專利名稱：治療代謝紊亂、特別是糖尿病或與糖尿病相關(guān)的疾病或疾患的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明分別涉及一種同時(shí)、分別或依次用于預(yù)防疾病、尤其是代謝紊亂且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病和疾患、延緩它們發(fā)展或治療它們的諸如聯(lián)用制劑或藥物組合物這樣的聯(lián)用，它包括nateglinide或瑞格列奈(repaglinide)和至少一種其它的抗糖尿病化合物，該化合物選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組；這類聯(lián)用在制備用于預(yù)防代謝紊亂、延緩它們發(fā)展或治療它們的藥物中的用途；這類聯(lián)合用藥物在對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行美容治療中以便達(dá)到用美容有利的減體重的目的的用途；一種預(yù)防溫血?jiǎng)游锛膊?、延緩它們發(fā)展或治療它們的方法；一種改善溫血?jiǎng)游锷眢w外觀的方法；以及一種在該所述組合物中包括nateglinide作為唯一活性劑和藥物上可接受載體的藥物組合物和這類藥物組合物的制備方法。
在治療糖尿病過程中一般可接受的觀點(diǎn)是緩解癥狀、改善生命質(zhì)量并預(yù)防急性(hyperosmolarcoma和酮酸中毒)和慢性并發(fā)癥(例如糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病和早期動(dòng)脈粥樣硬化)。2型糖尿病的特征在于外周胰島素抗性增加和胰島素分泌異常。認(rèn)為至少有兩種胰島素分泌異常在第一個(gè)階段中，胰島素水平下降且不足以抵抗升高的循環(huán)葡萄糖水平；而在第二個(gè)階段中，胰島素分泌缺失。已知幾種代謝、激素和藥理的實(shí)質(zhì)在于刺激胰島素分泌包括葡萄糖、氨基酸類和胃腸肽類的分泌。在I型IDDM受試者中進(jìn)行的糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)已經(jīng)確認(rèn)血糖降低與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)作和發(fā)展的減少有關(guān)(糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)研究組；新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.J.Med.)1993，329，977-986)。因此，一種治療目標(biāo)集中在使患2型糖尿病的受試者體內(nèi)的血糖控制最佳化并能夠正常化。目前可得到的口服活性劑不能滿足某些亞群體患者的治療要求、有時(shí)產(chǎn)生副作用或伴隨其它問題。
本發(fā)明分別涉及一種同時(shí)、分別或依次用于預(yù)防疾病、尤其是代謝紊亂且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病和疾患、延緩它們發(fā)展或治療它們的諸如聯(lián)用制劑或藥物組合物這樣的聯(lián)合用藥物(combination)，它包括通式(I)的nateglinide 或瑞格列奈和至少一種其它的抗糖尿病化合物且可以包括至少一種藥物上可接受的載體或可以不包括它，所述至少一種其它的抗糖尿病化合物選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組；其中在每種情況中所述活性組分以游離形式或藥物上可接受的鹽的形式存在。優(yōu)選這類聯(lián)合用藥物是一種聯(lián)用制劑或藥物組合物。
“同時(shí)、分別或依次使用的聯(lián)用制劑或藥物組合物分別包括nateglinide或瑞格列奈和至少一種其它的抗糖尿病化合物且可以包括至少一種藥物上可接受的載體或可以不包括它，所述至少一種其它的抗糖尿病化合物選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組；其中在每種情況中所述活性組分以游離形式或藥物上可接受的鹽的形式存在”，該段落的含義特別指的是“聯(lián)用試劑盒(kit of parts)”，其含義上是可以分別給予或通過使用含有不同量成分的不同的固定組合即同時(shí)或在不同的時(shí)間點(diǎn)上給予所述成分nateglinide或瑞格列奈和至少一種其它的抗糖尿病化合物，該化合物選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組。例如，則即可同時(shí)或按時(shí)間順序間隔給予聯(lián)用試劑盒中的各部分，即在不同的時(shí)間點(diǎn)上和使用相同或不同的時(shí)間間隔給予聯(lián)用試劑盒中的任意部分。優(yōu)選對(duì)時(shí)間間隔進(jìn)行選擇以便在聯(lián)合應(yīng)用所述各部分對(duì)所治療疾病或疾患的作用大于僅通過使用任意一種所述成分獲得的作用。優(yōu)選至少存在一種有利作用，例如一種nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的其它抗糖尿病化合物的相互增強(qiáng)作用、特別是一種協(xié)同作用，例如超過加合作用、附加的有利作用、減少的副作用、一種以成分nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的其它抗糖尿病化合物中之一或每一種成分的非有效劑量產(chǎn)生的聯(lián)合治療作用且特別是nateglinide或瑞格列奈與至少一種選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的其它抗糖尿病化合物之間的強(qiáng)力協(xié)同作用。
本發(fā)明特別涉及一種治療代謝紊亂、更特別地是治療糖尿病且特別是2型糖尿病或與糖尿病相關(guān)的疾病或疾患的方法，該方法包括根據(jù)需要對(duì)溫血?jiǎng)游锝o予聯(lián)合治療有效量的一種聯(lián)用制劑的步驟，該聯(lián)用制劑包括nateglinide和一種抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物，其中各活性組分以游離形式或以藥物上可接受的鹽的形式存在。
“作為一種用于同時(shí)、分別或依次應(yīng)用的聯(lián)用制劑或藥物組合物分別包括nateglinide和一種抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物且可以包括至少一種藥物上可接受的載體或可以不包括它，其中各活性組分以游離形式或以藥物上可接受的鹽的形式存在”，該段落的含義特別指的是“聯(lián)用試劑盒”，其含義上是可以分別給予或通過使用含有不同量成分的不同的固定組合在不同的時(shí)間點(diǎn)上給予所述成分nateglinide和抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物。優(yōu)選至少存在一種有利作用，例如一種nateglinide和抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物的相互增強(qiáng)作用、特別是一種協(xié)同作用，例如超過加合作用、附加的有利作用、減少的副作用、一種以成分nateglinide抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物中之一或每一種成分的非有效劑量產(chǎn)生的聯(lián)合治療作用且特別是nateglinide與抗糖尿病的噻唑烷二酮衍生物之間的強(qiáng)力協(xié)同作用。
本申請(qǐng)中所定義的“與糖尿病相關(guān)的疾病和疾患”包括但不限于血糖過多、血胰島素過多、血脂過多、胰島素抗性、葡萄糖代謝異常、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、糖尿病性神經(jīng)病、勃起功能障礙、經(jīng)前期綜合征、血管再狹窄和潰瘍性結(jié)腸炎。此外，“與糖尿病相關(guān)的疾病和疾患”包括但不限于冠心病、高血壓、心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)、皮膚和結(jié)締組織疾病、足部潰瘍、代謝性酸中毒、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥且特別是葡萄糖耐量異常。
術(shù)語“預(yù)防”指的是對(duì)健康患者預(yù)防性給予諸如聯(lián)用制劑或藥物組合物這樣的聯(lián)合用藥物以便預(yù)防本文所述疾病和疾患的發(fā)作。此外，術(shù)語“預(yù)防”指的是對(duì)所治療的屬于該疾病前期的患者、特別是糖尿病前期患者預(yù)防性給予這類聯(lián)合用藥物。本文所用的術(shù)語“延緩它們發(fā)展”指的是對(duì)所治療的屬于該疾病前期的患者、特別是糖尿病前期的患者給予諸如一種聯(lián)用制劑或藥物組合物這樣的聯(lián)合用藥物，其中已經(jīng)對(duì)患者預(yù)先形成的相應(yīng)疾病進(jìn)行了診斷。本文所用的術(shù)語“治療方法”包括預(yù)防疾病的方法即對(duì)健康患者預(yù)防性給予諸如一種聯(lián)用制劑或藥物組合物這樣的聯(lián)合用藥物的方法以便預(yù)防本文所述疾病和疾患的發(fā)作。
在本說明書中，應(yīng)將術(shù)語“活性劑”、“活性化合物”或某些情況中的“化合物”理解為相同含義。
除非另有說明，在本說明書中稱作“低級(jí)”的有機(jī)基團(tuán)和化合物含有不超過7個(gè)、優(yōu)選不超過4個(gè)的碳原子。
優(yōu)選低級(jí)亞烷基是亞甲基、亞乙基或亞丙。例如，它可以不被取代或可以被例如羥基取代。
例如，磺酰脲類衍生物是唑磺脲、格列苯脲、醋磺環(huán)己脲、chloropropamide、克糖利、甲苯磺丁脲、甲磺氮脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、茚磺環(huán)己脲、苯磺丁脲或甲磺環(huán)己脲；且優(yōu)選格列美脲(glimepiride)或格列齊特(gliclazide)。
鹵素優(yōu)選代表氟、氯或溴。
如果不另有說明，低級(jí)烷基優(yōu)選是乙基或最優(yōu)選甲基。
低級(jí)烷氧基優(yōu)選是甲氧基或乙氧基。
環(huán)烷基例如是C3-C8環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
芳基例如是苯基或萘基，它們各自可以被例如低級(jí)烷基或鹵素或三氟甲基所取代。
在括弧內(nèi)引用的文獻(xiàn)中一般和特別公開了下列各物質(zhì)Nateglinide(EP 196222、EP 526171、US 5,463,116和US5,488,150)、2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶子基-苯基)-3-甲基-1-丁基}-氨基羰基甲基]苯甲酸(瑞格列奈(repaglinide)，US 5216 167-也稱作(S)-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]-氨基1-2-氧代乙基}苯甲酸)；5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮(pioglitazone)，EP 0 139256 A1)、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(rosiglitazone，EP 0 306 228 A1)、5-{[4-((3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮(troglitazone)，EP 0 139 421)、(S)-((3，4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基)-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮(englitazone)，EP 0 207 605 B1)、5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基芐基)苯甲酰胺(KRP297，JP 10087641-A)、5-[6-(2-氟-芐氧基)萘-2-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(MCC555，EP 0 604 983 B1)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(達(dá)格列酮(darglitazone)，EP 0 332 332)、5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637，US 4,997 948)和5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基1-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(環(huán)格列酮(ciglitazone)，US 4,287 200)，特別就化合物權(quán)利要求和操作實(shí)施例的終產(chǎn)品的每種情況而言，將終產(chǎn)品、藥物制劑和權(quán)利要求的主題引入本申請(qǐng)作為此公開的參考文獻(xiàn)。同樣包括其中公開的相應(yīng)立體異構(gòu)體以及相應(yīng)晶體修飾物例如溶劑化物和多晶型物。本文所用的術(shù)語nateglinide包括晶體修飾物(多晶型物)諸如分別公開在EP0526171 B1或US 5,488,510中的那些物質(zhì)，將這些文獻(xiàn)的發(fā)明主題、尤其是權(quán)利要求8-10的主題以及相應(yīng)涉及的B型晶體修飾物的相應(yīng)的參考引入本申請(qǐng)作為參考。在本發(fā)明中優(yōu)選使用B-或H-型、更優(yōu)選H-型。
將這些化合物和其它類似化合物或部分中的任意一種或多種或聯(lián)合用藥物在描述治療疾病的組合物和方法的下文中稱作“抗糖尿病藥物”。
此外，可以如EP 0 604 983 B1第49頁第30-45行所述配制MCC555；按照EP 0 207 605 B1第6頁第52行至第7頁第6行或與24頁上實(shí)施例27或28類似的方式配制恩格列酮；且可以按照EP 0 332332 B1第8頁第42行至54行所述配制達(dá)格列酮和5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)?？梢园凑誙S 4,997,948第4欄第32-51行所述給藥AY-31637且可以按照EP 0 306 228 A1第9頁第32行至40行所述給藥rosiglitazone，優(yōu)選將后者作為其馬來酸鹽給予。
根據(jù)個(gè)別患者的需求但需根據(jù)臨床醫(yī)師的意圖給予所述的單獨(dú)片劑形式的聯(lián)合用藥物例如藥物組合物，能夠給予抗糖尿病藥物，例如作為以商標(biāo)為AVANDIATM的形式給予rosiglitazone。例如作為以商標(biāo)為ReZulinTM、PRELAYTM、ROMOZINTM(在英國)或NOSCALTM(在日本)的形式給予曲格列酮?？梢匀鏓P 0 193 256 A1中的實(shí)施例2所述給予吡格列酮，優(yōu)選以其一鹽酸鹽或作為商標(biāo)為ACTOSTM的形式給予吡格列酮。例如，可以如US 4,287,200的實(shí)施例13中所述配制環(huán)格列酮。如果以單獨(dú)藥物組合物的形式給予藥物二甲雙胍，那么可以作為例如商標(biāo)為DIABETOSANTM的形式給予。如果以單獨(dú)藥物組合物的形式給予藥物二甲雙胍的鹽酸鹽形式，那么可以作為例如商標(biāo)為DIABETASE500TM、DIABETASE 850TM或GLUCOPHAGE STM的形式給予鹽酸二甲雙胍?？梢苑蒙虡?biāo)為AZUGLUCONTM或EUGLUCONTM形式的格列苯脲?？梢砸陨虡?biāo)為0RABET的形式給予甲苯磺丁脲、以商標(biāo)為AMARYLTM的形式給予格列美脲、以商標(biāo)為DIAMICRONTM的形式給予格列齊特、以商標(biāo)為GLUBORIDTM的形式給予格列波脲且可以以商標(biāo)為GLURENORMTM的形式給予格列喹酮。
聯(lián)用的化合物可以以藥物上可接受的形式存在。例如，如果這些化合物至少帶有一個(gè)堿性中心，那么它們可以形成酸加成的鹽。如果需要，也可以形成另外帶有存在的堿性中心的相應(yīng)的酸加成的鹽。還可以與堿形成帶有酸性基團(tuán)(例如COOH)的化合物。例如聯(lián)用的化合物可以以鈉鹽的形式存在諸如馬來酸鹽或鹽酸鹽。聯(lián)用的化合物還可以以溶劑化物的形式存在。
rosiglitazone作為單一藥物的推薦服用劑量為4mg或8mg，作為單劑量給藥或每日兩次分劑量給藥。使用4mg每日兩次的rosiglitazone觀察到在治療糖尿病的過程中有最佳反應(yīng)。吡格列酮作為單一藥物的推薦服用劑量是15mg、30mg或45mg，每日服用一次。
糖尿病和相關(guān)疾病或疾患的性質(zhì)是多方面的。在某些情況下，可以聯(lián)用具有不同作用機(jī)理的藥物。然而，恰恰要考慮到具有不同作用方式且在相似領(lǐng)域起作用的藥物的任意聯(lián)用不會(huì)必然產(chǎn)生具有有利作用的聯(lián)合用藥物。
所有更令人意外的是實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)即nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自glitazones(特別是rosiglitazone、曲格列酮(troglizatone)和吡格列酮(pioglitazone))、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的其它抗糖尿病化合物的聯(lián)合給藥不僅產(chǎn)生有利的、特別是協(xié)同的治療作用，而且另外產(chǎn)生由聯(lián)合治療導(dǎo)致的有益效果且進(jìn)一步產(chǎn)生比僅使用本文公開的聯(lián)合用藥物中所用藥物活性化合物中之一種的單一療法更令人意外的有益作用。
特別地，所有更令人意外的是實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)即nateglinide或其藥物上可接受的鹽和抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物的聯(lián)合給藥不僅產(chǎn)生有利的、特別是協(xié)同的治療作用，而且另外產(chǎn)生由聯(lián)合治療導(dǎo)致的有益效果諸如令人意外的延長功效、廣泛的治療作用和令人意外的對(duì)與糖尿病相關(guān)的疾病和疾患的有利作用諸如體重減輕。
可以由所建立的試驗(yàn)?zāi)Ｐ颓姨貏e是本文所述的那些試驗(yàn)?zāi)Ｐ退C實(shí)的是nateglinide或瑞格列奈和至少一種其它的抗糖尿病化合物或就每種情況而言是其藥物上可接受的鹽組成的聯(lián)合用藥物可更有效地預(yù)防或優(yōu)選治療疾病、尤其是代謝紊亂且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病和疾患，其中所述的至少一種其它的抗糖尿病化合物選自glitazones(特別是rosiglitazone、rosiglitazone和吡格列酮)、磺酰脲類衍生物和雙胍二甲雙胍組成的組。特別地，可以由所建立的試驗(yàn)?zāi)Ｐ颓姨貏e是本文所述的那些試驗(yàn)?zāi)Ｐ退C實(shí)的是nateglinide和抗糖尿病藥噻唑烷二酮或就每種情況而言是其藥物上可接受的鹽組成的聯(lián)合用藥物可更有效地預(yù)防或優(yōu)選治療疾病、尤其是代謝紊亂且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病和疾患。
對(duì)于本文所述大量聯(lián)合用藥物來說，如果同時(shí)服用，那么不僅產(chǎn)生進(jìn)一步提高的有利作用、特別是協(xié)同的治療作用，而且另外產(chǎn)生由同時(shí)治療導(dǎo)致的有益效果諸如令人意外的延長功效、廣泛的治療作用和令人意外的對(duì)與糖尿病相關(guān)的疾病和疾患的有利作用諸如減少體重的增加。此外，對(duì)于人體患者來說，特別是對(duì)于老齡人來說，例如在膳食前同時(shí)服用兩片藥，這比按時(shí)間間隔服藥即按照更復(fù)雜的治療方案服藥更便于和易于記憶。就本文所述的所有情況而言，更優(yōu)選將兩種活性組分作為一種固定的聯(lián)合用藥物即作為單一片劑進(jìn)行給藥。服用單一片劑甚至比同時(shí)服用兩片藥更易于操作。此外，幾乎不需要作任何嘗試就可完成包裝。
本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)動(dòng)物模型來證明上文和下文所述的治療適應(yīng)證和有利作用。例如，主要在下文所述的下列小鼠體內(nèi)試驗(yàn)過程中或臨床研究中可以證明所述的藥理活性。
小鼠體內(nèi)血糖控制試驗(yàn)使ICR-CDI小鼠(雄性、5周齡、體重約20g)禁食18小時(shí)且然后用作試驗(yàn)對(duì)象。將本發(fā)明的聯(lián)合用藥物和單一活性組分懸浮在0.5％CMC-0.14M氯化鈉緩沖溶液(pH7.4)中或以0.5％(重量)懸浮。按照固定的體積量對(duì)試驗(yàn)對(duì)象口服給予由此獲得的溶液或混懸液。在預(yù)定時(shí)間后，測定血糖降低值與對(duì)照組的百分比。在患飲食上未得到充分控制或單一療法和單一飲食的2型糖尿病受試者中進(jìn)行的臨床雙盲、隨機(jī)、平行組研究特別地，這些研究分別證明了諸如聯(lián)用制劑或藥物組合物這樣的所要求保護(hù)的聯(lián)合用藥物的協(xié)同作用。通過這些研究結(jié)果或通過對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的研究設(shè)計(jì)的改變可以直接確定如本申請(qǐng)中所定義的與糖尿病相關(guān)的疾病和疾患的有利作用。
特別地，本研究適于評(píng)估使用nateglinide、瑞格列奈、glitazone、磺酰脲類衍生物或二甲雙胍的單一療法以及nateglinide或瑞格列奈與一種或多種化合物的聯(lián)合用藥物在控制血糖方面的作用，其中所述的一種或多種化合物選自glitazones、磺酰脲類衍生物或二甲雙胍組成的組。本研究特別適于評(píng)估使用二甲雙胍或其相應(yīng)的鹽酸鹽的單一療法或nateglinide和二甲雙胍或其相應(yīng)的鹽酸鹽組成的聯(lián)合用藥物在控制血糖方面的作用。選擇僅在飲食時(shí)沒有接近正常血糖量(HbA1c＜6.8％)的診斷為2型糖尿病的受試者進(jìn)行該試驗(yàn)。在對(duì)照組使用安慰劑的情況下，在16或24周后在這些研究中測定使用nateglinide單一療法、使用glitazone單一療法、使用二甲雙胍單一療法和下文給出的聯(lián)合療法所獲得的控制血糖作用，所有受試者在治療前的期限內(nèi)均連續(xù)進(jìn)行相同的進(jìn)食。血糖控制測定值是治療糖尿病的可靠替代終點(diǎn)。HbA1c是用于評(píng)估血糖控制情況的唯一的最可靠的測定值(D.Goldstein等，糖尿病中的血糖試驗(yàn)；Diabetes Care 1995，18(6)，896-909)且是這些研究中可變的主要響應(yīng)值。由于通過各紅細(xì)胞形成時(shí)的葡萄糖濃度測定了血紅蛋白的糖基化作用，所以HbA1c提供了前3個(gè)月的平均血糖的估計(jì)值。
在開始用雙盲療法治療16或24周前，在早餐、午餐和晚餐前對(duì)給受試者給予4或8周的匹配安慰劑的nateglinide，且(1)后來，例如僅在早餐前給予與glitazone nateglinide匹配的安慰劑(研究1-I期)；(2)后來，在早餐、午餐和晚餐前給予與glitazone nateglinide點(diǎn)列表中，如果在列表中，表明該AP2是AP1已知的鄰近接入點(diǎn)，忽略該響應(yīng)信息；如果DB_ADDR2不在鄰近接入點(diǎn)列表中，表明AP2是未知的鄰近接入點(diǎn)，繼續(xù)執(zhí)行以下步驟首先AP1建立與該響應(yīng)設(shè)備AP2的臨時(shí)連接，查詢獲取AP2的名稱后，立刻斷開該臨時(shí)連接；然后AP1檢查AP2的名字，判斷是否屬于同一網(wǎng)絡(luò)或群組的，若關(guān)鍵字相同如APPLE-X，表明AP2是同一網(wǎng)絡(luò)或群組中的接入點(diǎn)，將AP2添加到鄰近接入點(diǎn)列表中，否則，忽略AP2的Inquiry Response信息。
由于龐大的鄰近接入點(diǎn)列表對(duì)于切換意義不大，按照藍(lán)牙規(guī)范，藍(lán)牙設(shè)備最多只能支持7條異步無連接鏈路(ACL)。因此可以對(duì)上述鄰近接入點(diǎn)列表作進(jìn)一步的處理。例如，當(dāng)鄰近接入點(diǎn)向AP1回Inquiry Response信息時(shí)，或者AP1與鄰近接入點(diǎn)建立臨時(shí)連接時(shí)，都可以對(duì)鄰近接入點(diǎn)的信號(hào)進(jìn)行測量得到該鄰近接入點(diǎn)的信號(hào)強(qiáng)度。因此，可以按照鄰近接入點(diǎn)的信號(hào)強(qiáng)度對(duì)鄰近接入點(diǎn)列表進(jìn)行排序，從鄰近接入點(diǎn)列表中刪除信號(hào)強(qiáng)度低于設(shè)定門限的AP，使列表中保持合適的鄰近接入點(diǎn)的數(shù)目，例如4個(gè)。如表1所示為接入點(diǎn)AP1的鄰近接入點(diǎn)列表。
按照藍(lán)牙規(guī)范，不能保證在一次查詢過程中發(fā)現(xiàn)周圍所有的藍(lán)牙設(shè)備，所以AP1可以對(duì)其鄰近接入點(diǎn)進(jìn)行多次查詢。
步驟304AP1將鄰近接入點(diǎn)列表報(bào)告給CTRL，并存儲(chǔ)在CTRL上。
以上為以AP1為例說明AP鄰近接入點(diǎn)列表的建立過程，由CTRL控制一個(gè)網(wǎng)絡(luò)或群組中所有的AP重復(fù)上述步驟，生成每個(gè)AP的鄰近接入點(diǎn)列表，存儲(chǔ)在CTRL上。
*在早餐、午餐和晚餐前給藥。
Nateglinide片含有120mg或匹配的安慰劑。吡格列酮片可以商購且可將其用于制備5mg片，與相應(yīng)的安慰劑膠囊匹配。
研究360mg nateglinide和250mg二甲雙胍的聯(lián)合用藥物作為單一藥物組合物在本研究的I期中，在開始用24周療法前，在早餐、午餐和晚餐前對(duì)給受試者給予4周匹配的安慰劑。然后如下所述將受試者分成24周研究(II期)的4個(gè)治療組，包括對(duì)每位受試者補(bǔ)充期限在內(nèi)的總研究期限為28周。將兩種藥物混入每次正餐前給予的固定的藥物組合物，該組合物包括作為活性成分的下列成分
研究4進(jìn)餐前60或120mg nateglinide與作為每日劑量的1000mg二甲雙胍的聯(lián)合用藥物在開始期限為0前，HbA1c值為6.8-11％的受試者接受二甲雙胍至少3個(gè)月且在最后4周過程中至少接受二甲雙胍1500mg/天。在0期限至擴(kuò)展4周以上的期限過程中對(duì)受試者給予1000mg/天二甲雙胍+nateglinide安慰劑，此后在24周的正餐前對(duì)受試者隨機(jī)給予nateglinide安慰劑、60mg nateglinide或120mg nateglinide，同時(shí)每日持續(xù)接受1000mg二甲雙胍。
*主餐前給藥；**在早餐和晚餐后立即給藥。
例如，可以按照下列程序取血樣在安排的研究隨訪的那天建議受試者不要服早晨劑量的藥物或吃早餐。在選擇所有禁食實(shí)驗(yàn)室樣品并完成全部研究步驟后對(duì)人員的部位給予早晨劑量。將隨訪安排在I期過程中的2周間隔和II期過程中的4-8周間隔。在每次隨訪時(shí)受試者已經(jīng)禁食至少7小時(shí)。在上午7:00和10:00之間取所有實(shí)驗(yàn)室評(píng)估用血樣。所有試驗(yàn)均按照依據(jù)本領(lǐng)域公知步驟的GLP(良好實(shí)驗(yàn)室實(shí)應(yīng)用)原理進(jìn)行。
通過在Bio-Rad Diamat分析儀上使用離子交換法的高效液相層析(HPLC)測定HbA1c。如果觀察到血紅蛋白變體或血紅蛋白降解的峰，那么使用備用(back-up)親和法。所測定的另外的參數(shù)是空腹血糖(FPG)、空腹脂類(總HDL(高密度脂蛋白)-和LDL(低密度脂蛋白)-膽固醇和甘油三酯類)和體重。使用己糖激酶法測定FPG且如果甘油三酯＜400mg/dL(4.5mmol/l)那么使用Friedewald公式計(jì)算LDL-膽固醇。
通過實(shí)驗(yàn)室分析測定血細(xì)胞比容和血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、總和分化白細(xì)胞計(jì)數(shù)(嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、節(jié)段中性粒細(xì)胞和總中性粒細(xì)胞)、清蛋白、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(血清谷草轉(zhuǎn)氨酶)、血脲氮或脲、碳酸氫鹽、鈣、氯化物、總肌酸磷酸激酶(CPK)、肌酸磷酸激酶肌肉-腦級(jí)分同工酶(如果CPK升高)、直接膽紅素、肌酸酐、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、鉀、鈉、總膽紅素、血中的總蛋白和尿酸以及膽紅素、葡萄糖、酮類、pH、蛋白質(zhì)和比重。此外，在隨訪過程中測定體重、血壓(就座3分鐘后的收縮壓和舒張壓)和橈動(dòng)脈脈搏(就座3分鐘后)。
結(jié)果清楚地證明可以將本發(fā)明的聯(lián)合用藥物用于預(yù)防代謝紊亂且特別是糖尿病且尤其是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病和疾患、延緩它們發(fā)展且優(yōu)選治療它們。還可以將本發(fā)明的聯(lián)合用藥物用于預(yù)防且優(yōu)選治療其它疾病。
與僅使用本文所公開的聯(lián)合用藥物中的藥物活性化合物之一的單一療法相比，聯(lián)合給予nateglinide或瑞格列奈和至少一種其它選自glitazones、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的抗糖尿病化合物可對(duì)2型糖尿病產(chǎn)生有利的、特別是協(xié)同的治療作用且還可產(chǎn)生另外的有益效果諸如與糖尿病相關(guān)的死亡率下降、令人意外的延長藥物功效(諸如延緩最終所需的胰島素)、廣泛的治療作用；從而維持2型糖尿病患者體內(nèi)的靶向血糖水平、在2型糖尿病患者中產(chǎn)生良好的初始血糖控制、僅在禁食血糖水平中的適度改變和進(jìn)一步令人意外的有利作用包括例如減體重或體重不增加、胃腸副作用減少或安全性分布得到改善。特別地，在治療非2型糖尿病的代謝紊亂過程中和在治療與2型糖尿病相關(guān)的疾病和疾患的過程中還可以觀察到另外令人意外的有利作用。另外的有益作用是可以將按照本發(fā)明聯(lián)合給予的較低劑量的各藥物用于降低劑量、例如不僅要求所述劑量通常較小而且要求所用劑量的使用頻率較低或可以將按照本發(fā)明聯(lián)合給予的較低劑量的各藥物用于降低劑量用于減少副作用(例如貧血(anaemia)、水腫、頭痛)的發(fā)生率。
此外，在本文所公開的大量聯(lián)合用藥物中，使用成分之一觀察到的副作用令人意外地沒有在應(yīng)用所述聯(lián)合用藥物時(shí)累積。
特別是使用nateglinide觀察到了有利的治療作用、附加的有益效果且尤其是令人意外的有利作用。使用nateglinide和二甲雙胍或鹽酸二甲雙胍的聯(lián)合用藥物已經(jīng)獲得了極好的效果。
在用本文所述的聯(lián)合用藥物治療前，尤其是在患有更為嚴(yán)重形式的2型糖尿病即具有大于8％的升高的基線HbA1c(糖基化血紅蛋白)值的人體受試者且更特別地是在具有大于9.5％的升高的基線HbA1c值的人體受試者中觀察到了有利的治療作用、附加的有益效果以及另外的令人意外的有利作用。如果對(duì)這類患者給予nateglinide，那么優(yōu)選這類人體患者每次進(jìn)餐接受90-200mg的劑量、更優(yōu)選接受100-150mg、例如120mg劑量的nateglinide作為對(duì)他們給予的組合的一部分。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，每次進(jìn)餐對(duì)具有基線HbA1c值為6.8％-8％、特別是6.8％-7％的人體受試者給予45-85mg、更優(yōu)選60mg劑量的nateglinide作為對(duì)他們給予的聯(lián)合用藥物的一部分。這為隨后增加nateglinide的量提供了選擇，這種選擇在下列情況中是特別有利的在開始治療人體患者一定時(shí)間期限后的基線HbA1c值超過7％的值時(shí)或該值恒定時(shí)或如果負(fù)責(zé)的臨床醫(yī)師因其它原因而決定必須將治療方案改變成使用較高劑量的nateglinide。在本實(shí)施方案中一種優(yōu)選聯(lián)用伴侶是二甲雙胍。
此外，尤其是在具有體重指數(shù)(BMI)為20-35kg/m2、特別是BMI為27-35kg/m2的人體受試者中觀察到了有利的治療作用、附加的有益效果以及另外的令人意外的有利作用且甚至在BMI為30-35kg/m2的人體受試者中作用更強(qiáng)。將BMI為30kg/m2以上的人體受試者定義為臨床上的肥胖癥。
另外，尤其是在通過使用本文所述聯(lián)合用藥物成分之一的單一療法難以控制的患者中觀察到了有利的治療作用、附加的有益效果以及另外的令人意外的有利作用。
另外的有益作用是可以將按照本發(fā)明聯(lián)合給予的較低劑量的各藥物用于降低劑量、例如不僅要求所述劑量通常較小而且要求所用劑量的頻率較低或可以將按照本發(fā)明聯(lián)合給予的較低劑量的各藥物用于降低劑量用于減少副作用(例如貧血(anaemia)、水腫、頭痛)的發(fā)生率。這符合所治療患者的要求和需求。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的聯(lián)合用藥物是一種聯(lián)用制劑，它包括同時(shí)、分別或依次用于預(yù)防或治療疾病的nateglinide和glitazone。
特別地，本發(fā)明涉及一種包括nateglinide和glitazone并可以包括至少一種藥物上可接受載體或可以不包括它的聯(lián)用制劑，其中所述的活性組分在每種情況中均以游離形式或以藥物上可接受的鹽的形式存在；該聯(lián)用制劑作為一種同時(shí)、分別或依次用于預(yù)防或治療疾病、尤其是代謝紊亂、更特別地是糖尿病且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病和疾患的聯(lián)用制劑存在。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的聯(lián)合用藥物包括nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自glitazones、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的其它抗糖尿病化合物且進(jìn)一步包括胰島素或所述的聯(lián)合用藥物至少包括兩種選自glitazones、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的抗糖尿病化合物或其藥物上可接受的鹽。
另外優(yōu)選的是這樣一種聯(lián)合用藥物，其中所述的其它抗糖尿病化合物是二甲雙胍或鹽酸二甲雙胍或選自glitazones、尤其是rosiglitazone或曲格列酮(troglitazone)或特別是吡格列酮(pioglitazone)的組。
優(yōu)選的抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物(glitazones)是由下列通式(II)代表的那些物質(zhì) 其中A代表萘基、苯并噁唑基、二氫苯并吡喃基；苯基或苯乙炔基，兩種基團(tuán)不被鹵素取代或被鹵素取代；R1代表鹵素或基團(tuán)-XR4，其中X可以是氧、亞甲基(methylen)、羰基或-NH-，R4是(i)萘基；(ii)不被2，4-二氧代-5-噻唑烷基取代或被它取代的苯基；或(iii)低級(jí)烷基或羥基-低級(jí)烷基，在每種情況中不被下列基團(tuán)取代或被下列基團(tuán)取代a)吲哚或2，3-二氫吲哚；b)吡啶基、低級(jí)烷基-吡啶基、N-低級(jí)烷基-N-吡啶基氨基或鹵代苯基；c)不被羥基和低級(jí)烷基取代或被羥基和低級(jí)烷基取代的二氫苯并吡喃基；d)被低級(jí)烷基和苯基取代的噁唑基；e)不被低級(jí)烷基取代或被低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基；或f)芳基環(huán)烷基羰基；R2代表氫或三氟甲基苯基-低級(jí)烷基氨基甲?；磺襌3代表氫或芳基磺?；?br> 在本發(fā)明的一個(gè)極為優(yōu)選的實(shí)施方案中，A代表萘基、優(yōu)選2-萘基；R1優(yōu)選是位于萘基的6位上且為-XR4，其中X是氧；R4是低級(jí)烷基、最優(yōu)選甲基，它被鹵代苯基、最優(yōu)選2-氟苯基取代。R2和R3均為氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，A代表二氫苯并吡喃基、優(yōu)選3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基；R1優(yōu)選是位于苯并吡喃基的2位上且優(yōu)選-XR4，其中X是低級(jí)亞烷基(alkylen)、優(yōu)選亞甲基(methylen)；且R4優(yōu)選是不被取代的苯基。R2和R3均為氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，A代表苯乙炔基；R1優(yōu)選是位于苯基的4位上且優(yōu)選鹵素、最優(yōu)選氯；R2優(yōu)選是氫且R3是芳基磺?；渲袃?yōu)選芳基是不被鹵素(優(yōu)選氟)、低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基)或低級(jí)烷氧基(優(yōu)選甲氧基)取代或被它們?nèi)〈谋交换蜉粱?。最?yōu)選R3是不被取代的苯基磺酰基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，glitazone由下列通式(IIa)代表 其中R1是XR4、X是氧且R4是被吲哚或2，3-二氫吲哚、最優(yōu)選2-(吲哚-1-基)乙氧基或2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基取代的低級(jí)烷基。R2和R3均為氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是羥基低級(jí)烷基、優(yōu)選2-羥乙基，它被噁唑基、優(yōu)選4-噁唑基取代，該噁唑基優(yōu)選被苯基和低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基)取代。R2和R3均為氫。
在本發(fā)明一個(gè)極為優(yōu)選的實(shí)施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是低級(jí)烷基、優(yōu)選甲基或乙基且最優(yōu)選甲基；R2是三氟甲基苯基-低級(jí)烷基氨基甲?；?、優(yōu)選三氟甲基芐基氨基甲?；?；且R3是氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是-NH-且R4是芳基-環(huán)烷基羰基。優(yōu)選R4是苯基環(huán)烷基羰基，其中基團(tuán)苯基殘基和羰基殘基被結(jié)合在環(huán)烷基環(huán)的相同碳原子上。最優(yōu)選R4是1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基。R2和R3均為氫。
在本發(fā)明一個(gè)極為優(yōu)選的實(shí)施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是低級(jí)烷基、優(yōu)選甲基或乙基且最優(yōu)選甲基，它們被吡啶基或低級(jí)烷基-吡啶基取代。更優(yōu)選低級(jí)烷基被低級(jí)烷基-2-吡啶基且最優(yōu)選被乙基-2-吡啶基所取代。R2和R3均為氫。
在本發(fā)明一個(gè)極為優(yōu)選的實(shí)施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是低級(jí)烷基、優(yōu)選甲基，它被二氫苯并吡喃基、優(yōu)選3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-基取代，該基團(tuán)不被取代或優(yōu)選被低級(jí)烷基(優(yōu)選甲基或乙基)和羥基取代。最優(yōu)選X是氧，R4是甲基，它被3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基取代。R2和R3均為氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X優(yōu)選是氧且R4是低級(jí)烷基，它被環(huán)烷基、優(yōu)選C5-C7環(huán)烷基、更優(yōu)選環(huán)己基取代，其不被或被低級(jí)烷基、優(yōu)選乙基或甲基且更優(yōu)選甲基取代。R2和R3均為氫。
在本發(fā)明一個(gè)極為優(yōu)選的實(shí)施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧且R4是低級(jí)烷基、優(yōu)選乙基，它被N-低級(jí)烷基-N-吡啶基氨基、優(yōu)選N-甲基-N-吡啶基氨基其最優(yōu)選N-甲基-N-2-吡啶基氨基所取代。R2和R3均為氫。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是氧或羰基且R4是低級(jí)烷基、優(yōu)選乙基，它被由低級(jí)烷基、優(yōu)選甲基和不被取代的苯基取代的噁唑基所取代。R2和R3均為氫。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，glitazone由通式(IIa)代表，其中R1是XR4、X是低級(jí)亞烷基(alkylen)、優(yōu)選亞甲基；R4是優(yōu)選4位上被2，4-二氧代-5-噻唑烷基取代的苯基。R2和R3均為氫。
在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，glitazone是5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮。
在本發(fā)明一個(gè)極為優(yōu)選的實(shí)施方案中，A代表苯并噁唑基、優(yōu)選5-苯并噁唑基；R1優(yōu)選位于苯并噁唑基的2位上且為-XR4，其中X是低級(jí)亞烷基、優(yōu)選亞甲基；且R4是萘基、優(yōu)選2-萘基。R2和R3均為氫。
本發(fā)明所有方面中一種極為優(yōu)選的glitazone選自rosiglitazone、MCC555、曲格列酮且尤其是吡格列酮及其藥物上可接受的鹽組成的組。就吡格列酮而言，本發(fā)明特別涉及其一鹽酸鹽。
在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明所有方面中的glitazone選自T-174、KRP297及其藥物上可接受的鹽組成的組。
另一種本發(fā)明所有方面中優(yōu)選的glitazone選自下列物質(zhì)組成的組恩格列酮、達(dá)格列酮、環(huán)格列酮、AY-31637、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、BM13.1246、雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{[4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[4-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)及其藥物上可接受的鹽。
在本發(fā)明的一個(gè)極為優(yōu)選的實(shí)施方案中，將nateglinide與二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍或其混合物聯(lián)合給藥?？梢詫ateglinde與二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍或其混合物在不同的時(shí)間點(diǎn)給藥，例如在早餐、午餐和晚餐前給予nateglinide且在早餐、午餐和晚餐后給予二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍或其混合物；或可以將nateglinde與二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍或其混合物同時(shí)給藥。優(yōu)選同時(shí)給予可以將nateglinide與二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍或其混合物。極為優(yōu)選每日在早餐、午餐和晚餐前給予三次nateglinide與二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍或其混合物。另外極為優(yōu)選給予固定組合形式的nateglinide與二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍或其混合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，它包括一定量的(i)nateglinide或瑞格列奈或在每種情況中是其藥物上可接受的鹽和(ii)至少一種選自glitazones、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍或其藥物上可接受的鹽組成的組的其它抗糖尿病化合物以及至少一種藥物上可接受的載體，其中所述的一定量指的是對(duì)代謝紊亂、特別是2型糖尿病或與糖尿病相關(guān)的疾病或疾患的聯(lián)合治療有效量。在該組合物中，將成分(i)和(ii)同時(shí)給予、依次給予或分別以一種聯(lián)用單元?jiǎng)┬突蛞詢煞N獨(dú)立的單元?jiǎng)┬偷男问浇o藥。優(yōu)選的單元?jiǎng)┬褪且环N固定的聯(lián)合用藥物。本發(fā)明的包括nateglinide的藥物組合物優(yōu)選包括nateglinide的B-型或H-型晶體修飾物、更優(yōu)選H-型。
特別地，本發(fā)明涉及一種包括聯(lián)合治療有效量的nateglinide或其藥物上可接受的鹽、glitazone或其藥物上可接受的鹽和至少一種藥物上可接受的載體的藥物組合物。
此外，本發(fā)明分別涉及包括nateglinide和一種glitazone的聯(lián)用制劑或藥物組合物，其中該聯(lián)用制劑或藥物組合物分別包括至少一種另外的藥物活性化合物，例如，該化合物選自磺酰脲類衍生物、其藥物上可接受的鹽、二甲雙胍和胰島素組成的組；或其中該聯(lián)用制劑或藥物組合物分別包括至少一種另外的glitazone或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是包括nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自glitazones、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍或其藥物上可接受的鹽組成的組的其它抗糖尿病化合物的藥物組合物在制備用于預(yù)防代謝紊亂、特別是2型糖尿病或與糖尿病相關(guān)的疾病或疾患、延緩它們發(fā)展或治療它們的藥劑中的用途，其中所述的活性成分在每種情況中均是游離形式或其藥物上可接受的鹽的形式。特別地，本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及包括nateglinide和一種glitazone的藥物組合物在制備用于預(yù)防或治療疾病、尤其是代謝紊亂、更特別地是糖尿病且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)疾患和疾患的藥物制劑中的用途，其中所述的nateglinide和一種glitazone在每種情況中均是游離形式或其藥物上可接受的鹽形式。
此外，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包括nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自glitazones、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍或其藥物上可接受的鹽組成的組的其它抗糖尿病化合物，這些活性成分在每種情況中均是游離形式或其藥物上可接受的鹽的形式，該藥物組合物用于預(yù)防下列疾病、延緩它們發(fā)展或治療它們血糖過多、血胰島素過多、血脂過多、胰島素抗性、葡萄糖代謝異常、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、糖尿病性神經(jīng)病、勃起功能障礙、經(jīng)前期綜合征、血管再狹窄、潰瘍性結(jié)腸炎、冠心病、高血壓、心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)、皮膚和結(jié)締組織疾病、足部潰瘍、代謝性酸中毒、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥且特別是葡萄糖耐量異常和尤其是2型糖尿病的情況。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是用于對(duì)患有具有2型糖尿病特征的疾病或受到其危害的哺乳動(dòng)物給藥的口服劑型和藥物制劑(組合物)?？梢岳斫獾氖?，在本發(fā)明范圍內(nèi)包括按照本發(fā)明治療方法的任何具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的2型糖尿病疾疾病癥狀的緩解。
本發(fā)明各口服制劑(組合物)可以另外含有包括藥物上可接受的載體、稀釋劑、填充劑、增溶劑或乳化劑和鹽在內(nèi)的惰性組分，它們是本領(lǐng)域中眾所周知的。例如，可以按照常規(guī)步驟、應(yīng)用本領(lǐng)域中眾所周知的固體載體來配制用于聯(lián)合療法的片劑。用于本發(fā)明聯(lián)合療法的膠囊劑可以由任意藥物上可接受的物質(zhì)諸如明膠或纖維素衍生物制成。
本文所用的術(shù)語“聯(lián)合療法”指的是將本文所述的包括nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自glitazones、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍或其藥物上可接受的鹽組成的組的其它抗糖尿病化合物的聯(lián)合用藥物用于治療疾病、尤其是代謝紊亂中的一種、延緩它們發(fā)展或預(yù)防它們。
固體載體的實(shí)例包括膨潤土、硅石和其它常用的載體?？梢杂糜诒景l(fā)明聯(lián)合療法制劑的載體和稀釋劑的另外的非限制性實(shí)例包括鹽水和諸如磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)這樣的任意的生理緩沖鹽水和水。
應(yīng)理解并不要求各劑型中各個(gè)劑量包含的活性組分或多種組分的單位含量自身組成有效量，這是因?yàn)榭梢酝ㄟ^給予多個(gè)劑量單元來達(dá)到所必需的有效量。
本發(fā)明劑型的優(yōu)選給藥途徑是口服形式或腸內(nèi)形式。優(yōu)選的口服或腸內(nèi)用藥物制劑或劑型例如可以包括例如約1mg-約1000mg的nateglinide。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，還可以以氣霧劑的形式對(duì)患有具有2型糖尿病特征的疾病的哺乳動(dòng)物給予用于本發(fā)明聯(lián)合療法的藥物制劑或劑型。正如在治療其它過敏性疾病情況中所發(fā)現(xiàn)的，預(yù)計(jì)使用氣霧劑給藥來治療或預(yù)防2型糖尿病需要抗糖尿病藥物、或其疾病抑制部分或其類似物的用量較低?？梢砸詺忪F劑劑型給藥的抗糖尿病藥物或其類似物的量在約0.1mg-10mg/kg體重哺乳動(dòng)物/天且可以按照單一劑量或多重劑量給藥。所給予的確切量將根據(jù)患者疾病的情況和嚴(yán)重程度以及患者的全身情況而改變。
用于本發(fā)明聯(lián)合療法的氣霧劑藥物制劑可以包括藥物上可接受的載體、稀釋劑、增溶劑或乳化劑以及本領(lǐng)域中眾所周知類型的鹽作為任選的組分。這類物質(zhì)的實(shí)例包括諸如生理緩沖鹽水溶液這樣的生理鹽水溶液和水。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，抗糖尿病藥物或其疾病抑制部分或其類似物的給藥途徑是噴霧或吸入形式?？梢詫⒈景l(fā)明的抗糖尿病藥物和相關(guān)化合物作為干粉或水溶液形式給藥。優(yōu)選的氣霧劑藥物制劑可以包括例如生理上可接受的緩沖鹽水溶液，其中含有約1mg-約1000mg的抗糖尿病藥物、或其疾病抑制部分或其類似物。
不溶于或懸浮于液體的抗糖尿病藥物、或其疾病抑制部分或其類似物的精細(xì)分散的固體顆粒形式的干燥氣溶膠也用于實(shí)施本發(fā)明?？固悄虿∷幬锟梢允菗浞坌问角野ň哂屑s1-5微米、優(yōu)選2-3微米平均顆粒大小的精細(xì)分散的顆粒。通過使用本領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)粉碎并篩濾可以制備精細(xì)分散的顆粒。可以通過吸入預(yù)定量的可以是粉劑形式的精細(xì)分散的物質(zhì)給予所述顆粒。
在用于本發(fā)明聯(lián)合療法的氣霧劑藥物制劑中使用的載體和/或稀釋劑的特殊非限制性實(shí)例包括水和諸如pH7.0-8.0的磷酸鹽緩沖鹽水這樣的生理上可接受的緩沖鹽水溶液。
可以使用諸如1986年11月25日授權(quán)的美國專利4,624,251、1972年11月21日授權(quán)的美國專利3,703,173、1971年2月9日授權(quán)的美國專利3,561,444和1971年1月13日授權(quán)的美國專利4,635,627中所述的那些氣霧劑噴霧器給予本發(fā)明氣霧劑形式的藥物制劑。氣霧劑物質(zhì)由所治療的受試者吸入。
當(dāng)實(shí)施本發(fā)明時(shí)，可以使用其它氣霧劑轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，諸如Newman，S.P.在Aerosols和Lung，Clarke，S.W.和Davia，D.編輯，197-224頁，Butterworths，London，England，1984中所述的加壓定量的劑量吸入器(MDI)和干粉吸入器。
本文所公開的氣霧劑轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可以獲自大量商品來源包括Fisons Corporation(Bedford，Mass.)、Schering Corp.(Kenilworth，N.J.)和American Pharmoseal Co.，(Valencia，Calif)。
在實(shí)際應(yīng)用中，可以按照常規(guī)藥物混合技術(shù)將作為與藥物載體的緊密混合物形式的活性組分的抗糖尿病藥物或其聯(lián)合用藥物合并?？梢愿鶕?jù)例如口服或非腸道(包括靜脈內(nèi))給藥所需的劑型來選擇寬范圍形式的所述載體。在制備用于口服劑型的組合物的過程中，可以使用任意常用的藥物介質(zhì)，就諸如例如混懸劑、酏劑和溶液這樣的口服液體制劑來說，所用的載體諸如例如水、乙二醇、油、醇類、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑等；或就諸如例如粉劑、膠囊劑和片劑這樣的口服固體制劑來說，所用的載體諸如淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等；優(yōu)選固體口服制劑超過了液體制劑。由于它們易于給藥，所以片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑型，其中顯然使用固體藥物載體。如果需要，可以通過標(biāo)準(zhǔn)含水技術(shù)或非水技術(shù)給片劑包衣。
除上述所列的常用劑型外，還可以通過控釋方式和/或使用美國專利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中所述的轉(zhuǎn)運(yùn)裝置給予抗糖尿病藥物或其聯(lián)合用藥物，將這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容引入本文作為參考。
用于適合于口服給藥的聯(lián)合療法的本發(fā)明藥物組合物可以作為分散單位存在，諸如各自含有預(yù)定量活性組分的膠囊，扁囊劑或片劑；諸如粉劑或顆粒劑或諸如含水液體、非水液體、水包油乳劑或油包水乳劑形式的溶液或混懸劑。通過任意的制藥方法可以制備這類組合物，而所有的方法均包括使活性組分與構(gòu)成一種或多種必需組分的載體混合的步驟。一般來說，通過下列步驟來制備所述的組合物均勻而緊密地使活性組分與液體載體或精細(xì)分散的固體載體或兩者混合且然后如果必要使產(chǎn)物形成所需的形式。例如，通過與一種或多種輔助組分一起壓制或模制或不與它們一起壓制或模制可以制備片劑。通過在一種合適的機(jī)器上將可以混有或不混有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑的自由流動(dòng)形式的活性組分諸如粉末或顆粒進(jìn)行壓制可以制備壓制片劑。通過在一種合適的機(jī)器上將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物的混合物進(jìn)行模制可以制成模制片劑。
本發(fā)明化合物的聯(lián)合用藥物用于治療糖尿病。為了這些目的，可以通過口服、非腸道(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù))、通過吸入噴霧器或直腸內(nèi)途徑給予本發(fā)明的聯(lián)合用藥物，在單位劑型中含有常用的非毒性藥物上可接受的載體、佐劑和媒介物。可以將這些化合物以固定聯(lián)用劑型的形式給藥或分別給藥。
因此，按照本發(fā)明的聯(lián)合療法，提供了一種治療肥胖癥和糖尿病的治療方法和藥物組合物。治療方法包括對(duì)需要這類治療的患者給予包括藥物載體和治療有效量的本發(fā)明聯(lián)合用藥物中的各化合物的藥物組合物的步驟。
這些藥物組合物可以是口服給藥的混懸劑或片劑、噴鼻劑、例如作為無菌注射用水或油混懸劑這樣的無菌注射劑或栓劑的形式。
按照本發(fā)明的方法，可以在治療過程中的不同時(shí)間分別給予聯(lián)合用藥物中的各成分或以分散或單一的聯(lián)合用藥物形式同時(shí)給予。例如，在如本文所定義的例如nateglinide和瑞格列奈和/或glitazone的兩成分聯(lián)合用藥物中，在用glitazone和/或二甲雙胍開始治療前、之后或同時(shí)，可以開始用nateglinide和瑞格列奈治療。此外，術(shù)語給予還包括應(yīng)用體內(nèi)轉(zhuǎn)化成選擇性抗糖尿病藥物的任意抗糖尿病藥物的前體藥物。由此可以將本發(fā)明理解為包括所有這類同時(shí)給藥方案或其它可選擇的治療方案且術(shù)語“給予”因此得到解釋。
當(dāng)在聯(lián)合療法中通過口服方式給予作為混懸劑的任意活性組分時(shí)，按照藥物制劑領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)制備這些組合物且它們可以含有批量用微晶纖維素、作為混懸劑的藻酸或藻酸鈉、作為粘合增強(qiáng)劑的甲基纖維素和本領(lǐng)域中公知的增甜劑/調(diào)味劑。此外，這些組合物可以含有磷酸二氫鈉、淀粉、硬脂酸鎂和乳糖和/或其它本領(lǐng)域中公知的賦形劑、粘合劑、補(bǔ)充劑、稀釋劑和潤滑劑。
當(dāng)通過鼻部吸入氣霧劑或吸入劑給藥時(shí)，按照藥物制劑領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)制備這些組合物且可以使用芐醇或其它本領(lǐng)域中公知的合適的防腐劑、提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其它增溶劑或分散劑將它們制備成鹽水溶液。
還可以通過靜脈內(nèi)(造影劑團(tuán)和輸液)、腹膜內(nèi)、皮下、局部封閉或不封閉或肌內(nèi)形式給予所述聯(lián)合用藥物中所用的化合物，所有應(yīng)用形式對(duì)于藥物領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是眾所周知的。當(dāng)通過注射給藥時(shí)，可以按照公知技術(shù)、應(yīng)用合適的非毒性的非腸道可接受的諸如1，3-丁二醇、水、林格液或等滲氯化鈉溶液這樣的稀釋劑或溶劑或諸如包括合成的單或二甘油酯類在內(nèi)的無菌味淡的固定油和包括油酸在內(nèi)的脂肪酸類這樣的合適的分散劑或濕潤劑和混懸劑來配制注射用溶液或混懸劑。
當(dāng)以栓劑形式經(jīng)直腸給藥時(shí)，可以通過將所述藥物與合適的非刺激性賦形劑諸如在常溫下是固體而在直腸腔內(nèi)可液化和/或溶解以釋放所述藥物的可可脂、合成的甘油酯類或聚乙二醇類混合來制備這些組合物。
可以將本發(fā)明聯(lián)合用藥物中的活性組分作為例如與惰性稀釋劑或與可同化食用載體的藥物組合物給藥或可以將它們包裹在硬或軟殼膠囊內(nèi)或可以將它們壓制成片劑或可以將它們直接與食物混合。對(duì)于包括舌下給藥的口服療法給藥來說，可以將這些活性化合物與賦形劑混合并應(yīng)用片劑、丸劑、膠囊劑、安瓿、囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑等形式。這類組合物和制劑應(yīng)至少含有0.1％的活性組分。當(dāng)然，這些組合物中活性組分的百分比可以改變且易于在組合物重量的約2％-約60％范圍。在這類有治療用途的組合物中活性組分的量使得可以獲得有效劑量。例如，還可以經(jīng)鼻內(nèi)給予液體滴劑或噴霧劑形式的活性化合物。
聯(lián)合療法中所用的各活性組分的有效劑量可以根據(jù)所用特定化合物、給藥方式、所治療的疾病和所治療疾病的嚴(yán)重程度而改變。因此，根據(jù)包括患者類型、種類、年齡、體重、性別和醫(yī)療情況在內(nèi)的各種因素、所治療疾病的嚴(yán)重程度、給藥途徑、患者的腎和功和肝功和他們所用的特定化合物來選擇使用本發(fā)明化合物的劑量方案。普通的臨床醫(yī)師、臨床人員或獸醫(yī)可以方便地確定預(yù)防、對(duì)抗或抑制疾病發(fā)展的所需有效量并開出有效量的處方。獲得產(chǎn)生功效而沒有毒性范圍的藥物濃度的最佳精確度需要一種以靶向部位的藥物生物利用度的動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的方案。它包括要考慮到藥物的分布、平衡和消除。
當(dāng)然，本發(fā)明組合物中的nateglinide或瑞格列奈的量例如根據(jù)所用的給藥途徑而改變且在一定程度上存在如上文所述的其它成分。然而，以所述組合物的總重為基準(zhǔn)，nateglinide或瑞格列奈一般以0.05％重量、特別是約0.1-約35％重量范圍的量存在。以所述組合物的總重為基準(zhǔn)，nateglinide或瑞格列奈在本發(fā)明組合物中的合適的含有量約為0.5-約90％重量。就包括另外的成分二甲雙胍的本發(fā)明組合物而言，以所述組合物的總重為基準(zhǔn)，nateglinide或瑞格列奈在本發(fā)明組合物中的含有量一般約為1-約90％重量、更常用約為5或10-約70％重量。就包括另外的成分噻唑烷二酮衍生物的本發(fā)明組合物而言，以所述組合物的總重為基準(zhǔn)，nateglinide或瑞格列奈在本發(fā)明組合物中的含有量一般約為2-約50％重量。
片劑、丸劑、膠囊劑等還可以含有諸如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠這樣的粘合劑；諸如磷酸二氫鈉這樣的賦形劑；諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸這樣的崩解劑；諸如硬脂酸鎂這樣的潤滑劑和諸如蔗糖、乳糖或糖精這樣的增甜劑。當(dāng)劑型是膠囊劑時(shí)，它除含有上述類型物質(zhì)在內(nèi)的物質(zhì)外還可以含有諸如脂肪油這樣的液體載體。
可以含有作為包衣材料或改變所述劑型物理形態(tài)的各種其它物質(zhì)。例如，可以用蟲膠、糖或兩者給片劑包衣。糖漿劑或酏劑除含有所述活性組分外還可以含有作為增甜劑的蔗糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、染料和諸如櫻桃調(diào)味劑或柑橘調(diào)味劑這樣的調(diào)味劑。
還可以經(jīng)非腸道給予這些活性化合物以用于本發(fā)明的聯(lián)合療法?？梢栽谒型ㄟ^適當(dāng)與諸如羥丙基纖維素這樣的表面活性劑混合來制備這些活性化合物的溶液或混懸劑。還可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散劑。在一般的儲(chǔ)藏和應(yīng)用條件下，這些制劑含有防止微生物生長的防腐劑。
特別地，本發(fā)明涉及一種用于聯(lián)合療法的藥物組合物，它在藥物載體中包括nateglinide和二甲雙胍，這種藥物組合物優(yōu)選是片劑、膠囊劑、混懸劑或液體形式。最優(yōu)選這類藥物組合物每劑量單位含有約100mg-約130mg的nateglinide和約320mg-約1500mg、更優(yōu)選330mg-350mg的二甲雙胍。
適合于注射應(yīng)用的藥物劑型包括用于臨時(shí)制備注射用溶液或分散液的無菌水溶液或分散液和無菌粉末。在所有情況中，所述劑型必須是無菌的且必須在一定程度上是易于通針性的液體。它在生產(chǎn)和儲(chǔ)藏條件下必須是穩(wěn)定的且必須對(duì)諸如細(xì)菌和真菌這樣的微生物的污染作用有預(yù)防作用。載體可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其合適的混合物和植物油這樣的溶劑或分散介質(zhì)。
不過，當(dāng)配制本發(fā)明中所述的抗糖尿病藥物的聯(lián)合用藥物時(shí)，本發(fā)明組合物中組分的相對(duì)比例可以根據(jù)所涉及組合物的特定類型而適當(dāng)改變，例如所述組合物是片劑、含片、諸如乳劑或微乳劑這樣的液體還是混懸劑等。所述的相對(duì)比例還可以根據(jù)所用的特定組分和所需產(chǎn)品組合物的物理特性而改變。在任何特定實(shí)例中確定可應(yīng)用的比例一般屬于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍。因此，應(yīng)將所有下述所述比例和相對(duì)重量范圍僅理解為優(yōu)選的或各個(gè)發(fā)明教導(dǎo)的表征且并不限定最寬范圍的本發(fā)明。
應(yīng)理解在下列方法的討論過程中，所涉及的通式I的化合物還包括藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)發(fā)明是一種治療患有代謝紊亂、特別是2型糖尿病或與糖尿病相關(guān)的疾病或疾患的溫血?jiǎng)游铩⒂绕涫侨说姆椒?，該方法包括?duì)所述動(dòng)物給予一定量的nateglinide或瑞格列奈和至少一種選自glitazones、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的其它抗糖尿病化合物的聯(lián)合用藥物，所述的一定量是抗代謝紊亂的聯(lián)合治療有效量，其中兩種化合物也可以以其藥物上可接受的鹽的形式存在。使用相同劑型中包含的nateglinide和至少一種選自glitazones、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組的其它抗糖尿病化合物來實(shí)施這類治療方法。優(yōu)選將所述聯(lián)合用藥物同時(shí)給藥。
特別地，本發(fā)明涉及一種治療糖尿病或與糖尿病相關(guān)的疾病或疾患的方法，該方法包括下列步驟根據(jù)需要對(duì)溫血?jiǎng)游锿瑫r(shí)或按任意順序依次、分別或以固定聯(lián)用的形式給予聯(lián)合治療有效量的游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和游離形式或藥物上可接受的鹽形式的glitazone。優(yōu)選在該方法中提供一種聯(lián)用制劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括下列步驟給予治療有效量的至少另外一種選自磺酰脲類衍生物、其藥物上可接受的鹽、二甲雙胍和胰島素組成的組的藥物活性化合物或至少一種另外glitazone或其藥物上可接受的鹽。在這種方法中優(yōu)選glitazone是一種通式(II)的化合物，其中A代表萘基、苯并噁唑基、二氫苯并吡喃基、吲哚、苯基(可以被鹵素取代或不被鹵素取代)或苯乙炔基(可以被鹵素取代或不被鹵素取代)；R1代表鹵素或基團(tuán)-XR4，其中X可以是氧、低級(jí)亞烷基(alkylen)、羰基或-NH-，R4是萘基；不被2，4-二氧代-5-噻唑烷基取代或被它取代的苯基；或低級(jí)烷基或羥基低級(jí)烷基，它們不被下列基團(tuán)取代或被下列基團(tuán)取代a)吲哚或2，3-二氫吲哚；b)吡啶基、低級(jí)烷基-吡啶基、N-低級(jí)烷基-N-吡啶基氨基或鹵代苯基；c)不被羥基和低級(jí)烷基取代或被羥基和低級(jí)烷基取代的二氫苯并吡喃基；d)被低級(jí)烷基和苯基取代的噁唑基；e)不被低級(jí)烷基取代或被低級(jí)烷基取代的環(huán)烷基；或f)芳基環(huán)烷基羰基；R2代表氫或三氟甲基苯基-低級(jí)烷基氨基甲?；?；且R3代表氫或芳基磺?；?。在該方法的第一個(gè)更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，glitazone選自下列物質(zhì)組成的組恩格列酮、達(dá)格列酮、環(huán)格列酮、DRF2189、BM-13.1246、AY-31637、YM268、AD-5075、DN-108、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮和5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]5-(4-氟苯基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮或其藥物上可接受的鹽。在該方法的第二個(gè)更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，glitazone選自下列物質(zhì)組成的組rosiglitazone、吡格列酮、曲格列酮和MCC555或其藥物上可接受的鹽。在該方法的第二個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，glitazone選自T-174和KRP297或其藥物上可接受的鹽組成的組。
本發(fā)明尤其涉及涉及一種治療糖尿病或與糖尿病相關(guān)的疾病或疾患的方法，該方法包括下列步驟根據(jù)需要對(duì)溫血?jiǎng)游锿瑫r(shí)或按任意順序依次、分別或以固定組合的形式給予聯(lián)合治療有效量的游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和游離形式或藥物上可接受的鹽形式的glitazone；該方法進(jìn)一步包括下列步驟給予治療有效量的至少一種另外選自磺酰脲類衍生物、其藥物上可接受的鹽、二甲雙胍和胰島素組成的組的藥物活性化合物或至少一種另外glitazone或其藥物上可接受的鹽。本發(fā)明的這種特定實(shí)施方案尤其涉及一種通過使用足以治療膳食后高血糖的有效量的至少一種短效降血糖藥與至少一種其它長效降血糖藥的聯(lián)合用藥物來治療2型糖尿病患者的方法。優(yōu)選的短效降血糖藥是nateglinide。另外優(yōu)選的長效降血糖藥是二甲雙胍，最優(yōu)選5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮；rosiglitazone、吡格列酮、曲格列酮、MCC555；T-174；KRP297；恩格列酮、達(dá)格列酮、環(huán)格列酮、AY-31637、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、BM13.1246、雙{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羥基乙氧基]芐基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]-5-(4-氟苯磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮或5-[4-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-1 08)；或其藥物上可接受的鹽。在本實(shí)施方案中，短效降血糖藥和長效降血糖藥均包含在同一劑量單位中。
本發(fā)明還涉及一種本文所公開的用于預(yù)防疾病、延緩它們發(fā)展或治療它們的聯(lián)合用藥物、這類聯(lián)合用藥物在制備用于預(yù)防代謝紊亂、延緩它們發(fā)展或治療它們的藥劑中的用途和這類聯(lián)合用藥物在對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行美容治療以便實(shí)現(xiàn)以美容有益地減體重目的中的用途。
nateglinide或瑞格列奈或其藥物上可接受的鹽與glitazone、磺酰脲類衍生物或二甲雙胍或在每種情況中是其藥物上可接受的鹽的每日劑量之比可以在寬的范圍內(nèi)改變，這特別要取決于所選擇的化合物的性質(zhì)。為了獲得所述成分的協(xié)同作用，優(yōu)選nateglinide或其藥物上可接受的鹽與glitazone之比為12000∶1-1∶2800、更優(yōu)選500∶1-1∶100，例如1.5∶1；且就rosiglitazone而言是400∶1-2∶1；就吡格列酮而言是50∶1-1∶3。nateglinide與rosiglitazone之比優(yōu)選為50∶1-20∶1，例如22.5∶1或45∶1。nateglinide與吡格列酮之比優(yōu)選為30∶1-3∶1，例如24∶1、1 2∶1或8∶1。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，nateglinide與二甲雙胍的每日劑量之比為1∶3.5-1∶40，優(yōu)選1∶4-1∶7.1，且極為優(yōu)選1∶4.1-1∶4.5，例如1∶4.2。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，nateglinide與二甲雙胍的每日劑量之比為1∶2-1∶3。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，nateglinide與鹽酸二甲雙胍的每日劑量之比為1∶1.25-1∶9，更優(yōu)選1∶2.5-1∶5，例如1∶4.2。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，nateglinide與鹽酸二甲雙胍的每日劑量之比為4∶1-1∶1、更優(yōu)選2.5∶1-1.5∶1，例如2∶1。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，nateglinide與鹽酸二甲雙胍的每日劑量之比為25∶1-4.5∶1，更優(yōu)選20∶1-8∶1，特別是18∶1、16∶1、14∶1、10∶1且尤其是12∶1。
可以同時(shí)或按任意順序依次給予治療有效量的本發(fā)明聯(lián)合用藥物中的各成分。
還可以使用相應(yīng)的水合物(或包括其它用于結(jié)晶的溶劑)形式的活性組分或其藥物上可接受的鹽。
特別地，可以同時(shí)或按任意順序依次給予治療有效量的本發(fā)明聯(lián)合用藥物中的各成分且可以分別或作為一種固定的組合的形式給予所述成分。例如，本發(fā)明的治療方法可以包括按照聯(lián)合治療有效量、優(yōu)選按照起協(xié)同作用的有效量例如以符合本文所述比例的每日劑量(i)給予游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和(ii)給予游離形式或藥物上可接受的鹽形式的glitazone。
如果沒有另外說明，那么就可以按照本身公知的方法制備本發(fā)明的藥物組合物且它們適合于對(duì)包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?進(jìn)行諸如口服或直腸內(nèi)這樣的腸內(nèi)給藥和非腸道給藥，這些藥物組合物包括治療有效量的單一藥理活性化合物或混合有一種或多種藥物上可接受的載體、尤其是適于腸內(nèi)或非腸道應(yīng)用的藥物上可接受的載體的藥理活性化合物。
如果沒有另外說明，那么新型藥物制劑含有例如約10％-約100％、優(yōu)選80％、優(yōu)選約20％-約60％的活性組分。例如，可以用于腸內(nèi)或非腸道給藥的聯(lián)合療法的藥物制劑是那些諸如包糖衣的片劑、片劑、膠囊劑或栓劑以及安瓿這樣的單位劑型。如果沒有另外說明，那么就可以按照本身公知的方法例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干步驟來制備它們。因此，通過下列步驟可以獲得口服應(yīng)用的藥物制劑將活性組分與固體載體混合；如果需要將所得的混合物制粒、且如果需要或必要在添加合適的賦形劑后加工所述混合物或顆粒而得到片劑或包糖衣片的藥芯。
可以將本文所公開的聯(lián)合用藥物中任意各成分的劑量方案進(jìn)行調(diào)整以便獲得最佳的治療反應(yīng)。下文所述的對(duì)任何特定患者給予的藥物活性化合物的確切用量、特殊劑量水平和劑量頻率可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的因素而改變，這些因素包括溫血?jiǎng)游锏姆N類、體重、性別、飲食和年齡、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥方式和所使用的特定聯(lián)合用藥物。特別地，所應(yīng)用的nateglinide和通式(II)的抗糖尿病藥噻唑烷二酮衍生物的聯(lián)合用藥物的劑量范圍取決于包括溫血?jiǎng)游锏姆N類、體重、性別和年齡、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、給藥方式和所使用的特定物質(zhì)在內(nèi)的本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的因素。除非另有說明，優(yōu)選每天將nateglinide和一種通式(II)的glitazone分成1-4次給藥，優(yōu)選將該聯(lián)合用藥物與每次膳食一起服用或優(yōu)選在每次膳食前服用。
尤其是當(dāng)溫血?jiǎng)游锸羌s70kg體重的人時(shí)，優(yōu)選對(duì)所述溫血?jiǎng)游锝o予的nateglinide的劑量范圍約為5-1200mg/天、更優(yōu)選10-1000mg/天且最優(yōu)選25-800mg/天。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，每日三次使用60mg或120mg的nateglinide(I)。所給予的瑞格列奈的劑量優(yōu)選為0.01-8mg/膳食，更優(yōu)選約0.2-5mg/膳食且最優(yōu)選0.5mg-4mg/膳食。
如果溫血?jiǎng)游锸侨?，那么MCC555的劑量優(yōu)選在每位成年患者約0.1-2000mg/天、更優(yōu)選約為0.25-500mg/天且最優(yōu)選0.5-100mg/天的范圍。如果溫血?jiǎng)游锸侨?，那么恩格列酮或達(dá)格列酮的劑量優(yōu)選約為0.05-50mg/kg體重/天、更優(yōu)選約為0.05-5mg/kg體重/天的范圍。如果溫血?jiǎng)游锸侨耍敲碅Y-31637的劑量約為0.5-200mg/kg體重/天、更優(yōu)選約為2.5-100mg/kg體重/天的范圍。如果溫血?jiǎng)游锸侨?，那么環(huán)格列酮的劑量優(yōu)選約為0.25-200mg/kg體重/天、更優(yōu)選約為0.5-50mg/kg體重/天的范圍。DN-108的劑量范圍約為0.25-200mg/kg體重溫血?jiǎng)游?、更?yōu)選約為5-100mg/kg體重溫血?jiǎng)游铩Ｈ绻固悄虿∷庎邕蛲槎荰-174、KRP297、AD-5075、5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮或5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮，那么所述化合物的劑量優(yōu)選在約0.1-2500mg/天、更優(yōu)選約0.5-2000mg/天且最優(yōu)選1-1000mg/天的范圍。如果抗糖尿病藥噻唑烷二酮是rosiglitazone，那么就溫血?jiǎng)游锸羌s為70kg體重的人的情況而言，所述化合物的劑量范圍是每位成年患者約0.1-500mg/天，更為常見的是約在0.5-100mg/天，且最優(yōu)選1-20mg/天，例如1、2、4或8mg/天。如果溫血?jiǎng)游锸羌s為70kg體重的人，那么吡格列酮的劑量范圍是每位成年患者約0.1-1000mg/天，更為常見的是約在1-500mg/天，且最優(yōu)選10-150mg/天，例如15、30、45或90mg/天。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性組分是二甲雙胍，溫血?jiǎng)游锸羌s為70kg體重的人且所述化合物的劑量范圍優(yōu)選是每位成年患者約750-2000mg/天且最優(yōu)選1000-1500mg/天。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，作為每日劑量，對(duì)體重約為70kg的人體患者給予180mg的nateglinide和750mg的二甲雙胍。在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，應(yīng)對(duì)約為70kg體重的溫血?jiǎng)游锸褂名}酸二甲雙胍形式的劑量為1500-3000mg/天、尤其是1500、1700或2550mg/天的活性組分二甲雙胍。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，應(yīng)對(duì)約為70kg體重的溫血?jiǎng)游锸褂名}酸二甲雙胍形式的劑量為700-1250mg/天、尤其是750-1100mg/天、例如1000mg/天的活性組分二甲雙胍。
如果將磺酰脲類衍生物格列苯脲選作活性組分且溫血?jiǎng)游锸羌s為70kg體重的人，那么所述化合物的劑量范圍優(yōu)選約為0.5-20mg/天、更優(yōu)選1.75-15mg/天、例如3.5、7.0或10.5mg/天。如果將磺酰脲類衍生物甲苯磺丁脲選作活性組分且溫血?jiǎng)游锸羌s為70kg體重的人，那么所述化合物的劑量范圍優(yōu)選約為100-3500mg/天、更優(yōu)選250-3000mg/天、例如500、1000、1500、2000、2500mg/天。如果將磺酰脲類衍生物格列美脲選作活性組分且溫血?jiǎng)游锸羌s為70kg體重的人，那么所述化合物的劑量范圍優(yōu)選約為0.25-12mg/天、更優(yōu)選0.5-10mg/天且最優(yōu)選1-3mg/天。如果將磺酰脲類衍生物格列齊特選作活性組分且溫血?jiǎng)游锸羌s為70kg體重的人，那么所述化合物的劑量范圍優(yōu)選約為5-500mg/天、更優(yōu)選15-300mg/天且最優(yōu)選40-120mg/天。如果將磺酰脲類衍生物克糖利(glubornuride)選作活性組分且溫血?jiǎng)游锸羌s為70kg體重的人，那么所述化合物的劑量范圍優(yōu)選約為5-250mg/天、更優(yōu)選12.5-75mg/天且最優(yōu)選12.5-50mg/天。如果將磺酰脲類衍生物格列喹酮選作活性組分且溫血?jiǎng)游锸羌s為70kg體重的人，那么所述化合物的劑量范圍優(yōu)選約為5-500mg/天、更優(yōu)選30-120mg/天且最優(yōu)選30-45mg/天。
二甲雙胍(二甲基雙胍)及其鹽酸鹽如本領(lǐng)域中所述且首先由EmilA.Werner和James Bell公開在J.Chem.Soc.121，1922，1790-1794中。B.B.Lohray等在J.Med.Chem. 1998，41，1619-1630、第1627頁和1628頁上的實(shí)例2d和3g中描述了DRF2189的制備方法和5-{[4-(2-(2，3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基)}-噻唑烷-2，4-二酮的制備方法。可以按照J(rèn).Wrobel等在J.Med.Chem.1998，41，1084-1091中所述的方法制備5-[3-(4-氯苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺?；?-噻唑烷-2，4-二酮和其它化合物，其中A是本文所述的苯乙炔基。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，它可有效地治療或預(yù)防代謝紊亂、更具體地說是治療或預(yù)防糖尿病且特別是2型糖尿病或與糖尿病相關(guān)的疾病或疾患。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種組合物、特別是一種易于制備的藥物組合物、例如nateglinide的組合物。
下文所公開的組合物優(yōu)選包括nateglinide作為唯一的活性劑、特別是藥理活性劑。
在這些方面中和如下文所述，本發(fā)明涉及一種組合物、特別是一種藥物組合物，它含有游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和一種藥物上可接受的載體，其中該組合物能夠在由水存在的情況下成粒而不需要隨后的在壓片前進(jìn)行粉碎步驟；且本發(fā)明還涉及一種組合物、特別是一種藥物組合物，它包括游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和一種藥物上可接受的載體，其中在給藥時(shí)約90％重量的nateglinide在10分鐘的期限內(nèi)被釋放出來。
本發(fā)明還涉及一種組合物、特別是一種藥物組合物的制備方法，該組合物含有游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和一種藥物上可接受的載體，其中所述的方法包括在有水存在的情況下使藥物物質(zhì)與一種或多種藥物上可接受的載體成粒的步驟而不需要隨后的粉碎步驟。
本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防糖尿病或與糖尿病相關(guān)的疾病或疾患的方法，該方法通過根據(jù)需要對(duì)溫血?jiǎng)游锝o予一種藥物組合物的方式來實(shí)現(xiàn)，所述的藥物組合物含有治療有效量的游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide，其中該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需要壓片前的粉碎步驟。
對(duì)于所述的組合物、特別是藥物組合物來說，EP 196222和EP526171中描述了nateglinide作為活性劑、特別是藥物物質(zhì)，特別將各文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
所述的活性藥物物質(zhì)可以作為上文所述的其藥物上可接受的鹽形式存在，諸如酸加成的鹽、例如作為鈉鹽或馬來酸鹽存在。
本發(fā)明各口服組合物可以另外含有包括藥物上可接受的載體在內(nèi)的惰性組分。本文所用的術(shù)語“藥物上可接受的載體”指的是組合物、特別是藥物組合物中除活性藥物物質(zhì)以外的組分。藥物上可接受的載體的實(shí)例包括粘合劑、崩解劑、填充劑、助流劑、抗粘附劑、潤滑劑、增溶劑或乳化劑和鹽。例如，可以使用本領(lǐng)域眾所周知的固體載體、按照常規(guī)步驟來配制片劑?？梢允褂闷瑒┙M合物中常用的壓片助劑且大量參考文獻(xiàn)中涉及到該主題，特別參見Fiedler的“Lexicon derHilfstoffe”第4版，ECV Aulendorf 1996，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
可以使用的崩解劑包括CMC-Ca、CMC-Na、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone、Kollidon XL的Polyplasdone)、藻酸、藻酸鈉和瓜爾膠。優(yōu)選的崩解劑包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)。其它的崩解劑包括具有低取代度的羥丙基纖維素醚，其中纖維素吡喃糖環(huán)所含有的極小部分的羥基被氧化丙烯醚化。在對(duì)具有低取代度的干燥羥丙基纖維素的定量測定中，這類羥丙基纖維素含有5.0-約16.0％重量的羥丙基(參見Japanese Pharmacopoeia，第13版，D885-D-888；United StatesPharmacopoeia，第23版，pp2253-3354；特別將各文獻(xiàn)引入本文作為參考)。這類羥丙基纖維素醚類的實(shí)例包括由Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.生產(chǎn)的L-HPC(LH-11、LH-20、LH-21、LH-22、LH-30、LH-31、LH-32等)。在所述的藥物組合物中可以含有羥丙基纖維素醚或可以不含有它。因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的組合物、特別是藥物組合物不含有上述羥丙基纖維素醚類。
特別優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
所用的崩解劑的量可以約為2-約20或達(dá)到約30的重量百分比，不過，最高含量可能導(dǎo)致片劑在儲(chǔ)藏過程中起泡。特別優(yōu)選的范圍是2-15重量百分比且甚至更優(yōu)選2-10重量百分比；崩解劑另外優(yōu)選的范圍是4-10重量百分比。
用于組合物、特別是藥物組合物的粘合劑包括淀粉，例如馬鈴薯淀粉；小麥淀粉；玉米淀粉；諸如黃蓍樹膠、阿拉伯或明膠這樣的樹膠；微晶纖維素(例如公知注冊(cè)為Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel商標(biāo)的產(chǎn)品)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如羥丙基含量為5-16％重量且分子量為80,000-1,150,000、更特別地是140,000-850,000的羥丙基纖維素；或諸如Povidone這樣的聚乙烯吡咯烷酮。特別優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。
所用的粘合劑的量可以約為0.1-約5重量百分比。特別優(yōu)選的范圍是1-5重量百分比，且甚至更優(yōu)選2-4重量百分比。
可以使用的助流劑包括硅石、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石和磷酸三鈣。特別優(yōu)選膠體二氧化硅(例如Aerosil)。
所用的抗粘附劑的量可以達(dá)到約5重量百分比或0-約5重量百分比。特別優(yōu)選的范圍是0.5-2重量百分比且甚至更優(yōu)選0.5-1重量百分比。
可以使用的填充劑或稀釋劑包括特細(xì)精糖粉、可壓縮糖、dextrates、糊精、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、特別是具有約0.45g/cm3密度的微晶纖維素(例如Avicel)、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖和滑石。特別優(yōu)選乳糖和微晶纖維素，它們可以分別以獨(dú)立形式或以10-90至90-10、尤其是25-75至75-25、例如67-33重量百分比的混合物形式存在。
用于組合物、特別是藥物組合物的潤滑劑包括硬脂酸及其鹽諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣；聚乙二醇4000-8000、例如聚乙二醇6000；和滑石。特別優(yōu)選硬脂酸鎂。
所用的潤滑劑的量可以約為0.75-約3重量百分比。特別優(yōu)選的范圍是約1.5-約3重量百分比且甚至更優(yōu)選約1.8-約2.5重量百分比。
因此，這種本發(fā)明實(shí)施方案中的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案包括片劑形式nateglinide或瑞格列奈的格林制劑，它在藥芯內(nèi)包括乳糖一水合物、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉且包衣層中包括硬脂酸鎂、opadry white、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和膠體二氧化硅。
藥物上可接受的載體在所述組合物、特別是藥物組合物中的總量可以在約30-約75重量百分比的范圍。特別優(yōu)選的范圍是50-70重量百分比且甚至更優(yōu)選約53-約67重量百分比。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)固體口服劑型所需的特殊特性通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)來選擇和使用這些添加劑中的一種或多種而不必承擔(dān)過度的負(fù)擔(dān)。
在上述優(yōu)選范圍的組分中，各添加劑的絕對(duì)用量和相對(duì)于其它添加劑的量取決于固體口服劑型所需的特性且還可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過不需要過度負(fù)擔(dān)的常規(guī)實(shí)驗(yàn)來選擇。
如果需要加速或立即釋放，如在30分鐘、例如20分鐘、例如10分鐘、更特別地是5分鐘的期限內(nèi)在水或人工胃液(例如0.1N HCl)中使片劑中例如約60％-95％重量、例如75％重量、例如85％重量、例如約90％重量得到釋放，那么可以使用諸如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮這樣的崩解劑，例如那些注冊(cè)為PolyplasdoneXL或KollidonCL商標(biāo)的產(chǎn)品。
特別地，所述的崩解劑可以具有超過1,000,000的分子量、更特別地是具有低于400微米或低于74微米的顆粒大小分布；或所述的崩解劑可以含有使片劑在有水存在的情況下快速崩解的反應(yīng)添加劑(泡騰混合物)，例如所謂的泡騰片，它含有固體形式的酸、一般是檸檬酸，這種酸在水中對(duì)含有以化學(xué)方式混合的二氧化碳的堿例如碳酸氫鈉或碳酸鈉起作用并釋放二氧化碳。
因此，本發(fā)明涉及一種組合物、特別是一種藥物組合物，它包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和(b)一種藥物上可接受的載體，其中在給藥時(shí)約90％重量的nateglinide在10分鐘期限內(nèi)被釋放出來。優(yōu)選這類組合物含有一種特別是具有超過1,000,000分子量的崩解劑。此外，該崩解劑優(yōu)選具有的顆粒大小分布低于400微米或更優(yōu)選低于74微米。在本發(fā)明該方面的一個(gè)極為優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的崩解劑是交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
在活性劑是nateglinide或其藥物上可接受的鹽的固體口服劑型中，優(yōu)選的添加劑是微晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素(CMC)或CMC-Na、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋁、聚乙烯吡咯烷酮、無水膠體二氧化硅、乳糖及其任意的混合物。所用的添加劑的量部分取決于使用多少活性劑。優(yōu)選使用的硬脂酸鹽、例如硬脂酸鎂的量為1.0-5.0％重量、例如1.5-3.0％重量。優(yōu)選使用的硅石的量為0.5-10％重量、尤其是1-5％重量。
適合于口服給藥的本發(fā)明組合物、特別是藥物組合物可以作為諸如含有預(yù)定量活性組分的膠囊劑、扁囊劑或片劑的分散單位、作為粉劑或顆粒劑存在。通過任意的制藥方法可以制備這類組合物，而所有方法均包括使活性組分與構(gòu)成一種或多種必需組分的載體混合的步驟。一般來說，通過下列步驟來制備所述的組合物均勻而緊密地使活性組分與載體或精細(xì)分散的固體載體或兩者混合且然后如果必要使產(chǎn)物形成所需的形式。例如，通過與一種或多種輔助組分一起壓制或模制或不與它們一起壓制或模制可以制備片劑。通過在一種合適的機(jī)器上將可以混有或不混有粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑的自由流動(dòng)形式的活性組分諸如粉末或顆粒進(jìn)行壓制可以制備壓制片劑。通過在一種合適的機(jī)器上將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物的混合物進(jìn)行模制可以制成模制片劑。理想的是，各片劑含有約2.5-約500mg的活性組分、優(yōu)選約60mg-約200mg、且最優(yōu)選約120mg-約180mg的活性組分。
當(dāng)劑型是膠囊劑時(shí)，它除含有上述類型物質(zhì)外還可以含有液體載體諸如脂肪油。本發(fā)明中所用的膠囊劑可以由諸如明膠和纖維素衍生物這樣的任意藥物上可接受的物質(zhì)制成。
各種其它物質(zhì)可以作為包衣材料或用來改變劑型物理形態(tài)的目的存在。例如，可以用蟲膠、糖或兩者給片劑包衣。
所述的組合物、特別是藥物組合物可以用于對(duì)哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?、包括人進(jìn)行腸內(nèi)諸如口服或直腸內(nèi)給藥，它包括治療有效量的單一藥理活性化合物或混有一種或多種藥物上可接受的載體、尤其是適合于腸內(nèi)或非腸道應(yīng)用的載體的藥理活性化合物。
例如，所述的組合物、特別是藥物組合物含有約10-約100重量百分比、優(yōu)選80重量百分比、優(yōu)選約20-約60重量百分比的活性組分。最優(yōu)選的商品含量范圍在18-29％的活性組分。例如，用于腸內(nèi)給藥的本發(fā)明組合物是那些諸如包糖衣片、片劑、膠囊劑或栓劑這樣的單位劑型。
按照本身公知的方式、例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或凍干步驟來制備它們。因此，通過下列步驟可以獲得所述的藥物制劑將活性組分與固體載體混合；如果需要將所得的混合物制粒且如果需要或必要在添加合適的賦形劑后加工所述混合物或顆粒而得到片劑或包糖衣片的藥芯。
可以用本領(lǐng)域中常規(guī)類型的高剪切濕法成粒機(jī)進(jìn)行成粒步驟。可以使用頂部或底部驅(qū)動(dòng)的成粒機(jī)，優(yōu)選的實(shí)施方案是使用collettegral成粒機(jī)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以方便地確定最佳成粒時(shí)間。優(yōu)選的成粒時(shí)間在約1-約4分鐘的范圍且最優(yōu)選約2分鐘。
在成粒后，可以通過常規(guī)步驟、例如包括用流化床進(jìn)行的干燥步驟干燥所述顆粒。然后使干燥的顆粒通過線網(wǎng)篩設(shè)備以便粉碎任何具有不需要大小的顆粒部分。優(yōu)選的過篩裝置的實(shí)例包括Frewitt MG400和Frewitt MG 624。
成粒后，可以將所述顆粒進(jìn)一步與另外的組合物組分乃至預(yù)先成粒的其它量的組分摻合?？梢詫⒉煌瑤缀涡螤畹幕旌先萜鞯臄U(kuò)散混合器用于摻合步驟。例如，用于摻合的典型混合器包括V型混合器或儲(chǔ)存混合器諸如Stoklin混合器。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用包括在有水存在的情況下制成顆粒、干燥所述顆粒并可以例如通過線網(wǎng)篩過篩所述顆粒或不過篩所述顆粒在內(nèi)步驟的方法生產(chǎn)所述的組合物、特別是藥物組合物?？梢栽谥屏Ｖ盎蜻^程中添加組合物的所有組分。另一方面，在成粒步驟完成后可以添加所有或部分一種或多種組分。例如，在成粒后可以添加所有或部分抗粘附劑(例如硅石)、所有或部分潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和/或所有或部分崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素或其任意的鹽)。在本發(fā)明優(yōu)選的方面中，使除硬脂酸鎂和膠體二氧化硅以外的所有組分進(jìn)入成粒機(jī)，然后添加它們。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，生產(chǎn)所述組合物、特別是藥物組合物的過程可以在不需要粉碎步驟的情況下進(jìn)行。本文所用的術(shù)語“粉碎過程”和“粉碎”指的是任意涉及研磨或切碎顆粒以便減小所述顆粒大小的過程。在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，能夠在成粒步驟與干燥和/或用于將顆粒壓制成片劑的壓制步驟之間不經(jīng)過粉碎所述顆粒的步驟來生產(chǎn)所述組合物、特別是藥物組合物。
能夠在成粒步驟之前或之后不需要粉碎過程使本文所述的組合物、特別是藥物組合物成粒。本文所用的術(shù)語“能夠在不需要粉碎過程的情況下成?！倍x的是與實(shí)際上不經(jīng)過粉碎步驟而生產(chǎn)組合物的需求相對(duì)的組合物特性。因此，術(shù)語“能夠…”在用于描述組合物時(shí)，特別指的是不對(duì)所述組合物施加任何加工過程或方法定義產(chǎn)品的限制。例如，通過壓制成便于對(duì)患者給藥的片劑進(jìn)能夠進(jìn)一步成功地制成所述組合物。
已經(jīng)觀察到在成粒后，盡管在成粒過程中添加水，但是仍然獲得了具有可接受顆粒大小的顆粒組合物。更具體地說，在有約25-約80％重量百分比的水存在的情況下，能夠不需要上述粉碎過程而使所述的組合物、特別是藥物組合物成粒(并在成粒后成功壓片)。優(yōu)選通過添加約25-約40重量百分比的水來進(jìn)行成粒過程。當(dāng)生產(chǎn)含有120mg、90mg、60mg和30mg的nateglinide時(shí)，更優(yōu)選通過添加約22-約37重量百分比且甚至更優(yōu)選通過添加約27重量百分比的水來進(jìn)行成粒過程。當(dāng)生產(chǎn)180mg nateglinide片劑時(shí)，優(yōu)選添加約33-約40重量百分比且更優(yōu)選33-約37重量百分比的水來成粒。因?yàn)樵诟稍锊襟E后可以使所述顆粒過篩而沒有實(shí)質(zhì)量物質(zhì)的損耗，所以可以成功地避免使用粉碎步驟。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種組合物、特別是一種藥物組合物，對(duì)于nateglinide來說是藥物上可接受的組合物形式，諸如一種含有藥物上可接受的粘合劑、賦形劑等以及可接受的包衣材料的片劑。這類組合物進(jìn)一步優(yōu)選包括潤滑劑、最優(yōu)選包括硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣、抗粘附劑或著色劑。
可以通過已經(jīng)確定的試驗(yàn)?zāi)Ｐ颓矣绕涫潜疚乃龅哪切┰囼?yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)nateglinide或其藥物上可接受的鹽可更有效地預(yù)防疾病、尤其是代謝紊亂、更特別地是糖尿病且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病和疾患、延緩它們發(fā)展或優(yōu)選治療它們。
本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠選擇相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵宰C明上文和下文特指的治療適應(yīng)證和有利作用。例如，主要在如上所述的小鼠體內(nèi)試驗(yàn)過程后或臨床研究中證明了所述藥理活性。
此外，本發(fā)明分別涉及一種制劑或一種組合物、特別是一種藥物組合物，它包括nateglinide或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種組合物、特別是一種藥物組合物，對(duì)于nateglinide來說是藥物上可接受的組合物形式，諸如一種含有藥物上可接受的粘合劑、賦形劑等以及可接受的包衣材料的片劑。
優(yōu)選所述的組合物包括nateglinide的B-或H-型晶體修飾物、更優(yōu)選H-型。還可以使用水合物形式的活性組分或其藥物上可接受的鹽或包括用于結(jié)晶的其它溶劑。
nateglinide的劑量范圍取決于包括溫血?jiǎng)游锓N類、體重和年齡、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度和所用的給藥方式在內(nèi)的本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的因素。除非另有說明，優(yōu)選每天分1-4次給予nateglinide。
尤其是當(dāng)溫血?jiǎng)游锸羌s為70kg體重的人時(shí)，優(yōu)選對(duì)溫血?jiǎng)游锏慕o予的nateglinide的劑量范圍約為5-1200mg/天、更優(yōu)選10-1000mg/天且最優(yōu)選25-800mg/天。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是一種片劑形式的nateglinide的藥物組合物，它在藥芯中包括乳糖一水合物、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂并可以包括諸如opadry yellow這樣的包衣材料或不包括它。
此外，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，它包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和(b)一種藥物上可接受的載體，其中該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需隨后的在壓片前的粉碎步驟；該藥物組合物用于預(yù)防下列疾病、延緩它們發(fā)展或治療它們血糖過多、血胰島素過多、血脂過多、胰島素抗性、葡萄糖代謝異常、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化癥、糖尿病性神經(jīng)病、勃起功能障礙、經(jīng)前期綜合征、血管再狹窄、潰瘍性結(jié)腸炎、冠心病、高血壓、心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)、皮膚和結(jié)締組織疾病、足部潰瘍、代謝性酸中毒、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥且特別是葡萄糖耐量異常而尤其是2型糖尿病的情況。
本發(fā)明的其它方面是一種藥物組合物、(i)治療藥物組合物用于預(yù)防代謝紊亂、延緩它們發(fā)展或治療它們和(ii)利用這類組合物制備預(yù)防代謝紊亂、延緩它們發(fā)展或治療它們的藥物，該藥物組合物包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和(b)一種藥物上可接受的載體，其中該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需隨后的壓片前的粉碎步驟。
此外，本發(fā)明涉及一種改善包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物、尤其是患有代謝紊亂、特別是2型糖尿病的人的身體外觀的方法，該方法包括下列步驟對(duì)所述的哺乳動(dòng)物口服給予一定劑量的(i)一種如本文所述的例如作為聯(lián)用制劑或組合物的聯(lián)合用藥物；或(ii)一種包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和(b)一種藥物上可接受的載體的組合物，其中該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需隨后的壓片前的粉碎步驟；從而有效地影響、例如增加或減少葡萄糖代謝或通過其它機(jī)理影響體重；并重復(fù)給予所述的劑量，直到出現(xiàn)美容有益的體重降低為止。還可以將本文所述的這類彼此獨(dú)立的聯(lián)合用藥物和組合物用于防止(為了美容目的)經(jīng)歷這類體重增加的人的體重進(jìn)一步的增加。此外，本發(fā)明涉及用于改善哺乳動(dòng)物、尤其是人的身體外觀的本文所述的聯(lián)合用藥物和組合物以及這類聯(lián)合用藥物和組合物用于改善哺乳動(dòng)物、尤其是人的身體外觀的用途。人的身體超重是代謝紊亂發(fā)展、尤其使2型糖尿病發(fā)展的危害因素之一且同時(shí)通常是這類代謝紊亂、特別是2型糖尿病的結(jié)果。此外，已知大量抗糖尿病藥物可使體重增加。因此，患有代謝紊亂、特別是2型糖尿病的人通常面臨身體超重。由此在患有代謝紊亂、諸如2型糖尿病的人中尤其可以實(shí)現(xiàn)美容有益的體重降低。還可以將本文所述的這類彼此獨(dú)立的聯(lián)合用藥物和組合物用于取代或補(bǔ)充患有2型糖尿病的人所服用的抗糖尿病藥物以便預(yù)防(為了美容目的)體重進(jìn)一步增加。
特別地，本發(fā)明涉及一種改善哺乳動(dòng)物身體外觀的方法，該方法包括下列步驟對(duì)所述哺乳動(dòng)物口服給予一定劑量的游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和游離形式或藥物上可接受的鹽形式的glitazone以便有效影響葡萄糖代謝并重復(fù)給予所述劑量至出現(xiàn)美容有益的體重降低為止；其中同時(shí)或以任意順序依次、分別或以固定組合的形式給予所述活性組分。另外，本發(fā)明特別涉及一種改善哺乳動(dòng)物身體外觀的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物口服給予一種組合物的步驟，該組合物包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和(b)一種藥物上可接受的載體；其中該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需隨后的壓片前的粉碎步驟。此外，本發(fā)明涉及一種改善哺乳動(dòng)物身體外觀的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物口服給予一種組合物的步驟，該組合物包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide和(b)一種藥物上可接受的載體；其中在給藥時(shí)約90重量百分比的nateglinide在10分鐘的期限內(nèi)被釋放出來。
下列實(shí)施例解釋了上述本發(fā)明；然而，它們并不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1Nateglinide片劑如下制備108,000片，各片含有120mg的nateglinide組成nateglinide 12.960kg乳糖，NF30.564kg微晶纖維素，NF 15.336kg聚乙烯吡咯烷酮(povidone)，USP 2.592kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF 3.974kg膠體二氧化硅，NF1.382kg硬脂酸鎂，NF1.231kg包衣材料opadry yelow 1.944kg純水，USP* 適量*加工過程中除去制備工藝-變化形式(variante)在高剪切混合器中將微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、nateglinide和乳糖混合并在此后使用純水制粒。另一方面，在一種collette gral成粒機(jī)中通過加入純水使微晶纖維素、聚維酮、部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、nateglinide和乳糖成粒。在流化床干燥器內(nèi)干燥濕顆粒并將其過篩。將膠體二氧化硅和剩余的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合、過篩并在V型摻合機(jī)內(nèi)與干燥顆粒摻合。將硬脂酸鎂過篩、與來自V型摻合機(jī)中的混合物摻合并在此后將總混合物壓制成片劑。將opadry yelow懸浮于純水中并用包衣混懸液給所述片劑包衣。
實(shí)施例2Nateglinide 1號(hào)的格林制劑顆粒內(nèi)
nateglinide 120mg乳糖一水合物 283mg微晶纖維素 142mg聚乙烯吡咯烷酮 24mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 24mg顆粒外硬脂酸鎂 7mgopadry yelow 20mg實(shí)施例3Nateglinide 2號(hào)的格林制劑顆粒內(nèi)nateglinide 120mg乳糖一水合物 283mg微晶纖維素 142mg聚乙烯吡咯烷酮 24mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 24mg顆粒外交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 12.8mg硬脂酸鎂 11.4mgopadry yelow 18.0mg膠體二氧化硅 12.8mg下列實(shí)施例說明了單一療法組合物的制備方法，其中nateglinide是唯一的活性劑且在成粒后不進(jìn)行隨后的粉碎步驟；然而，這些實(shí)施例不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例4Nateglinide片劑如下制備108,000片，各片含有120mg的nateglinide組成nateglinide12.960kg乳糖，NF 30.564kg
微晶纖維素，NF 15.336kg聚乙烯吡咯烷酮，USP2.592kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF 3.974kg膠體二氧化硅，NF 1.382kg硬脂酸鎂，NF 1.231kg包衣材料opadry yelow 1.944kg純水，USP* 適量*加工過程中除去制備工藝在一種collette gral成粒機(jī)通過加入純水使微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、部分交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、nateglinide和乳糖成粒。在流化床干燥器內(nèi)干燥濕顆粒并將其過篩。將膠體二氧化硅和剩余的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合、過篩并在V型摻合機(jī)內(nèi)與干燥顆粒摻合。將硬脂酸鎂過篩、與來自V型摻合機(jī)中的混合物摻合并在此后將總混合物壓制成片劑。將opadry yelow懸浮于純水中并用包衣混懸液給所述片劑包衣。該工藝的變化形式包括下列步驟在干燥后將膠體二氧化硅和剩余的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉添加到第二種成粒機(jī)裝料斗中、然后一起過篩并混合每批多達(dá)3臺(tái)成粒機(jī)/干燥器的裝填量。
實(shí)施例5Nateglinide的藥物組合物(60mg)nateglinide 60mg乳糖一水合物141.5mg微晶纖維素 71mg聚乙烯吡咯烷酮 12mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 18.4mg硬脂酸鎂5.7mg膠體二氧化硅6.4mgopadry pink 9mg
實(shí)施例6Nateglinide的藥物組合物(120mg)nateglinide 120mg乳糖一水合物283mg微晶纖維素 142mg聚乙烯吡咯烷酮 24mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 36.8mg硬脂酸鎂11.4mgopadry yellow 18.0mg膠體二氧化硅12.8mg實(shí)施例7Nateglinide的藥物組合物(180mg)nateglinide 180mg乳糖一水合物214mg微晶纖維素 107mg聚乙烯吡咯烷酮 23mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 58.5mg硬脂酸鎂15.2mgopadry red 18.0mg膠體二氧化硅12.3mg實(shí)施例8Nateglinide的組合物、特別是藥物組合物在一種collette gral成粒機(jī)加入5/7L的純水將5.112kg微晶纖維素、0.864kg聚乙烯吡咯烷酮、0.864kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、4.320kg nateglinide和10.118kg乳糖制粒。在一種Glatt CGP30流化床中干燥所得的顆粒。通過如表1中所示的篩測定樣品的顆粒大小分布。
表1
因此，正如表1中所觀察到的，該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需要粉碎步驟，從而產(chǎn)生一種顆粒組合物，它含有具有710μm(25#)或710μm(25#)以上大小的低于約1重量百分比的顆粒、含有具有500μm(35#)或500μm(35#)以上大小的低于約5重量百分比的顆粒、含有具有355μm或355μm以上大小的低于約12重量百分比的顆粒、含有具有250μm或250μm以上大小的低于約20重量百分比的顆粒、含有具有180μm或180μm以上大小的低于約25重量百分比的顆粒、含有具有125μm或125μm以上大小的低于約40重量百分比的顆粒、含有具有90μm或90μm以上大小的低于約70重量百分比的顆粒和/或含有具有45μm或45μm以上大小的低于約99重量百分比的顆粒。
更優(yōu)選該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需要粉碎步驟，從而產(chǎn)生一種顆粒組合物，它含有具有710μm(25#)或710μm(25#)以上大小的低于約1重量百分比的顆粒、含有具有500μm(35#)或500μm(35#)以上大小的低于約5重量百分比的顆粒、含有具有355μm或355μm以上大小的低于約2重量百分比的顆粒、含有具有250μm或250μm以上大小的低于約20重量百分比的顆粒、含有具有180μm或180μm以上大小的低于約25重量百分比的顆粒、含有具有125μm或125μm以上大小的低于約25重量百分比的顆粒、含有具有90-95μm或90-95μm以上大小的低于約40-50重量百分比的顆粒和/或含有具有45μm或45μm以上大小的低于約90重量百分比的顆粒。
本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)說明書和本文所公開的實(shí)施方案顯然可以得出本發(fā)明的其它實(shí)施方案。僅將說明書和實(shí)施例看作是典型的，下列權(quán)利要求指定了本發(fā)明的確切范圍和實(shí)質(zhì)。
權(quán)利要求
1.用于同時(shí)、單獨(dú)或依次使用的聯(lián)合用藥物，它包括nateglinide(I) 和至少一種其它的抗糖尿病化合物以及任選地至少一種藥物上可接受的載體，所述的其它抗糖尿病化合物選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組，其中在每種情況中所述活性組分以游離形式或藥物上可接受的鹽的形式存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聯(lián)合用藥物，它是一種聯(lián)用制劑或藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聯(lián)合用藥物，它是一種包括同時(shí)、單獨(dú)或依次用于預(yù)防或治療疾病的nateglinide和glitazone的聯(lián)用制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述的其它抗糖尿病化合物是二甲雙胍或鹽酸二甲雙胍。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于所述的其它抗糖尿病化合物選自glitazones的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的聯(lián)合用藥物，其中所述的glitazone選自rosiglitazone和曲格列酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的聯(lián)合用藥物，其中所述的glitazone是吡格列酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于該聯(lián)合用藥物進(jìn)一步包括胰島素或該聯(lián)合用藥物至少包括兩種抗糖尿病化合物或其藥物上可接受的鹽，其中所述的抗糖尿病化合物選自glitazones、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物，其特征在于nateglinide以B-型或H-型晶體修飾物的形式存在。
10.改善哺乳動(dòng)物身體外觀的方法，該方法包括下列步驟以有效影響葡萄糖代謝的劑量對(duì)所述哺乳動(dòng)物口服給予權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的聯(lián)合用藥物并重復(fù)給予所述劑量直到用美容有利的減輕體重的情況出現(xiàn)為止。
11.治療患代謝紊亂的溫血?jiǎng)游锏姆椒ǎ摲椒òㄒ钥勾x紊亂聯(lián)合治療有效量對(duì)所述動(dòng)物給予nateglinide和至少一種其它抗糖尿病化合物的聯(lián)合用藥物的步驟，所述的其它抗糖尿病化合物選自glitazone、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組；其中所述的化合物也可以以其藥物上可接受的鹽的形式存在。
12.一種藥物組合物，它包括抗代謝紊亂聯(lián)合治療有效量的權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的聯(lián)合用藥物和至少一種藥物上可接受的載體。
13.一種藥物組合物，它在藥物載體中包括nateglinide和二甲雙胍。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物，它用于預(yù)防疾病、延緩疾病發(fā)展或治療疾病。
15.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物在制備用于預(yù)防代謝紊亂、延緩它們發(fā)展或治療它們的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的聯(lián)合用藥物用于對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行美容治療以便達(dá)到美容有利的減體重的目的的用途。
17.一種組合物，它包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide；和(b)一種藥物上可接受的載體；其中該組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需壓片前的隨后的粉碎步驟。
18.權(quán)利要求17的組合物，它包括nateglinide作為唯一的藥理活性劑。
19.權(quán)利要求17或18的組合物，其中所述的組合物是片劑形式。
20.權(quán)利要求17或18的組合物，其中所述的組合物是一種顆粒組合物。
21.權(quán)利要求17或18的組合物，其中將所述的組合物包含在明膠膠囊中。
22.權(quán)利要求17-21中任意一項(xiàng)的組合物，其中所述的組合物能夠在有約25-約80重量百分比的水存在的情況下成粒。
23.權(quán)利要求17-21中任意一項(xiàng)的組合物，其中所述的組合物能夠在有水存在的情況下成粒而不需隨后的粉碎步驟，從而形成含有小于約20重量百分比的具有250μm或250μm以上的大小的顆粒的顆粒組合物。
24.一種組合物，它包括(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide；和(b)一種藥物上可接受的載體；其中約60-95重量百分比的nateglinide在30分鐘的時(shí)間期限內(nèi)被釋放在水中。
25.權(quán)利要求24的組合物，它包括nateglinide作為唯一的藥理活性劑。
26.權(quán)利要求24或25的組合物，它包括一種崩解劑。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中所述的崩解劑具有超過1,000,000的分子量。
28.權(quán)利要求26或27的組合物，其中所述的崩解劑具有小于400微米或小于74微米的顆粒大小分布。
29.權(quán)利要求26-28中任意一項(xiàng)所述的組合物，其中所述的崩解劑是交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮。
30.權(quán)利要求17-29中任意一項(xiàng)所述的組合物，它包括膠體二氧化硅。
31.一種片劑形式的組合物，它包括乳糖一水合物、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂。
32.權(quán)利要求17-31中任意一項(xiàng)所述的組合物，特征在于nateglinide以B-型或H-型晶體修飾物的形式存在。
33.一種制備包括下列組分的藥物組合物的方法(a)游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide；和(b)一種藥物上可接受的載體，其中該方法包括使成分(a)和一種或多種藥物上可接受的載體在有水存在的情況下成粒而不需隨后的粉碎步驟。
34.權(quán)利要求33的方法，進(jìn)一步包括將所述組合物壓制成片劑或?qū)⑺鼋M合物裝入明膠膠囊的步驟。
35.權(quán)利要求33的方法，其中使所述的組合物在有約25-約80重量百分比水存在的情況下成粒。
36.權(quán)利要求33-35中任意一項(xiàng)的方法，其中在成粒后，所述的組合物含有小于約20重量百分比的具有250μm或250μm以上的大小的顆粒。
37.一種用于治療代謝紊亂、更具體地說是糖尿病或與糖尿病相關(guān)的疾病和疾患、延緩它們發(fā)展或預(yù)防它們的方法，該方法包括根據(jù)需要對(duì)溫血?jiǎng)游锝o予一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括治療有效量的游離形式或藥物上可接受的鹽形式的nateglinide，其中該藥物組合物是權(quán)利要求17-32中任意一項(xiàng)所述的組合物。
38.一種改善哺乳動(dòng)物身體外觀的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物口服給予一種權(quán)利要求17-32中任意一項(xiàng)所述的組合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求17-32中任意一項(xiàng)所述的組合物，它用于預(yù)防代謝紊亂、延緩它們發(fā)展或治療它們。
40.權(quán)利要求17-32中任意一項(xiàng)所述的組合物在制備用于預(yù)防代謝紊亂、延緩它們發(fā)展或治療它們的藥物中的用途。
41.一種商品藥包，它包括作為活性組分的nateglinide和至少一種其它抗糖尿病化合物以及在預(yù)防代謝紊亂、延緩它們發(fā)展或治療它們的過程中或在改善哺乳動(dòng)物身體外觀的方法中同時(shí)、單獨(dú)或依次使用它們的說明書；其中所述的其它抗糖尿病化合物選自glitazones、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組。
全文摘要
本發(fā)明一方面涉及一種諸如聯(lián)用制劑或藥物組合物這樣的同時(shí)、分別或依次用于預(yù)防疾病尤其是代謝紊亂且特別是2型糖尿病和與糖尿病相關(guān)的疾病和疾患、延遲它們發(fā)展或治療它們的聯(lián)合用藥物，它包括nateglinide(I)或瑞格列奈和至少一種其它的抗糖尿病化合物，該化合物選自噻唑烷二酮衍生物(glitazones)、磺酰脲類衍生物和二甲雙胍組成的組；一種包括nateglinide和藥物上可接受的載體的組合物并涉及這類組合物的制備方法；這類聯(lián)用或組合物在制備用于預(yù)防代謝紊亂、延緩它們發(fā)展或治療它們的藥劑中的用途；一種預(yù)防溫血?jiǎng)游锛膊?、延緩它們發(fā)展或治療它們的方法；這類聯(lián)用或組合物在對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行美容治療中的用途以便達(dá)到用美容有利的減體重的目的；和一種改善溫血?jiǎng)游锷眢w外觀的方法。
文檔編號(hào)A61K31/425GK1635874SQ00801976
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2000年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月17日
發(fā)明者M·R·加特林, M·彭高夫斯基, R·O·瑪尼昂, A·A·卡納奇, C·奎塔德, M·埃里森 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司