研究表明，對(duì)于形式VI的獨(dú)特峰的響應(yīng)是線性的，這表明積分方法對(duì)于測(cè)定樣品中形式VI相對(duì)于其他多晶形物如形式I的比例是可靠的。支持本發(fā)明所進(jìn)行的其他研究確定，用SSNMR和X-射線衍射測(cè)定多晶形物具有良好的一致性。
R3、紅外光譜學(xué)
紅外光譜學(xué)也提供了用于測(cè)定DHEA制劑中多晶形物含量的另一種方法。該技術(shù)的細(xì)節(jié)可參見(jiàn)Chang等人(1995)。但是，與X-射線衍射一樣，似乎該技術(shù)不能區(qū)別形式I和形式VI。
C、DHEA形式I和形式II的穩(wěn)定性
用XRPD監(jiān)測(cè)的14天應(yīng)力研究表明，在室溫和50℃下，在高達(dá)84％的相對(duì)濕度(RH)時(shí)DHEA的形式I和形式II在2周內(nèi)對(duì)于固體形式轉(zhuǎn)化都是穩(wěn)定的。如表3所示，14天的數(shù)據(jù)表明，形式I在室溫和95％RH時(shí)在2周內(nèi)是穩(wěn)定的。但是，形式II在此條件下轉(zhuǎn)化為S2。在50℃和95％RH時(shí)，形式I轉(zhuǎn)化為S2；在50℃和75％或更高的RH時(shí)，形式II部分地轉(zhuǎn)化為S1。在這些樣品中觀察到很少量的重量增加(＜0.8％)。(在50℃時(shí)觀察到的重量丟失可能是因?yàn)闅埩舻娜軇?、樣品的升華、和/或熱分解)。
在25℃/58％RH或者40℃/75％RH下，1、2、3和6個(gè)月后，如表中所示，形式I對(duì)于固體形式轉(zhuǎn)化仍保持穩(wěn)定。
總之，形式I和II在室溫和非飽和濕度下的熱條件下都是穩(wěn)定的，形式I具有更大的穩(wěn)定性。
表3DHEA形式I和II的穩(wěn)定性(a)未測(cè)定(b)溫度為40℃II、制劑和給藥
包含本發(fā)明之DHEA組合物的制劑可以為各種劑型，如片劑、膠囊、粉末、控釋制劑、混懸劑、乳劑、栓劑、乳膏、軟膏、洗劑、或者氣霧劑，而且優(yōu)選為適用于簡(jiǎn)單給藥精確劑量的固體劑型。
組合物通常包括常規(guī)藥物載體或賦形劑，并可另外包括其他藥劑、載體、輔劑等。優(yōu)選的是，制劑包含約0.5-75重量％、更優(yōu)選約5-25重量％的DHEA，其剩余部分由合適的藥物賦形劑組成。對(duì)于口服給藥，此等賦形劑可包括藥物級(jí)的乳糖、甘露醇、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等。
通常情況下，本發(fā)明的制劑可用例如膠囊或片劑進(jìn)行口服給藥，以快速吸收到血流中以及分布在身體的各腔室中。給藥的量和頻率將取決于患者以及以下將詳細(xì)描述的治療應(yīng)用來(lái)變化。在另一種方法中，固體制劑可以栓劑給藥，例如當(dāng)口服給藥產(chǎn)生矛盾時(shí)。
當(dāng)以固體制劑使用組合物進(jìn)行口服給藥時(shí)，所述制劑可以是片劑、顆粒、粉末、膠囊等劑型。對(duì)于口服給藥的膠囊制劑，具有所希望的多晶形物組分的DHEA與至少一種藥物賦形劑混合，然后將固體組合物放置在適用于胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的膠囊容器中。在優(yōu)選實(shí)施方案中，至少90％、更優(yōu)選至少95％、并最優(yōu)選超過(guò)99％的DHEA是以單個(gè)多晶形物存在，所述多晶形物選自于形式I、II或VI，優(yōu)選形式I或II，并最優(yōu)選形式I。
對(duì)于口服給藥的片劑制劑，具有所希望的多晶形物組成的DHEA與至少一種藥物賦形劑混合，然后根據(jù)已知的方法壓制固體組合物形成片劑，以用于在胃腸道中轉(zhuǎn)運(yùn)。片劑組合物通常與添加劑一起配制，所述添加劑例如是糖或纖維素載體，粘合劑如淀粉糊或甲基纖維素，填料，崩解劑，或者其他通常用于制造藥物中的添加劑。本發(fā)明的制劑也可經(jīng)皮或者通過(guò)吸入給藥于患者。制備各種常規(guī)劑型的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的而且也是顯而易見(jiàn)的；例如可參見(jiàn)Remington′s PharmaceuticalSciences(第19版，Williams & Wilkins，1995)。III、藥代動(dòng)力學(xué)
如以下數(shù)據(jù)所示，富含多晶形物形式I或形式II的DHEA制劑可良好地在體內(nèi)被吸收，而且在治療上是活性的。本發(fā)明的申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)，市售得到的DHEA在其多晶形物組成中有非常明顯的變化，潛在地導(dǎo)致治療生物利用度和效力的變化。這些問(wèn)題可通過(guò)本發(fā)明來(lái)克服。本發(fā)明提供了已知組成的DHEA制劑，其具有更可靠的治療性質(zhì)，特別是具有一致的生物利用度。
A、單劑量研究
實(shí)施例2描述了一個(gè)有34位絕經(jīng)后婦女參加的研究，其中這些婦女口服給藥三種DHEA制劑，這些制劑都是由市售DHEA制得的膠囊劑型。這些制劑以單劑量給藥，每個(gè)劑量為4個(gè)不透明的2號(hào)膠囊，每個(gè)膠囊包含50mg的DHEA、152mg的乳糖(對(duì)于制劑3為169mg)、108mg的玉米淀粉和3mg的硬脂酸鎂。
制劑的多晶形物組成的區(qū)別見(jiàn)下表4所示。制劑1包含82％的形式I、0％的形式II、和18％的形式VI，而制劑2包含22％的形式I、44％的形式II、和33％的形式VI(用SSNMR)。與制劑2非常類似，制劑3包含18％的形式I、43％的形式II、和39％的形式VI。這些制劑中的平均粒徑根據(jù)所用的測(cè)量技術(shù)而不同，但通常在50-150μm范圍內(nèi)，其中制劑1中的顆粒略大(表5)。
表4制劑1-3中的多晶形物比例
表5粒徑
在給藥以前和給藥后的各時(shí)間收集血樣，并通過(guò)免疫分析法測(cè)定DHEA和DHEA-S的濃度。時(shí)間對(duì)DHEA和DHEA-S濃度的圖分別見(jiàn)圖1和2。參考圖1，制劑1的曲線顯示在給藥后約3小時(shí)達(dá)到最大濃度，隨后在約12小時(shí)后較快速地下降至最大濃度的一半，然后在約72小時(shí)后逐漸下降至最大濃度的三分之一。制劑2和3更快速地達(dá)到最大濃度，在給藥后的1小時(shí)內(nèi)，然后與制劑1類似地濃度分兩個(gè)階段下降。
這些結(jié)果表明，形式I和形式II在口服給藥時(shí)都具有高的生物利用度。這些數(shù)據(jù)還表明，形式II比例高的制劑2和3更快速地被吸收，與制劑1相比產(chǎn)生更高的生物利用度(用AUC測(cè)量高約6-14％)。
DHEA-S的曲線顯示類似的圖形。所有制劑都在約3小時(shí)后達(dá)到最大濃度，這表明DHEA快速地轉(zhuǎn)化為其主要的代謝物——硫酸酯形式。曲線的形狀也非常類似，但制劑1與制劑2和3相比表現(xiàn)出一致性更低濃度的DHEA-S，這與圖1中所示的DHEA結(jié)果一致。這些結(jié)果又一次表明制劑1的生物利用度比制劑2和3的低。
由該研究估算的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(見(jiàn)實(shí)施例1)示于下表6和7中。AUC(曲線下面積)是吸收程度的一個(gè)指標(biāo)；Cmax和Tmax是吸收速率的指標(biāo)。所有樣品的血清DHEA濃度都在定量分析限以上。基線調(diào)節(jié)值是通過(guò)從各血清濃度值減掉給藥前1天時(shí)的血清濃度來(lái)得到的。
表6血清DHEA的基線調(diào)節(jié)平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)單劑量研究
表7血清DHEA-S的基線調(diào)節(jié)平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)單劑量研究
B、多劑量研究
實(shí)施例3描述了一個(gè)開標(biāo)、隨機(jī)、三階段交叉藥代動(dòng)力學(xué)研究，其中向39位健康的絕經(jīng)后婦女口服給藥2種DHEA膠囊制劑。這些制劑以單劑量給藥，每個(gè)劑量為4個(gè)不透明的2號(hào)膠囊，每個(gè)膠囊包含50mg的DHEA、152mg(制劑4)或者169mg(制劑3)的乳糖、108mg的玉米淀粉和3mg的硬脂酸鎂。制劑3的DHEA多晶形物組成見(jiàn)上表4所示(18％形式1，43％形式II，和39％形式VI，用SSNMR測(cè)定)。制劑4包含基本上純(約100％)的形式I的DHEA，其用在此所述的方法制備的。
在兩個(gè)各7天的研究階段的每個(gè)早晨的相同時(shí)間給藥所述劑量，這兩個(gè)7天的研究階段用一個(gè)7天洗出階段分開。在第1-6天給藥前5分鐘得到血清樣品，用于測(cè)量DHEA和DHEA-S底值。在各研究階段的第7天時(shí)，在給藥前30分鐘得到血清樣品，然后在直至給藥后的72小時(shí)內(nèi)以各種時(shí)間間隔得到血清樣品，并如實(shí)施例3所述用免疫分析測(cè)定DHEA和DHEA-S的濃度。
表8和9顯示了這兩種制劑的基線調(diào)節(jié)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC144-168(吸收程度)、Tmax和Cmax(吸收速率)。AUC144-168值代表單劑量間隔(第7天)，其是多劑量研究的標(biāo)準(zhǔn)。
表8血清DHEA的基線調(diào)節(jié)平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)多劑量研究
表9血清DHEA-S的基線調(diào)節(jié)平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)多劑量研究
與上述單劑量研究的結(jié)果一致，從吸收速率和吸收度方面看，與制劑3(多晶形物的混合物)相比，制劑4(約100％的形式I)的生物利用度略低。
在第7天給藥前0.5小時(shí)—第10天的時(shí)間對(duì)DHEA和DHEA-S的濃度的圖分別示于圖3和4中。同樣，這些圖表明雖然兩種制劑都被快速吸收，但是形式II比例高的制劑3更快速地被吸收，而且比包含純的形式I的制劑4具有更高的生物利用度。IV、DHEA制劑的生物等價(jià)
在一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及控制DHEA制劑之生物利用度并實(shí)現(xiàn)不同制劑之間的生物等價(jià)的方法。例如，可由不同批次的DHEA制備包含不同比例的DHEA和賦形劑的的不同DHEA制劑，而且它們?cè)隗w內(nèi)表現(xiàn)出不同的生物利用度。如上所述，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)因?yàn)镈HEA來(lái)源不同DHEA之間在它們的多晶形物組成(1)上也有顯著的變化，而且(2)相同來(lái)源但批次不同也產(chǎn)生顯著的變化，所以由市售DHEA制得的藥物制劑有可能在它們的體內(nèi)生物利用度上產(chǎn)生顯著的變化。
本發(fā)明還包括控制DHEA制劑的生物利用度的方法。在該方法中，給藥治療有效量的DHEA制劑，該制劑包含預(yù)先選擇的已知比例的DHEA多晶形物。也就是說(shuō)，DHEA制劑是用已知比例(和量)的一種或多種DHEA多晶形物制得的，例如使用如上所述的合適結(jié)晶條件，或者混合合適量的所希望的多晶形物?？蛇x擇多晶形物比例以提供所希望的DHEA生物利用度，例如基于用以上所述的方法和實(shí)施例2中的方法評(píng)估生物利用度。根據(jù)本申請(qǐng)的申請(qǐng)人的發(fā)現(xiàn)，即、DHEA的體內(nèi)生物利用度取決于DHEA的多晶形物組成，與以前所達(dá)到的相比，該方法可用于實(shí)現(xiàn)DHEA制劑之更均勻且更可預(yù)測(cè)的生物利用度。V、適應(yīng)癥
已有報(bào)道稱DHEA可用于治療許多醫(yī)學(xué)病癥?？芍委煹氖纠圆“Y包括例如全身性紅斑狼瘡(McGuire等人，第5,817,650號(hào)美國(guó)專利)，其中給藥劑量為約25-500mg/天，并可任選地與糖皮質(zhì)激素如潑尼松共同給藥。在治療原發(fā)性腎上腺機(jī)能不全或Addison病(S.S.C.，Yen等人，第5,861,391號(hào)美國(guó)專利)時(shí)，糖皮質(zhì)激素也可用于補(bǔ)充DHEA，其給藥劑量為0.25-2.0mg/kg。DHEA也可用于增強(qiáng)對(duì)病毒感染的免疫應(yīng)答(第5,077,284號(hào)美國(guó)專利)，例如治療無(wú)免疫應(yīng)答的患者，如AIDS患者，其劑量為400mg/天。根據(jù)Coleman等人(第4,518,595號(hào)美國(guó)專利)，糖尿病可通過(guò)每天給藥120-480g/kg來(lái)治療，或者其量等于約0.1-0.4重量％的食物攝取量。
骨密度丟失，如骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)稀少患者中，也可用DHEA治療(參見(jiàn)例如Labrie，第5,776,923號(hào)美國(guó)專利)，其典型劑量為每天約32mg/kg。DHEA對(duì)于治療慢性疲勞綜合癥或者纖維肌痛也是有效的，例如參見(jiàn)White，第5,935,949號(hào)美國(guó)專利。
令人感興趣的其他病癥和建議劑量總結(jié)于下表中。最佳劑量、頻率和治療時(shí)間在個(gè)體患者之間總是不同的，而且本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)已知方法來(lái)確定。
表10用DHEA治療的所選病癥
由以上可以看出本發(fā)明的目的和特征是如何實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明提供富含多晶形物形式I、形式II、或形式VI的DHEA藥物制劑，優(yōu)選富含形式I或形式II，并更優(yōu)選形式I。與以前所用包含不同量的多種DHEA多晶形物的DHEA制劑相比，本發(fā)明的制劑可產(chǎn)生一致的生物利用度。富含DHEA形式I的制劑高度穩(wěn)定，而且所形成的藥物制劑可在長(zhǎng)時(shí)間保持恒定水平的DHEA活性(例如超過(guò)1或2年)。因此，富含形式I的制劑具有長(zhǎng)的儲(chǔ)存期，這對(duì)于藥物產(chǎn)品是非常令人希望的。富含形式II的制劑也是穩(wěn)定的，但比形式I的制劑略差，另外比形式I的制劑具有更快速的體內(nèi)吸收速率(和更高的效力)。因此，富含形式II的制劑也是有治療價(jià)值的。
可根據(jù)以下實(shí)施例進(jìn)一步理解本發(fā)明，這些實(shí)施例僅是說(shuō)明性的，而絕不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例材料和方法
X-射線粉末衍射(XRPD)XRPD分析是在Siemens D-500 X-射線粉末衍射計(jì)-Kristaloflex或者Shimadzu XRD-600 X-射線粉末衍射計(jì)上進(jìn)行的，其中后者使用CuKα照射(1.5406埃)。
Siemens儀器裝配有IBM適應(yīng)性界面，并使用DIFFRAC AT軟件(SOCABIM，1994)。狹縫I和II設(shè)定為1°，而照射用Kevex Psi Peltier冷卻的硅檢測(cè)器過(guò)濾，其中狹縫III為1°，而IV是0.15°。每天分析硅標(biāo)準(zhǔn)物以檢查儀器并進(jìn)行調(diào)整。將少量的粉末壓在零背景的嵌有石英的鋁制樣品容器中。
Shimadzu儀器裝配有精細(xì)焦距的X-射線管。管功率設(shè)定在40kV/40mA。擴(kuò)張和散射狹縫設(shè)定為1°，而接收狹縫設(shè)定為0.15°。衍射輻射用NaI閃爍檢測(cè)器檢測(cè)。使用4-40°2θ的θ-2θ連續(xù)掃描，速度為3°/min(0.4sec/0.02°步)。每天分析硅標(biāo)準(zhǔn)物以檢查儀器并進(jìn)行調(diào)整，而且每天分析氧化鋁標(biāo)準(zhǔn)物以檢查X-射線管輸出。用于分析的各樣品是如下制得的用杵將樣品壓在玻璃或石英樣品容器上。
定量工作(峰高度和面積的測(cè)量)通常在Shimadzu儀器上進(jìn)行。使用在Windows NT上運(yùn)行的GRAMS/32 5.05版進(jìn)行XRPD峰高度和面積的測(cè)量。在定量FII與FI+FVI的比例時(shí)，θ-2θ連續(xù)掃描在預(yù)定的范圍(17-23°2θ)中進(jìn)行，選擇的掃描范圍是0.5-3.0°/min，通常是1°/min(0.4sec/0.02°步)，每個(gè)樣品進(jìn)行三次。XRPD文件轉(zhuǎn)換為ASCII格式，并讀入在Windows NT上運(yùn)行的GRAMS/32 5.05版。對(duì)于每個(gè)掃描，測(cè)量獨(dú)特的形式I峰(通常為18.5-20.2°2θ)和獨(dú)特的形式II峰(通常為20.5-21.2°2θ范圍內(nèi)測(cè)定20.8°2θ)的峰面積和高度。使用標(biāo)準(zhǔn)化的FI和FII的混合物，范圍是在FI中0-100％FII，間隔為10％，但也包括包含5％FII的樣品，由此產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)曲線。對(duì)每個(gè)樣品測(cè)得的3個(gè)高度(或面積)進(jìn)行平均，并將該平均值輸入用標(biāo)準(zhǔn)曲線定義的等式中。
固態(tài)NMR方法(SSNMR)SSNMR光譜是在General Electric OmegaPSG，10MHz光譜儀上得到的，其中使用約50mg的樣品，該樣品在5mm直徑的氧化鋯轉(zhuǎn)片中。使用高功率質(zhì)子去偶聯(lián)和交叉極化，其中磁角在約5kHz下旋轉(zhuǎn)。如Frye和Maciel(1982)所述，使用KBr的Br信號(hào)通過(guò)檢測(cè)側(cè)帶調(diào)節(jié)磁角?；瘜W(xué)位移在外部參考金剛烷在29.50ppm處的CH共振。如MacDonald(1980)所述對(duì)所選擇的峰進(jìn)行積分曲線擬合。使用以下峰測(cè)量形式I、II和VI在118.8和120.3ppm處的峰的和(形式I)、在119.8ppm處的峰(形式II)、以及在118.5ppm處的峰(形式VI)。
多晶形物含量的測(cè)定為測(cè)定包含DHEA的材料中各種可能的DHEA多晶形物的量，使用以下3步法。
1、肉眼檢查XRPD圖形，以定量地證實(shí)僅存在無(wú)水形式。
2、定量分析XRPD，以測(cè)定在形式FI、FII和/或FVI混合物中存在的形式FII的量。
3、定量分析SSNMR，以測(cè)定形式FI和FVI的存在量。實(shí)施例1DHEA和多晶形物I和II的制備
DHEA的合成在甲醇中使用碳酸鉀進(jìn)行皂化，由此用DHEA乙酸酯(得自于Diosynth，Chicago，IL或者Berlichem，Montville，NJ)制備DHEA。于回流下將產(chǎn)物溶解在6份甲醇中，任何添加炭，并通過(guò)過(guò)濾除去。蒸發(fā)甲醇，直至殘留3份的體積，然后將溶液冷卻至15℃，并在該溫度下保持1小時(shí)，接著過(guò)濾。濕產(chǎn)物用8.5份的水回流以除去甲醇，過(guò)濾，然后在90℃下真空干燥。最終產(chǎn)物的干燥失重小于等于0.5％，而對(duì)于殘留甲醇為小于等于0.01％。
形式I的制備在氮?dú)庵袑?0g如上制得的DHEA放置在500ml燒瓶?jī)?nèi)。添加無(wú)水2-丙醇(異丙醇)，直至所有的DHEA都溶解。在氮?dú)庵袛嚢杷玫娜芤?天，在此期間所有的溶劑都被蒸發(fā)。SSNMR分析表明，產(chǎn)物包含形式I和VI的混合物，其中主要是形式I。為將形式VI組分轉(zhuǎn)化為形式I，將產(chǎn)物(30g)添加在約100ml的乙酸乙酯中，然后在室溫下攪拌所得漿液1周，接著過(guò)濾。濾餅在室溫下干燥過(guò)夜，然后由單個(gè)篩網(wǎng)(75μm)中通過(guò)，產(chǎn)生9.0g粒徑＞75μm的顆粒和3.2g粒徑＜75μm的顆粒。13C-NMR分析粒徑＞75μm的部分，表明僅存在形式I。
形式II的制備在氮?dú)庵袑?0g的DHEA放置在500ml燒瓶?jī)?nèi)。添加無(wú)水四氫呋喃，直至所有的DHEA都溶解。在氮?dú)庵袛嚢杷玫娜芤?天，在此期間所有的溶劑都被蒸發(fā)。從燒瓶中取出固體，而且SSNMR分析表明僅為形式II(Siemens衍射計(jì))。實(shí)施例2口服給藥DHEA制劑的藥代動(dòng)力學(xué)單劑量研究
本研究是開標(biāo)、隨機(jī)、三階段的交叉藥代動(dòng)力學(xué)研究，其中有34位健康的絕經(jīng)后婦女參加。受試者在給藥前的夜里聯(lián)系，而且開始保持禁食一夜，其中在給藥前10小時(shí)不吃、喝任何東西(包括不允許喝水)。在給藥前30分鐘抽取血清樣品以測(cè)定DHEA和DHEA-S，然后在受試者接受200mg口服劑量的DHEA(4個(gè)制劑1或2的膠囊)和8盎司水后0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24、48和72小時(shí)時(shí)抽血清樣品測(cè)量DHEA和DHEA-S。在下一個(gè)給藥前，每個(gè)給藥期間跟隨7天的洗出期。
用非極性溶劑萃取后，在Endocrine Sciences Inc.用放射免疫分析(RIA)測(cè)定DHEA濃度。方法有效數(shù)據(jù)表明回收范圍是92-99％，檢測(cè)限(LOD)是18.9ng/dl，定量限(LOQ)為87.5ng/dl，分析內(nèi)精度小于等于5％，而分析間精度小于等于10％。用對(duì)照?qǐng)D監(jiān)測(cè)內(nèi)部分析對(duì)照。在酶解DHEA-S后，在Endocrine Sciences Inc.用放射免疫分析(RIA)測(cè)定DHEA-S濃度。方法有效數(shù)據(jù)表明回收范圍是86-106％，檢測(cè)限(LOD)是3.6ng/dl，分析內(nèi)精度小于等于7％，而分析間精度小于等于10％。用對(duì)照?qǐng)D監(jiān)測(cè)內(nèi)部分析對(duì)照。
各膠囊包含50mg的DHEA(制劑1、2或3)以及賦形劑，該賦形劑包括152mg的乳糖(對(duì)于制劑3為169mg)、108mg的玉米淀粉、以及3mg的硬脂酸鎂。稱重并通過(guò)14號(hào)不銹鋼篩網(wǎng)篩選所有單個(gè)組分，使它們不結(jié)塊，由此制備原料量的制劑(約150kg)。除硬脂酸鎂外，使用Patterson-Kelly雙殼10立方英尺的干燥V型混合器混合所有組分至少10分鐘。添加硬脂酸鎂，并摻混在上述混合物中至少5分鐘。從混合物的不同區(qū)域取樣，用HPLC(isocratic，1ml/min 45∶45∶10 乙腈∶水∶甲基叔丁基醚，Synchropak柱(C18 RP-P-100，5微米，250×4.6mm i.d.，得自于Thinchrom，Inc.，Lafayette，IN))定量DHEA的重量含量，由此證實(shí)已均勻化。稱重后，將混合物放入不透明的2號(hào)明膠膠囊(Capsugel或Shionogi)和，填充重量為313mg。
藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生以及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用MicrosoftExcel、SAS和WinNonlin用于數(shù)據(jù)形成、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、以及患者數(shù)據(jù)的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)評(píng)估。
減去基線(-0.5小時(shí)和0小時(shí)血清濃度的平均值)，由此計(jì)算經(jīng)調(diào)節(jié)的血清濃度。小于0的任何經(jīng)調(diào)節(jié)的值都設(shè)定為0。對(duì)于DHEA和DHEA-S，由濃度—時(shí)間數(shù)據(jù)評(píng)估峰值血清濃度(Cmax)和到達(dá)峰值濃度的時(shí)間(Tmax)。測(cè)定所有處理中觀察到的最大血清DHEA和DHEA-S濃度(Cmax)以及相應(yīng)的取樣時(shí)間(Tmax)。Tmax以各處理開始后的時(shí)間表示。
DHEA和DHEA-S AUC(曲線下面積)值用線性梯形方法由0-72小時(shí)(AUG(0-72))或者最后可測(cè)量的濃度來(lái)確定。0-無(wú)限范圍內(nèi)的濃度—時(shí)間曲線下的面積(AUC0-∞)使用以下等式確定
AUC0-∞＝AUC0-t+Clast/kel其中AUC0-t是用線性梯形方法測(cè)定的0-最后可測(cè)量濃度(Clast)時(shí)的濃度—時(shí)間曲線下的面積，而kel是終止消除速率常數(shù)。終止消除速率常數(shù)是通過(guò)在終止消除期間對(duì)單個(gè)濃度對(duì)數(shù)和時(shí)間進(jìn)行線性回歸而測(cè)定的。消除速率常數(shù)是如下評(píng)估的對(duì)濃度的自然對(duì)數(shù)和取樣時(shí)間進(jìn)行回歸分析，取樣在規(guī)定的范圍內(nèi)進(jìn)行多次。使用最后三個(gè)點(diǎn)、然后最后四個(gè)點(diǎn)重復(fù)進(jìn)行回歸。用0.693除以kel計(jì)算出半衰期(t1/2)。
描述DHEA和DHEA-S在處理期間的藥代動(dòng)力學(xué)的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是0-72小時(shí)的血清濃度曲線下的面積(AUC(0-72))、最大血清濃度(Cmax)、以及到達(dá)最大血清濃度的時(shí)間(Tmax)。這些參數(shù)的比較可使用RPOC GLM軟件(PC SAS，6.10版)通過(guò)分析方差(ANOVA)模型來(lái)進(jìn)行。實(shí)施例3口服給藥DHEA制劑的藥代動(dòng)力學(xué)單劑量研究
本研究是一個(gè)開標(biāo)、隨機(jī)、穩(wěn)態(tài)、雙治療交叉的研究，其針對(duì)健康的絕經(jīng)后婦女中DHEA的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)。在兩個(gè)各7天的研究階段中都給藥DHEA，其中間隔7天的洗出期(第1-7天和第15-21天)。受試者在每個(gè)研究階段的7天中在早晨的相同時(shí)間口服給藥單個(gè)200mg劑量的DHEA(4個(gè)50mg膠囊)。指示受試者在各DHEA給藥前禁食10小時(shí)。每個(gè)膠囊包含50mg的DHEA和藥物賦形劑(169mg(制劑3)或者152mg(制劑4)的乳糖、108mg的玉米淀粉和3mg的硬脂酸鎂)，使膠囊的總填充重量對(duì)于制劑3和制劑4分別為330和313mg。受試者在每個(gè)研究期間隨機(jī)接受這兩種制劑中的一種。制劑3的DHEA多晶形物組成見(jiàn)上表4所示(18％形式1，43％形式II，和39％形式VI，用SSNMR測(cè)定)。制劑4包含基本上純(約100％)的形式I的DHEA，其用在此所述的方法制備的。
在各研究階段的第1和6天，在口服給藥DHEA 200mg前5分鐘，得到血清樣品，以測(cè)量DHEA和DHEA-S的底值。
在各研究階段的第7天時(shí)，受試者接受相同的早餐(給藥后2小時(shí))、午餐(給藥后6小時(shí))和晚餐(給藥后10小時(shí))。進(jìn)行完整的藥代動(dòng)力學(xué)研究，在給藥前30分鐘得到血清樣品，然后在給藥后0、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、36、48、60和72小時(shí)再得到血清樣品。
在Quest Diagnostics Inc.、Nichol′s Institute用放射免疫分析(RIA)測(cè)定DHEA的濃度。方法有效數(shù)據(jù)表明定量下限(LLOQ)為約10ng/dl?；旧先缟鲜鰧?shí)施例2產(chǎn)生藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。該研究中血清DHEA和DHEA-S的估算平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)在以上的表8和9中(部分IIIB)。
雖然已參考具體的方法和實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)認(rèn)識(shí)到，在不偏離本發(fā)明精神的情況下還可進(jìn)行各種改進(jìn)。
權(quán)利要求
1、一種藥物制劑，其包括脫氫異雄酮(DHEA)以及至少一種藥物賦形劑，其中至少85％的DHEA是以形式I的多晶形物存在。
2、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，至少90％的所述脫氫異雄酮(DHEA)是以形式I的多晶形物存在。
3、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，至少95％的所述脫氫異雄酮(DHEA)是以形式I的多晶形物存在。
4、如權(quán)利要求1所述的制劑，其中，至少99％的所述脫氫異雄酮(DHEA)是以形式I的多晶形物存在。
5、一種制備固體DHEA制劑的方法，所述方法包括
使至少一種藥物賦形劑與脫氫異雄酮(DHEA)混合，其中至少85％的DHEA是以形式I的多晶形物存在。
6、如權(quán)利要求5所述的方法，其中，至少90％的所述脫氫異雄酮(DHEA)是以形式I的多晶形物存在。
7、如權(quán)利要求5所述的方法，其中，至少95％的所述脫氫異雄酮(DHEA)是以形式I的多晶形物存在。
8、如權(quán)利要求5所述的方法，其中，至少99％的所述脫氫異雄酮(DHEA)是以形式I的多晶形物存在。
9、如權(quán)利要求5所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟將固體制劑放入適用于胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的膠囊容器中。
10、如權(quán)利要求5所述的方法，其進(jìn)一步包括將固體制劑壓制成片劑的步驟。
11、一種給藥脫氫異雄酮(DHEA)得到緩解效果的方法，其改進(jìn)之處在于包括給藥藥物學(xué)可接受量的DHEA，其中至少85％的DHEA是以形式I的多晶形物存在。
12、如權(quán)利要求11所述的方法，其中，至少90％的DHEA是以形式I的多晶形物存在。
13、如權(quán)利要求11所述的方法，其中，至少95％的DHEA是以形式I的多晶形物存在。
14、如權(quán)利要求11所述的方法，其中，至少99％的DHEA是以形式I的多晶形物存在。
15、如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述緩解效果是治療全身性紅斑狼瘡。
16、如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述緩解效果是預(yù)防或減少骨密度丟失。
17、如權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述緩解效果是治療慢性疲勞綜合癥或者纖維肌痛。
18、一種藥物制劑，其包括脫氫異雄酮(DHEA)以及至少一種藥物賦形劑，其中至少85％的DHEA是以形式II的多晶形物存在。
19、如權(quán)利要求18所述的制劑，其中，至少90％的所述脫氫異雄酮(DHEA)是以形式II的多晶形物存在。
20、如權(quán)利要求18所述的制劑，其中，至少95％的所述脫氫異雄酮(DHEA)是以形式II的多晶形物存在。
21、如權(quán)利要求18所述的制劑，其中，至少99％的所述脫氫異雄酮(DHEA)是以形式II的多晶形物存在。
22、一種制備固體DHEA制劑的方法，所述方法包括
使至少一種藥物賦形劑與脫氫異雄酮(DHEA)混合，其中至少85％的DHEA是以形式II的多晶形物存在。
23、如權(quán)利要求22所述的方法，其中，至少90％的所述脫氫異雄酮(DHEA)是以形式II的多晶形物存在。
24、如權(quán)利要求22所述的方法，其中，至少95％的所述脫氫異雄酮(DHEA)是以形式II的多晶形物存在。
25、如權(quán)利要求22所述的方法，其中，至少99％的所述脫氫異雄酮(DHEA)是以形式II的多晶形物存在。
26、如權(quán)利要求22所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟將固體制劑放入適用于胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的膠囊容器中。
27、如權(quán)利要求22所述的方法，其進(jìn)一步包括將固體制劑壓制成片劑的步驟。
28、一種給藥脫氫異雄酮(DHEA)得到緩解效果的方法，其改進(jìn)之處在于包括給藥藥物學(xué)可接受量的DHEA，其中至少85％的DHEA是以形式II的多晶形物存在。
29、如權(quán)利要求28所述的方法，其中，至少90％的DHEA是以形式II的多晶形物存在。
30、如權(quán)利要求28所述的方法，其中，至少95％的DHEA是以形式II的多晶形物存在。
31、如權(quán)利要求28所述的方法，其中，至少99％的DHEA是以形式II的多晶形物存在。
32、如權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述緩解效果是治療全身性紅斑狼瘡。
33、如權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述緩解效果是預(yù)防或減少骨密度丟失。
34、如權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述緩解效果是治療慢性疲勞綜合癥或者纖維肌痛。
35、一種用于控制DHEA制劑之生物利用度的方法，該方法包括
向宿主給藥DHEA制劑，該制劑包含DHEA和藥物賦形劑，其中在所述制劑中的所述DHEA由預(yù)先選擇的、已知比例的DHEA多晶形物組成。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療應(yīng)用的經(jīng)改進(jìn)的藥物制劑，其包括富含經(jīng)選擇的多晶形物形式的脫氫異雄酮(DHEA)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該制劑為固體形式，并包括DHEA以及至少一種藥物賦形劑，其中至少85％的DHEA是選自于形式I的多晶形物和形式II的多晶形物的單個(gè)多晶形物。本發(fā)明還公開了制備和使用所述制劑的方法。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1407897SQ0080036
公開日2003年4月2日 申請(qǐng)日期2000年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月18日
發(fā)明者杰格迪什·帕拉斯拉姆普里阿, 瑪克辛·B·揚(yáng)克, 肯尼斯·E·施瓦茨, 馬克·J·格威斯 申請(qǐng)人:基因?qū)嶒?yàn)室技術(shù)公司