專利名稱：牙周疾病用劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以甲基二磷酸(methanebisphosphonic acid)衍生物或其水合物作為有效成分的牙周疾病用劑。
牙周病包括包圍哺乳類動物的牙并支持其結(jié)構(gòu)的牙周組織的炎癥、破壞和退化。牙周組織包括齦縫上皮、結(jié)合上皮、外緣上皮、牙齦、牙槽骨、牙周韌帶和牙骨質(zhì)。牙周炎中支持骨的喪失是這種進行性疾病的最終階段，是成人牙齒脫落的主要原因。
牙周病根據(jù)疾病的進行度分為牙齦炎和牙周炎。牙齦炎是指炎癥局限在牙齦，骨和牙周韌帶沒有發(fā)生病變，齦袋為假性齦袋的狀態(tài)。原則上是指齦袋的底部位于偏牙骨質(zhì)釉質(zhì)界的牙冠側(cè)，沒有附著喪失的狀態(tài)。牙周炎是指牙齦的炎癥波及牙周韌帶、牙槽骨，齦袋成為牙周袋，附著水平(附著位置)處于偏牙骨質(zhì)釉質(zhì)界的根尖側(cè)的狀態(tài)。隨著牙周袋變深，炎癥持續(xù)向深部發(fā)展。
這些牙周病的起始因子包括牙斑或牙石，另外使起始因子增加或改變起始因子引起的炎癥的因子包括牙斑和牙石的增加因子以及異常咬合。
牙周病引起的組織破壞主要是牙和牙齦間附著的牙斑引起的。也就是說，牙斑中含有的細菌產(chǎn)生的組織溶解性酶或毒素等直接引起組織破壞，或者牙斑細菌的產(chǎn)生物質(zhì)在牙周組織引起炎癥和免疫反應，免疫反應細胞(白細胞等)間接地引起組織破壞。在牙周病初期，組織破壞的靶組織主要是牙齦上皮、結(jié)合上皮和牙齦，呈現(xiàn)出上述牙齦炎的狀態(tài)，如果繼續(xù)由牙斑侵入有害物質(zhì)，則炎癥向深部擴大，牙齦組織被破壞，由于減少、退縮，結(jié)合上皮向根尖側(cè)移動，結(jié)合上皮從牙面上剝離，出現(xiàn)附著喪失，形成牙周袋。如果齦袋變深，齦下的牙斑增加，病變進一步發(fā)展。炎癥如果波及到深部，呈現(xiàn)出伴有牙周韌帶纖維破壞的牙周韌帶炎狀態(tài)，而且由于牙槽骨周圍的破骨細胞活性增高，進行骨吸收。與這種組織破壞直接有關(guān)的因子例如牙斑細菌產(chǎn)生的膠原酶、透明質(zhì)酸酶、蛋白酶等酶，或內(nèi)毒素、白細胞毒素等毒素。另外，也存在通過炎癥、免疫反應間接進行的組織破壞。也就是說，牙斑細菌的產(chǎn)物如果侵入牙齦結(jié)締組織中，巨噬細胞進行吞食，吞食釋放出溶酶體酶。而且，接受巨噬細胞刺激的B淋巴細胞產(chǎn)生抗體，結(jié)果形成抗原抗體復合體(免疫復合體)。該復合體將補體活化，提高血管通透性，誘發(fā)嗜中性粒細胞的趨化性。嗜中性粒細胞吞食這些免疫復合體，同時在周圍組織中釋放溶酶體酶，進一步進行組織破壞?？梢哉J為破骨細胞的活化與牙斑細菌釋放的LPS等毒素、炎癥性細胞(免疫反應細胞)巨噬細胞產(chǎn)生的前列腺素E2(PGE2)、T淋巴細胞釋放的破骨細胞活化因子、巨噬細胞釋放的白介素-1或白介素-6等有關(guān)。如果牙槽骨的破壞發(fā)展，最終會導致牙的支持力下降，牙齒脫落。
另外，具有感染根部的牙的根尖部出現(xiàn)炎癥的根尖性牙周炎也能夠引起牙齒脫落，這種根尖性牙周炎是由牙髓經(jīng)過根尖孔的感染、外傷或血原性感染或者機械、化學刺激引起的。
在牙周病的治療中使用抗生素以便抑制牙斑細菌，但是這種治療并不是長期有效的治療方法。漱口、刷牙以及使用牙線等的家庭護理有助于抑制牙周病。刷牙的同時進行牙齦按摩改善局部的血液供給也可以有效抑制牙周病的進展。作為其它預防措施，有過氧化氫漱口劑(溫水中的3％H2O2)。過氧化脲(過氧化氫尿素，CH6N2O3)也用于輕度的感染和牙周炎中炎癥局部的治療。
牙周病治療的另一個方法是使用非甾體類抗炎藥抑制疾病發(fā)展的方法。美國專利第4667132號中記載了鎮(zhèn)痛·抗炎藥Etodolac可以抑制與骨吸收或牙周病有關(guān)的骨喪失。美國專利第4440779號中記載了能有效治療與關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、痛風、牙周病等有關(guān)的疼痛或炎癥狀態(tài)的新型三環(huán)類鎮(zhèn)痛·抗炎藥的應用。
對于包括牙周病在內(nèi)寬范圍的鈣代謝障礙的治療，幾種二磷酸衍生物的使用已是眾所周知的。歐洲公開專利第320455號中公開了能有效治療炎癥/退化性關(guān)節(jié)疾病、骨質(zhì)疏松、牙周炎和甲狀腺功能亢進的N-芳烷基氨基-1-羥基烷基-1，1-二磷酸衍生物的應用。特開平1-197495號中公開了芳香族取代氮雜環(huán)烷基烷基二磷酸對于確認鈣代謝障礙或難溶性鈣鹽異常沉著的疾病的用途，并提到了牙周炎或牙周韌帶炎。
另外，二磷酸衍生物對牙周炎引起牙槽骨破壞導致牙齒脫落的效果已是眾所周知的。例如，美國專利第5283057號中公開了能有效抑制牙槽骨吸收或牙列矯正手術(shù)后牙齒移動的1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基-1，1-二磷酸的應用。美國專利5270365號公報中公開了對牙槽骨喪失或牙齒脫落有效的4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二磷酸的用途。對于4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-二磷酸，有報道指出雖然能有效抑制牙槽骨吸收，但是對于齦袋形成和牙齦炎無效〔J.Periodontology 63，825-830(1992)〕。
如上所述，已知可以歸于鈣代謝異常的疾病或可以歸于骨吸收亢進的疾病能夠通過各種二磷酸衍生物進行有效治療。美國專利第5652227號中公開了特定二磷酸在抑制結(jié)締組織基質(zhì)蛋白質(zhì)成分劣化中的應用，并提到了牙周韌帶炎、牙齦炎。
但是，有報道指出在該領(lǐng)域中二磷酸衍生物的效果是可變的，使用不同的二磷酸時會產(chǎn)生不同的效果，或者即使使用同樣的二磷酸鹽，其濃度不同也會產(chǎn)生不同的生物學反應〔Clin.Ortop.217，72-78(1987)〕。
近年來，為了更有效地預防、治療牙周病的發(fā)展，推薦不僅對牙周炎，而且對牙周炎的前一階段——牙齦炎進行積極地治療。但是，迄今為止尚未公開對牙齦炎的炎癥具有明確效果的二磷酸化合物。
另一方面，特公平8-26048號中公開了具有抗炎癥效果、抗風濕效果、改善骨代謝疾病的效果、抑制白介素-1產(chǎn)生·作用的效果、抗氧化效果的甲烷二磷酸衍生物，但是沒有記載對牙周病或根尖性牙周炎等牙周疾病的效果。
本發(fā)明的目的在于提供一種能夠解決上述現(xiàn)有技術(shù)的問題的新型牙周疾病用劑。
也就是說，本發(fā)明是以通式(I)所示甲基二磷酸衍生物或其水合物為有效成分的牙周疾病用劑。 〔式中，X表示碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀未取代或者具有氮、氧或硅原子的取代基的烷基、苯基或萘基(苯基、萘基也可以被碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基、碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷氧基、鹵素或羥基取代)，Y表示碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基、三氟甲基、碳原子數(shù)2～8的直鏈或支鏈狀烯基、碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基或鹵素(對位取代的氯除外)，m、n分別獨立地表示0、1、2或3，…表示雙鍵或單鍵，A表示-(D)b-(CH2)c-(D為硫、氧、NR5(R5表示氫或碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基)或CH2，c表示0～3的整數(shù)，b為0或1)或-(CH＝CH)d-CH＝(d為0或1，A表示-(CH＝CH)d-CH＝時，B不存在)，B表示氫、碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基、羥基或三烷基甲硅烷氧基(烷基為碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基)，R1、R2、R3和R4表示氫、碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基或藥理學上允許的陽離子，可以相同或不同。〕發(fā)明的最佳實施方式本發(fā)明所說的牙周疾病用劑是指對于治療或預防牙周疾病有效的藥物。
更具體地說，上述通式(I)表示的甲基二磷酸衍生物的取代基如下所述。
用作取代基XS中X的碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀未取代或者具有氮、氧或硅原子的取代基的烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-氨基乙基、2-N-甲基氨基乙基、2-N，N-二甲基氨基乙基、2-羥乙基、2-烷氧基乙基、2-三烷基甲硅烷氧基乙基、2-氨基丙基、2-N-甲基氨基丙基、2-N，N-二甲基氨基丙基、3-氨基丙基、3-N-甲基氨基丙基、3-N，N-二甲基氨基丙基、2-羥基丙基、2-烷氧基丙基、2-三烷基甲硅烷氧基丙基等。另外，其它的X為苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。作為苯基、萘基的取代基，為碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等，碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基等。鹵素為氟、氯、溴或碘。取代基XS的位置為對、間、鄰。
取代基Y的碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。碳原子數(shù)2～8的直鏈或支鏈狀烯基例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基等。碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。碳原子數(shù)1～8的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基等。鹵素為氟、氯(對位取代的氯除外)、溴或碘。取代基Y的位置沒有特別的限定。
A表示-(D)b-(CH2)c，…表示單鍵時，D為硫、氧、NR5(R5表示氫或碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基)或CH2，c為0、1、2或3，b為0或1(其中，b＝0時c＝0)。更優(yōu)選b和c獨立地表示0或1。
而且，B為羥基或三烷基甲硅烷氧基(烷基為碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基)，而且D為硫、氧或NR5(R5與上述定義相同)，b＝1時，由于c＝0的物質(zhì)在化學上不穩(wěn)定，因而不優(yōu)選。但是，這種場合下c＝1、2或3的物質(zhì)穩(wěn)定，是優(yōu)選的物質(zhì)。特別優(yōu)選的A的具體例子有S、NH、O、CH2、CH2CH2、SCH2、SCH2CH2、SCH2CH2CH2、NHCH2、OCH2等。另外，也包括苯基不通過A(即，b＝c＝0時)直接與甲基二磷酸的碳連接的化合物。另外，A為-(CH＝CH)d-CH＝時意味著…為雙鍵，B不存在，這里d為0或1。
B、R1、R2、R3、R4和R5表示的碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基等。另外，B為三烷基甲硅烷氧基(烷基為碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基)時，碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基也同樣。
R1、R2、R3和R4表示的藥理學允許的陽離子例如金屬陽離子、銨NR4(其中R為氫或碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基)等。特別優(yōu)選的金屬陽離子為堿金屬類，例如鋰、鈉、鉀等，以及堿土金屬，例如鎂、鈣等的陽離子。但是，其它金屬例如鋁、鋅、鐵等的陽離子也包括在本發(fā)明內(nèi)。銨有氨、伯胺、仲胺、叔胺的銨以及季銨。例如氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、異丙胺、二異丙胺、丁胺、二丁胺、異丁胺、叔丁胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等的銨以及四甲基銨、四乙基銨等。其中優(yōu)選鈉、鉀、氨、烷胺的陽離子。
另外，R1～R4中的陽離子可以相同也可以不同，另外陽離子和氫混合的物質(zhì)例如一陽離子鹽、二陽離子鹽、三陽離子鹽均包括在本發(fā)明內(nèi)。優(yōu)選通式(I)表示的甲基二磷酸衍生物是R1-R4均由氫構(gòu)成的物質(zhì)、R1～R4中3個為氫其余1個為鈉的物質(zhì)、或3個為氫其余1個為銨的物質(zhì)、或R1～R4中2個為氫其余2個為鈉的物質(zhì)、或2個為氫其余2個為銨的物質(zhì)。
通式(I)表示的甲烷二磷酸衍生物中，優(yōu)選的化合物是X為碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基，Y為碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基、三氟甲基、碳原子數(shù)2～8的直鏈或支鏈狀烯基、碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基或鹵素(對位取代的氯除外)，m、n為0或1，…為單鍵，A為-S-(CH2)c-(c為0、1、2或3)，B為氫或碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基，R1、R2、R3和R4表示氫、碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基或藥理學上允許的陽離子，可以相同或不同。更優(yōu)選(4-甲硫基苯基)硫甲基-1，1-二磷酸。
通式(I)表示的甲基二磷酸衍生物可以按照特公平8-26048號中公開的方法制備。
通式(I)表示的甲基二磷酸衍生物或其水合物具有抑制炎癥性細胞向牙周組織浸潤、抑制牙槽骨的破壞等作用，可以用作牙周疾病用劑。牙周組織疾病是指牙齦、牙骨質(zhì)、牙周韌帶、牙槽突骨、支持骨等包圍并支持牙的牙周組織的疾病，具體例如牙齦炎、牙周炎、根尖性牙周炎等。牙齦炎是指炎癥局限在牙齦，骨和牙周韌帶沒有發(fā)生病變，牙和牙齦沒有附著喪失的狀態(tài)。牙周炎是指牙齦的炎癥波及牙周韌帶、牙槽骨，齦袋成為牙周袋，附著水平(附著位置)處于偏牙骨質(zhì)釉質(zhì)界的根尖側(cè)的狀態(tài)。根尖性牙周炎的特征在于由牙髓經(jīng)過根尖孔的感染、外傷或血原性感染或者機械·化學刺激引起牙的根尖部出現(xiàn)炎癥。
使用本發(fā)明的化合物作為牙周疾病用劑時，可以直接使用或與自身公知的可藥用載體、賦形劑等混合制成藥物組合物后使用。給藥可以是片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑等的口服給藥，注射劑、糖漿劑、軟膏劑、口腔片、栓劑、口腔洗劑、各種形態(tài)的局部涂敷劑等的非口服給藥。給藥量根據(jù)給藥對象、給藥途徑、癥狀等有所不同，約為0.1mg～5g，優(yōu)選1mg～2g左右，將其以1日1次～數(shù)次或1次/1日～7日的比例口服或非口服給藥。
以下結(jié)合實施例更具體地說明本發(fā)明。
摘取的上顎骨用10％中性福爾馬林溶液固定后，用Plank-Rychlo脫鈣液進行低溫脫鈣。接著將上顎骨包埋在石蠟中，制作近遠中方向的組織切片，使第1臼齒與第2臼齒的近中根平行。對組織切片進行蘇木精·伊紅(HE)染色后，用光學顯微鏡對炎癥性細胞向第1臼齒和第2臼齒牙間部的牙周組織的浸潤進行病理組織學檢查。
得到的測定結(jié)果用平均值±標準誤差表示，列于表1和表2中。表1大鼠牙周組織的病理組織學調(diào)查結(jié)果-炎癥性細胞浸潤值-(處置后第4周)(平均值±標準誤差)

程度0沒有變化 1非常輕度 2輕度 3中度 4高度表2大鼠牙周組織的病理組織學調(diào)查結(jié)果-炎癥性細胞浸潤值-(處置后第8周)(平均值±標準誤差)

程度0沒有變化 1非常輕度 2輕度 3中度 4高度由表1和表2可知化合物1可以抑制插入尼龍絲4周后至8周后發(fā)病·發(fā)展的炎癥性細胞的浸潤。實施例2抑制大鼠牙周病模型中的牙槽骨吸收為了對牙槽骨的吸收程度進行組織形態(tài)計量學檢查，將實施例1使用的組織切片投影在圖象解析裝置的圖象輸入板上，從連接上顎第1臼齒遠中側(cè)和第2臼齒近中側(cè)的各牙骨質(zhì)釉質(zhì)界之間的線的中點引一條直線，該直線到牙槽骨頂部的距離最短，測量該距離。另外，組織形態(tài)計量學的檢查是從各組中抽出1個體，每一個體使用3片組織切片。
由3片組織切片得到的測定結(jié)果用平均值表示，列于表3和表4。表3大鼠牙周組織的組織形態(tài)計量學調(diào)查結(jié)果-牙槽骨的吸收程度-(處置后第4周)牙骨質(zhì)釉質(zhì)界～牙槽骨頂部間的距離(同一個體3個標本的平均值)

表4大鼠牙周組織的組織形態(tài)計量學調(diào)查結(jié)果-牙槽骨的吸收程度-(處置后第8周)牙骨質(zhì)釉質(zhì)界～牙槽骨頂部間的距離(同一個體3個標本的平均值)

由表3和表4可知，化合物1可以抑制尼龍絲插入4周后至8周后發(fā)病·發(fā)展的牙槽骨吸收。實施例3抑制大鼠牙周病模型中牙齦的退縮為了對反映牙齦退縮程度的露出的牙骨質(zhì)長度進行組織形態(tài)計量學檢查，將實施例1使用的組織切片投影在圖象解析裝置的圖象輸入板上，測量上顎第1臼齒遠中側(cè)與第2臼齒近中側(cè)的各牙骨質(zhì)釉質(zhì)界到各牙齦附著部位的長度，求出兩者的平均值。另外，組織形態(tài)計量學的檢查是從各組中抽出1個體，每一個體使用3片組織切片。
由3片組織切片得到的測定結(jié)果用平均值表示，列于表5和表6。表5大鼠牙周組織的組織形態(tài)計量學調(diào)查結(jié)果-牙齦的退縮程度-(處置后第4周)露出的牙骨質(zhì)長度(同一個體3個標本的平均值)

表6大鼠牙周組織的組織形態(tài)計量學調(diào)查結(jié)果-牙齦的退縮程度-(處置后第8周)露出的牙骨質(zhì)長度(同一個體3個標本的平均值)

由表5和表6可知，化合物1可以抑制尼龍絲插入4周后至8周后發(fā)病·發(fā)展的牙齦退縮。
工業(yè)實用性本發(fā)明涉及的通式(I)所示甲基二磷酸衍生物或其水合物具有抑制牙周疾病伴有的炎癥性細胞浸潤的作用、抑制牙齦退縮的作用、抑制牙槽骨的骨吸收作用，對于牙周疾病的治療和預防有效。
權(quán)利要求
1.以通式(I)所示甲基二磷酸衍生物或其水合物為有效成分的牙周疾病用劑， 式中，X表示碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀未取代或者具有氮、氧或硅原子的取代基的烷基、苯基或萘基，苯基、萘基也可以被碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基、碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷氧基。鹵素或羥基取代，Y表示碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基、三氟甲基、碳原子數(shù)2～8的直鏈或支鏈狀烯基、碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基或鹵素，對位取代的氯除外，m、n分別獨立地表示0、1、2或3，…表示雙鍵或單鍵，A表示-(D)b-(CH2)c-(D為硫、氧、NR5(R5表示氫或碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基)或CH2，c表示0～3的整數(shù)，b為0或1)或-(CH＝CH)d-CH＝(d為0或1，A表示-(CH＝CH)d-CH＝時，B不存在)，B表示氫、碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基、羥基或三烷基甲硅烷氧基(烷基為碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基)，R1、R2、R3和R4表示氫、碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基或藥理學上允許的陽離子，可以相同或不同。
2.如權(quán)利要求1所述的牙周疾病用劑，通式(I)中X為碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基，Y與上述定義相同，m、n分別獨立地表示0或1，…為單鍵，A為-S-(CH2)c-(c與上述定義相同)，B為氫或碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基，R1、R2、R3和R4與上述定義相同。
3.如權(quán)利要求1或2所述的牙周疾病用劑，作為對象的疾病是根尖性牙周炎、牙周炎或牙齦炎。
4.牙周疾病的治療或預防方法，其特征在于投給通式(I)表示的甲基二磷酸衍生物或其水合物的有效量， 式中，X表示碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀未取代或者具有氮、氧或硅原子的取代基的烷基、苯基或萘基，苯基、萘基也可以被碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基、碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷氧基、鹵素或羥基取代，Y表示碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基、三氟甲基、碳原子數(shù)2～8的直鏈或支鏈狀烯基、碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基或鹵素，對位取代的氯除外，m、n分別獨立地表示0、1、2或3，表示雙鍵或單鍵，A表示-(D)b-(CH2)c-(D為硫、氧、NR5(R5表示氫或碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基)或CH2，c表示0～3的整數(shù)，b為0或1)或-(CH＝CH)d-CH＝(d為0或1，A表示-(CH＝CH)d-CH＝時，B不存在)，B表示氫、碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基、羥基或三烷基甲硅烷氧基(烷基為碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基)，R1、R2、R3和R4表示氫、碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基或藥理學上允許的陽離子，可以相同或不同。
5.如權(quán)利要求4所述的牙周疾病的治療或預防方法，通式(I)中X為碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基，Y與上述定義相同，m、n分別獨立地表示0或1，…為單鍵，A為-S-(CH2)c-(c與上述定義相同)，B為氫或碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈狀烷基，R1、R2、R3和R4與上述定義相同。
全文摘要
本發(fā)明涉及以通式(Ⅰ)表示的甲基二磷酸衍生物或其水合物為有效成分的牙周疾病用劑。[式中,X、Y、m、n、…、A、B、R
文檔編號A61K31/663GK1322135SQ00802019
公開日2001年11月14日 申請日期2000年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月19日
發(fā)明者伊東政俊, 岡崎誠二, 河合由利子, 川邊紀雄 申請人:東麗株式會社