專利名稱：用于高溶解度藥物的緩釋基質(zhì)的制作方法
背景技術(shù)：
控釋產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)是制藥領(lǐng)域熟知的，其優(yōu)點(diǎn)包括能夠在比較長的時(shí)間內(nèi)維持藥物理想的血液水平，通過減少到達(dá)相同效果所需的給藥次數(shù)而增加患者的順應(yīng)性。這些優(yōu)點(diǎn)可通過許多方法實(shí)現(xiàn)。例如，已有人描述了各種用于控釋藥物的水凝膠，其中一些是合成的，但大部分是半合成或天然的。小部分含有合成和半合成材料。但一些系統(tǒng)需要特殊的加工和生產(chǎn)裝置，且其中一些系統(tǒng)的藥物釋放容易變化。
口服控釋送遞系統(tǒng)應(yīng)理想地調(diào)節(jié)至釋放速率和特性能與生理和長期治療(chronotherapeutic)的要求相符。
大體上，按釋放機(jī)制將口服送遞系統(tǒng)的釋放速率分類，如零級(jí)、一級(jí)、二級(jí)、假一級(jí)等，雖然許多藥物化合物釋放藥物是通過其他復(fù)雜的機(jī)制。
一級(jí)機(jī)制是指反應(yīng)速率取決于反應(yīng)底物濃度(并因此取決于反應(yīng)物的一次方)的情況。在這種機(jī)制中，底物直接分解成一種或多種產(chǎn)物。
二級(jí)機(jī)制指由實(shí)驗(yàn)測得的反應(yīng)速率是與兩種反應(yīng)物的濃度或一種反應(yīng)物濃度的二次方成比例時(shí)發(fā)生的。
假一級(jí)反應(yīng)通常定義為二級(jí)反應(yīng)，但其表現(xiàn)象是由一級(jí)機(jī)制支配的，發(fā)生于如當(dāng)一種反應(yīng)物大大過量或者與其他反應(yīng)物相比處于恒定的濃度時(shí)。在這種情況中，由受控的物質(zhì)確定反應(yīng)速率。
零級(jí)機(jī)制指反應(yīng)速率不取決于反應(yīng)物(并因此取決于反應(yīng)物的零次方)的情況，限制因素則為除反應(yīng)物(如藥物)濃度以外的因素。零級(jí)機(jī)制中的限制因素可能是如反應(yīng)物的溶解度或光化學(xué)反應(yīng)的光強(qiáng)度。
但如上所述，許多化學(xué)反應(yīng)并非簡單的零級(jí)、一級(jí)或二級(jí)等反應(yīng)，而是兩種或多種反應(yīng)的組合。
另外，其他影響反應(yīng)速率的因素包括溫度、pH、食物作用的變化、對離子和離子強(qiáng)度的依賴性、對粘度的依賴性、腐蝕/侵蝕的可變性、含量均勻性問題、流速和重量均勻性問題、負(fù)載容量和機(jī)械強(qiáng)度問題、水解、光化分解、成分間的反應(yīng)(如藥物和制劑中其他成分，如緩沖劑、防腐劑等的相互作用)、低介電常數(shù)溶劑的濃度(當(dāng)反應(yīng)包括電荷相反的離子時(shí))等。
雖然許多控釋和緩釋制劑是己知的，但當(dāng)這些制劑包括某些高溶解度藥物時(shí)，制劑就存在制劑困難。包括可溶性藥物的緩釋制劑易發(fā)生”劑量傾泄”。這通常發(fā)生為活性成分的釋放受到延遲，但一旦引發(fā)釋放，釋放的速率特別高。這種升高的釋放速率與血漿的波動(dòng)相關(guān)，這可能導(dǎo)致治療效果的減少或毒性的增加。這是與緩釋制劑應(yīng)解決的相同的問題。
另外，通常不易預(yù)計(jì)特定的緩釋制劑是否能提供可溶性至高溶解度的藥物以所要求的緩釋。發(fā)現(xiàn)通常需要進(jìn)行大量試驗(yàn)以得到能提供這種藥物(當(dāng)攝入時(shí))所要求的生物利用度的緩釋制劑。
為了補(bǔ)償與控釋制劑相關(guān)的不可預(yù)測性，為高溶解度的藥物提供理想的緩釋，有時(shí)考慮提供雙峰(bi-modal)或多相動(dòng)力學(xué)。雙峰或多相釋放的特性為初始速度高，隨后在劑型穿過吸收最大的小腸上部時(shí)速率較慢，最后在劑型進(jìn)入吸收比之前少的腸的更遠(yuǎn)端時(shí)速率較高。
認(rèn)為雙峰釋放是有利的有許多原因，包括(但不限于)雙峰釋放讓制劑通過迅速起作用(當(dāng)制劑處于胃時(shí))以補(bǔ)償腸胃道藥物吸收速率的變化，并通過提供相對迅速的釋放速率(如當(dāng)制劑位于大腸時(shí))補(bǔ)償相對慢的吸收。
目前已有許多不同的方式來提供雙峰釋放制劑。
例如，國際公開號(hào)WO/87/00044描述了具有所述雙峰釋放特征的治療劑。WO87/00044描述了用于固體制劑形式治療活性藥物的載體基質(zhì)，據(jù)信能產(chǎn)生雙峰控釋特性，初始迅速釋放藥物后，在一段時(shí)間中基本恒定的釋放藥物，其后釋放的速率比先前觀察到的恒定速率快。載體基質(zhì)包括雙峰羥丙基甲基纖維素醚，其中甲氧基含量為19-30％、羥基丙氧基含量為4-12％，粘度為40-19,000cps，平均分子量為20,000-140,000，且按照本文所述的分析方法證明其具有雙峰釋放特性。這種雙峰羥丙基甲基纖維素占制劑總質(zhì)量的5-99％，取決于活性成分和所需藥物釋放的時(shí)間長短。
A.C.Shah等人，“用于口服藥物送遞的具有雙峰控釋特性的凝膠-基質(zhì)系統(tǒng)”，Journal of Controlled Release，9(1989)，第169-175頁，進(jìn)一步報(bào)道了某些“類型”的羥丙基甲基纖維素醚，發(fā)現(xiàn)它們具有雙峰藥物釋放特性。但在該研究中，發(fā)現(xiàn)一系列羥丙基甲基纖維素醚聚合物從聚合物-藥物骨架片提供的雙峰和非雙峰釋放特性，其結(jié)果似取決于聚合物的供應(yīng)商(并因此取決于，如制作的方法、離子組分、取代基分布的變化、或各分子量組分的分配)。
P.Giunchedi等人，“從‘多單元’親水基質(zhì)脈動(dòng)吸收酮洛芬”，InternationalJournal of Pharmaeeutics，77(1991)，第177-181頁，描述了酮洛芬的長期釋放(extended release)制劑，其包括由同一組合物的四種親水基質(zhì)構(gòu)成的多單元制劑，各含有50mg藥物且是用羥丙基甲基纖維素(Methocel.RTM)制備的，并置于膠囊中。據(jù)報(bào)道得到了波動(dòng)的血漿水平(在給藥后的第2和第8小時(shí)有2個(gè)峰)，盡管體外測試的結(jié)果是藥物釋放相當(dāng)恒定。
U.Conte等人，“一種新型的布洛芬脈沖釋放的口服劑型”，Drug DevelopmentAnd Industrial Pharmacy，15(14-16)，第2583-2596頁(1989)，報(bào)道了由一種三層片劑(其中兩層含有藥物，中間層作為將藥物層分開的控制元件)得到脈沖的釋放模式。所述的控制元件是水可溶脹聚合物(羥丙基甲基纖維素)的混合物。不透水聚合物的外膜包裹片劑。在藥物層中包括超崩解劑(淀粉羥基乙酸鈉和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮)。
K.A.Kahn等人，“Brufen Retard-一種布洛芬SR骨架片劑的制劑方面和體內(nèi)表現(xiàn)”，Proced.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.，18(1991)，Controlled ReleaseSociety，Inc.，描述了一種含800mg布洛芬的制劑，據(jù)說可提供雙峰釋放模式。其中所用的釋放阻滯劑是黃原膠。將組分與合適含量的黃原膠混合，然后壓成片劑并包薄膜。所含黃原膠的量對藥物釋放的速率起負(fù)作用。而藥物顆粒尺寸的增加或每片膜包衣的量對藥物釋放的速率無明顯作用。雖然黃原膠顆粒尺寸的增加將導(dǎo)致更明顯的突釋作用，但運(yùn)用膜包衣克服了這種突釋作用。假設(shè)初始迅速釋放藥物與形成的凝膠層變化相關(guān)，其中顆粒越大，凝膠形成的速度越慢，且在粘附的骨架形成前坍塌。
在我們的美國專利No.4,994,276、5,128,143和5,135,757(本文納入作為參考)報(bào)道了由協(xié)同的雜分散的多糖(如雜多糖(如黃原膠)與能和雜多糖交聯(lián)的多糖膠(如刺槐豆膠)的混合)構(gòu)成的控釋賦形劑，能用直接壓片然后添加藥物和潤滑劑粉末用常規(guī)的濕式制粒法，或兩者合用將其加工成口服固體制劑。如此加工產(chǎn)生的藥物的釋放機(jī)制按照零級(jí)或一級(jí)機(jī)制。
我們的美國專利No.5,472,711和5,478,574(本文納入作為參考)報(bào)道了一種在體外能提供多相或雙相控釋治療活性藥物的制劑，是通過將有效劑量的藥學(xué)上可接受的表面活性劑與上述賦形劑混合。
本發(fā)明所用的高溶解度藥物的例子是地爾硫，它是一種具有鈣拮抗劑活性的苯并噻嗪衍生物。地爾硫被廣泛用于治療高血壓和心絞痛。因此，人們非常關(guān)注能提供可接受的釋放特性的緩釋地爾硫的制備。例如，美國專利No.4,894,240和5,364,620(Geoghegan等人)公開了適用于每日口服一次的地爾硫丸劑。這種制劑以地爾硫為核心結(jié)合有機(jī)酸，并以不溶解的多層膜包裹。這種膜讓丸劑以一定的速率釋放地爾硫，從而在給藥后24小時(shí)能受控的吸收。
本領(lǐng)域還有其他制備緩釋地爾硫制劑的已知方法。例如，美國專利No.5,419,917(Chen等人)描述了一種組合物，用藥用有效的可離子化化合物控制水凝膠釋放地爾硫的速率。
本發(fā)明使用的另一種高溶解度的藥物是奧昔布寧。奧昔布寧廣泛用于治療泌尿系疾病，如活動(dòng)亢進(jìn)的膀胱。我們的美國專利No.5,399,359公開了一種奧昔布寧緩釋制劑，其所含的藥用有效劑量的奧昔布寧分散在緩釋基質(zhì)中，此緩釋基質(zhì)由膠凝劑和有效劑量的藥學(xué)上可接受的水溶性陽離子交聯(lián)劑構(gòu)成，當(dāng)制劑與環(huán)境中的液體(如胃腸液和惰性稀釋液)接觸時(shí)，交聯(lián)劑與膠凝劑交聯(lián)。
發(fā)明目的和發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于溶解至高度溶解的治療活性藥物的生物可利用的緩釋制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種用于溶解至高度溶解的藥物的能多相或雙相控釋的制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種制備用于溶解至高度溶解的治療活性藥物的生物可利用的緩釋制劑的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種緩釋基質(zhì)，可用于制備溶解至高度溶解的治療活性藥物的緩釋口服固體劑型。
本發(fā)明的另一目的是提供一種緩釋基質(zhì)，當(dāng)與藥物混合時(shí)，適用于提供緩釋制劑，所提供的該藥物的治療有效血液水平達(dá)如12或24小時(shí)。
本發(fā)明的另一目的是提供一種地爾硫緩釋基質(zhì)制劑，其提供的血漿特性與可購得的緩釋制劑(如Cardizem CD)類似。
本發(fā)明的另一目的是提供一種奧昔布寧緩釋基質(zhì)制劑，其提供的血漿特性與可購得的緩釋制劑(如Ditropan XL)類似。
上述以及其他目的可通過本發(fā)明得以實(shí)現(xiàn)，部分是涉及驚人地發(fā)現(xiàn)將pH改善劑加入劑型(包括膠凝劑)，便利從劑型釋放藥物并提供高的生物利用度。
在一些實(shí)施例中，緩釋口服固體劑型包括治療有效劑量的溶解度大于約10g/L的藥物，pH改善劑，和含有膠凝劑的緩釋基質(zhì)，所述的膠凝劑包括雜多糖膠和同多糖膠，當(dāng)與環(huán)境液體接觸時(shí)同多糖膠能與雜多糖膠交聯(lián)。較佳地，劑型提供的藥物緩釋至少約為12小時(shí)，較佳地至少約為24小時(shí)。
在一些實(shí)施例中，劑型還包括a)藥學(xué)上可接受的表面活性劑，其能提供藥物的多相釋放；b)惰性稀釋劑，選自如單糖、雙糖、多元醇或它們的混合；c)疏水材料，使膠凝劑的水合變慢；和/或d)有效劑量的藥學(xué)上可接受的可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑，適用于當(dāng)控釋制劑與環(huán)境液體接觸時(shí)改善從形成的凝膠釋放的速率。在一優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明的制劑包括片劑。
在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施例中，藥物與膠凝劑的比例較佳地約為10∶1到1∶10，更佳的約是5∶1到1∶5，優(yōu)選的約是1.25∶1到2∶1。
本發(fā)明還涉及提供在水中有高溶解度的藥物的緩釋制劑的方法，所述的方法包括一種基質(zhì)，所述的基質(zhì)包括膠凝劑，膠凝劑含有雜多糖膠和同多糖膠(當(dāng)與環(huán)境液體接觸時(shí)，雜多糖膠能與同多糖膠交聯(lián))；任選的可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑，任選的惰性藥用稀釋劑；和任選的疏水材料，此后加入溶解高度的藥物、pH改善劑和任選的藥學(xué)上可接受的表面活性劑。然后將得到的混合物制成片劑，使得到的產(chǎn)品中藥物與膠凝劑的比例約為10∶1到1∶10，較佳地約為5∶1到1∶5，更佳的約為1.25∶1到2∶1，如此當(dāng)片劑與環(huán)境液體接觸時(shí)產(chǎn)生凝膠基質(zhì)，且各片劑含有治療有效劑量的藥物。如此得到的片劑提供的藥物治療有效血液水平至少約為12小時(shí)，更佳的是約為24小時(shí)。
本發(fā)明還涉及提供口服上述口服用固體劑型對患者進(jìn)行治療的方法。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，可從預(yù)?；木忈屬x形劑制備基質(zhì)，賦形劑包括如約10-99％(重量)膠凝劑，約0-20％(重量)可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑，約1-89％(重量)惰性藥用稀釋劑，和約1-20％(重量)疏水物質(zhì)。
在其他優(yōu)選實(shí)施例中，在添加藥物之前，將基質(zhì)和惰性稀釋劑的混合物?；氖杷镔|(zhì)的分散體或溶液的量足以使基質(zhì)的水合變慢而不使其瓦解。
在本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施例中，在將賦形劑?；倪^程中加入第一部分藥物，顆粒外或粒化步驟后加入第二部分藥物。這種實(shí)例提供的是一種初始迅速釋放的藥物。
在優(yōu)選實(shí)施例中，藥物是高度溶解的，即溶解度大于約100g/L。
在其他優(yōu)選實(shí)施例中，藥物包括鈣通道阻斷劑，較佳地是苯并噻嗪，更佳地是地爾硫或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在其他優(yōu)選實(shí)施例中，藥物包括解痙藥，較佳地為奧昔布寧或其藥學(xué)上可接受的鹽。
對本發(fā)明的目的而言“緩釋”指以受控的速率從制劑釋放出治療活性藥物，從而在一段長時(shí)間內(nèi)(如至少約為12小時(shí)或至少約為24小時(shí))維持該藥物的治療有效血液水平(但低于毒性水平)。
對本發(fā)明的目的而言“生物可利用的”指從緩釋制劑吸收治療活性藥物，且藥物在體內(nèi)的藥物作用預(yù)定位置可被利用，較佳地約為參考標(biāo)準(zhǔn)品的80％(基于AUC比較)。
“可溶解”指治療活性藥物的水溶解度大于約10克每升(g/L)。
“高溶解度”指治療活性藥物的水溶解度大于約100克每升(g/L)。
對本發(fā)明的目的而言術(shù)語“環(huán)境液體”包括如水溶液或胃腸液。
對本發(fā)明的目的而言術(shù)語“pH改善劑”指任何減少藥物離子化的物質(zhì)，從而便利從水凝膠基質(zhì)釋放出藥物到溶液。
對本發(fā)明的目的而言術(shù)語“Cmax”指給予本發(fā)明的劑型后，藥物產(chǎn)生的最大血漿濃度。
對本發(fā)明的目的而言術(shù)語“Tmax”指給予劑型至達(dá)到藥物Cmax所經(jīng)歷的時(shí)間。
對本發(fā)明的目的而言術(shù)語“W50”指在由血漿濃度曲線的寬度測得的高度為Cmax的50％的時(shí)間。
對于本發(fā)明的目的，劑型可具有雙峰動(dòng)力學(xué)特征，且所公開的劑型有多個(gè)Cmax、Tmax和W50。
附圖簡述以下


本發(fā)明的實(shí)施例，且對權(quán)利要求書所包括的權(quán)利要求范圍無任何限制。
圖1為實(shí)施例1和2的溶出圖示(平均溶出百分比與時(shí)間)。
圖2為實(shí)施例3和4的溶出圖示(平均溶出百分比與時(shí)間)。
圖3為實(shí)施例5和6的溶出圖示(平均溶出百分比與時(shí)間)。
圖4為實(shí)施例7和8的溶出圖示(平均溶出百分比與時(shí)間)。
圖5為實(shí)施例9和10的溶出圖示(平均溶出百分比與時(shí)間)。
圖6為實(shí)施例11和12的溶出圖示(平均溶出百分比與時(shí)間)。
圖7為實(shí)施例11和12的％釋放速率與時(shí)間的圖示。
圖8為實(shí)施例13到18的溶出圖示(平均溶出百分比與時(shí)間)。
圖9為實(shí)施例19和20的溶出圖示(平均溶出百分比與時(shí)間)。
圖10為實(shí)施例21-23的溶出圖示(平均溶出百分比與時(shí)間)。
圖11為實(shí)施例24和參考標(biāo)準(zhǔn)品(Cardizem CD240mg)平均血漿地爾硫濃度(ng/ml)與時(shí)間的圖示。
圖12為實(shí)施例25與參考標(biāo)準(zhǔn)品(Cardizem CD240mg)平均血漿地爾硫濃度(ng/ml)與時(shí)間的圖示。
圖13為實(shí)施例26和27的溶出圖示(平均溶出百分比與時(shí)間)。
圖14為實(shí)施例37和參考標(biāo)準(zhǔn)品(Ditropan XL)溶出比較(平均溶出百分比與時(shí)間)的圖示。
發(fā)明詳述本發(fā)明的緩釋基質(zhì)可以是雜分散的賦形劑(如我們美國專利No.4,994,276、5,128,143和5,135,757所公開的)，可包括表現(xiàn)出協(xié)同作用的雜多糖和同多糖的膠凝劑，如兩種或多種多糖膠的混合比單用任何一種樹膠產(chǎn)生更高的粘性且水合更快，更快形成凝膠且形成的凝膠更堅(jiān)硬。
本發(fā)明所用的術(shù)語“雜多糖”指含有兩種或多種糖單元的水溶性多糖，這種雜多糖為分支或螺旋結(jié)構(gòu)，具有極佳的吸水性和極好的增厚性。
一特別優(yōu)選的雜多糖是黃原膠，其為大分子量(＞106)雜多糖。其他優(yōu)選的雜多糖包括黃原膠的衍生物，如去酰基黃原膠、羧甲基醚和丙二醇酯。
用于本發(fā)明的能與雜多糖膠交聯(lián)的同多糖膠包括半乳甘露聚糖，即僅由甘露糖和半乳糖構(gòu)成的多糖。已發(fā)現(xiàn)包含較多未取代甘露糖部分的半乳甘露聚糖與雜多糖反應(yīng)更多。甘露糖對半乳糖比例較高的刺槐豆膠與其他半乳甘露聚糖(如瓜耳膠和羥基丙基瓜耳膠)相比更優(yōu)選。
當(dāng)雜多糖膠與同多糖物質(zhì)的比例約為1∶1.5時(shí)，本發(fā)明控釋制劑的控釋特性達(dá)到最佳化，雖然當(dāng)雜多糖膠約占雜分散多糖物質(zhì)重量的10-90％或更多時(shí)產(chǎn)品的釋放速度慢(可以接受)。已知當(dāng)與水溶液接觸時(shí)，任何產(chǎn)生協(xié)同作用的同多糖膠的組合都可用于本發(fā)明。本發(fā)明膠體組合存在的協(xié)同作用類型也可能在兩種同多糖或兩種雜多糖之間發(fā)生。其他可用于本發(fā)明的可接受膠凝劑包括本領(lǐng)域熟知的那些膠凝劑。例子包括植物膠如藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、瓜耳膠、變性淀粉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素和其他纖維素材料如羥甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素。但還可包括本文所列之外的。
緩釋賦形劑的惰性稀釋劑較佳地包括藥學(xué)上可接受的糖，包括單糖、雙糖或多元醇和/或上述的混合。合適的惰性藥用填充劑例子包括蔗糖、葡萄糖、乳糖、微晶纖維素、果糖、木糖醇、山梨糖醇、淀粉、上述混合等。但優(yōu)選使用的是可溶性藥用填充劑如乳糖、葡萄糖、蔗糖或它們的混合。惰性稀釋劑或填充劑可任選地含有預(yù)制備的如下的直接壓片稀釋劑。
例如，可以不用濕式制粒法，而將緩釋賦形劑的組分干混合。這種方法可用于，如濕式制粒是將活性成分直接加到緩釋賦形劑組分中完成的場合。另一方面，這種方法還可用于不打算用任何濕式制粒步驟的情況。如果不準(zhǔn)備用濕式制粒步驟制造混合物，且最終的混合物要壓片時(shí)，則優(yōu)選的是全部或部分惰性稀釋劑包含預(yù)制備的直接壓片稀釋劑。這種直接壓片稀釋劑是制藥領(lǐng)域廣泛使用的，且可從許多商業(yè)來源獲得。這種預(yù)制備的直接壓片賦形劑例子包括Emcocel(微晶纖維素，N.F.)、Emdex(葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)，N.F.)、和Tab-Fine(多種直接壓片用糖，包括蔗糖、果糖和葡萄糖)，它們都可從Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，New York購得。其他直接壓片稀釋劑包括從Sheffield Chemical，Union，N.J.07083購得的無水乳糖(LactoseN.F.，無水直接壓片用)；從Degussa，D-600Frankfurt(Main)Germany購得的ElcemsG-250(粉末纖維素)N.F.；從Foremost Whey Products，Banaboo，WI53913購得的Fast-Flo Lactose(乳糖，N.F.，噴霧干燥)；從Grain ProcessingCorp.，Muscatine，IA52761購得的Maltrin(燒結(jié)的麥芽糊精)；從RoquetCorp.，645 5thAve.，New York，N.Y.10022購得的Neosorb60(山梨糖醇，N.F.，直接壓片用)；從Ingredient Technology，Inc.，Pennsauken，N.J.08110購得的Nu-Tab(可壓制的糖，N.F.)；從GAF Corp.，New York，N.Y.10020購得的Polyplasdone XL(Crospovidone，N.F.交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)；從GenerichemCorp.，Little Falls，N.J.07424購得的Primojel(淀粉羥基乙酸鈉，N.F.，羧甲基淀粉)；Penwest Pharmaceuticals Co.，Patterson，N.Y.10512購得的Solka Floc(絮狀纖維素)；Foremost Whey Products，Baraboo，WI53913和DMV Corp.，Vehgel，Holland購得的Spray-dried lactose(乳糖N.F.噴霧干燥)；和Colorcon，Inc.，West Point，PA19486購得的Sta-Rx1500(淀粉1500)(預(yù)凝膠淀粉，N.F.可壓制)。
通常，將制劑制成直接壓片用稀釋劑(如通過濕式制粒法)、噴霧干燥乳糖或預(yù)混合的直接壓片用稀釋劑(用已知的方法)。對本發(fā)明的目的而言，這些特殊處理過的惰性稀釋劑稱為“直接壓片可用的”惰性稀釋劑。
在一些實(shí)施例中，可預(yù)制造緩釋賦形劑的組分。但在其他實(shí)施例中活性藥物可以加到賦形劑組分中，如此得到的混合物熔融制粒形成顆粒。最后，使用表面活性劑時(shí)，可直接將含有增溶或分散的地爾硫或奧昔布寧的表面活性劑加到組分混合物中。
在本發(fā)明的其他實(shí)施例中，與本發(fā)明的緩釋藥用賦形劑一起使用的直接壓片惰性稀釋劑是美國專利申請No.08/370,576(由J.Staniforth，B.Sherwood和E.Hunter于1995年1月9日遞交，名為“可壓縮性改善的藥用賦形劑”，本文將其全部納入作為參考)中所公開的增效微晶纖維素。本文所稱的增效微晶纖維素是可從Penwest Pharmaceuticals Co.購得的商品“Prosolv”。
有效劑量的藥學(xué)上可接受的表面活性劑也可加到上述賦形劑組分中，或在加入藥物的時(shí)候添加，以增加藥物的生物利用度。合適的表面活性劑例子是劑量占固體劑型重量多達(dá)15％的多庫酯(docusate)鈉。特別優(yōu)選的表面活性劑是月桂基硫酸鈉，其量可多達(dá)約占固體劑型重量的15％。
在一實(shí)施例中，將表面活性劑溶解在溶劑(如水)中，然后加到緩釋賦形劑和藥物的攪拌混合物中。讓表面活性劑潤濕賦形劑顆粒，從而當(dāng)溶劑蒸發(fā)時(shí)，沉淀的藥物顆粒微小且不會(huì)聚集。得到藥物和表面活性劑的顆粒，較佳地為細(xì)粒且均勻地分散在賦形劑中。
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，如當(dāng)藥物是地爾硫或奧昔布寧時(shí)，所包含的表面活性劑的量約為終產(chǎn)品重量的0.1-5％，或約1％-15％。但表面活性劑含量的上限也可高于15％。一個(gè)限制因素是終產(chǎn)品為藥學(xué)上可接受的制劑。例如為片劑時(shí)，表面活性劑含量的上限由藥學(xué)上可接受的片劑的制造確定，如片劑的脆碎性小于約1％，硬度為6-8kg。
可用于本發(fā)明的表面活性劑通常包括藥學(xué)上可接受的陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性(兩親/兼性)表面活性劑、和非離子型表面活性劑。合適的藥學(xué)上可接受的陰離子表面活性劑包括，如單價(jià)烷基羧酸鹽、?；樗猁}、烷基醚羧酸鹽、N-?；“彼猁}、多價(jià)烷基碳酸鹽、N-?；劝彼猁}、脂肪酸-多肽縮合物、硫酸酯、硫酸烷基酯(包括月桂基硫酸鈉(SLS))、硫酸乙氧基烷基酯、酯連接的磺酸鹽(包括多庫酯鈉或丁二酸二辛酯鈉(DSS))、α-烯烴磺酸鹽和磷酸化乙氧化醇。
合適的藥學(xué)上可接受的陽離子表面活性劑包括，如單烷基季銨鹽、雙烷基季銨化合物、酰胺基胺和胺化酰亞胺。
合適的藥學(xué)上可接受的兩性(兩親/兼性)表面活性劑包括，如N-取代的烷基酰胺、N-烷基內(nèi)銨鹽、磺基內(nèi)銨鹽、和N-烷基β-氨基丙酸鹽。
其他合適的可與本發(fā)明一起使用的表面活性劑包括聚乙二醇的酯或醚。例子包括聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氫化蓖麻油、聚乙氧基化的來自蓖麻油的脂肪酸或聚乙氧基化的來自蓖麻油的脂肪酸或聚乙氧基化的來自氫化蓖麻油的脂肪酸?？墒褂玫目少彽玫谋砻婊钚詣┦巧唐稢remophor、Myrj、Polyoxyl40硬脂酸酯、Emerest2675、Lipal395和PEG3350。
pH改善劑便利從基質(zhì)釋放藥物，pH改善劑的量約占最終劑型重量的1％-50％，1％-25％、1％-15％、或1％-10％。在優(yōu)選實(shí)施例中，pH改善劑是有機(jī)酸如檸檬酸、丁二酸、反式丁烯二酸、羥基丁二酸、順式丁烯二酸、戊二酸或乳酸。
任選與本發(fā)明一起使用的可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑可以是單價(jià)或多階金屬陽離子。優(yōu)選的鹽是無機(jī)鹽，包括各種堿金屬和/或堿土金屬的硫酸鹽、氯化物、硼酸鹽、溴化物、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽等。合適的可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑的特殊例子包括硫酸鈣、氯化鈉、硫酸鉀、碳酸鈉、氯化鋰、磷酸三鉀、硼酸鈉、溴化鉀、氟化鉀、重碳酸鈉、氯化鈣、氯化鎂、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈣、硫酸鎂和氟化鈉。也可用多階金屬陽離子。但優(yōu)選的可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑是二價(jià)的。特別優(yōu)選的鹽是硫酸鈣和氯化鈉。由于膠凝劑的交聯(lián)(如雜多糖和同多糖膠)，本發(fā)明加入的可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑的量足以得到凝膠強(qiáng)度的理想的增加。在其他實(shí)施例中，本發(fā)明緩釋賦形劑中可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑的量約占緩釋賦形劑重量的1-20％，約占最終劑型重量的0.5％-16％。
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，本發(fā)明的緩釋基質(zhì)包含的緩釋賦形劑包括約10-99％重量的膠凝劑，膠凝劑包括雜多糖膠和同多糖膠，約0-20％重量的可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑，以及約1-89％重量的惰性藥用稀釋劑。在其他實(shí)施例中，緩釋賦形劑包含約10-75％膠凝劑，約2-15％可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑，和約30-75％惰性稀釋劑。在其他實(shí)施例中，緩釋賦形劑包含約30-75％膠凝劑，約5-10％可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑，和約15-65％惰性稀釋劑。
通過摻入疏水物質(zhì)還可進(jìn)一步修飾本發(fā)明的緩釋賦形劑(有或無任選的可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑)，所述的疏水物質(zhì)延緩膠體的水合但不破壞親水基質(zhì)。這在本發(fā)明的實(shí)施例中通過在摻入藥物之前將緩釋賦形劑與分散的疏水物質(zhì)或其溶液制成顆粒完成。疏水聚合物可選自烷基纖維素如乙基纖維素、其他疏水性纖維素材料、由丙烯酸酯或異丁烯酸酯衍生的聚合物或共聚物、丙烯酸和異丁烯酸酯的共聚物、玉米醇溶蛋白、蠟、紫膠、氫化植物油，和其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥學(xué)上可接受的疏水材料。摻入緩釋賦形劑的疏水材料的量應(yīng)足以延緩膠體的水合，而不破壞與環(huán)境液體接觸時(shí)形成的親水基質(zhì)。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施例中，緩釋賦形劑中含有的疏水材料量約為1-20％(重量)。疏水材料的溶劑可以是水性或有機(jī)溶劑或它們的混合。
在本發(fā)明的緩釋賦形劑預(yù)先制備的實(shí)施例中，可將其與藥物混合，如用高速剪切攪拌機(jī)。在優(yōu)選實(shí)施例中，這種藥物是治療有效的苯并噻嗪，其可用于治療循環(huán)障礙和高血壓。特別優(yōu)選的二氫吡啶是地爾硫。可用的地爾硫制劑通常所含的每天口服劑量約為30-500mg，較佳地為120-480mg。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，劑型包括地爾硫的劑量(24小時(shí)制劑)約為120mg、180mg、240mg或300mg，地爾硫的劑量(12小時(shí)制劑)約為60mg、90mg和120mg。
在其他一些優(yōu)選實(shí)施例中，藥物是用于治療泌尿疾病的奧昔布寧。可用的奧昔布寧制劑通常所含的每天口服劑量藥物約2.5-50mg，如2.5-25mg(12小時(shí)制劑)和5-50mg(24小時(shí)制劑)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，24小時(shí)劑量的劑型包括劑量為5mg、10mg或15mg的奧昔布寧。
較佳地，在將混合物壓制成口服固體劑型(如片劑)之前，將有效劑量的任何通常可接受的藥用潤滑劑(包括鈣皂或鎂皂)加到組分混合物(含有藥物)中。一合適的潤滑劑的例子是硬脂酸鎂，其量約占固體劑型重量的0.5-3％。優(yōu)選的潤滑劑是硬酯酰反式丁烯二酸鈉NF，如可從PenwestPharmaceuticals Co.購得的商品Pruv。
本發(fā)明的緩釋賦形劑對各種顆粒尺寸的分布范圍具有均勻包裹的特性，且在添加藥物和潤滑劑粉末后，能夠用直接壓片法或用常規(guī)的濕式制粒法制成最終的劑型(如片劑)。
按本發(fā)明制備的賦形劑系統(tǒng)的特性和性能部分取決于同多糖和雜多糖組分的特性，它們的聚合物溶解性、玻璃化溫度等，還取決于經(jīng)修飾的溶出液體-賦形劑的相互作用中不同的同多糖和雜多糖間以及同多糖和雜多糖與惰性糖組分之間的協(xié)同作用。
膠凝劑(即黃原膠和刺槐豆膠的混合物)與惰性稀釋劑的混合，有或無可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑和疏水聚合物，均能提供易使用的緩釋賦形劑產(chǎn)品，制藥者僅需將所需的活性藥物、pH改善劑、表面活性劑和任選的潤滑劑與賦形劑混合，然后即可將混合物壓制成緩釋片劑。這種賦形劑可含有膠體的物理混合物和可溶性賦形劑，如可壓制的蔗糖、乳糖或葡萄糖，雖然優(yōu)選的是將膠體與普通(即晶狀)蔗糖、乳糖、葡萄糖等?；蚋骄垡孕纬少x形劑。粒化形式的優(yōu)點(diǎn)是可使流動(dòng)性和可壓縮性最優(yōu)化，可制成片劑，配制成膠囊、與活性藥物擠壓和滾圓形成丸粒等。
可用任何聚集技術(shù)制備本發(fā)明的藥用賦形劑，以得到可接受的賦形劑產(chǎn)品。在濕式制粒法中，將所需量的雜多糖膠、同多糖膠、和惰性稀釋劑混合在一起，然后加入潤濕劑(如水、丙二醇、甘油、醇等)制備濕潤的團(tuán)塊。然后將濕潤的團(tuán)塊干燥。用常規(guī)的裝置將此干燥的團(tuán)塊碾磨成顆粒。由此賦形劑產(chǎn)品容易使用。
較佳地這種預(yù)制備的緩釋賦形劑是自由流動(dòng)的并可直接壓片。因此，可按所需的比例將賦形劑與治療活性藥物和任選的潤滑劑(干法制粒)混合。另外，所有或部分賦形劑可與活性組分進(jìn)行濕式制粒，并制成片劑。當(dāng)制造的終產(chǎn)品是片劑時(shí)，將量足以制造均勻的一批片劑的完整混合物進(jìn)行壓片，用常規(guī)工業(yè)規(guī)模的壓片機(jī)在普通壓片壓力(即約2000-16001bs/sqin)下進(jìn)行。但混合物不應(yīng)壓制成這種程度，對隨后的與胃液接觸時(shí)的水合造成困難。
直接壓片作為片劑生產(chǎn)方法的一個(gè)限制是片劑的尺寸。如果活性藥物的量多，則制藥者可選擇活性藥物與其他賦形劑進(jìn)行濕式制粒，以得到具有致密強(qiáng)度的適當(dāng)尺寸的片劑。通常濕式制粒法中所需的填充劑/粘合劑或賦形劑的量少于直接壓片所需的量，因?yàn)闈袷街屏７ǖ募庸び欣谠鰪?qiáng)所需的片劑的物理特性。
當(dāng)藥物是地爾硫時(shí)，圓形片劑的平均大小較佳地約為300mg-750mg，膠囊形狀的藥片約為700mg-1000mg。
本發(fā)明粒狀賦形劑的平均顆粒尺寸范圍較佳地約為50-400微米和185-265微米。?；念w粒尺寸并非具嚴(yán)格的決定性，重要的參數(shù)是顆粒的平均粒子尺寸必須能形成可直接壓片的賦形劑，從而可形成藥學(xué)上可接受的片劑。本發(fā)明?；睦硐攵逊e密度和松密度通常在0.3-0.8g/ml之間，平均密度約為0.5-0.7g/ml。對最佳結(jié)果而言，本發(fā)明?；纬傻钠瑒┑挠捕燃s為5-20kg。較佳地按本發(fā)明制備的顆粒的平均流速約為25-40g/秒。已發(fā)現(xiàn)用配有儀表的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)制造的藥片具有強(qiáng)度特性，這基本上與惰性的糖組分無關(guān)。片劑表面的掃描電子顯微照片提供的定性證據(jù)表明了壓片時(shí)片劑表面和穿過斷面有廣泛的塑性變形，還有證據(jù)顯示通過表面孔有初始溶劑進(jìn)入和溶液溢出。
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，用足夠量的疏水聚合物將片劑包衣，使制劑能進(jìn)一步改善藥物的釋放。片劑包衣中所含的疏水聚合物可以與任選地同緩釋賦形劑制粒的疏水聚合材料是相同的或不同的材料。
在本發(fā)明的其他實(shí)施例中，片劑包衣可含有腸溶衣材料以補(bǔ)充或替代疏水聚合物包衣。合適的腸溶衣聚合物例子包括苯二甲酸醋酸纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、苯二甲酸聚醋酸乙烯、異丁烯酸共聚物、紫膠、丁二酸羥丙基甲基纖維素、苯三酸醋酸纖維素，及它們的混合。合適的市售腸溶衣材料的例子是商品EudragitTML30D55。
在其他實(shí)施例中，可用親水包衣補(bǔ)充或替代上述包衣來給劑型包衣?？捎米饔H水包衣的合適材料的例子是羥丙基甲基纖維素(如可從Colorcon，WestPoint，Pennsylvania購得的商品Opadry)。
可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥學(xué)上可接受的方式進(jìn)行這種包衣。例如，在一實(shí)施例中，通過流化床或包衣鍋進(jìn)行這種包衣。例如，可將包衣的片劑干燥，如在約60-70℃在包衣鍋中干燥3-4小時(shí)。親水聚合物或腸溶衣涂層的溶劑可以是有機(jī)的或水性的或有機(jī)溶劑和水性溶劑的混合物。有機(jī)溶劑可以是如異丙醇、乙醇等(含或不含水)。
本發(fā)明的其他實(shí)施例中，將底層(support platform)運(yùn)用在本發(fā)明的片劑制備中。合適的底層包是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。合適的底層的例子可見于如美國專利No.4,839,177,本文將其全部納入作為參考。在該專利中，底層部分地包裹片劑，且是由不溶解在水性液體中的聚合物材料構(gòu)成的。底層可以是如被設(shè)計(jì)成在傳遞治療活性藥物的過程中保持不透水性?？蓪⒌讓油糠笥谄瑒?，如通過將涂層壓到片劑的表面的一部分，通過將組成底層的聚合物材料噴霧包衣到全部或部分片劑表面，或通過將片劑浸泡在聚合物材料的溶液中。
底層的厚度可以是，通過壓制施加的為約2mm，由噴霧包衣或浸泡涂層的則約為10μ。通常，在片劑上施用疏水聚合物或腸溶衣包衣的本發(fā)明實(shí)施例中，片劑包衣增重約為1-20％，在一些實(shí)施例中較佳地約為5％-10％。
用于本發(fā)明疏水包衣和支持平臺(tái)的材料包括丙烯酸衍生物(如丙烯酸酯、異丁烯酸酯和它們的共聚物)、纖維素類及其衍生物(如乙基纖維素)、聚乙烯醇等。
在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，片劑的核心包括補(bǔ)充劑量的藥物，包含在疏水或腸溶包衣中，或包裹在片劑核心外表面上的補(bǔ)充保護(hù)膜涂層(不含疏水或腸溶衣層)中，或作為包裹在底層包衣(含有疏水或腸溶衣包衣材料)表面的第二包衣層。如當(dāng)制劑剛與胃液接觸時(shí)，需要治療活性劑的負(fù)荷劑量提供活性制劑的治療有效血液水平的情況時(shí)，這是非常理想的。包衣層所含藥物的負(fù)荷劑量可以是如約占制劑中所含藥物總量的10％-40％。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，當(dāng)藥物是地爾硫時(shí)，最終制劑提供雙峰或多相血漿水平。
在優(yōu)選實(shí)施例中，當(dāng)藥物是地爾硫時(shí)，本發(fā)明的制劑在患者口服劑型約4-10小時(shí)后第一次達(dá)到地爾硫的血漿濃度高峰(Tmax#1)。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，第一次血漿濃度高峰約在口服后6-8小時(shí)發(fā)生。在優(yōu)選實(shí)施例中，每次口服240mg本發(fā)明緩釋劑型的地爾硫后，地爾硫第一次Tmax的最大血漿濃度(Cmax#1)約為50-100ng/ml。
在本發(fā)明的其他優(yōu)選實(shí)施例中，在患者口服本發(fā)明劑型約10-16小時(shí)(Tmax#2)后，緩釋地爾硫制劑提供第二次血漿濃度高峰(Cmax#2)。在一些優(yōu)選實(shí)施例中，約在患者口服劑型后12-14小時(shí)(Tmax#2)，出現(xiàn)第二次血漿濃度高峰(Cmax#2)。在優(yōu)選實(shí)施例中，24小時(shí)給予240mg地爾硫一次，地爾硫最大血漿濃度Cmax#2約為60-90ng/ml。
在一些優(yōu)選實(shí)施例中，緩釋地爾硫制劑提供的Cmax#1的W50(對本發(fā)明的目的而言其定義為在第一次Cmax(Cmax#1)高度的50％時(shí)血漿濃度曲線的寬度，基于Cmax#1和Cmax#2間Cmin的波谷)約為0.5-4小時(shí)，較佳地約為1-3小時(shí)。
在一些優(yōu)選實(shí)施例中，緩釋地爾硫制劑提供的Cmax#2的W50(對本發(fā)明的目的而言其定義為在第二次Cmax(Cmax#2)高度的50％時(shí)血漿濃度曲線的寬度，基于Cmax#1和Cmax#2間Cmin的波谷)約為0.5-8小時(shí)，較佳地約為2-6小時(shí)。
在一些優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明地爾硫緩釋制劑提供的Cmax#1與Cmax#2的比例約為0.5∶1到1.5∶1，較佳地為0.7∶1到1.2∶1。
基于本發(fā)明的地爾硫緩釋口服劑型，可用不同劑量的地爾硫在12或24小時(shí)過程中測定Cmax#1、Cmax#2、Tmax#1和Tmax#2。
在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施例中，當(dāng)藥物是奧昔布寧時(shí)，制劑提供奧昔布寧血漿濃度高峰(Tmax)的時(shí)間約為5-15小時(shí)，較佳地約為8-12小時(shí)。
適用于摻入本發(fā)明的高溶解度藥物包括抗組胺藥(如馬來酸阿扎他定、馬來酸溴苯那敏、馬來酸卡比沙明、馬來那敏、馬來酸右氯苯那敏、鹽酸苯海拉敏、琥珀酸多西拉敏、鹽酸甲地嗪、異丙嗪、酒石酸阿利馬嗪、檸檬酸曲吡那敏、鹽酸曲吡那敏和鹽酸曲普利啶)；抗生素(如青霉素V鉀、氯唑西林鈉、雙氯西林鈉、萘夫西林鈉、苯唑西林鈉、卡茚西林鈉、鹽酸土霉素、鹽酸四環(huán)素、磷酸克林霉素、鹽酸克林霉素、鹽酸棕櫚酸克林霉素、鹽酸林可霉素、新生霉素鈉、呋喃妥因鈉、鹽酸甲硝唑)；抗結(jié)核藥(如異煙肼)；膽堿能藥(如安貝氯銨、氯苯膽堿、溴新斯的明、溴吡斯的明)；抗毒蕈堿藥(如甲溴辛托品、克利溴銨、鹽酸雙環(huán)維林、格隆溴銨、甲硫己環(huán)銨、甲溴后馬托品、硫酸莨菪堿、溴甲苯太林、氫溴東莨菪堿、奧芬溴銨、溴丙胺太林、曲地氯銨)；擬交感神經(jīng)藥(如甲磺酸比托特羅、麻黃堿、鹽酸麻黃堿、硫酸麻黃堿、硫酸奧西那林、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸偽麻黃堿、鹽酸利托君、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林)；交感神經(jīng)阻滯藥(如鹽酸酚芐明)；雜類自主神經(jīng)系統(tǒng)藥(如煙堿)；鐵制劑(如葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵)；止血?jiǎng)?如氨基己酸)；心臟藥物(如鹽酸醋丁洛爾、磷酸丙吡胺、醋酸氟卡尼、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸普萘洛爾、葡萄糖酸奎尼丁、馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸妥卡尼、鹽酸維拉帕米)；抗高血壓藥(如卡托普利、鹽酸可樂定、鹽酸肼屈嗪、鹽酸美卡拉明、檸檬酸美托洛爾)；血管擴(kuò)張劑(如鹽酸罌粟堿)；非甾體抗炎藥(如膽堿水楊酸鹽、水楊酸鎂、甲氯芬酸鈉、萘普生鈉、托美丁鈉)；抗驚厥劑(如苯巴比妥鈉、苯妥英鈉、三甲雙酮、乙琥胺、丙戊酸鈉)；安定藥(如馬來酸醋奮乃靜、鹽酸氯丙嗪、鹽酸氟奮乃靜、丙氯拉嗪edisylate、鹽酸異丙嗪、鹽酸硫利達(dá)嗪、鹽酸三氟拉嗪、檸檬酸鋰、鹽酸嗎茚酮、鹽酸替沃噻噸)；興奮劑(如鹽酸benzamphetamine、硫酸右苯丙胺、磷酸右苯丙胺、鹽酸安非拉酮、鹽酸芬氟拉明、鹽酸甲基苯丙胺、鹽酸哌醋甲酯、酒石酸苯甲曲秦、鹽酸芬美曲秦、檸檬酸咖啡因)；巴比妥類藥(如異戊巴比妥鈉、仲丁比妥鈉、司可巴比妥鈉)；鎮(zhèn)靜劑(如鹽酸羥嗪、甲乙哌酮(methprylon))；祛痰劑(如碘化鉀)；止吐藥(如鹽酸benzaquinamide、鹽酸甲氧氯普胺、鹽酸曲美芐胺)；腸胃道藥(如鹽酸雷尼替丁)；重金屬拮抗劑(如青霉胺、鹽酸青霉胺)；抗甲狀腺藥(如甲巰咪唑)；生殖泌尿系統(tǒng)平滑肌弛緩劑(如鹽酸黃酮哌酯)；維生素類(如鹽酸硫胺、抗壞血酸)；未分類藥物(如鹽酸金剛烷胺、秋水仙堿、依替膦酸二鈉、亞葉酸鈣、亞甲藍(lán)、氯化鉀、氯解磷定。但本表并非是排他的。
優(yōu)選實(shí)施例的詳細(xì)描述以下實(shí)施例說明了本發(fā)明的各個(gè)方面。但這些實(shí)施例對本發(fā)明的權(quán)利要求無任何限制。
實(shí)施例1-2制劑中藥物膠體比例的影響在實(shí)施例1-2中，首先制備本發(fā)明的緩釋賦形劑，然后加入藥物(此處為地爾硫)、pH改良劑(此處為反式丁烯二酸)，最后將混合物壓片。
緩釋賦形劑的制備通過在高速混合器/制粒機(jī)中將所需量的黃原膠、刺槐豆膠和葡萄糖干混3分鐘。在切碎機(jī)/攪拌機(jī)運(yùn)行時(shí)，將水添加到干混的混合物中，再制粒3分鐘。然后在流化床干燥器中將顆粒干燥至LOD(干燥失重)小于約10重量％(約4-7％LOD)。然后用20目篩網(wǎng)碾磨顆粒，分配到制粒機(jī)中。下表1列出了實(shí)施例1-2中顆粒的組分表1制備緩釋賦形劑組分 實(shí)施例1中的量(％) 實(shí)施例2中的量(％)1.黃原膠20122.刺槐豆膠 30183.葡萄糖50704.水3025然后，用葉輪式攪拌機(jī)將所需量的地爾硫、反式丁烯二酸和適當(dāng)量的水混合5分鐘，形成漿液。然后在制粒機(jī)中將此漿液加到緩釋賦形劑中，約化1分鐘，葉輪以低速運(yùn)行。隨后用高速運(yùn)行的切碎機(jī)和攪拌機(jī)將混合物粒化2分鐘(其他水和?；瘯r(shí)間可用于形成適當(dāng)?shù)念w粒)。然后將得到的顆粒在流化床干燥器中干燥，直至LOD小于5％，并以2000-3000rpm錘磨。將磨碎的顆粒置于裝有月桂基硫酸鈉的V型混合器中，混合10分鐘。加入適當(dāng)?shù)闹破瑵櫥瑒?可從Penwest Pharmaceuticals Co.購得的Pruv，硬酯酰反式丁烯二酸鈉NF)，然后再混合此混合物3分鐘。然后用膠囊形沖頭將得到的顆粒壓成片劑。這種混合物最后被壓片成約768mg。下表2列出了實(shí)施例1-2中片劑的組分表2實(shí)施例1-2的片劑制劑組分 含量(％) 含量(mg/片)1.緩釋賦形劑 52.1 400.02.地爾硫 31.3 240.03.反式丁烯二酸 5.2 40.04.月桂基硫酸鈉10.4 80.05.Pruv(硬酯酰反式丁烯二酸鈉)1.0 8.06.水*27.5 0.0*在加工中除去最終片劑的重量為768.0mg，硬度為15Kp。
在自動(dòng)USP溶出裝置(槳葉式II，100rpm)中，用900ml水對實(shí)施例1-2中的片劑進(jìn)行溶出測試，通過UV分析對釋放的藥物量進(jìn)行分析。圖1和下表3列出了體外溶出結(jié)果。
表3時(shí)間(小時(shí))實(shí)施例1(％溶出) 實(shí)施例2(％溶出)00.0 0.0113.48.3219.012.4428.418.4840.929.012 52.338.216 63.144.420 70.149.924 78.255.3從圖1和表3的結(jié)果得到的證據(jù)表明隨著制劑中膠體量的增加，地爾硫的釋放速率變慢。
實(shí)施例3-4膠體葡萄糖比例的影響在實(shí)施例3-4中，按實(shí)施例1和2所述制備緩釋賦形劑。下表4列出了實(shí)施例3和4中緩釋賦形劑的組分表4組分 實(shí)施例1中的量(％) 實(shí)施例2中的量(％)1.黃原膠 12 202.刺槐豆膠18 303.葡萄糖 70 504.水*25 35
*在加工中除去隨后，如下制備地爾硫片劑將所需量的地爾硫、反式丁烯二酸和緩釋賦形劑置于制粒機(jī)中，低速混合3分鐘。在2分鐘內(nèi)，加入水，同時(shí)葉輪以低速運(yùn)行(其他水和粒化時(shí)間可用于形成適當(dāng)?shù)念w粒)。然后將得到的顆粒在流化床干燥器上干燥，直至LOD小于5％，用#0050篩在2000-3000rpm錘碎。將磨碎的顆粒置于裝有月桂基硫酸鈉的V型混合器中，混合10分鐘。加入適當(dāng)?shù)闹破瑵櫥瑒?可從Penwest Pharmaceuticals Co.購得的Pruv，硬酯酰反式丁烯二酸鈉NF)，然后再混合此混合物5分鐘。然后用膠囊形沖頭將得到的顆粒壓成片劑。這種混合物最后被壓片成約750mg。下表5列出了實(shí)施例3-4中片劑的組分表5實(shí)施例3-4的片劑制劑組分含量(％) 含量(mg/片)1.緩釋賦形劑 53.3 400.02.地爾硫 32.0 240.03.反式丁烯二酸 8.0 60.04.月桂基硫酸鈉 5.3 40.05.Pruv(硬酯酰反式丁烯二酸鈉) 1.3 10.06.水*27.5 0.0*在加工中除去最終片劑的重量為750.0mg，硬度為15Kp。
在自動(dòng)USP溶出裝置(槳葉式III，15CPM)中，用250ml緩沖液(pH6)對實(shí)施例3-4中的片劑進(jìn)行溶出測試，通過UV分析對釋放的藥物量進(jìn)行分析。圖2和下表6列出了體外溶出結(jié)果。
表6時(shí)間(小時(shí)) 實(shí)施例3(％溶出)實(shí)施例4(％溶出)00.00.0120.1 14.3336.5 25.2864.7 45.512 88.3 57.216 102.2 67.434 103.6 86.2從圖2和表6的結(jié)果得到的證據(jù)表明相對于葡萄糖隨著膠體量的增加，觀察到藥物釋放量相應(yīng)地減少。
實(shí)施例5-6表面活性劑類型的影響在實(shí)施例5-6中，按實(shí)施例1和2所述制備緩釋賦形劑。下表7列出了實(shí)施例5和6中緩釋賦形劑的組分表7組分實(shí)施例5-6中的量(％)1.黃原膠122.刺槐豆膠 183.葡萄糖704.水*25*在加工中除去隨后，如下制備地爾硫片劑用葉輪型混合機(jī)將所需量的地爾硫、反式丁烯二酸和適當(dāng)量的水混合5分鐘，形成漿液。然后在制粒機(jī)中將此漿液加到緩釋賦形劑中，花時(shí)間1分鐘，葉輪以低速運(yùn)行。隨后用高速運(yùn)行的切碎機(jī)和攪拌機(jī)將混合物粒化2分鐘(其他水和?；瘯r(shí)間可用于形成適當(dāng)?shù)念w粒)。然后將得到的顆粒在流化床干燥器中干燥，直至LOD小于5％，以2000-3000rpm錘碎。將實(shí)施例5磨碎的顆粒置于裝有月桂基硫酸鈉的V型混合器中，將實(shí)施例6磨碎的顆粒置于裝有多庫酯鈉的V型混合器中，混合10分鐘。然后將適當(dāng)?shù)闹破瑵櫥瑒?可從Penwest Pharmaceuticals Co.購得的Pruv，月桂基硫酸鈉NF)加入到各實(shí)施例中，再混合此混合物3分鐘。然后用膠囊形沖頭將得到的顆粒壓成片劑。這種混合物最后被壓片成約848mg。下表8列出了實(shí)施例5-6中片劑的組分表8實(shí)施例5-6的片劑制劑組分實(shí)施例5中的量(％) 實(shí)施例6中的量(％)1.緩釋賦形劑 47.2 47.22.地爾硫28.3 28.33.反式丁烯二酸14.2 14.24.月桂基硫酸鈉9.4 N/A5.Docusate鈉 N/A 9.46.Pruv(硬酯酰反式丁烯二酸鈉)0.9 0.97.水*26.5 26.5*在加工中除去組分 含量(mg/片) 含量(mg/片)(實(shí)施例5)(實(shí)施例6)1.緩釋賦形劑 400.0400.02.地爾硫240.0240.03.反式丁烯二酸120.0120.04.月桂基硫酸鈉80.0 N/A5.Docusate鈉 N/A 80.06.Pruv(硬酯酰反式丁烯二酸鈉)8.0 8.0最終片劑的重量為848.0mg，硬度為15Kp。
對實(shí)施例1-2中的片劑進(jìn)行溶出測試。溶出測試在自動(dòng)USP溶出裝置(槳葉式II，100rpm)中，用900ml水進(jìn)行，通過UV分析對釋放的藥物量進(jìn)行分析。圖3和下表9列出了體外溶出結(jié)果。
表9時(shí)間(小時(shí)) 實(shí)施例5(％溶出)實(shí)施例6(％溶出)00.00.0114.0 12.2319.3 18.9431.3 29.8849.5 47.612 62.7 61.416 77.0 73.020 88.5 83.524 98.6 89.2從圖3和表9的結(jié)果得到的證據(jù)表明相當(dāng)比例的月桂基硫酸鈉和多庫酯鈉得到的地爾硫的釋放速率相似。但用月桂基硫酸鈉制各的制劑加工得較好。
實(shí)施例7-8表面活性劑水平的影響在實(shí)施例7-8中，按實(shí)施例1和2所述制備緩釋賦形劑。下表10列出了實(shí)施例7和8中緩釋賦形劑的組分表10組分 實(shí)施例7-8中的量(％)1.黃原膠 122.刺槐豆膠 183.葡萄糖 704.水*25*在加工中除去隨后，如下制各地爾硫片劑用葉輪型混合機(jī)將所需量的地爾硫、反式丁烯二酸和適當(dāng)量的水混合5分鐘，形成漿液。然后在制粒機(jī)中將此漿液加到緩釋賦形劑中，花費(fèi)1分鐘，葉輪以低速運(yùn)行。隨后用高速運(yùn)行的切碎機(jī)和攪拌機(jī)將混合物?；?分鐘(其他水和?；瘯r(shí)間可用于形成適當(dāng)?shù)念w粒)。然后將得到的顆粒在流化床干燥器中干燥，直至LOD小于5％，以2000-3000rpm錘碎。將磨碎的顆粒置于裝有月桂基硫酸鈉的V型混合器中，混合10分鐘。然后加入適當(dāng)?shù)闹破瑵櫥瑒?可從Penwest Pharmaceuticals Co.購得的Pruv，硬酯酰反式丁烯二酸鈉NF)，再混合此混合物3分鐘。然后用膠囊形沖頭將得到的顆粒壓成片劑。這種混合物最后被壓片成約768mg。下表11列出了實(shí)施例7-8中片劑的組分表11實(shí)施例7-8的片劑制劑組分 實(shí)施例7中的量(％) 實(shí)施例8中的量(％)1.緩釋賦形劑 52.1 54.92.地爾硫 31.3 33.03.反式丁烯二酸 5.2 5.54.月桂基硫酸鈉 10.4 5.55.Pruv(硬酯酰反式丁烯二酸鈉) 1.0 1.16.水*27.5 27.5*在加工中除去組分 含量(mg/片) 含量(mg/片)(實(shí)施例7)(實(shí)施例8)1.緩釋賦形劑 400.0400.02.地爾硫 240.0240.03.反式丁烯二酸 40.0 40.04.月桂基硫酸鈉 80.0 40.05.Pruv(硬酯酰反式丁烯二酸鈉) 8.0 8.0最終實(shí)施例7的片劑重量為768.0mg，硬度為15Kp。
最終實(shí)施例8的片劑重量為728.0mg，硬度為15Kp。
對實(shí)施例7-8中的片劑進(jìn)行溶出測試。溶出測試在自動(dòng)USP溶出裝置(槳葉式II，100rpm)中，用900ml水進(jìn)行，通過UV分析對釋放的藥物量進(jìn)行分析。圖4和下表12列出了體外溶出結(jié)果。
表12時(shí)間(小時(shí)) 實(shí)施例7(％溶出)實(shí)施例8(％溶出)00.00.0113.4 18.5219.0 28.2428.4 40.1840.9 56.112 52.3 67.616 63.1 77.720 70.1 83.824 78.2 90.5從圖4和表12的結(jié)果得到的證據(jù)表明地爾硫的溶出速率與表面活性劑的水平呈反比。
實(shí)施例9-10反式丁烯二酸水平的影響在實(shí)施例9-10中，按實(shí)施例1和2所述制備緩釋賦形劑。下表13列出了實(shí)施例9和10中緩釋賦形劑的組分表13組分 實(shí)施例9-10中的量(％)1.黃原膠122.刺槐豆膠 183.葡萄糖704.水*25*在加工中除去隨后，如下制備地爾硫片劑用葉輪型混合機(jī)將所需量的地爾硫、反式丁烯二酸和適當(dāng)量的水混合5分鐘，形成漿液。然后在制粒機(jī)中將此漿液加到緩釋賦形劑中，花費(fèi)1分鐘，葉輪以低速運(yùn)行。隨后用高速運(yùn)行的切碎機(jī)和攪拌機(jī)將混合物?；?分鐘(其他水和?；瘯r(shí)間可用于形成適當(dāng)?shù)念w粒)。然后將得到的顆粒在流化床干燥器中干燥，直至LOD小于5％，在2000-3000rpm錘碎。將磨碎的顆粒置于裝有月桂基硫酸鈉的V型混合器中，混合10分鐘。然后加入適當(dāng)?shù)闹破瑵櫥瑒?可從Penwest Pharmaceuticals Co.購得的Pruv，硬酯酰反式丁烯二酸鈉NF)，再混合此混合物3分鐘。然后用膠囊形沖頭將得到的顆粒壓成片劑。這種混合物最后被壓片成約848mg。下表14列出了實(shí)施例9-10中片劑的組分表14實(shí)施例9-10的片劑制劑組分 實(shí)施例9中的量(％) 實(shí)施例10中的量(％)1.緩釋賦形劑47.2 52.12.地爾硫 28.3 31.33.反式丁烯二酸 14.2 5.24.月桂基硫酸鈉 9.410.45.Pruv(硬酯酰反式丁烯二酸鈉) 0.91.06.水*26.5 26.5*在加工中除去組分 含量(mg/片) 含量(mg/片)(實(shí)施例9) (實(shí)施例10)1.緩釋賦形劑 400.0 400.02.地爾硫240.0 240.03.反式丁烯二酸120.0 40.04.月桂基硫酸鈉80.080.05.Pruv(硬酯酰反式丁烯二酸鈉)8.0 8.0最終實(shí)施例9的片劑重量為848.0mg，硬度為15Kp。
最終實(shí)施例10的片劑重量為768.0mg，硬度為15Kp。
對實(shí)施例9-10中的片劑進(jìn)行溶出測試。溶出測試在自動(dòng)USP溶出裝置(槳葉式II，100rpm)中，用900ml水進(jìn)行，通過UV分析對釋放的藥物量進(jìn)行分析。圖5和下表15列出了體外溶出結(jié)果。
表15時(shí)間(小時(shí)) 實(shí)施例9(％溶出) 實(shí)施例10(％溶出)00.0 0.0114.0 13.4219.3 19.0431.3 28.4849.5 40.912 62.7 52.316 77.0 63.120 88.5 70.124 98.6 78.2從圖5和表15的結(jié)果得到的證據(jù)表明隨著制劑中反式丁烯二酸量的增加，釋放速率增加。
實(shí)施例11-12顆粒外添加藥物在實(shí)施例11-12中，按實(shí)施例1和2所述制備緩釋賦形劑。下表16列出了實(shí)施例11和12中緩釋賦形劑的組分
表16組分 實(shí)施例11-12中的量(％)1.黃原膠 122.刺槐豆膠 183.葡萄糖 704.水*25*在加工中除去隨后，如下制備地爾硫片劑在實(shí)施例11中，用葉輪型混合機(jī)將所需量的地爾硫、反式丁烯二酸和適當(dāng)量的水混合5分鐘，形成漿液。然后在制粒機(jī)中將此漿液加到緩釋賦形劑中，花1分鐘時(shí)間，葉輪以低速運(yùn)行。隨后用高速運(yùn)行的切碎機(jī)和攪拌機(jī)將混合物?；?分鐘(其他水和粒化時(shí)間可用于形成適當(dāng)?shù)念w粒)。然后將得到的顆粒在流化床干燥器中干燥，直至LOD小于5％，在2000-3000rpm錘碎。將磨碎的顆粒置于裝有月桂基硫酸鈉的V型混合器中，混合10分鐘。然后加入適當(dāng)?shù)闹破瑵櫥瑒?可從Penwest Pharmaceuticals Co.購得的Pruv，硬酯酰反式丁烯二酸鈉NF)，再混合此混合物3分鐘。然后用膠囊形沖頭將得到的顆粒壓成片劑。這種混合物最后被壓片成約848mg。
在實(shí)施例12中，用葉輪型混合機(jī)將一部分地爾硫、反式丁烯二酸和適當(dāng)量的水混合5分鐘，形成漿液。然后在制粒機(jī)中將此漿液加到緩釋賦形劑中，花1分鐘時(shí)間，葉輪以低速運(yùn)行。隨后用高速運(yùn)行的切碎機(jī)和攪拌機(jī)將混合物?；?分鐘(其他水和粒化時(shí)間可用于形成適當(dāng)?shù)念w粒)。然后將得到的顆粒在流化床干燥器中干燥，直至LOD小于5％，在2000-3000rpm錘碎。將磨碎的顆粒置于裝有月桂基硫酸鈉和其余量的地爾硫的V型混合器中，混合10分鐘。然后加入適當(dāng)?shù)闹破瑵櫥瑒?可從Penwest Pharmaceuticals Co.購得的Pruv，硬酯酰反式丁烯二酸鈉NF)，再混合此混合物3分鐘。然后用膠囊形沖頭將得到的顆粒壓成片劑。這種混合物最后被壓片成約848mg。下表17列出了實(shí)施例11-12中片劑的組分表17實(shí)施例11-12的片劑制劑組分含量(％)含量(％)(實(shí)施例11) (實(shí)施例12)1.緩釋賦形劑 47.247.22.地爾硫(顆粒) 28.3 18.43.地爾硫(顆粒外) N/A 9.94.反式丁烯二酸 14.2 14.25.月桂基硫酸鈉 9.4 9.46.Pruv(硬酯酰反式丁烯二酸鈉) 0.9 0.97.水*26.5 25.0*在加工中除去組分 含量(mg/片) 含量(mg/片)(實(shí)施例11) (實(shí)施例12)1.緩釋賦形劑 400.0400.02.地爾硫(顆粒) 240.0156.03.地爾硫(顆粒外) N/A 84.04.反式丁烯二酸 120.0120.05.月桂基硫酸鈉 80.0 80.06.Pruv(硬酯酰反式丁烯二酸鈉) 8.0 8.0最終實(shí)施例11的片劑重量為848.0mg，硬度為15Kp。
最終實(shí)施例12的片劑重量為848.0mg，硬度為15Kp。
對實(shí)施例11-12中的片劑進(jìn)行溶出測試。溶出測試在自動(dòng)USP溶出裝置(槳葉式II，100rpm)中，用900ml水進(jìn)行，通過UV分析對釋放的藥物量進(jìn)行分析。圖6和下表18列出了體外溶出結(jié)果。
表18時(shí)間(小時(shí)) 實(shí)施例11(％溶出) 實(shí)施例12(％溶出)0 0.0 0.01 14.2 32.62 19.3 35.54 31.3 48.78 49.5 66.412 62.7 78.516 77.0 85.220 88.5 89.224 98.6 94.6
從圖6和表18的結(jié)果顯示顆粒外添加地爾硫產(chǎn)生的初始崩裂約35％。此證據(jù)表明顆粒外添加某一百分比藥物提供了初始的迅速釋放，圖7還描繪了在一段時(shí)間中實(shí)施例11和12的劑型地爾硫的釋放速率圖。
實(shí)施例13-18用Eudragit L30D55w/NaOH(異丁烯酸共聚物水性分散液)包裹片劑的影響在實(shí)施例13-18中，按實(shí)施例1和2所述制備緩釋賦形劑。下表19列出了實(shí)施例13-18中緩釋賦形劑的組分表19組分 實(shí)施例13-18中的量(％)1.黃原膠122.刺槐豆膠 183.葡萄糖704.水*25*在加工中除去隨后，如下制備地爾硫片劑將所需量的地爾硫、反式丁烯二酸和緩釋賦形劑置于制粒機(jī)中，低速混合3分鐘。在2分鐘時(shí)間內(nèi)，加入適當(dāng)量的水，葉輪以低速運(yùn)行。隨后用高速運(yùn)行的切碎機(jī)和攪拌機(jī)將漿狀物粒化7.5分鐘(其他水和?；瘯r(shí)間可用于形成適當(dāng)?shù)念w粒)。然后將得到的顆粒在流化床干燥器中干燥，直至LOD小于5％，用#0050篩在2000-3000rpm錘碎。將磨碎的顆粒置于裝有月桂基硫酸鈉的V型混合器中，混合10分鐘。然后加入適當(dāng)?shù)闹破瑵櫥瑒?可從PenwestPharmaceuticals Co.購得的Pruv，硬酯酰反式丁烯二酸鈉NF)，再混合此混合物5分鐘。然后用膠囊形沖頭將得到的顆粒壓成片劑。這種混合物最后被壓片成約750mg。
下表20列出了實(shí)施例13-18中片劑的組分表20實(shí)施例13-18的片劑制劑組分 含量(％)1.緩釋賦形劑 53.32.地爾硫(顆粒) 32.03.反式丁烯二酸 8.04.月桂基硫酸鈉 5.35.Pruv(硬酯酰反式丁烯二酸鈉) 1.36.水*27.0*在加工中除去組分 含量(mg/片)1.緩釋賦形劑400.02.地爾硫(顆粒)240.03.反式丁烯二酸 60.04.月桂基硫酸鈉 40.05.Pruv(硬酯酰反式丁烯二酸鈉) 10.0最終實(shí)施例9的片劑重量為750.0mg，硬度為15Kp。
然后用Eudragit L30D55w/NaOH的水性分散液包裹片劑核心，至增重在實(shí)施例15-18中分別為整個(gè)片劑重量的3％、5％、7％和9％。
如下制備水性分散液制備1.0N氫氧化鈉水溶液，是通過將4.0g氫氧化鈉加到裝有50ml純水的容量瓶中，攪拌5-15分鐘。然后用純水加至所需的容積，再次混合。
制各滑石懸浮液，是通過邊攪拌邊將9.31g檸檬酸三乙酯緩慢加到202.54g純水中。持續(xù)攪拌下，以3分鐘時(shí)間將22.2g滑石加到容器中。攪拌容器直至形成懸浮液。
然后制備Eudragit懸浮液，是通過將Eudragit通過#40目篩，稱出294.52g。邊攪拌邊用滴管將1.78g1.0N的氫氧化鈉溶液加到Eudragit中。攪拌混合物30-60分鐘。
攪拌Eudragit懸浮液時(shí)，加入滑石懸浮液，花時(shí)間5分鐘，再攪拌30-60分鐘。
對實(shí)施例13-18中的片劑進(jìn)行溶出測試。溶出測試在自動(dòng)USP溶出裝置(槳葉式III，15CPM)中，用250ml緩沖液(pH6)進(jìn)行，通過UV分析對釋放的藥物量進(jìn)行分析。圖8和下表21列出了體外溶出結(jié)果。
表21時(shí)間 實(shí)施例13 實(shí)施例14 實(shí)施例15(小時(shí)) A批(未包衣) B批(未包衣) A批(包衣3％)00.0 0.0 0.0118.4 18.0 5.4332.6 32.8 16.0859.8 60.2 48.912 80.5 77.9 68.216 92.3 93.9 89.624 93.7 98.4 99.0時(shí)間 實(shí)施例16 實(shí)施例17 實(shí)施例18(小時(shí)) B批(包衣5％) B批(包衣7％) B批(包衣9％)00.0 0.0 0.011.9 0.4 0.4313.8 11.1 8.9844.1 36.3 27.512 63.4 54.4 41.816 82.4 77.7 56.824 98.3 99.6 84.6從圖8和表21的結(jié)果得到的證據(jù)表明隨著包衣量(重量)的增加，釋放速率降低。
實(shí)施例19-20用Eudragit RS30D/RL30D(50/50)(氨-異丁烯酸共聚物水性分散液)包衣片劑的影響在實(shí)施例19-20中，按實(shí)施例1和2所述制備緩釋賦形劑。下表22列出了實(shí)施例19-20中緩釋賦形劑的組分
表22組分實(shí)施例19-20中的量(％)1.黃原膠 122.刺槐豆膠183.葡萄糖 704.水*25*在加工中除去隨后，如下制各地爾硫片劑將所需量的地爾硫、反式丁烯二酸和緩釋賦形劑置于制粒機(jī)中，低速混合3分鐘。以2分鐘時(shí)間，加入適當(dāng)量的水，葉輪以低速運(yùn)行。隨后用高速運(yùn)行的切碎機(jī)和攪拌機(jī)將漿狀物粒化6分鐘(其他水和粒化時(shí)間可用于形成適當(dāng)?shù)念w粒)。然后將得到的顆粒在流化床干燥器中干燥，直至LOD小于5％，用#0050篩以2000-3000rpm錘碎。將磨碎的顆粒置于裝有月桂基硫酸鈉的V型混合器中，混合10分鐘。然后加入適當(dāng)?shù)闹破瑵櫥瑒?可從PenwestPharmaceuticals Co.購得的Pruv，硬酯酰反式丁烯二酸鈉NF)，再混合此混合物3分鐘。然后用膠囊形沖頭將得到的顆粒壓成片劑。這種混合物最后被壓片成約50mg。下表23列出了實(shí)施例19-20中片劑的組分表23實(shí)施例19-20的片劑制劑組分 含量(％)含量(mg/片)1.緩釋賦形劑 53.3400.02.地爾硫(顆粒) 32.0240.03.反式丁烯二酸 8.0 60.04.月桂基硫酸鈉 5.3 40.05.Pruv(硬酯酰反式丁烯二酸鈉) 1.3 10.06.水*27.00.0*在加工中除去最終片劑的重量為750.0mg，硬度為15Kp。
然后用Eudragit RS30D/RL30D(50/50)的水性分散液包裹片劑核心，至增重為整個(gè)片劑重量的8％。
如下制備水性分散液制備Eudragit RS/RL懸浮液，是通過將100gEudragit RS與100gEudratgitRL混合。
制備滑石懸浮液，是通過邊攪拌邊將12.0g檸檬酸三乙酯緩慢加到338.0g純水中。持續(xù)攪拌下，以3分鐘時(shí)間將50.0g滑石加到容器中。攪拌容器直至形成懸浮液。
攪拌Eudragit懸浮液時(shí)，加入滑石懸浮液，為時(shí)5分鐘。攪拌得到的混合物30-60分鐘，過40目篩。
對實(shí)施例19-20中的片劑進(jìn)行溶出測試。溶出測試在自動(dòng)USP溶出裝置(槳葉式II，100rpm)中，用900ml0.1NHCl進(jìn)行，通過UV分析對釋放的藥物量進(jìn)行分析。圖9和下表24列出了體外溶出結(jié)果。
表24時(shí)間(小時(shí)) 實(shí)施例19(包衣8％) 實(shí)施例20(未包衣)00.00.0121.5 0.5341.3 11.6555.9 24.4874.3 46.410 84.8 57.512 91.9 64.914 95.1 72.216 96.2 77.620 96.0 87.524 96.1 91.3從圖9和表24的結(jié)果得到的證據(jù)表明包衣減緩了釋放速率。
實(shí)施例21-23用乙基纖維素包裹片劑的作用在實(shí)施例21-23中，按實(shí)施例1和2所述制備緩釋賦形劑。下表25列出了實(shí)施例21-23中緩釋賦形劑的組分表25組分 實(shí)施例21-23中的量(％)1.黃原膠122.刺槐豆膠 183.葡萄糖 704.水*25*在加工中除去隨后，如下制備地爾硫片劑將所需量的地爾硫、反式丁烯二酸和緩釋賦形劑置于制粒機(jī)中，低速混合3分鐘。以2分鐘時(shí)間，加入適當(dāng)量的水，葉輪以低速運(yùn)行。隨后用高速運(yùn)行的切碎機(jī)和攪拌機(jī)將漿狀物粒化3分鐘(其他水和?；瘯r(shí)間可用于形成適當(dāng)?shù)念w粒)。然后將得到的顆粒在流化床干燥器中干燥，直至LOD小于5％，用#0050篩在2000-3000rpm錘碎。將磨碎的顆粒置于裝有月桂基硫酸鈉的V型混合器中，混合10分鐘。然后加入適當(dāng)?shù)闹破瑵櫥瑒?可從PenwestPharmaceuticals Co.購得的Pruv，硬酯酰反式丁烯二酸鈉NF)，再混合此混合物3分鐘。然后用膠囊形沖頭將得到的顆粒壓成片劑。這種混合物最后被壓片成約750mg。
下表26列出了實(shí)施例21-23中片劑的組分表26實(shí)施例21-23的片劑制劑組分 含量(％) 含量(mg/片)1.緩釋賦形劑 53.3 400.02.地爾硫(顆粒) 32.0 240.03.反式丁烯二酸 8.0 60.04.月桂基硫酸鈉 5.3 40.05.Pruv(硬酯酰反式丁烯二酸鈉) 1.3 10.06.水*29.0 0.0最終片劑的重量為750.0mg，硬度為15Kp。
然后用乙基纖維素/Opadry(80/20)的水性分散液包裹片劑核心，至增重分別為整個(gè)片劑重量的4％和6％(實(shí)施例22和23)。如下制備水性分散液首先將60gOpadry與340g水在適當(dāng)?shù)娜萜髦谢旌稀３掷m(xù)混合下，將944g乙基纖維素加到Opadry分散液中。攪拌如此得到的混合物30-60分鐘。
對實(shí)施例21-23中的片劑進(jìn)行溶出測試。溶出測試在自動(dòng)USP溶出裝置(槳葉式III，15CPM)中，用250ml緩沖液(pH6)進(jìn)行，通過UV分析對釋放的藥物量進(jìn)行分析。圖10和下表27列出了體外溶出結(jié)果。
表27時(shí)間(小時(shí))實(shí)施例21 實(shí)施例22 實(shí)施例23(未包衣)(包衣4％) (包衣6％)0 0.0 0.0 0.01 8.8 4.1 0.53 39.129.8 2.68 69.061.2 58.212 85.186.7 95.516 106.6 99.8 101.324 107.0 101.9 101.5從圖10和表27的結(jié)果得到的證據(jù)表明隨著包衣量的增加，釋放速率降低。
實(shí)施例24-25顆粒外添加賦形劑的影響在實(shí)施例24-25中，按實(shí)施例1和2所述制備緩釋賦形劑。下表28列出了實(shí)施例24-25中緩釋賦形劑的組分表28組分實(shí)施例25中的量(％) 實(shí)施例26中的量(％)1.黃原膠 12 122.刺槐豆膠 18 183.葡萄糖 70 704.水*25 25*在加工中除去隨后按表29中的組分和以下流程制備片劑表29組分 實(shí)施例24 實(shí)施例24 實(shí)施例25實(shí)施例25含量(％) 含量(mg/片) 含量(％) 含量(mg/片)1.緩釋賦形劑 49.2400.0 53.3 400.02.地爾硫HCl(顆粒內(nèi)) 19.2156.0 32.0 240.03.地爾硫HCl(顆粒外) 10.384.0 N/A N/A4.反式丁烯二酸14.8120.0 8.0 60.05.表面活性劑(SLS) 4.9 40.0 5.3 40.06.硬酯酰反式丁烯二酸 1.613.0 1.3 10.0鈉，NF7.水*27.0 0.0 27.0 0.0*在加工中除去最終實(shí)施例24的片劑重量為813.0mg，硬度為15Kp。
最終實(shí)施例25的片劑重量為750.0mg，硬度為15Kp。
如下制備實(shí)施例24-25的制劑將所需量的(1)、(2)和(4)置于制粒機(jī)中，低速混合3分鐘；讓葉輪以低速運(yùn)行，以2分鐘時(shí)間加入(7)；用高速運(yùn)行的切碎機(jī)和攪拌機(jī)將混合物?；?.5分鐘(其他水和?；瘯r(shí)間可用于形成適當(dāng)?shù)念w粒)；將?；幕旌衔镌诹骰哺稍锲髦懈稍?，直至LOD小于5％；用#0050篩在2000-3000rpm將干燥的顆粒錘碎；將磨碎的顆粒和(5)或(3加5)置于V型混合器中，混合10分鐘；將(6)加到V型混合器中，混合5分鐘；最后用膠囊形沖頭將得到的顆粒壓成片劑。
如下制備EudragitL30D55w/NaOH包衣液A.將4.0g氫氧化鈉加到100ml容量瓶中制備1.0N氫氧化鈉溶液，將50ml純水和磁性攪拌棒加到容量瓶中，攪拌容量瓶中的物質(zhì)5-15分鐘；然后除去攪拌棒，用純水加至所需的容積，混合。
B.制備滑石懸浮液，是通過在適當(dāng)?shù)娜萜髦屑尤?02.54g純水，邊攪拌純水邊緩慢加入9.31g檸檬酸三乙酯；持續(xù)攪拌下，以2時(shí)間將22.22g滑石加到容器中(攪拌混合物直至形成懸浮液)。
C.然后制備EudragitL30D55懸浮液，是將EudragitL30D55通過#40目篩，稱出294.52g經(jīng)過篩網(wǎng)的EudragitL30D55，并將其置于一適當(dāng)?shù)娜萜髦?，邊攪拌邊用滴管加?.56g1.0N的氫氧化鈉溶液(步驟A)；攪拌混合物30-60分鐘。
D.制備最終的包衣液，是通過邊攪拌EudragitL30D55懸浮液(步驟C)，邊加入滑石懸浮液(步驟B)，為時(shí)5分鐘；攪拌混合物30-60分鐘。
包衣后片劑增重為片劑總重量的4％。將包衣的片劑裝入干凈的膠囊中使片劑膠囊化。
實(shí)施例24的血漿特性對實(shí)施例24的片劑進(jìn)行體內(nèi)研究，以雙向隨機(jī)、開放標(biāo)簽交叉設(shè)計(jì)(openlabel crossover)對健康志愿者進(jìn)行研究，每種制劑12人，他們都以禁食(fasted)狀態(tài)給藥，并與CARDIZEM CD相比較。圖11和下表30列出了結(jié)果表30時(shí)間(小時(shí)) 實(shí)施例24禁食(ng/ml) Cardizem-CD禁食(ng/ml)00.00 0.0010.65 0.0024.72 0.00431.02 19.65662.45 83.08763.27 60.98865.45 50.79964.20 42.5210 65.39 38.4312 77.30 42.5614 82.86 52.5815 81.91 56.4016 80.17 57.4818 70.09 57.7320 57.59 51.9724 42.21 43.4830 24.82 28.7336 10.97 12.848 2.55 3.78比例在實(shí)施例24和CARDIZEM CD240mg間曲線下的面積比例為1.16∶1。在實(shí)施例25和Cardizem CD240mg間平均Cmax的比例為1.16∶1。
結(jié)果圖11和實(shí)施例24證明體內(nèi)出現(xiàn)雙峰血漿水平，兩種不同加工的珠狀制劑的混合物也證明CARDIZEM CD出現(xiàn)雙峰血漿水平。
實(shí)施例25的血漿特性對實(shí)施例25的片劑進(jìn)行體內(nèi)研究，以雙向隨機(jī)、開放標(biāo)簽交叉設(shè)計(jì)對健康志愿者進(jìn)行研究，每種制劑12人，他們都以禁食狀態(tài)給藥，并與CARDIZEMCD相比較。圖12和下表31列出了結(jié)果表31時(shí)間(小時(shí))實(shí)施例25禁食(ng/ml) Cardizem-CD禁食(ng/ml)0 0.00 0.001 0.30 0.052 6.55 0.404 35.43 5.486 77.71 66.027 76.91 58.318 70.88 47.299 66.18 39.311064.98 35.511271.90 38.551465.48 41.661562.72 47.321660.60 49.731848.87 51.162038.95 45.752433.10 41.443020.93 28.403610.14 14.88482.52 4.00比例在實(shí)施例25和CARDIZEM CD240mg間曲線下的面積比例為1.16∶1。在實(shí)施例25和Cardizem CD240mg間平均Cmax的比例為1.26∶1。
結(jié)果圖12和實(shí)施例25證明體內(nèi)出現(xiàn)雙峰血漿水平，由兩種不同加工的珠狀制劑的混合物也證明CARDIZEM CD出現(xiàn)雙峰血漿水平。
實(shí)施例26和27不同賦形劑的影響在實(shí)施例26-27中，按實(shí)施例1和2所述制備緩釋賦形劑。下表32列出了實(shí)施例25和26中緩釋賦形劑的組分表32組分實(shí)施例26 實(shí)施例271.黃原膠 12 252.刺槐豆膠 18 253.硫酸鈣 N/A 104.乙基纖維素 N/A 55.葡萄糖 70 356.水*25 N/A7.乙醇*N/A 20*在加工中除去表33制劑隨后如下制備地爾硫片劑將所需量的地爾硫、反式丁烯二酸和緩釋賦形劑置于制粒機(jī)中，低速混合3分鐘。以2分鐘時(shí)間，加入水，同時(shí)使葉輪以低速運(yùn)行(其他水和?；瘯r(shí)間可用于形成適當(dāng)?shù)念w粒)。然后將得到的顆粒在流化床干燥器中干燥，直至LOD小于5％，用#0050篩在2000-3000rpm錘碎。將磨碎的顆粒置于裝有月桂基硫酸鈉的V型混合器中，混合10分鐘。加入適當(dāng)?shù)闹破瑵櫥瑒?可從Penwest Pharmaceuticals Co.購得的Pruv，硬酯酰反式丁烯二酸鈉NF)，然后再混合此混合物5分鐘。然后用膠囊形沖頭將得到的顆粒壓成片劑。這種混合物最后被壓片成約750mg。下表33列出了實(shí)施例26和27中片劑的組分表33組分 實(shí)施例26 實(shí)施例26 實(shí)施例 實(shí)施例27(％) (mg/片) 27(％)(mg/片)1.緩釋賦形劑53.3 400.0 53.3 400.02.地爾硫HCl 32.0 240.0 32.0 240.03.反式丁烯二酸 8.060.0 8.0 60.04.表面活性劑(SLS) 5.340.0 5.3 40.05.硬酯酰反式丁烯二酸1.30.0 30.0 0.0鈉，NF6.水*27.0 0.0 30.0 0.0
*在加工中除去最終實(shí)施例26的片劑重量為750.0mg，硬度為15Kp。
最終實(shí)施例27的片劑重量為750.0mg，硬度為15Kp。
對實(shí)施例26-27中的片劑進(jìn)行溶出測試，在自動(dòng)USP溶解裝置(槳葉式III，15CPM)中，用250ml緩沖液(pH6)進(jìn)行，通過UV分析對釋放的藥物量進(jìn)行分析。圖13和下表34列出了體外溶出結(jié)果。
表34時(shí)間(小時(shí)) 實(shí)施例25(％溶出) 實(shí)施例26(％溶出)0.0 0.00.01.0 18.4 12.63.0 32.6 23.98.0 59.8 45.912.0 80.5 60.316.0 92.3 71.824.0 93.7 91.4結(jié)論實(shí)施例26的溶出特性比實(shí)施例25的慢。
結(jié)論可用不同級(jí)別的賦形劑改善溶出速率。
實(shí)施例28-29制劑中膠體藥物比例的影響在實(shí)施例28-29中，首先制備本發(fā)明的緩釋賦形劑，然后加入藥物(此處為奧昔布寧)、pH改良劑(此處為丁二酸)，最后將混合物壓片。
緩釋賦形劑的制備是通過將黃原膠、刺槐豆膠、葡萄糖和硫酸鈣裝入高剪切混合器/制粒機(jī)中，將乙基纖維素置于裝有乙醇的容器中，將乙基纖維素/乙醇混合物加到黃原膠、刺槐豆膠、葡萄糖、硫酸鈣混合物中，將它們?；纬珊线m的顆粒，在流化床干燥器中干燥此混合物，碾磨此干燥的材料形成合適的顆粒。下表35列出了實(shí)施例28-29中緩釋賦形劑的組分
表35緩釋賦形劑的制備組分 實(shí)施例28中的量(％) 實(shí)施例29中的量(％)1.黃原膠 20 152.刺槐豆膠30 153.葡萄糖 40 604.硫酸鈣 10 105.水*20-30 20-30*在加工中除去然后，經(jīng)25目篩過篩所需量的奧昔布寧和硬脂酰延胡索酸鈉，將過篩的奧昔布寧和緩釋賦形劑裝入V型混合器中，混合10分鐘，將過篩的硬酯酰延胡索酸鈉加到混合的奧昔布寧和緩釋賦形劑的混合物中，再混合5分鐘，然后用5/16″圓形工具將最終的混合物壓成片劑。這種混合物最后被壓片成約179.4mg。下表36和37列出了實(shí)施例28-29中片劑的組分表36實(shí)施例28的片劑制劑組分 含量(％) 含量(mg/片)1.緩釋賦形劑 92.9 166.72.奧昔布寧HCl 5.610.03.硬酯酰延胡索酸鈉1.52.7片重 179.4硬度(Kp) 5表37實(shí)施例29的片劑制劑組分 含量(％) 含量(mg/片)1.緩釋賦形劑 92.9 166.72.奧昔布寧HCl 5.610.03.硬酯酰延胡索酸鈉1.52.7片重 179.4硬度(Kp) 5最終片劑的重量為179.4mg，硬度為5Kp。
對實(shí)施例28-29的片劑進(jìn)行溶出測試。下表38列出了體外溶出結(jié)果。
表38時(shí)間(小時(shí))實(shí)施例28(％溶出) 實(shí)施例29(％溶出)0.0 0.0 0.02.0 44.4 33.64.0 67.6 42.56.0 86.6 57.48.0 103.072.512.0 108.788.920.0 108.792.8實(shí)施例28制劑中藥物膠體的比例為1∶5，實(shí)施例29的制劑中藥物膠體的比例為1∶8.3。從表38的結(jié)果得到的證據(jù)表明隨著制劑中藥物膠體比例的增加，奧昔布寧的釋放速率變慢。
實(shí)施例30-31膠體葡萄糖比例的影響在實(shí)施例30-31中，按實(shí)施例28和29所述制備緩釋賦形劑。下表39列出了實(shí)施例30和31中緩釋賦形劑的組分表4組分 實(shí)施例30中的量(％) 實(shí)施例31中的量(％)1.黃原膠 20 152.刺槐豆膠 30 153.葡萄糖 40 604.硫酸鈣 10 105.水*20-30 20-30*在加工中除去隨后，如下制備奧昔布寧片劑用25目篩過篩所需量的奧昔布寧和硬酯酰延胡索酸鈉，將過篩的奧昔布寧和緩釋賦形劑裝入V型混合器中，混合10分鐘，將過篩的硬酯酰延胡索酸鈉加到攪拌的奧昔布寧和緩釋賦形劑的混合物中，再混合5分鐘，然后用5/16″圓形工具將最終的混合物壓成片劑。這種混合物最后被壓片成約179.4mg。下表40和41列出了實(shí)施例30-31中片劑的組分
表40實(shí)施例30的片劑制劑組分含量(％) 含量(mg/片)1.緩釋賦形劑 92.9166.72.奧昔布寧HCl 5.6 10.03.硬酯酰延胡索酸鈉1.5 2.7片重 179.4硬度(Kp) 5表41實(shí)施例31的片劑制劑組分 含量(％) 含量(mg/片)1.緩釋賦形劑92.9 166.72.奧昔布寧HCl 5.6 10.03.硬酯酰延胡索酸鈉 1.5 2.7片重 179.4硬度(Kp) 5最終片劑的重量為179.4mg，硬度為5Kp。
對實(shí)施例30-31的片劑進(jìn)行溶出測試。下表42列出了體外溶出結(jié)果。
表42時(shí)間(小時(shí)) 實(shí)施例30(％溶出) 實(shí)施例31(％溶出)0.0 0.0 0.02.0 44.4 33.64.0 67.6 42.56.0 86.6 57.48.0 103.0 72.512.0 108.7 88.920.0 108.7 92.8從表42的結(jié)果得到的證據(jù)表明隨著膠體相對于葡萄糖的量的增加，觀察到奧昔布寧的釋放相應(yīng)地減少。
實(shí)施例32-35
丁二酸的影響在實(shí)施例32-33中，按實(shí)施例28和29所述制備緩釋賦形劑。下表43列出了實(shí)施例32和33中緩釋賦形劑的組分表43組分實(shí)施例32-33中的量(％)1.黃原膠 252.刺槐豆膠253.葡萄糖 354.硫酸鈣 105.乙基纖維素 56.水*20-30*在加工中除去隨后，如下制備奧昔布寧片劑用25目篩過篩所需量的丁二酸、奧昔布寧和硬酯酰延胡索酸鈉，將過篩的丁二酸和緩釋賦形劑裝入V型混合器中，混合10分鐘，將過篩的奧昔布寧加到攪拌的丁二酸和緩釋賦形劑的混合物中，再混合5分鐘，將過篩的硬酯酰延胡索酸鈉加到攪拌的奧昔布寧、丁二酸和緩釋賦形劑的混合物中，再混合5分鐘，然后用5/16″圓形工具將最終的混合物壓成片劑。實(shí)施例32的混合物最后被壓片成約251.0mg，實(shí)施例33的混合物最后被壓片成約296.0mg。下表44和45列出了實(shí)施例32-33中片劑的組分表44實(shí)施例32的片劑制劑組分 含量(％)含量(mg/片)1.緩釋賦形劑 93.2234.02.丁二酸 N/A N/A3.奧昔布寧HCl6 15.04.硬酯酰延胡索酸鈉 0.8 2.0片重 251硬度(Kp) 8最終片劑的重量為251.0mg，硬度為8Kp。
表45實(shí)施例33的片劑制劑組分 含量(％) 含量(mg/片)1.緩釋賦形劑 92.9 166.72.丁二酸 15.2 45.03.奧昔布寧HCl5.1 15.04.硬酯酰延胡索酸鈉 0.7 2.0片重 296.0硬度(Kp) 8最終片劑的重量為296.0mg，硬度為8Kp。
對實(shí)施例32-33的片劑進(jìn)行溶出測試。下表46列出了體外溶出結(jié)果。
表46時(shí)間(小時(shí)) 實(shí)施例32(％溶出)(0％) 實(shí)施例33(％溶出)(15％)0.0 0.0 0.02.0 1.3 8.94.0 2.1 12.96.0 4.7 24.08.0 11.3 34.012.0 25.9 44.020.0 43.9 59.5表46的結(jié)果表明添加丁二酸有助于藥物溶解，從而增加其釋放速率。
在實(shí)施例34-35中，按實(shí)施例28和29所述制備緩釋賦形劑。下表47列出了實(shí)施例34和35中緩釋賦形劑的組分表47組分 實(shí)施例34-35中的量(％)1.黃原膠 252.刺槐豆膠 253.葡萄糖 354.硫酸鈣 105.乙基纖維素 56.水*20-30
*在加工中除去隨后，如下制備奧昔布寧片劑將所需量的緩釋賦形劑、丁二酸和奧昔布寧裝入制粒機(jī)中。不啟用切碎機(jī)刀片讓葉輪低速運(yùn)行將它們干混3分鐘。以1分鐘時(shí)間添加水，然后高速將混合物?；?分鐘(其他水和粒化時(shí)間可用于形成適當(dāng)?shù)念w粒)。然后將混合物在流化床干燥器中干燥，直至LOD小于5％。用刀片將干燥的顆粒在2000-3000rpm碾磨。將磨碎的顆粒和硬酯酰延胡索酸鈉置于V型混合器中，混合10分鐘。用5/16″圓形工具將最終的混合物壓成片劑。實(shí)施例34的混合物最后被壓片成約296.0mg，實(shí)施例35的混合物最后被壓片成約266.0mg。下表48和49列出了實(shí)施例34-35中片劑的組分表48實(shí)施例34的片劑制劑組分 含量(％) 含量(mg/片)1.緩釋賦形劑 79.1 234.02.丁二酸 15.2 45.03.奧昔布寧HCl5.115.04.硬酯酰延胡索酸鈉 0.72.05.水*30-45 N/A片重296.0硬度(Kp)8*在加工中除去最終片劑的重量為296.0mg，硬度為8Kp。
表49實(shí)施例35的片劑制劑組分 含量(％) 含量(mg/片)1.緩釋賦形劑 88.0 234.02.丁二酸 5.615.03.奧昔布寧HCl5.615.04.硬酯酰延胡索酸鈉 0.82.05.水*30-45 N/A片重266.0硬度(Kp)8
*在加工中除去最終片劑的重量為266.0mg，硬度為8Kp。
對實(shí)施例34-35的片劑進(jìn)行溶出測試。下表50列出了體外溶出結(jié)果。
表50時(shí)間(小時(shí)) 實(shí)施例34(％溶出)(15％) 實(shí)施例35(％溶出)(6％)0.0 0.00.02.0 9.25.84.0 13.7 7.96.0 21.2 11.78.0 34.2 23.412.0 49.1 37.418.0 63.9 57.5表50的結(jié)果表明制劑中丁二酸的量越高釋放速率越快。
實(shí)施例36用乙基纖維素(SURELEASE)/OPADRY(80/20)水性分散液將藥片包衣的影響如下制備乙基纖維素/Opadry包衣。
首先，在合適的容器中稱量340g水，邊混合邊將60gOpadry加到水中。繼續(xù)混合。在混合Opadry分散液時(shí)，加入933g乙基纖維素分散液(Surelease)，并攪拌30-60分鐘。用最終的分散液將藥片包衣，增重為片劑總重的3-5％。
在實(shí)施例36中，按實(shí)施例28和29所述制備緩釋賦形劑。下表51列出了實(shí)施例36中緩釋賦形劑的組分表51組分 實(shí)施例36中的量(％)1.黃原膠 252.刺槐豆膠 253.葡萄糖 354.硫酸鈣 105.乙基纖維素 56.水*20-30*在加工中除去隨后，如下制備奧昔布寧片劑將所需量的緩釋賦形劑、丁二酸和奧昔布寧裝入制粒機(jī)中。不啟用切碎機(jī)刀片讓葉輪低速運(yùn)行將它們干混3分鐘。以1分鐘時(shí)間添加水，然后高速將混合物?；?分鐘(其他水和?；瘯r(shí)間可用于形成適當(dāng)?shù)念w粒)。然后將混合物在流化床干燥器中干燥，直至LOD小于5％。用刀片將干燥的顆粒在2000-3000rpm碾磨。將磨碎的顆粒和硬酯酰延胡索酸鈉置于V型混合器中，混合10分鐘。用5/16″圓形工具將最終的混合物壓成片劑。實(shí)施例36的混合物最后被壓片成約296.0mg。下表52列出了實(shí)施例36中片劑的組分表52實(shí)施例36的片劑制劑組分含量(％) 含量(mg/片)1.緩釋賦形劑 79.1 234.02.丁二酸 15.2 45.03.奧昔布寧HCl 5.115.04.硬酯酰延胡索酸鈉 0.72.05.水*30-45 N/A片重 296.0硬度(Kp) 8*在加工中除去最終片劑的重量為296.0mg，硬度為8Kp。
對實(shí)施例36的片劑進(jìn)行溶出測試。下表53列出了體外溶出結(jié)果。
表53時(shí)間(小時(shí)) 實(shí)施例1 實(shí)施例2實(shí)施例30.0 0.0 0.00.02.0 26.8 7.11.74.0 32.1 10.3 2.86.0 35.8 14.9 5.58.0 40.1 20.2 9.012.0 54.2 27.4 15.120.0 72.2 53.2 32.7表53的結(jié)果表明隨著包衣重量的增加，釋放速率變慢。
實(shí)施例37反式丁烯二酸的影響在實(shí)施例37中，按實(shí)施例28和29所述制備緩釋賦形劑。下表54列出了實(shí)施例37中緩釋賦形劑的組分表54組分 實(shí)施例37中的量(％)1.黃原膠 252.刺槐豆膠253.葡萄糖 354.硫酸鈣 105.乙基纖維素 56.水*20-30*在加工中除去實(shí)施例37的片劑制劑組分含量(mg/片)1.緩釋賦形劑166.72.奧昔布寧HCl 153.反式丁烯二酸 304.Pruv2總重(僅芯片)213.7最終片劑的重量為213.7mg。
對實(shí)施例37的片劑進(jìn)行溶出測試，與Ditropan XL相比較。下表55列出了體外溶出結(jié)果。
表55溶出/釋放％時(shí)間(小時(shí)) Ditropan XL 149-1410 0 01 1.9 5.92 3.5 8.54 13.415.78 36.1 43.5012 60.772.1
18 85.086.9回收率 98.498.0下表56列出了其他奧昔布寧制劑，其中pH改善劑為反式丁烯二酸。
表56組分mg/片(范圍)或％(分別指明)1.緩釋賦形劑170-234mg2.反式丁烯二酸 15-60mg3.奧昔布寧HCl 5，10，15mg4.二氧化硅 0-2％5.硬酯酰延胡索酸鈉 1-2％上述提供的實(shí)施例是非限制性的。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言本發(fā)明有許多其他的變化，它們包含在本發(fā)明所附的權(quán)利要求范圍中。
權(quán)利要求
1.一種緩釋口服固體劑型，其特征在于，包括治療有效劑量的溶解度大于10g/L的藥物；pH改善劑；含有膠凝劑的緩釋基質(zhì)，所述的膠凝劑包括雜多糖膠和同多糖膠，當(dāng)與環(huán)境液體接觸時(shí)雜多糖膠和同多糖膠能交聯(lián)，口服后所述的劑型對人類患者緩釋所述的藥物。
2.如權(quán)利要求1所述的緩釋口服固體劑型，其特征在于，口服后能緩釋所述的藥物至少約12小時(shí)。
3.如權(quán)利要求1所述的緩釋口服固體劑型，其特征在于，口服后能緩釋所述的藥物至少約24小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1所述的緩釋口服固體劑型，其特征在于，所述的藥物的溶解度大于100g/L。
5.如權(quán)利要求1所述的緩釋口服固體劑型，其特征在于，所述的藥物的溶解度大于1000g/L。
6.如權(quán)利要求1所述的緩釋口服固體劑型，其特征在于，所述的劑型還含有惰性藥用稀釋劑。
7.如權(quán)利要求6所述的緩釋口服固體劑型，其特征在于，所述的惰性稀釋劑選自單糖、雙糖、多元醇和它們的混合。
8.如權(quán)利要求6所述的緩釋口服固體劑型，其特征在于，所述的惰性稀釋劑與所述的膠凝劑的比例約為1∶3到3∶1。
9.如權(quán)利要求1所述的緩釋口服固體劑型，其特征在于，所述的藥物與所述的膠凝劑的比例約為1∶5到5∶1。
10.如權(quán)利要求1所述的緩釋口服固體劑型，其特征在于，所述的劑型還包括可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑，當(dāng)劑型與環(huán)境液體接觸時(shí)，所述的可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑能與所述的膠凝劑交聯(lián)并增加凝膠的強(qiáng)度。
11.如權(quán)利要求10所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑包括堿金屬或堿土金屬的硫酸鹽、氯化物、硼酸鹽、溴化物、檸檬酸鹽、乙酸鹽、或乳酸鹽。
12.如權(quán)利要求11所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的可離子化的凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)劑是硫酸鈣。
13.如權(quán)利要求1所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的雜多糖膠包括黃原膠，所述的同多糖膠包括刺槐豆膠。
14.如權(quán)利要求1所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的pH改良劑是有機(jī)酸。
15.如權(quán)利要求14所述的緩釋口服固體劑型，其特征在于，所述的有機(jī)酸選自檸檬酸、丁二酸、反式丁烯二酸、羥基丁二酸、順式丁烯二酸、戊二酸、乳酸和它們的混合。
16.如權(quán)利要求15所述的緩釋口服固體劑型，其特征在于，所述的有機(jī)酸是反式丁烯二酸。
17.如權(quán)利要求1所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的pH改善劑存在的量約為1％-10％。
18.如權(quán)利要求1所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的劑型還包括表面活性劑。
19.如權(quán)利要求18所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的表面活性劑選自陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性(兩親/兼性)表面活性劑、和非離子型表面活性劑。
20.如權(quán)利要求18所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的表面活性劑選自月桂基硫酸鈉和多庫酯藥學(xué)上有效的鹽。
21.如權(quán)利要求1所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的緩釋基質(zhì)還包括疏水材料。
22.如權(quán)利要求21所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的疏水材料選自烷基纖維素、丙烯酸酯和異丁烯酸酯的共聚物、蠟、紫膠、玉米醇溶蛋白、氫化植物油和它們的混合，當(dāng)與環(huán)境液體接觸時(shí)，疏水材料存在的量能有效減緩所述的膠凝劑的水合。
23.如權(quán)利要求21所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的疏水材料是乙基纖維素。
24.如權(quán)利要求5所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的緩釋基質(zhì)含有約1-20重量％所述的疏水材料。
25.如權(quán)利要求1所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的劑型還含有約1-10重量％微晶纖維素。
26.如權(quán)利要求1所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的藥物是苯并噻嗪。
27.如權(quán)利要求26所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的苯并噻嗪是地爾硫或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.如權(quán)利要求27所述的口服固體劑型，其特征在于，人類患者口服后，所述的劑型能提供至少約12小時(shí)緩釋的所述的地爾硫。
29.如權(quán)利要求28所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的地爾硫存在的量約為60mg-120mg。
30.如權(quán)利要求27所述的口服固體劑型，其特征在于，人類患者口服后，所述的劑型能提供至少約24小時(shí)緩釋的所述的地爾硫。
31.如權(quán)利要求30所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的地爾硫存在的量約為120mg-300mg。
32.如權(quán)利要求1所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的藥物是解痙藥。
33.如權(quán)利要求32所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的解痙藥是奧昔布寧或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.如權(quán)利要求33所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的解痙藥是鹽酸奧昔布寧。
35.如權(quán)利要求33所述的口服固體劑型，其特征在于，人類患者口服后，所述的劑型能提供至少約12小時(shí)緩釋的所述的奧昔布寧。
36.如權(quán)利要求35所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的奧昔布寧存在的量約為2.5mg-25mg。
37.如權(quán)利要求33所述的口服固體劑型，其特征在于，人類患者口服后，所述的劑型能提供至少約24小時(shí)緩釋的所述的奧昔布寧。
38.如權(quán)利要求37所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的奧昔布寧存在的量約為5mg-50mg。
39.如權(quán)利要求1所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的劑型是片劑。
40.如權(quán)利要求1所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的劑型是顆粒劑。
41.如權(quán)利要求40所述的口服固體劑型，其特征在于，一部分所述的藥物在顆粒外。
42.如權(quán)利要求40所述的口服固體劑型，其特征在于，將提供足夠劑量所述藥物的足量的所述顆粒裝在藥學(xué)上可接受的膠囊中。
43.如權(quán)利要求39所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的片劑至少一部分表面以疏水材料包衣，因而增重約為1-20重量％。
44.如權(quán)利要求43所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的疏水材料選自烷基纖維素、丙烯酸酯和異丁烯酸酯的共聚物、蠟、紫膠、玉米醇溶蛋白、氫化植物油和它們的混合。
45.如權(quán)利要求18所述的緩釋口服固體劑型，其特征在于，所述的劑型提供所述的藥物的雙峰吸收特性。
46.一種緩釋口服固體劑型，其特征在于，包括有效劑量的提供治療作用的鈣通道阻斷劑，所述的鈣通道阻斷劑的溶解度大于10g/L；pH改善劑；藥學(xué)上可接受的表面活性劑；含有膠凝劑的緩釋賦形劑，所述的膠凝劑包括雜多糖膠和同多糖膠，當(dāng)與環(huán)境液體接觸時(shí)雜多糖膠和同多糖膠能交聯(lián)，人類患者口服后所述的劑型能提供所述的鈣通道阻斷劑的雙峰吸收特性，且至少約12小時(shí)提供所述的鈣通道阻斷劑的緩釋。
47.如權(quán)利要求46所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的鈣通道阻斷劑是苯并噻嗪。
48.如權(quán)利要求46所述的口服固體劑型，其特征在于，所述的苯并噻嗪是地爾硫或其藥學(xué)上可接受的鹽。
49.如權(quán)利要求48所述的口服固體劑型，其特征在于，在口服所述的劑型約4-10小時(shí)后，提供所述的地爾硫的初始濃度高峰(Cmax#1)，在口服劑型約10-16小時(shí)后，出現(xiàn)第二次濃度高峰(Cmax#2)，人類患者口服后至少約24小時(shí)內(nèi)所述的劑型提供治療作用。
50.如權(quán)利要求49所述的劑型，其特征在于，所述的地爾硫的第一次血漿濃度高峰的時(shí)間(Tmax#1)是在患者口服給予所述的劑型后約6-8小時(shí)發(fā)生的。
51.如權(quán)利要求49所述的劑型，其特征在于，每給予240mg地爾硫，地爾硫第一Tmax時(shí)的最大血漿濃度(Cmax#1)約為50-100ng/ml。
52.如權(quán)利要求46所述的劑型，其特征在于，所述的地爾硫的第二次血漿濃度高峰(Cmax#2)是在患者口服給予所述的劑型后約12-14小時(shí)(Tmax#2)發(fā)生的。
53.如權(quán)利要求52所述的劑型，其特征在于，每給予240mg地爾硫，地爾硫第二次最大血漿濃度Cmax#2約為60-90ng/ml。
54.如權(quán)利要求46所述的劑型，其特征在于，基于Cmax#1和Cmax#2之間呈波谷的Cmin，在Cmax#1高度的50％時(shí)血漿濃度曲線的寬度約為0.5-4.0小時(shí)。
55.如權(quán)利要求46所述的劑型，其特征在于，基于Cmax#1和Cmax#2之間呈波谷的Cmin，在Cmax#1高度的50％時(shí)血漿濃度曲線的寬度約為1-3小時(shí)。
56.如權(quán)利要求46所述的劑型，其特征在于，基于Cmax#1和Cmax#2之間呈波谷的Cmin，在Cmax#2高度的50％時(shí)血漿濃度曲線的寬度約為0.5-8小時(shí)。
57.如權(quán)利要求46所述的劑型，其特征在于，基于Cmax#1和Cmax#2之間呈波谷的Cmin，在Cmax#2高度的50％時(shí)血漿濃度曲線的寬度約為2-6小時(shí)。
58.如權(quán)利要求49所述的劑型，其特征在于，所述的Cmax#1與Cmax#2的比例約為0.5∶1到1.5∶1。
59.如權(quán)利要求58所述的劑型，其特征在于，所述的Cmax#1與Cmax#2的比例約為0.7∶1到1.2∶1。
60.一種治療以下疾病患者的方法高血壓、心絞痛、動(dòng)脈瘤、心律失常和頭痛，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者權(quán)利要求46所述的劑型。
61.一種緩釋口服固體劑型，其特征在于，包括有效劑量的提供治療作用的奧昔布寧或其藥學(xué)上可接受的鹽；pH改善劑；藥學(xué)上可接受的表面活性劑；含有膠凝劑的緩釋賦形劑，所述的膠凝劑包括雜多糖膠和同多糖膠，當(dāng)與環(huán)境液體接觸時(shí)雜多糖膠和同多糖膠能交聯(lián)，人類患者口服后所述的劑型至少能提供約24小時(shí)治療作用。
62.如權(quán)利要求61所述的緩釋口服固體劑型，其特征在于，所述的劑型約在5-15小時(shí)后提供血漿濃度高峰(Tmax)。
63.如權(quán)利要求62所述的緩釋口服固體劑型，其特征在于，所述的劑型約在8-12小時(shí)后提供血漿濃度高峰(Tmax)。
64.一種治療失禁患者的方法，其特征在于，所述的方法包括給予所述的患者權(quán)利要求61所述的劑型。
全文摘要
本文公開了一種緩釋口服固體劑型,包括治療有效劑量的溶解度大于約10g/L的藥物;pH改善劑;和含有膠凝劑的緩釋基質(zhì),所述的膠凝劑包括雜多糖膠和同多糖膠,當(dāng)與環(huán)境液體接觸時(shí)雜多糖膠和同多糖膠能交聯(lián),口服后所述的劑型對人類患者能緩釋提供所述的藥物。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1335767SQ00802513
公開日2002年2月13日 申請日期2000年9月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月30日
發(fā)明者A·R·拜寄沃, T·W·麥克奧爾, 劉利榮, S·拉布齊斯基 申請人:愛德華·孟岱爾股份有限公司