專利名稱：雙磺胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有化學通式I的新的雙磺胺(Bis-sulfonamides)，以及它們作為活性成分在制備藥物復合制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及到該化合物及包含一種或幾種具有化學通式I的化合物的藥物復合制劑的合成工藝，尤其是它們作為內(nèi)雌酮(endothelin)對抗劑的應(yīng)用。
內(nèi)雌酮(ET-1、ET-2、ET-3)是由21-氨基酸縮合而成的，在幾乎所有的組織中都具有活性(Yanagisawa M et al.Nature(1998)322411)。內(nèi)雌酮是潛在的血管收縮劑和心、腎、內(nèi)分泌和免疫功能等的重要介體。(McMillen MA et al.J Am CollSurg(1995)180621。它們參與支氣管收縮、調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞素的分泌、炎性細胞的活化、纖維化、細胞增殖和細胞分化(RubanyiGM et al.Pharmcol Rev(1994)46328)。
兩種內(nèi)雌酮受體(ETA、ETB)已經(jīng)在哺乳動物中進行無性繁殖和表征(Arail Hetal.Nature91990)348730；Sakurai T et al.Nature(1990)348732)。ETA受體特征在于對ET-1和ET-2比對ET-3表現(xiàn)出更高的親和性。它在血管光滑肌肉細胞中及調(diào)節(jié)血管收縮和增殖反應(yīng)中表現(xiàn)特別顯著(Ohlstein EH et al.Drug DevRes(1993)29108)。相反，ETB受體對第3內(nèi)雌酮同肽和對線性雌酮、四翼雌酮、sarafotoxin S6C具有同樣的親和性(Ogawa Y et al.BBRC(1991)178248)，這種受體位于血管內(nèi)皮和光滑肌肉中，尤其大量分布在肺和腦中。來自內(nèi)皮細胞的ETB受體可以通過釋放一氧化氮和/或環(huán)前列腺素調(diào)節(jié)對ET-1和ET-3反應(yīng)造成的暫時的血管擴張，而來自光滑肌肉細胞的ETB受體進行血管收縮活動(Sumner MJ etal.Brit J Pharmacol(1992)107858)。ETA和ETB受體在結(jié)構(gòu)上非常相似，它們屬于結(jié)合受體的G-蛋白質(zhì)總科。
ET-1的藥理是基于在幾種疾病狀態(tài)下它對血漿和組織水平的提高，如高血壓、敗血癥、動脈硬化、急性心肌阻塞、充血性心力衰竭、腎衰竭、偏頭痛、哮喘等。因此，內(nèi)雌酮受體對抗劑作為有潛力的制劑已經(jīng)被深入研究。內(nèi)雌酮受體對抗劑在各種疾病中已經(jīng)表現(xiàn)出潛在的和/或臨床的功效，如腦痙攣引起的視網(wǎng)膜出血、心力衰竭、肺部及系統(tǒng)高血壓、神經(jīng)炎、腎衰竭、心肌衰竭等。
目前，市場上還沒有內(nèi)雌酮對抗劑銷售，有幾例在臨床上使用?？墒沁@些化合物擁有許多缺點，如合成復雜、低溶解性、高分子量、不良藥物動力學等安全性問題(如活性酶增加)。此外，差分的ETA/ETB受體阻塞對臨床成果的貢獻還不清楚。因此，對物理化學特性和藥理學特性的，以及對特定臨床表現(xiàn)對每種抗體的選擇性的調(diào)整是強制的。我們發(fā)現(xiàn)了一種新型雙磺胺化合物(其結(jié)構(gòu)如下)，發(fā)現(xiàn)它們能符合上述特定條件。
具有化學式I的化合物對內(nèi)雌酮受體的抑制活動可以通過以下描述的試驗過程來進行證明。
為了評價具有化學式I的化合物的潛在功效，采用如下試驗1)禁止內(nèi)雌酮與攜帶有人類ET受體的CHO細胞膜相結(jié)合對于競爭鍵合研究，利用表現(xiàn)人類再結(jié)合ETA或ETB受體的CHO細胞膜。從再結(jié)合CHO細胞制備微神經(jīng)膜，鍵合試驗同以前的描述(Breu V.，et al.FEBS Lett1993；334210)。
試驗在200微升50mM三氨基甲烷鹽酸緩沖液(Tris/HCL)PH 7.4中(包括25mM MnCl2(二氯化錳)，1mM EDTA(乙二胺四醋酸)和0.5％(w/v)BSA)在聚丙烯微量滴定盤內(nèi)進行。將含0.5ug蛋白質(zhì)的膜在20℃和8pM[125]ET-1(4000pM)的條件下培養(yǎng)2小時，增加未標明抗體的濃度。分別在不含ET-1和ET-1為100nM情況下檢測了鍵合的最大值和最小值，2個小時后，在含有GF/C濾膜的過濾盤中，對微神經(jīng)膜進行過濾(過濾盤來自Canberra Packard S.A.Zurich瑞士)。對每一試樣，在每一個小盤容器中加入50uL的閃爍雞尾酒(scintillation)(microscint 20，CanberraPackard S.A.Zurich，瑞士)和一在顯微盤計數(shù)器中計數(shù)的過濾盤(TopCount，CanberraPackardS.A.Zurich，瑞士)。
將所有的試驗化合物溶解、稀釋、加入到DMSO中?；炘?.5％DMSO存在下進行，沒有發(fā)現(xiàn)它顯著影響鍵合效果。IC50作為抑制與ET-1有特定鍵合的50％的對抗劑的濃度被計算。作為參考化合物，發(fā)現(xiàn)以下IC50值ETA細胞對ET-1，IC50值為0.075 nM(n＝8)，對ET-3，IC50值為118nM(n＝8)；ETB細胞對ET-1，IC50值為0.067nM(n＝8)，對ET-3，IC50值為0.092nM(n＝3)。
獲得具有化學式I的化合物的IC50值如表I所示。表1
2)抑制由內(nèi)雌酮引發(fā)的鼠動脈環(huán)形試樣(ETA受體)和鼠氣管環(huán)形試樣(ETB受體)收縮對內(nèi)雌酮對抗劑的潛在抑制功能的評價是通過它們抑制由內(nèi)雌酮-1引發(fā)的鼠動脈環(huán)形試樣(ETA受體)收縮和由sarafotoxin S6c引發(fā)的鼠氣管環(huán)形試樣(ETB受體)收縮來進行的。對成年Wistar鼠實施麻醉、放血處理。胸部大動脈或氣管被切除、解剖和切成3-5毫米的環(huán)形試樣。通過輕輕摩擦內(nèi)表面以除去內(nèi)皮/上皮細胞。將每一個環(huán)形試樣分別懸掛在充滿Kerbs-Hemseleit溶液的有機器皿中，放置在37℃和95％氧氣5％二氧化碳的氣氛中。Kerbs-Hemseleit溶液的組成如下(以mM計)NaCl 115，KCl 4.7，MgSO41.2，KH2PO41.5，NaHCO325，CaCl22.5，葡萄糖10。環(huán)形試樣與力傳感器相聯(lián)，等容積應(yīng)力被記錄下來(EMKA Technologies SA，Paris，F(xiàn)rance)。環(huán)形試樣被拉伸到3克殘余應(yīng)力(對大動脈)或2克殘余應(yīng)力(對氣管)。試樣在測試化合物或其載體中培育10分鐘后，依次加入ET-1(對大動脈)試劑或sarafotoxin S6c(對氣管)試劑。測試化合物的潛在抑制功能通過計算濃度率來進行評價，即由不同測試化合物濃度引起的EC50的右移。EC50是表示達到最大收縮的一半所需要的內(nèi)雌酮的濃度，pA2是內(nèi)雌酮對抗劑濃度的負對數(shù)(它導致EC50值移動了兩個數(shù)量級)。
獲得具有化學式I的化合物的pA2值如表2所示。表2
由于所描述的化合物具有抑制內(nèi)雌酮鍵合的能力，所以它們可以用于治療由于內(nèi)雌酮引起的血管收縮、增殖或發(fā)炎等相關(guān)疾病。如高血壓、冠心病、心力不足、腎和心肌供血不足、腎衰竭、腦部供血不足、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、雷諾氏(Raynaud)綜合癥、門靜脈高壓癥和肺部高血壓等。它們還可以用于治療動脈硬化癥，用于預防血管重建術(shù)后的再狹窄、發(fā)炎、胃和十二指腸潰瘍、癌癥、前列腺肥大、隆起功能障礙、聽力喪失、青光眼、慢性支氣管炎、敗血癥、休克、鐮狀細胞血癥、血管球、腎痛、青光眼等，治療和預防糖尿病并發(fā)癥、血管或心臟手術(shù)并發(fā)癥、器官移植后的并發(fā)癥、環(huán)狀袍子處理并發(fā)癥以及其它現(xiàn)在還未知的與內(nèi)雌酮有關(guān)的疾病。
該化合物可以口服、注射、非腸道等方式使用，例如靜脈、肌肉、皮下、胸內(nèi)或皮膚等使用或舌下、或作為眼藥制備或汽霧劑使用。使用的例子有膠囊、片劑、口服液、栓劑、注射液、眼藥、藥膏或汽霧劑等。
建議使用方式為靜脈注射、肌肉注射、口服或眼藥。使用劑量根據(jù)特定活性成分、病人的年齡和要求以及使用種類確定。通常，使用劑量為每天單位體重0.1-50mg/kg?；衔锏闹苽渲锌梢院卸栊曰蛩幚砘钚缘乃幬镔x形劑。例如，片劑或顆?？梢院Y(jié)合劑、填充賦形劑、載體或稀釋劑。
本發(fā)明的化學式通式I的雙-磺胺和其純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、外消旋非對映異構(gòu)體、外消旋和內(nèi)消旋非對映異構(gòu)體混合物以及藥理上可以接受的鹽類等。 這里R1代表芳基、芳基-低碳烷基、芳基低鏈烯基、雜芳基、雜芳基-低碳烷基；R2代表低碳烷基、三氟甲基、低烷氧基-低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、芳基、芳基-低碳烷基、芳基-低鏈烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基低碳烷基、雜芳基、雜芳基-低碳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基-低碳烷基；R3代表苯基、低碳烷基-單、雙、三取代苯基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、氨基、低烷?；被?低碳烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、硫代低碳烷基、羥基、羥基-低碳烷基、氰基、羧基、低碳烷基-?；⒎蓟?、雜芳基；R4表示氫、鹵素、三氟甲基、低碳烷基、低碳烷?；⒌屯檠趸?、低碳烷基砜、低碳烷基亞磺?；?、硫代低碳烷基、硫代烷基-低碳烷基、羥基-低碳烷基、低碳烷基醚、羥基-低碳烷基醚、羥基低碳烷?；?、低碳烷?；?低碳烷基、氨基、雙低碳烷酰基、N-羥基低碳烷基-N-低碳烷?；?、芳基、芳氨基、芳低碳烷?；⒘虼蓟?、硫代低碳烷基-芳基、芳氧基、低烷氧基-芳基、亞磺?；?芳基、雜芳基、雜芳氧基、低碳烷氧基-雜芳基、氨基-雜芳基、低碳烷酰基-雜芳基、硫代雜芳基、低硫代烷基雜芳基、低碳烷基-雜芳基、磺?；?雜芳基、雜環(huán)基、低碳烷氧雜環(huán)基、雜氧環(huán)基、雜胺環(huán)基、低碳烷酰基雜環(huán)基、硫代雜環(huán)基、硫代低碳烷基硫代雜環(huán)基、低碳烷基雜環(huán)基、磺酰基雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、低碳烷氧基-環(huán)烷基、氨基環(huán)氧基、低碳烷基氨基環(huán)氧基、硫代環(huán)烷基、硫代低碳烷基環(huán)烷基、低碳烷基環(huán)烷基、磺酰基環(huán)烷基；R6表示氫、低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基、低碳烷基環(huán)烷基、低碳烷基雜環(huán)基烷基、低碳烷基雜芳基、低碳烷基芳基、低碳烷基低碳烷氧基、低碳烷基-硫代烷基、低碳烷基-低碳烷?；?、低鏈烯基、低炔基；n表示數(shù)字2、3、4、5；X表示氧、硫、NH、CH2或鍵。在對化學式通式I的定義中，若無特別說明，低表示含有1到7個碳原子的直鏈或支鏈基團，尤其是指1到4個碳原子的。例如低碳烷基和低碳烷氧基是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、己基、庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。低碳二氧基團是指亞甲基二氧基、乙基二氧基、丙基二氧基、丁基二氧基。低碳烷酰基是指乙?；?、丙?；⒍□；５玩渷喯┗侵竵喴蚁┗?、亞丙烯基、亞丁烯基。低烯基和低炔基是指乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丙烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、2-甲基丙炔基。低鏈烯氧基是指烯丙氧基、乙烯氧基、丙烯氧基等。環(huán)烷基是表示含有3-7碳原子的飽和環(huán)烷基，如環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)庚烷基，它們可以被低碳烷基、羥基低碳烷基、氨基低碳烷基、低烷氧基低碳烷基、低低鏈烯基所取代。雜環(huán)基是指飽和或不飽和(但非芳環(huán))含有一個或兩個氮、氧或硫等相同或不同的4、5、6、7元環(huán)，此雜環(huán)基可以被低碳烷基、氨基、氮、氫、低烷氧基所取代，如吡啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1，4-二惡嗪基、吡啶啉基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫咪唑基、二氫吡唑基、吡唑烷基等由這些雜環(huán)基取代派生的取代基如上所述。雜芳基是指含有一個到四個氮原子的六元芳香環(huán)、含有一個到三個氮原子的苯并六元芳香環(huán)、含有一個氧原子或一個氮原子或一個硫原子的五元芳香環(huán)、含有一個氧原子或一個氮原子或一個硫原子的五元苯并芳香環(huán)、含有一個氧原子或一個氮原子的五元芳香環(huán)及苯并衍生物、含有一個氮原子或一個硫原子的五元芳香環(huán)及苯并衍生物、含有三個氮原子的五元芳香環(huán)及苯并衍生物或四唑基環(huán)。如糠基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、惡唑基、異惡唑基等。同時這些環(huán)可以被低碳烷基、低鏈烯基、氨基、氨基低碳烷基、鹵素、羥基、低碳烷氧基、三氟代甲氧基、三氟代甲基等取代。芳基表示沒被取代或被1，2，3取代的6到10個碳原子的芳香環(huán)如苯基或萘基，同時它們可以被芳基、鹵素、氫、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、低碳烷氧基、低碳烯氧基、低碳烯基低碳烷氧基、低碳烯基、低碳烯氧基或低碳亞烷氧基與苯環(huán)形成一個五元或六元環(huán)、羥基低碳烷基、羥基低碳烯基、羥基低碳烷基低碳炔基、低碳烷氧基低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基、雜環(huán)基基、雜芳基。特別優(yōu)選的化學式為通式I的化合物中，R3表示苯基或低烷氧基尤其是甲氧基單取代的苯基，X表示氧，n表示數(shù)字2或3。第二組特別優(yōu)選的化學式為通式I的化合物中，R3表示苯基或低碳烷基尤其是甲基或烷氧基特別是甲氧基單取代的苯基，X表示鍵，n表示數(shù)字2或3。
從藥理上可以接受的鹽類包括無機鹽或有機鹽如氫鹵酸(氯化氫、溴化氫)、硫酸、磷酸、硝酸、檸檬酸、蟻酸、乙酸、馬來酸、酒石酸、甲亞磺酸、對甲苯磺酸等或者化學式為通式I的化合物本身含有無機基團(如堿或土堿等)，具有酸性，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等。
化學式為通式I的化合物有一個或更多的不對稱碳原子，因此可以是純的對映異構(gòu)體或純的非對映異構(gòu)體或兩者的混合物、純的外消旋非對映異構(gòu)體或外消旋非對映異構(gòu)體與內(nèi)消旋非對映異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明包括所有這些結(jié)構(gòu)?；旌衔锟梢砸运姆椒ㄟM行分離，如柱色譜法、層色譜法、高壓液相色譜法、結(jié)晶分離等。
由于它們有抑制內(nèi)雌酮鍵合的能力，因此所描述化學式為通式I的化合物和它們從藥理上能被接受的鹽類可以用于治療由內(nèi)雌酮引起的血管收縮、增殖或發(fā)炎等相關(guān)疾病。如高血壓、冠心病、心力不足、腎和心肌供血不足、腎衰竭、腦部供血不足、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、雷諾氏(Raynaud)綜合癥、門靜脈高血壓和肺部高血壓等。它們還可以由于治療動脈硬化癥，用于預防血管重建術(shù)后的再狹窄、發(fā)炎、胃和十二指腸潰瘍、癌癥、前列腺肥大、隆起功能障礙、聽力喪失、青光盲、慢性支氣管炎、敗血癥、休克、鐮狀細胞血癥、血管球、腎痛、青光眼等，治療和預防糖尿病并發(fā)癥、血管或心臟手術(shù)并發(fā)癥、器官移植后的并發(fā)癥、環(huán)狀袍子處理并發(fā)癥以及其它現(xiàn)在還未知的與內(nèi)雌酮有關(guān)的疾病。
該復合制劑可以外用或口服，如片劑、糖丸、膠囊、乳液、溶液或懸浮液，對鼻腔可作成汽霧劑或直接以栓劑的形式使用。這些制劑還可以以肌肉注射、靜脈注射等注射溶液形式使用。
這些藥物復合制劑含有化學式為通式I的化合物和它們在藥理可以接受的鹽類，這些鹽類與無機和/或有機賦形劑結(jié)合。在制藥工業(yè)中通常用的賦形劑有乳糖、玉米或派生物、滑石、硬脂酸或硬脂酸鹽。
制備膠囊，可以利用植物油、蠟、脂肪、液體或半液體多羥基化合物。制備溶液和糖漿，可以利用水、多羥基化合物、蔗糖、葡萄糖等。制備注射液可以用水、多羥基化合物、酒精、甘油、植物油、卵磷脂、脂質(zhì)體等。制備栓劑可以用天然的或氫化的油、蠟、脂肪酸、液體或半液體多羥基化合物等。
復合制劑可能含有添加的防腐劑、穩(wěn)定劑、改善或調(diào)節(jié)粘度劑、促溶劑、甜味劑、干燥劑、口味調(diào)節(jié)劑、改變滲透壓的鹽類、緩沖劑、抗氧劑等。
化學式為通式I的化合物可以結(jié)合一種或多種其它的治療有用的物質(zhì)一起使用，如α-阻斷藥，β-阻斷藥，象芬妥胺、苯氧芐胺、阿托安、心得安、噻嗎心安、美多心安、喹酮心安等；血管舒張藥象肼酞嗪、長壓定、氯甲苯噻嗪、氟司喹南等?？光}化劑如硫氮卓酮、硝吡胺甲酯、硝苯吡酯、異搏定、利心平等。ACE抑制劑西拉普利、卡普多普瑞爾、苯酯丙脯酸、白血霉素等。鉀活性劑如比那地爾等。血管緊縮素II抗劑利尿劑如雙氫克尿塞、氯噻嗪、乙酰胺、丁苯氧酸、利尿磺胺、甲苯喹唑酮、氯噻嗪等?？菇桓猩窠?jīng)劑如甲基多巴、氯壓定、氯壓胍、利血平等；其他的治療藥物應(yīng)用于高血壓或心臟紊亂。
劑量可以在寬的范圍內(nèi)變化，但應(yīng)適合于特定情況。通常，對于體重為70公斤成年人，口服劑量應(yīng)為每日3mg-3g之間，更可取的是在10mg-1g之間，最可取的是在5mg-300mg之間，每天應(yīng)分1-3次按等份量服用。對于兒童，應(yīng)與體重和年齡相適應(yīng)，服用小劑量。優(yōu)選的化學式II的化合物及其藥理上可接受的鹽類。 這里R1、R2、R4、R6和n的定義同上述化學式I相同。特別優(yōu)選的化學式II的化合物中R6為氫或低碳烷基。還優(yōu)選的是化學式III的化合物
這里R1、R2、R4、R6和n的定義同上述化學式I相同，及其藥理上可接受的鹽類。。特別優(yōu)選化學式III的化合物中R6為氫或低碳烷基。還優(yōu)選的是化學式IV的化合物 這里R2、R4、R6和n的定義同上述化學式1相同，R5表示氫、甲基或異丙基，及其藥理上可接受的鹽類。特別優(yōu)選的化學式IV的化合物中R6為氫或低碳烷基。另外優(yōu)選的是化學式V的化合物 這里R5的定義同上述化學式IV相同，R2和R6的定義同上述化學式I相同，U和V代表氮，W代表碳，或U和V代表碳，W代表氮，及其藥理上可接受的鹽類。特別優(yōu)選的是化學式V的化合物中R6為氫或低碳烷基。另外優(yōu)選的是化學式VI的化合物 這里R1、R2、R3、R6和n的定義同上述化學式I相同，及其藥理上可接受的鹽類。特別優(yōu)選的是化學式VI的化合物中R6為氫或低碳烷基。另外優(yōu)選的是化學式VII的化合物。
這里R1、R2、R4、R6和n的定義同上述化學式I相同，及其藥理上可以接受的鹽類。特別優(yōu)選的是化學式為表達式VII的化合物中R6為氫或低碳烷基。優(yōu)選的化合物如下對叔丁基-N-[6-乙氧基-2-(2-(噻吩磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]苯磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-(2-(丙基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-(4-(甲基苯基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基2-(4-(甲基苯基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-苯基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-噻吩磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-(1-(丙基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺對叔丁基-N-[6-乙氧基-2-(1-(丁基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]苯磺胺5-異丙基-N-[6-甲氧基-2-對甲苯基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-甲基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺4-叔丁基-N-[6-(2-(乙基磺胺基-乙氧基)-2-甲基磺酰基-5-(鄰甲氧基苯基嘧啶-4-基]苯磺胺5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-(2-(4-甲基苯基)-磺酰-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]吡啶-2-磺胺4-叔丁基-N-[6-(2-(2-丙基)-磺酰-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4基]苯磺胺5-異丙基-N-[6-(2-(2-噻吩磺?；?-氨基-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺5-異丙基-N-[6-(2-乙基磺酰-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-(2-丙基磺酰-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺5-甲基-N-[6-(2-(1-丙基磺胺)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺5-異丙基-N-[6-(2-(4-甲基苯基磺胺)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺和其藥理可接受的鹽類。特別優(yōu)選的化合物是對叔丁基-N-[6-乙氧基-2-(2-(噻吩磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]苯磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-(4-(甲基苯基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-噻吩磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-(2-(4-甲基苯基磺胺)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺5-異丙基-N-[6-(2-乙基磺胺)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺4-叔丁基-N-[6-(3-(乙基磺胺基-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯基)-2-嘧啶基-4-嘧啶基]苯磺胺4-叔丁基-N-[6-(3-(2-噻吩磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯基)-2-嘧啶基-4-嘧啶基]苯磺胺4-叔丁基-N-[6-(3-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]苯磺胺4-叔丁基-N-[6-(3-(2-噻吩磺胺基)-丙氧基)--5-(鄰甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]苯磺胺5-異丙基-N-[6-(3-(丙基磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-(3-(2-噻吩磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-(3-(對甲苯磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺以及其藥理上可接受的鹽類。本發(fā)明還涉及化學式為通式I的化合物的生產(chǎn)工藝。 這里R1、R2、R3、R4、R6、X和n的含義與表達式I相同。生產(chǎn)工藝包括a)為得到目的化合物，使化學式為Cl-SO2-R2(R2含義與表達式I中相同)的化合物與化學式VIII的化合物 (其中R6表示氫，R1、R3、R4、X和n的含義與表達式I相同)發(fā)生反應(yīng)?；騜)使化學式IX的化合物 (其中R1、R3、R4、和X的含義與表達式I相同)與化學式X (其中R2、R6和n的含義與表達式I相同)的化合物發(fā)生反應(yīng)。
例如，將具有一個或多個光學活性碳原子的化合物以公知的方式溶解在純的對映異構(gòu)體中、純的非對映異構(gòu)體中、二者的混合物中、外消旋非對映異構(gòu)體中或內(nèi)消旋非對映異構(gòu)體中。
如果希望，可以以公知的方式將化學式為式I的化合物轉(zhuǎn)化成藥理上可以接受的鹽。
上述過程詳細描述如下本發(fā)明化學式為通式I(R6為氫)的化合物的制備依照

圖1的反應(yīng)步驟進行，這里R1、R2、R3、R4、和n的定義與化學式1中相同。為了簡潔和明了，圖1僅描述了可能合成化學式為通式I的化合物的一部分。在方框[]中給出的參考文獻列于在本節(jié)末尾。
用標準方法[1]合成脒2，即在甲醇中使適量的氰1與甲基鈉反應(yīng)，隨后加入氯化銨，或在異丙烷中使適量的氰1與二矽酸鋰反應(yīng)，隨后加入氫氯酸。依照已發(fā)表的步驟[1]，制備2-取代丙二酸酯，即以碳酸鉀作為基質(zhì)，在丙酮中使二甲基氯丙二酸(3)與適量的乙醇5反應(yīng)。將化合物4溶解在甲醇中，加入甲基鈉。隨后加入脒衍生物2連續(xù)攪拌30分鐘。在室溫下連續(xù)攪拌8小時。酸逐漸起作用，4，6-二羥基嘧啶6可以以70-90％的收率被分離出來[2]。在氯氧化磷存在下，化合物6或其互變體在高溫(60-120℃)下，轉(zhuǎn)換成二氯衍生物7，收率為40-75％[3]。加入PCl5或芐基-三乙基氯化銨，收率可更高。在二甲基亞砜中，于室溫下，使二氯化物7與過量的適量的磺胺鹽9(由磺氯化合物按標準方法制備)反應(yīng)，由乙基醋酸/二乙醚再結(jié)晶的方法或與乙基醋酸/庚烷一起通過硅膠色譜的方法進行分離，得到收率為70-90％的嘧啶10。嘧啶衍生物10是中心媒介物，它可以通過兩種不同的途徑轉(zhuǎn)化成所想得到的最終產(chǎn)物。根據(jù)R1、R3和R4的特性選擇合適的反應(yīng)順序。第一種將化合物10轉(zhuǎn)化成最終產(chǎn)物13的可能方法是化合物10與1-氫-ω-磺胺-烷基化合物12(由1，ω-氨基乙醇11和磺氯化合物15在室溫下于四氫呋喃中制備而成)在THF/DMSO＝15/1的溶劑中，以叔丁基鉀作為基質(zhì)，在高溫下(60-120℃)反應(yīng)，收率可達40-80％。第二種反應(yīng)方法是使化合物10與適量的1，ω-氨基乙醇11在THF/DMF＝1/1中，以氫化鈉作為基質(zhì)進行反應(yīng)，引入氫氧基-烷?；鶄?cè)鏈，再結(jié)晶后得到化合物14，收率為50-70％。接著，化合物14的烷基氨基官能團與想得到的磺胺15在氯代甲烷中，以Hünig為基質(zhì)，按標準的方法[4]進行反應(yīng)，從甲醇/氰化甲烷和/或二乙醚的混合物中再結(jié)晶，得到雙磺胺片劑13，收率為40至70％。化學式為通式I的化合物(其中R1、R2、R3、R4、X和n的定義與化學式1中相同，但R6不代表氫)可以依照圖2進行制備。為了簡潔和明了，圖2僅描述了可能合成化學式為通式I的化合物的一部分?；衔?6(依照圖1和參考文獻[5]、[6]進行制備)與化合物18在與合成化合物13同樣的反應(yīng)條件下進行反應(yīng)得到化合物19(此化合物與化學式為通式1的化合物相對應(yīng))。氨基乙醇衍生物17與磺氯化合物15在圖1描述的條件下反應(yīng)得到化合物18?；衔?7既可以購買，也可以由氨基乙醇按標準的方法制備(還原氨，烷基化等)，或從氫保護氨基乙醇(含有基本氨基基團)制得。[1]W.Gohring，J.Schildnecht，M.Federspiel；Chimia，1996，50，538-543[2]W.Neidhart，V.Breu，D.Bur，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，M.Müller，H.P.Wessel，H.Ramuz；Chimia，1996，50，519-524和其引用的參考資料[3]W.Neidhart，V.Breu，D.Bur，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，U.Klinkhammer，T.Giller，H.Ramuz；Bioorg.Med.Chem.Lett.，1997，7，2223-2228.R.A.Nugent，S.T.Schlachter，M.J.Murphy，G.J.Cleek，T.J.Poel，D.G.Whishka，D.R.Graber，Y.Yagi，B.J.Keiser，R.A.Olmsted，l.A.Kopta，S.M.Swaney，S.M.Poppe，J.Morris，W.G.Tarpley R.C Thomas；J.Med.Chem.，1998，41，3793-3803[4]J.March；Advanced Organic Chemistry，4thEd.，1994，p.499和其引用的參考資料[5]EP 0 743 307 A1；EP 0 658 548 B1；EP 0 959 072A1(Tanabe Seiyaku)[6]EP 0 633 259 B1；EP 0526 708 A1；WO 96/19459(F.Hofmamm-Laroche)
圖1雙磺胺的制備流程圖
圖2雙磺胺的制備流程圖
依據(jù)文獻[5]的描述過程，圖1和圖2描述的化學式通式I的化合物也可以依照如下圖3的描述制備。這里R1、R2、R3、R4、R6、X和n的含義與表達式I相同。
圖3雙磺胺的制備流程圖 a)I)thiourea，NaOMe，MeOH，rt；ii)Mel，DMSO，rt；iii)POCl3，二甲基苯胺，100-120℃；b)R1-SO2-NHK，DMSO，rt；c)18，KotBu.THF，rflx；d)MCPBA，DCM，rt；ii)用于替換硫(sulfono)基團，見[5]；e)HO-(CH2)n-NH2，NaH，THF/DMF，0℃-rt；f)R2-SO2-Cl，基料，DCM，rt；g)MCPBA，DCM，rt；h)用于替換硫(sulfono)基團，見[5].
舉例下列例子闡明了此發(fā)明，但不限于所舉例的范圍。所有的溫度以℃表示。
下列化合物依照上述圖1所描述的過程制備。所有的化合物用1H-NMR核磁共振(300MHz)表征，有時以13C-NMR核磁共振(75MHz)表征(牛津磁力儀，300MHz；相對于所用溶劑，化學位移用ppm表示；倍數(shù)s＝單譜，t＝三譜，m＝多譜)。通過LC-MS發(fā)射控制和檢測系統(tǒng)(Waters Micromass；有ESI-探針聯(lián)合2790 HT的ZMD平臺；交換柱2×30mm；Gromisl ODS4，3μm，120A；組分0-100％氰甲烷溶于水中，6分鐘，0.05％甲酸，流量0.45ml/min；tR以分計)和薄層色譜法(從Merck購TLC-plates，硅膠60F254)測定，有時也測熔點。例1a)將318mgN-(2-羥基-乙基)-甲基磺胺溶解在15ml THF中，加入673mg異丁基鉀。將混合物加熱分餾15分鐘，然后冷卻到室溫，繼加入200mg對甲基N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-苯磺胺之后加入1ml的DMSO。將反應(yīng)混合物再加熱分餾8小時。THF被蒸發(fā)，往殘余物中加入50ml水，再加入乙酸使其酸化至PH為4。過濾出目標產(chǎn)物，并從甲烷/二乙醚中將其再結(jié)晶分離出來。獲得黃色固體物對甲基-N-[6-(乙氧基-2-甲基磺胺基)5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]苯磺胺150mg。Rf(EA/cyHex＝3/1)＝0.311；tR＝4.94(LC)；M+＝586.55(ES+)；M+＝584.45(ES-)b)在室溫下，將0.23g鈉溶解在40ml的甲烷中，并在其中加入10.62g的4-氰吡啶。連續(xù)攪拌6小時后，往其中加入5.9g氯化銨，再連續(xù)攪拌10小時。然后，加入120ml二乙醚，30分鐘后，過濾出沉淀物，并用20ml二乙醚洗一次。產(chǎn)品真空干燥，得到白色粉末4-氨基-吡啶氫氯化合物14.95g。c)將48ml 2-甲氧基苯酚緩慢加入攪拌好的由70.8g碳酸鉀加到480ml丙酮中制成的懸浮液中，然后，加熱到45℃。接著在20分鐘內(nèi)將63.2ml二甲基氯丙二酸加入到50ml丙酮中。將反應(yīng)混合物加熱分餾16小時。在低壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物溶入水中，并用二氯甲烷萃取。結(jié)合的油性層在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)。從甲基-叔丁基乙醚中再結(jié)晶出油性物，從而得到86g二甲基-(鄰甲氧基苯氧基)-丙二酸。d)在15分鐘內(nèi)，向攪拌好的由9.7g甲基鈉溶于100ml甲醇制成的溶液中，加入由21.7g二甲基-(鄰甲氧基苯氧基)-丙二酸溶于50ml甲醇制成的溶液。然后繼續(xù)攪拌30分鐘，接著加入15g 4-氨基吡啶-氫氯化合物，在室溫下攪拌20小時。反應(yīng)混合物在真空下濃縮。殘余固體物質(zhì)與乙醚一起攪拌。得到的粉末被過濾除去，之后溶于300ml水中。加入乙酸使pH＝4。過濾出目標產(chǎn)物，水洗、50℃真空干燥。得到白色粉末狀5-(鄰甲氧基苯氧基)-4，6-二羥基-2-(4-吡啶)-嘧啶(還可表現(xiàn)為互變體5-(鄰甲氧基苯氧基)-2(4-吡啶)-四氫嘧啶-4，6-聚酯)。e)將10g 5-(鄰甲氧基苯氧基)-4，6-二羥基-2-(4-吡啶)-嘧啶、11.2g N-乙基二異丙基胺、11g 四乙基氯化胺、13.8g五氯化磷溶解在25ml氧氯化磷中加熱分餾3小時?；旌衔镎婵照舭l(fā)，加入甲苯，再蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷中倒在冰上。層狀物被分離出，將油性層狀物用水洗，在硫酸鈉上干燥蒸發(fā)。從丙酮中再結(jié)晶，得到6.52g 5-(鄰甲氧基苯氧基)-4，6-二氯-2-(4-吡啶)-嘧啶。f)將25g丙酮-4-磺酰氯溶解在30ml THF中，冷卻到0℃，接著加入31ml 25％液氨，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)，殘余物放入乙基甲苯中，用水洗兩遍，在硫酸鈉上干燥、蒸發(fā)。將得到的白色固體物溶解在150ml甲醇中，加入15g叔丁基鉀，連續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物在超低壓下蒸發(fā)、干燥。得到白色粉末對甲苯-磺胺鉀鹽24.9g。g)將2g 5-(鄰甲氧基苯氧基)-4，6-二氯-2-(4-吡啶)-嘧啶溶解在30ml干的DMSO中。向其中加入對甲苯-磺胺鉀鹽2.4g，連續(xù)攪拌20小時。將反應(yīng)混合物倒在200ml水上，用200ml二乙醚萃取兩次。結(jié)合有機層狀物用50ml水萃取兩次。向結(jié)合水層狀物中加入乙酸酸化至PH＝4。將目標產(chǎn)物過濾出，用乙醚洗滌，在低壓下干燥。得到淺色固體物對甲基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]苯磺胺1.9g。Rf(EA/Hex＝1/1)＝0.15例2根據(jù)例1a)，200mg對甲基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]苯磺胺與459mgN-(2-羥基-乙基)-苯磺胺(例1g)反應(yīng)得到150mg對甲基-N-[6-(乙氧基-2-苯磺胺)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。Rf(EA/cyHex＝3/1)＝0.574；tR＝5.66(LC)；M+＝646.52(ES-)。例3
根據(jù)例1a)，200mg對甲基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]苯磺胺與490mg N-(2-羥基-乙基)-對甲苯磺胺(例1g)反應(yīng)得到130mg對甲基-N-[6-(乙氧基-2-對甲苯磺胺)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。Rf(EA/cyHex＝3/1)＝0.529；tR＝5.83(LC)；M+＝662.69(ES+)；M+＝660.56(ES-)。例4a)將150mg對叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺溶解在5ml干的二氯甲烷和1ml干的DMF中。加入150mgHunig基液和100mg甲磺酰氯，連續(xù)攪拌12小時。將溶劑蒸發(fā)，殘余物中加入20ml水。目標產(chǎn)物被過濾、水洗。從甲醇/二乙醚中再結(jié)晶得到微紅色固體物對叔丁基-N-[6-(乙氧基-2-甲基磺胺)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。tR＝5.39(LC)；M+＝627.84(ES-)。b)將1.75g氫化鈉(55％在礦物油中)用干THF洗兩遍。然后加入8ml THF，將混合物冷卻到0℃，然后向8ml干的THF中緩慢加入8ml烷基苯磺酸乙醇胺。在室溫下，攪拌1小時，然后將其緩慢加入到溶液中(該溶液為在0℃，將1g異丁基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺溶于11.5ml DMF中。)在室溫下，連續(xù)攪拌12h。將反應(yīng)混合物倒在水上，用25％氯化氫酸化到pH＝7。得到白色的固體目標物，將其過濾出，水洗，低壓45℃干燥。得到黃色粉末對叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺690mg。Rf(EA/cyHex＝3/1)＝0.389。c)依照EP 0 526 708 A1，由4，6-二氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶制備異丁基-N-[6-氯5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。d)從4，6-二羥基-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶制備4，6-二氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶在EP0 526 708 A1中有所描述。(4，6-二羥基-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶也可以互變體5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-四羥基嘧啶-4，6-酯的形式存在。)e)4，6-二羥基-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶(或其互變體5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-四羥基嘧啶-4，6-酯)由2-氨基嘧啶和二氨基-(鄰甲氧基苯氧基)丙二酸制備，在EP 0 526 708 A1中有所描述。例5根據(jù)例4a)，150mg對叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺與146 mg三氟甲基磺酰氯反應(yīng)，生成100mg黃色固體物對叔丁基-N-[6-(乙氧基-2-三氟甲基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。tR＝5.97(LC)；M+＝683.76(ES+)；M+＝681.83(ES-)。例6根據(jù)例1a)，263mg對叔丁基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺與592mg N-(2-羥基-乙基)-對甲苯磺胺和673mg異丁基鉀在THF中反應(yīng)，生成30mg白色固體物對叔丁基-N-[6-(乙氧基-2-對甲苯磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。tR＝5.67(LC)；M+＝705.71(ES+)；M+＝703.81(ES-)。例7
根據(jù)例1a)，526mg對叔丁基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺與1.1g N-(2-羥基-乙基)-2-三苯磺胺和660mg異丁基鉀在THF中反應(yīng)，生成210mg白色固體物對叔丁基N-[6-(乙氧基-2-(2-三苯磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。tR＝5.50(LC)；M+＝697.64(ES+)；M+＝695.69(ES-)。例8根據(jù)例4a)，90mg對叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺與63mg乙基磺酰氯反應(yīng)，生成淺黃色固體物對叔丁基-N-[6-(乙氧基-2-乙基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。tR＝5.14(LC)；M+＝641.85(ES-)。例9根據(jù)例4a)，70mg對叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺與80mg對甲氧基苯基磺酰氯反應(yīng)，生成50mg白色固體物對叔丁基-N-[6-(乙氧基-2-甲氧基苯基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶基]苯磺胺。tR＝5.57(LC)；M+＝719.89(ES-)。例10根據(jù)例1a)，256mg 5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與460mg N-(2-羥基-乙基)-2-丙基磺胺和673mg異丁基鉀在THF中反應(yīng)，生成140mg白色固體物5-異丙基-N-[6-(乙氧基-2-(2-丙基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。1H-NMR(d6-DMSO)；8.61(d，2H)；b)5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺和它的前驅(qū)體可以根據(jù)WO96/19459的描述進行制備。例11根據(jù)例1a)，300mg 5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與592mg N-(2-羥基-乙基)-4-甲基苯基磺胺和673mg異丁基鉀在THF中反應(yīng)，生成310mg白色固體物5-異丙基-N-[6-(乙氧基-2-(4-甲基苯基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝5.33(LC)；M+＝780.80(ES+)。例12根據(jù)例1a)，256mg 5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與592mg N-(2-羥基-乙基)-4-甲基苯基磺胺和673mg異丁基鉀在THF中反應(yīng)，生成220mg白色固體物5-異丙基-N-[6-(乙氧基-2-(4-甲基苯基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝4.96(LC)；M+＝689.77(ES-)；M+＝691.68(ES+)。例13根據(jù)例1a)，256mg 5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-吡啶)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與553mgN-(2-羥基-乙基)-苯基磺胺和673mg異丁基鉀在THF中反應(yīng)，生成260mg白色固體物5-異丙基-N-[6-(乙氧基-2-苯基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝4.76(LC)；M+＝77.64(ES+)；M+＝675.80(ES-)。例14根據(jù)例1a)，256mg 5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與383mgN-(2-羥基乙基)-甲基磺胺和673mg異丁基鉀在THF中反應(yīng)，生成110mg白色固體物5-異丙基-N-[6-(乙氧基-2-甲基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝4.13(LC)；M+＝615.60(ES+)；M+＝613.73(ES-)。例15a)根據(jù)例4a)，300mg 5-異丙基N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與132mg2-三丙基磺酰氯反應(yīng)，生成56mg白色固體物5-異丙基N-[6-(乙氧基-2-三丙基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝5.55(LC)；M+＝772.74(ES+)；M+＝770.86(ES-)。b)5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺的制備參考例4b)。c)5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺的制備過程在WO 96/19459和EP 0 526 708 A1中有描述。例16根據(jù)例4a)，150mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與0.08ml 1-丙基磺酰氯反應(yīng)，生成56mg白色固體物5-異丙基-N-[6-(乙氧基-1-丙基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝5.39(LC)；M+＝732.74(ES+)；M+＝730.82(ES-)。
前驅(qū)體的制備過程參考例15b)和c)。例17根據(jù)例4a)，100mg對叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]苯磺胺與0.08ml1-丁基磺酰氯反應(yīng)，生成56mg白色固體物異丁基-N-[6-(乙氧基-2-(1-丁基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]苯磺胺。tR＝5.51(LC)；M+＝671.81(ES+)；M+＝669.90(ES-)。
前驅(qū)體的制備過程參考例15b)和c)。例18根據(jù)例4a)，150mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與2-丙基磺酰氯反應(yīng)，生成60mg白色固體物5-異丙基-N-[6-(乙氧基-2(2--丙基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝5.41(LC)；M+＝732.84(ES+)；M+＝730.92(ES-)。
前驅(qū)體的制備過程參考例15b)和c)。例19根據(jù)例4a)，150mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與2-三苯基磺酰氯反應(yīng)，生成65mg白色固體物5-異丙基-N-[6-(乙氧基-2-(2-三苯基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝5.57(LC)；M+＝743.68(ES+)；M+＝741.75(ES-)。
前驅(qū)體的制備過程參考例15b)和c)。例20根據(jù)例4a)，100mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與乙基磺酰氯反應(yīng)，生成40mg白色固體物5-異丙基-N-[6-(乙氧基-2-丙基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝5.28(LC)；M+＝658.63(ES+)；M+＝656.70(ES-)。
前驅(qū)體的制備過程參考例15b)和c)。例21根據(jù)例4a)，100mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與對甲苯基磺酰氯反應(yīng)，生成60mg白色固體物5--異丙基-N-[6-(乙氧基-2-對甲苯基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝5.26(LC)；M+＝628.73(ES+)；M+＝626.74(ES-)。
前驅(qū)體的制備過程參考例15b)和c)。例22根據(jù)例4a)，100mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與2-噻吩基磺酰氯反應(yīng)，生成55mg白色固體物5-異丙基-N-[6-(乙氧基-2-(2-噻吩基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝5.06(LC)；M+＝620.57(ES+)；M+＝618.64(ES-)。
前驅(qū)體的制備過程參考例15b)和c)。例23根據(jù)例4a)，100mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與甲基磺酰氯反應(yīng)，生成45mg白色固體物5-異丙基-N-[6-(乙氧基-2-甲基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。tR＝4.4(LC)；M+＝552.56(ES+)；M+＝550.66(ES-)。
前驅(qū)體的制備過程參考例15b)和c)。例24a)在0℃時，將14.2克二乙基-2-(對-甲苯基)-丙二酸在50毫升甲醇中所形成的溶液慢慢加入9.4克甲基化鈉在300毫升甲醇中所形成的溶液中。完成加入操作后，加熱反應(yīng)混合物并且要加入5.4克的氫氯甲醚。將該混合物在室溫下攪拌16小時。在低壓下將溶劑除去并用150毫升2N鹽酸處理剩余物。將懸浮液攪拌0.5小時。在0-5℃的條件下，用10N的氫氧化鈉溶液把懸浮液的PH值很細心地調(diào)到4。用冷水、異丙醇、和二乙基醚洗滌收集到的沉淀物并且在65℃、高真空的條件下進行干燥處理，即可生成11.2克白色粉末狀的4，6-二羥基-5-(對-甲苯基)-嘧啶(或異構(gòu)體)。b)在室溫下，將10毫升N，N-二甲基苯胺加入到5.1克4，6-二羥基-5-(對-甲苯基)-嘧啶和75毫升POCl3的混合物中。在70℃的條件下將該混合物攪拌16小時。蒸餾掉過量的POCl3，用冰水混合物處理剩下的油脂并用二乙基醚萃取三次。用1N水溶性鹽酸洗滌混合的有機層，然后在用鹽水洗滌，再用NaSO4干燥并蒸發(fā)。剩余的褐色油脂用異丙醇使其結(jié)晶。用冷異丙醇洗滌收集到的淡黃色晶體，并在高真空條件下使其干燥可得到4.1克4，6-二氯-5-(對-甲苯基)-嘧啶。c)在20毫升DMSO中，將0.8克4，6-二氯-5-(對-甲苯基)-嘧啶和1.68克4-叔-丁基苯磺胺鉀鹽的混合物在室溫下攪拌24小時。把混合物倒入到200毫升的水中然后用100毫升的二乙基醚萃取兩次。用50毫升的水萃取有機液層兩次。用濃縮鹽酸將水相酸化。用乙酸乙脂將得到的細懸浮液萃取兩次。用NaSO4干燥混合的有機液層并將其蒸發(fā)。剩余物在高真空下干燥可生成1.34克白色粉狀的4-叔丁基-N-[6-氯-5-(對-甲苯)-4-嘧啶]-苯磺胺。
LC-MStR＝5.92min，[M+1]+＝416.20，[M-1]-＝414.24。d)使100毫克4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(對-甲苯基)-4-嘧啶]-苯磺胺溶解在5毫升干THF中。將162毫克鉀-叔-丁基鹽和200毫克N-(2-羥乙基)-N-甲基-乙烷磺胺加入到混合物中并將混合物逆流加熱8小時然后冷卻到室溫。加入乙酸乙脂并將沉淀產(chǎn)物過濾掉。在真空中濃縮濾液。用套色柱(硅凝膠；乙酸乙脂)純化粗制產(chǎn)物可得到45毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(乙磺酰基-甲基-氨基)-乙氧基]-5-對-甲苯基嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MStR＝5.58min，[M-1]-＝545.54。例25根據(jù)例24d)，100毫克4-叔-丁基N-[6-氯-5-(對-甲苯基)-4-嘧啶]-苯磺胺和N-(2-羥乙基)-N-甲基-甲苯磺胺反應(yīng)生成14毫克4-叔丁基-N-{6-[2-(甲苯-磺酰基-甲基-氨基)-乙氧基]-5-對-甲苯基-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MStR＝6.18min，[M-1]-＝607.54。例26a)根據(jù)例4b)，500毫克4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(對-甲苯基)-4-嘧啶]-苯磺胺與2-氨基-乙醇反應(yīng)生成450毫克N-[6-(2-氨基-乙氧基)-5-對-甲苯基-嘧啶-4-基]-4-叔-丁基-苯磺胺。LC-MStR＝3.90min，[M-1]-＝439.44。b)根據(jù)例4a)，用DBU代替hunig基液，200毫克N-[6-(2-氨基-乙氧基基)-5-對-甲苯基-嘧啶-4-基]-4-叔-丁基-苯磺胺與甲苯磺酰氯反應(yīng)生成147毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(甲苯磺?；?氨基)-乙氧基]-5-對-甲苯-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MStR＝5.85min，[M-1]-＝593.50。例27a)在5℃的條件下，將12.7克甲基化鈉分步加到18.9克二甲基2-(鄰-甲氧苯氧基)-丙二酸在450毫升甲醇中所形成的溶液中。完成加入操作后在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，隨后再加6克氫氯甲醚。在室溫下攪拌該混合物72小時。最后在低壓下除去溶劑并將剩余物在二乙基醚中制成懸浮液。將固體物質(zhì)過濾出來后使其溶入100毫升水中。用濃鹽酸將該溶液酸化。生成一種白色沉淀。用水洗滌收集到的沉淀并干燥可得到15.1克白色粉狀的5-(鄰-甲氧苯氧基)-4，6-二羥基嘧啶(或一種異構(gòu)體)。b)將24毫升N，N-二甲基苯胺加入到7.5克5-(鄰-甲氧苯氧基)-4，6-二羥基-嘧啶在90毫升POCl3中所形成的溶液中。將該混合物加熱到160℃并攪拌2.5小時。在低壓下蒸餾掉過量的POCl3。共同蒸發(fā)剩余的POCl3和甲苯。用冰水混合物處理剩下的油脂。用1N鹽酸酸化混合物并用二乙基醚萃取兩次。用水稀釋的鹽酸將混合的有機層洗滌兩次，然后用MaSO4干燥并將其蒸發(fā)。用甲醇洗滌剩下的固體并干燥。這樣就可得到4.75克淡黃色粉末狀的4，6-二氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-嘧啶。c)將3.7克4-叔-丁基苯磺胺鉀鹽加入到2克4，6-二氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-嘧啶在40毫升DMSO中所形成的溶液中。將得到的溶液在室溫下攪拌20小時。最后將混合物注入到400毫升水中，并用200毫升二乙基醚洗滌兩次。用200毫升水萃取有機液層。用濃縮鹽酸酸化混合的水層。將混合物冷卻到0℃并加入100毫升鹽水。收集形成的沉淀并干燥即可得到2.7克白色粉末狀的4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧苯氧)-4-嘧啶]-苯磺胺。LC-MStR＝5.80min，[M+1]+＝48.17，[M-1]-＝446.21。d)根據(jù)例4b)1.13克4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-4-嘧啶]-苯磺胺與2-氨基乙醇反應(yīng)生成1.08克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-4-嘧啶]-苯磺胺。LC-MStR＝3.81min，[M-1]-＝471.41。e)根據(jù)例4a)100毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-4-嘧啶]-苯磺胺與166毫克4-溴苯磺酰氯反應(yīng)生成106毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(4-溴苯磺酰-氨基)-乙氧基]-5-(鄰-甲氧-苯氧)-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MStR＝5.95min，[M-1]-＝691.41。例28根據(jù)例4a)，100毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-4-嘧啶]-苯磺胺與123毫克4-甲基磺酰氯反應(yīng)生成125毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(4-甲基苯磺酰-氨基)-乙氧基]-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MStR＝5.80min，[M-1]-＝625.52。例29
根據(jù)例4a)100毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-4-嘧啶]-苯磺胺與121毫克噻吩-2-磺酰氯反應(yīng)生成73毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(2-噻吩磺酰-氨基)-乙氧基]-5-(鄰-甲氧-苯氧)-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MStR＝5.61min，[M-1]-＝617.42。例30根據(jù)例4a)，100毫克4-叔-丁基N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-4-嘧啶]-苯磺胺與93毫克1-丙烷磺酰氯反應(yīng)生成110毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(1-丙烷磺酰-氨基)-乙氧基]-5-(鄰-甲氧-苯氧)-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MStR＝5.43min，[M-1]-＝577.49。例31根據(jù)例4a)，100毫克4-叔-丁基N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-4-嘧啶]-苯磺胺與84毫克乙烷磺酰氯反應(yīng)生成98毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(乙烷磺?；?氨基)-乙氧基]-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MStR＝5.25min，[M-1]-＝563.46。例32根據(jù)例4a)，100毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-4-嘧啶]-苯磺胺與74毫克甲烷磺酰氯反應(yīng)生成24毫克4-叔-丁基-N-{6-[2-(甲烷磺酰-氨基)-乙氧基]-5-(鄰-甲氧-苯氧)-嘧啶-4-基}-苯磺胺。LC-MStR＝5.11min，[M-1]-＝549.45。例33a)將2.77克4，6-二氯-2-甲基硫-5-苯基嘧啶溶解在50毫升DMSO中，加入3.42克4-叔-丁基苯磺酰鉀鹽和1毫升Hunig基液。持續(xù)攪拌24小時。將混合物注入到400毫升水中，用二乙基醚洗滌并且用濃縮鹽酸酸化。將得到的沉淀產(chǎn)品過濾和在真空中干燥后可得到4克4-叔-丁基-N-(6-氯-2-甲磺酰-5-苯基-嘧啶-4-基)-苯磺胺。LC-MStR＝6.29min，[M+1]+＝448.17；459.17。b)根據(jù)例4b)，4.0克4-叔-丁基-N-(6-氯-2-甲磺?；?5-苯基-嘧啶-4-基)-苯磺胺與2-氨基乙醇反應(yīng)生成1.65克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-2-甲磺?；?5-苯基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝3.75min，[M-1]-＝471.38。c)根據(jù)例4a)，100毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-2-甲磺?；?5-苯基-嘧啶-4-基]-苯磺胺與123毫克甲苯-4-磺酰氯反應(yīng)生成120毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-(對-甲苯磺?；?-氨基)-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝6.16min，[M-1]-＝625.49。例34根據(jù)例4a)，100毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-基]-苯磺胺與121毫克噻吩-2-磺酰氯反應(yīng)生成115毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-(2-噻吩磺?；?-氨基)-乙氧基-2-甲磺?；?5-苯基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.98min，[M-1]-＝617.39。例35根據(jù)例4a)100毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-基]-苯磺胺與83毫克乙烷磺酰氯反應(yīng)生成56毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-(乙烷磺?；?-氨基)-乙氧基-2-甲磺?；?5-苯基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.68min，[M-1]-＝563.42。例36a)將12.15克甲基化鈉溶解在200毫升甲醇中并且加入21.1克二甲基(鄰-甲氧苯氧基)丙二酸。持續(xù)攪拌30分鐘。將混合物冷卻到0℃并加入7.6克硫脲。持續(xù)攪拌24小時。在真空中蒸發(fā)溶劑。剩余物加入二乙基醚。將醚層過濾掉，使剩下的固體溶解在60毫升水中，然后用濃縮醋酸使其PH值酸化到4。將沉淀進行過濾并用甲醇洗滌，然后在低壓和30℃的條件下干燥。最后得到19.8克5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-硫代-二氫-嘧啶-4，6-二酮(或乙構(gòu)體)。b)將19.8克5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-硫代-二氫-嘧啶-4，6-二酮溶解在100毫升DMSO中并加入10.28克碳酸鉀。30分鐘后將4.36毫升甲基碘在十分中內(nèi)分步加入。持續(xù)攪拌4小時后加入250毫升水。用25％的鹽酸酸化得到的溶液。將沉淀產(chǎn)品過濾出來，用二乙基醚洗滌，在真空中干燥得到12.9克5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-甲磺?；?嘧啶-4，6-二醇。LC-MStR＝3.01min，[M-1]-＝279.15。c)將10克5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-甲磺?；?嘧啶-4，6-二醇溶解在50毫升磷氯酸和16.7毫升N，N二甲基苯胺中，然后逆流加熱3.5小時。然后加入甲苯并將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。然后慢慢加入冰水混合物，最后加入濃縮鹽酸。用乙酸乙脂和二乙基醚萃取混合物，然后用活性炭過濾，最后蒸發(fā)溶劑。剩余物在二乙基醚/中性正己烷中結(jié)晶可得到5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-甲磺酰基-4，6-二氯-嘧啶。d)將5克5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-甲磺?；?4，6-二氯-嘧啶溶解在50毫升DMSO中，加入8.8克叔-丁基苯磺胺鉀鹽，然后持續(xù)攪拌24小時。將混合物倒入400毫升水中并用濃縮鹽酸酸化。將沉淀產(chǎn)品過濾出來，用水逐步洗滌。在低壓下干燥可得到4.64克4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝6.22min，[M-1]-＝492.26。e)根據(jù)例4b)所描述的步驟4.2克4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-苯磺胺可被轉(zhuǎn)化為4.4克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-甲磺?；?嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝4.14min，[M-1]-＝417.34。f)根據(jù)例4a)所描述的步驟2克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-甲磺?；?嘧啶-4-基]-苯磺胺與0.81克乙烷磺酰氯反應(yīng)生成0.7克4-叔-丁基-N-[6-(2-乙烷磺酰氨基-乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-甲磺?；?嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.85min，[M+1]+=611.31。g)在0℃條件下，將305毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-乙烷磺酰氨基-乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-甲磺?；?嘧啶-4-基]-苯磺胺溶解在2毫升二氯甲烷中，然后加入271毫克m-氯過硼酸在3毫升二氯甲烷所形成的溶液。在0℃時持續(xù)攪拌1小時，在室溫下持續(xù)攪拌2小時。然后加入酸性硫酸鈉，將有機層分離出來，用水洗滌，干燥，濃縮，在硅凝膠上用乙酸乙脂/中性正己烷進行層離，最后得到250毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-乙烷磺酰氨基-乙氧基)-2-甲磺酰基-5-(鄰-甲氧苯氧基)-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.17min，[M+1]+＝643.32。例37根據(jù)例36f)2克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-甲磺?；?嘧啶-4-基]-苯磺胺與1.19克p-甲苯磺酰氯反應(yīng)生成0.9克4-叔-丁基-N-[6-(2-p-甲苯磺酰氨基-乙氧基-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-甲磺?；?嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝6.24min，[M+1]+＝673.34。例38a)根據(jù)例1g)所描述的步驟，3.3克4，6-二氯-2-環(huán)丙基5-(鄰-甲氧苯氧基)-嘧啶(制備過程見例1)與5-異丙基-吡啶基-磺胺鉀鹽反應(yīng)生成4.04克5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.64min，[M-1]-＝473.29。b)根據(jù)例4b)所描述的步驟，5-異丙基N-[6-氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺與2-氨基乙醇反應(yīng)生成950毫克5-異丙基N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝3.66min，[M-1]-＝498.37。c)根據(jù)例4a)所描述的步驟，250毫克5-異丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺與4-甲基苯磺酰氯反應(yīng)生成100毫克5-異丙基-N-[6-(2-乙烷磺酰氨-乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.32min，[M-1]-＝604.39。例39根據(jù)例4a)所描述的步驟，250毫克5-異丙基N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺與4-甲基苯磺酰氯反應(yīng)生成140毫克5-異丙基-N-[6-(2-(4-甲苯)-磺酰氨-乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-環(huán)丙基嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.69min，[M-1]-＝652.39。例40a)根據(jù)例1g)所描述的步驟，3.3克4，6-二氯-2-環(huán)丙基-5-(鄰-甲氧苯氧基)-嘧啶(制備過程見例1)與4-叔-丁基苯磺胺鉀鹽反應(yīng)生成4.22克4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝6.24min，[M+1]+＝488.23。b)根據(jù)例4b)所描述的步驟，4-叔-丁基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-苯-磺胺與2-氨基乙醇反應(yīng)生成1.28克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝4.04min，[M-1]-＝511.50。c)根據(jù)例4a)所描述的步驟，256毫克4-叔-丁基-N-[-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-苯磺胺與2-丙烷磺酰氯反應(yīng)生成150毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-(2-丙烷)-磺酰氨基-乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.88min，[M-1]-＝617.36。例41根據(jù)例4a)所描述的步驟，256毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-環(huán)丙基嘧啶-4-基]-苯-磺胺與4-甲苯-磺酰氯反應(yīng)生成160毫克克4-叔-丁基-N-[6-(4-甲苯)-磺酰氨基-乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-苯-磺胺。LC-MStR＝6.25min，[M-1]-＝665.37。例42a)將32.75克二甲基-(鄰-甲氧苯氧基)丙二酸鹽在250毫升甲醇中所形成的溶液冷卻到0℃。分步加入20.0克甲基化鈉后，將得到的混合物在室溫下攪拌6小時。然后加入25.0克嗎啉代甲醚氫溴酸，在持續(xù)攪拌72小時。將懸浮的淺褐色溶劑蒸發(fā)并用150毫升二乙基醚洗滌剩余物兩次。將得到的粉末溶入200毫升水中。用50毫升醋酸將溶液的PH值調(diào)到4即可得到沉淀產(chǎn)物。用水洗滌沉淀物并且在高真空條件下干燥最后得到17.01克淺褐色粉末5-(鄰-甲氧苯氧基)-4，6-二羥基2-(N-嗎啉)-嘧啶(或其異構(gòu)體)。b)在0℃的條件下，將50毫升POCl3加到27.5毫升hunig基液中。然后將17克5-(鄰-甲氧苯氧基)-4，6-二羥基-2-(N-嗎啉)-嘧啶分步加入到該混合物中。將最終得到的混合物在130℃的條件下攪拌一晚上。然后將過量的反應(yīng)物試劑蒸發(fā)，微量的POCl3通過與甲苯共蒸即可除去。用50毫升DCM和50毫升冰水混合物處理黑色的剩余物。攪拌15分鐘后，用400毫升水和400毫升DCM稀釋混合物。分離出有機層并用300毫升水洗滌。用400毫升DCM萃取水相。用NaSO4干燥DCM液層并除掉100毫升溶劑。將最后得到的溶液在硅膠上用DCM洗提。再蒸發(fā)濾出液。將得到剩余物懸浮在50毫升二乙基醚中。濾出固體并干燥最后可得到13.85克白色晶體粉末4，6-二氯-5-(鄰-甲氧苯氧)-2-(N-嗎啉)-嘧啶。c)將5.32克5-異丙基-2-吡啶磺酰鉀鹽和0.98毫升hunig基液加到4克4，6-二氯-5-(鄰-甲氧苯氧)-2-(N-嗎啉)-嘧啶在60毫升DMSO中所形成的溶液中。在65℃條件下攪拌混合物72小時。將得到的黑色溶液注入到500毫升水中后馬上用硅藻土過濾。分別用500毫升和250毫升二乙基醚萃取濾出液。用100毫升水萃取有機液層。用3.5毫升醋酸混合，酸化水液相然后使其冷卻到0℃。收集得到的沉淀并用冷水洗滌，在高真空下干燥得到4.94克褐色粉末5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝5.46min，[M+1]+＝520.22，[M-1]-＝518.36。d)根據(jù)例4b)所描述的步驟，2克5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與2-氨基乙醇反應(yīng)生成750毫克5-異丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝3.45min，[M+1]+＝545.58，[M-1]-＝543.68。e)根據(jù)例4a)所描述的步驟，70毫克5-異丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與噻吩-2-磺酰氯反應(yīng)生成42毫克5-異丙基-N-[6-(2-(2-噻吩磺?；?-氨基-乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝5.28min，[M+1]+＝691.28。例43
根據(jù)例39)，250毫克5-異丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺與乙烷磺酰氯反應(yīng)生成212毫克5-異丙基-N-[6-(2-乙烷磺酰氨-乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.18min，[M-1]-＝589.93。例44根據(jù)例40)，256毫克4-叔-丁基N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-苯-磺胺與乙烷磺酰氯反應(yīng)生成120毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-乙烷磺酰氨基-乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]-苯-磺胺。LC-MStR＝5.79min，[M-1]-＝603.90。例45根據(jù)例4a)所描述的步驟，70毫克5-異丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與甲烷磺酰氯反應(yīng)生成50毫克5-異丙基-N-[6-(2-甲烷磺酰氨基-乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.80min，[M+1]+＝623.37。例46根據(jù)例4a)所描述的步驟，70毫克5-異丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與1-丙烷磺酰氯反應(yīng)生成56毫克5-異丙基-N-[6-(2-(1-丙烷)磺酰氨基-乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝5.11min，[M+1]+＝651.32。例47a)根據(jù)例4b)所描述的步驟1.04克5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺與3-氨基丙醇反應(yīng)生成850毫克5-異丙基-N-[6-(3-氨基丙基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝3.25min，[M+1]+＝551.33。b)根據(jù)例4a)所描述的步驟，200毫克5-異丙基-N-[6-(3-氨基丙基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺與甲烷磺酰氯反應(yīng)生成130毫克5-異丙基-N-[6-(3-甲烷磺酰-丙基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝4.22min，[M+1]+＝629.25。例48根據(jù)例4a)所描述的步驟，200毫克5-異丙基N-[6-(3-氨基丙基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺與1-丙烷磺酰氯反應(yīng)生成120毫克5-異丙基-N-[6-(3-(1-丙烷)磺酰氨基-丙基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝4.55min，[M+1]+＝657.35。例49a)在十五分鐘內(nèi)，將37.5克二甲基-2-(鄰-甲氧苯氧)丙二酸鹽分步加入到攪拌著的22.9克甲基化鈉在250毫升甲醇中所形成的溶液中。持續(xù)攪拌30分鐘。然后將15.8克三氟乙酰氨加入，再在室溫下攪拌20小時。按照例1d)所描述的操作可得到29.77克5-(鄰-甲氧苯氧)-2-三氟甲基-嘧啶-4，6-二酮(或其異構(gòu)體).LC-MStR＝3.41min，[M+1]+＝303.32。b)根據(jù)例1e)所描述的步驟，29.77克5-(鄰-甲氧苯氧)-2-三氟甲基-嘧啶-4，6-二酮(或其異構(gòu)體)可轉(zhuǎn)化為23.95克5-(鄰-甲氧苯氧)-4，6-二氯-2-三氟甲基嘧啶。LC-MStR＝5.48min。c)根據(jù)例1g)所描述的步驟，4.0克5-(鄰-甲氧苯氧)-4，6-二氯-2-三氟甲基-嘧啶與5-異丙基-吡啶-2-磺胺甲鹽在DMSO中反應(yīng)生成4.03克5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.24min，[M+1]+＝503.44。d)根據(jù)例4b)所描述的步驟，2.0克5-異丙基N-[6-氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺與2-氨基乙醇反應(yīng)生成1.14克5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]-吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝4.87min，[M+1]+＝528.41。e)根據(jù)例4a)所描述的步驟，100毫克5-異丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺與1-丁烷磺酰氯反應(yīng)生成110毫克5-異丙基-N-[6-2-丁烷磺酰氨基-乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.41min，[M+1]+＝648.49。例50根據(jù)例4a)所描述的步驟，100毫克5-異丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺與1-丙烷磺酰氯反應(yīng)生成110毫克5-異丙基-N-[6-(2-(1-丙烷)磺酰氨基-乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.21min，[M+1]+＝634.47。例51根據(jù)例4a)所描述的步驟，20毫克4-叔-丁基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-苯磺胺與噻吩-2-磺酰氯反應(yīng)生成20毫克4-叔丁基-N-[6-(2-(噻吩-2-磺?；?-乙氧基)-5-(鄰-甲氧-苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶]-苯磺胺。LC-MStR＝5.17min，[M+1]+＝696.57。例52a)將32.75克二甲基-(鄰-甲氧苯氧)丙二酸鹽在250毫升甲醇中形成的溶液冷卻到0℃。分步加入甲基化鈉，然后在室溫下將混合物攪拌6小時。然后再加入25.0克嗎啉甲醚氫溴酸并持續(xù)攪拌72小時。蒸發(fā)淺褐色的溶劑，然后將剩余物用150毫升二乙基醚洗滌兩次。將得到的粉末溶入200毫升水中。用50毫升醋酸將PH值調(diào)整到4后可以得到沉淀。用水洗滌沉淀，并在真空下干燥，最后得到淺褐色粉末5-(鄰-甲氧苯氧)-4，6-二羥基-2-(N-嗎啉)-嘧啶(或異構(gòu)體)。b)在0℃的條件下，將50毫升POCl3加到27.5毫升hunig基液中。然后將17克5-(鄰-甲氧苯氧基)-4，6-二羥基-2-(N-嗎啉)-嘧啶分步加入到該混合物中。將最終得到的混合物在130℃的條件下攪拌一晚上。然后將過量的反應(yīng)物試劑蒸發(fā)，微量的POCl3通過與甲苯共蒸即可除去。用50毫升DCM和50毫升冰水混合物處理黑色的剩余物。攪拌15分鐘后，用400毫升水和400毫升DCM稀釋混合物。分離出有機層并用300毫升水洗滌。用400毫升DCM萃取水相。用NaSO4干燥DCM液層并除掉100毫升溶劑。將最后得到的溶液在50克硅膠上用DCM洗提。再蒸發(fā)濾出液。將得到剩余物懸浮在50毫升二乙基醚中。濾出固體并干燥最后可得到13.85克白色晶體粉末4，6-二氯-5-(鄰-甲氧苯氧)-2-(N-嗎啉)-嘧啶。c)將5.32克5-異丙基-2-吡啶磺酰鉀鹽和0.98毫升hunig基液加到4克4，6-二氯-5-(鄰-甲氧苯氧)-2-(N-嗎啉)-嘧啶在60毫升DMSO中所形成的溶液中。在65℃條件下攪拌混合物72小時。將得到的黑色溶液注入到500毫升水中后馬上用硅藻土過濾。分別用500毫升和250毫升二乙基醚萃取濾出液。用100毫升水萃取有機液層。用3.5毫升醋酸混合，酸化水液相然后使其冷卻到0℃。收集得到的沉淀并用冷水洗滌，在高真空下干燥得到4.94克褐色粉末5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝5.46min，[M+1]+＝520.22，[M-1]-＝518.36。d)根據(jù)例1a)所描述的步驟，260毫克5-異丙基N-[6-氯-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與630毫克N-(3-羥基-丙基)-4-甲苯磺胺在叔-丁基鉀存在的條件下在THF中反應(yīng)生成270毫克5-異丙基-N-[6-(3-((4-甲苯)-磺酰氨)-丙基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-(N-嗎啉)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝5.27min，[M+1]+＝713.67，[M-1]-＝711.71。例53根據(jù)例4a)所描述的步驟，100毫克5-異丙基-N-[6-(2-氨乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺與4-甲基苯-磺酰氯反應(yīng)生成120毫克5-異丙基-N-[6-(2-((4-甲基苯)-磺酰氨基-乙氧基)-5-(鄰-甲氧苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.61min，[M+1]+＝682.51，[M-1]-＝680.50。例54依照在例4a)中描述的工藝過程，100mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與噻吩-2-磺酰氯反應(yīng)，生成125mg 5-異丙基-N-[6-(2-(2-噻吩)-磺胺基)-乙氧基5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.41min；[M+1]+＝674.41；[M-1]-＝672.46。例55依照在例4a)中描述的工藝過程，100mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與乙基磺酰氯反應(yīng)，生成112mg 5-異丙基-N-[6-(2-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.11min；[M+1]+＝620.41；[M-1]-＝618.49。例56依照在例4a)中描述的工藝過程，100mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺與甲基磺酰氯反應(yīng)，生成110mg 5-異丙基-N-[6-(2-(甲基磺胺基)-乙氧基-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-三氟甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝4.99min；[M+1]+＝606.39；[M-1]-＝605.45。例57a)向懸浮液(1g4，6-二氯-5-(鄰甲氧基苯基)-(N-嗎啉代)-嘧啶溶于20mlDMSO)中加入1.18g 5-甲基-2-吡啶磺胺鉀鹽和0.5ml Hunig基液。混合物在55℃下連續(xù)攪拌72小時。黑色溶液倒在500ml水上，迅速用硅藻土過濾。濾液用500ml和250ml二乙醚萃取。有機層用100ml水萃取。水層被結(jié)合，用3.5ml乙酸酸化，并冷卻到0℃。收集形成的目標物，用冷水洗滌，在高真空下干燥，得到730mg棕色粉末5-甲基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶]-2-吡啶-磺胺。LC-MStR＝0.70min；[M+1]+＝492.43；[M-1]-＝490.54。b)依照在例4b)中描述的工藝過程，725mg 5-甲基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺與2-氨基乙醇反應(yīng)，生成250mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙醇基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝3.14min；[M+1]+＝517.54；[M-1]-＝515.63。C)依照在例4a)中描述的工藝過程，75mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺與苯基磺酰氯反應(yīng)，生成85mg 5-甲基N-[6-(2-(苯基磺胺基)-乙氧基-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.86min；[M+1]+＝657.59。例58依照在例4a)中描述的工藝過程，75mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺與噻吩-2-磺酰氯反應(yīng)，生成85mg 5-甲基-N-[6-(2-(噻吩-2-磺胺基)-乙氧基-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.49min；[M+1]+＝663.53。例59依照在例4a)中描述的工藝過程，362mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺與1-丙基磺酰氯反應(yīng)，生成85mg 5-甲基-N-[6-(2-(1-丙基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.55min；[M+1]+＝623.55；[M-1]-＝621.59。例60依照在例4a)中描述的工藝過程，75mg 5-異丙基N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺與4-甲基苯基磺酰氯反應(yīng)，生成77mg 5-異丙基-N-[6-(2-(4-甲基苯基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.28min；[M+1]+＝699.70；[M-1]-＝697.79。例61依照在例4a)中描述的工藝過程，75mg 5-異丙基N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺與乙基磺酰氯反應(yīng)，生成67mg5-異丙基-N-[6-(2-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.73min；[M+1]+＝637.64；[M-1]-＝635.74。例62a)將溶液(10g二甲基-(鄰甲氧基苯氧基)-丙二酸溶于80ml干甲醇中)冷卻到0℃，分步加入6.71g甲基鈉。向此懸浮液中加入2.84g乙醚氫氯化合物，在室溫下通宵攪拌此混合物。在低壓下除去溶劑，殘余物懸浮在100ml二乙醚中。將固體物過濾出，用另一份100ml二乙醚洗滌，溶于50ml水中。加入25ml冰的乙酸調(diào)節(jié)pH值為4。過濾、水洗形成的白色目標物，干燥得到5.17g白色粉末5-(鄰甲氧基苯氧基)-4，6-二羥基-2-甲基-嘧啶(或互變異構(gòu)體)。b)10.9g5-(鄰甲氧基苯氧基)-4，6-二羥基-2-甲基-嘧啶(或互變異構(gòu)體)溶于POCl3中，在50℃下連續(xù)攪拌72小時。蒸發(fā)過量的POCl3，加入丙酮蒸發(fā)去微量的POCl3。最后向殘余物中仔細加入冰/水混合物，并用3N的氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH值到8?；旌衔镞M一步用300ml水稀釋，用500ml DCM萃取。分離出有機層，用300ml水洗滌，在硫酸鈉上干燥和蒸發(fā)。將殘余物溶解在DCM中，用硅膠過濾，用DCM洗提。真空除去溶劑。干燥殘余物，得到8.7g淺褐色粉末4，6-二氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-嘧啶。c)1.0g4，6-二氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-嘧啶溶于20mlDMSO中，加入1.76g4-叔丁基-苯基磺胺鉀鹽。在室溫下，攪拌混合物72小時。用250ml水稀釋，用200ml二乙醚萃取兩遍。有機層從水中萃取出。結(jié)合水層用5ml乙酸酸化至pH為4，并冷卻到0℃。過濾出目標產(chǎn)物，在真空中干燥，得到1.05g淺褐色粉末4-叔丁基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶]-苯磺胺。LC-MStR＝5.64min；[M+1]+＝462.51；[M-1]-＝460.63。d)依照在例4b)中描述的工藝過程，0.5g 4-叔丁基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-苯磺胺與氨基乙醇反應(yīng)，生成560mg 4-叔丁基-N-[6-(2-(氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-苯磺胺。LC-MStR＝3.84min；[M+1]+＝487.51；[M-1]-＝485.54。e)依照在例4a)中描述的工藝過程，130mg 4-叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-苯磺胺與噻吩-2-磺酰氯反應(yīng)，生成95mg4-叔丁基N-[6-(2-(2-噻吩磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.60min；[M+1]+＝633.60；[M-1]-＝631.70。例63依照在例4a)中描述的工藝過程，103mg 4-叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-苯磺胺與乙基磺酰氯反應(yīng)，生成92mg 4-叔丁基-N-[6-(2-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基4-嘧啶基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.12min；[M+1]+＝579.60；[M-1]-＝577.72。例64依照在例4a)中描述的工藝過程，103mg 4-叔丁基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基4-嘧啶基]-苯磺胺與甲基磺酰氯反應(yīng)，生成105mg 4-叔丁基-N-[6-(2-(甲基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.12min；[M+1]+＝565.58；[M-1]-＝563.69。例65
依照在例1a)中描述的工藝過程，256mg 5-異丙基-N-[6-(2-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺與N-(3-羥基-丙基)-4-甲基苯基磺酰氯在THF中，在叔丁基鉀存在下反應(yīng)，生成280mg 5-異丙基-N-[6-(3-(4-甲基苯基磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.83min；[M+1]+＝705.70；[M-1]-＝703.79。例66a)依照在例1g)中描述的工藝過程，1.00g 5-(鄰甲氧基苯氧基)-4，6-二氯-2-甲基-嘧啶與5-甲基2-吡啶磺胺鉀鹽反應(yīng)，生成1.5g 5-甲基-N-[6-氯-5(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.57min；[M+1]+＝421.42；[M-1]-＝419.46。b)依照在例4b)中描述的工藝過程，1.00g 5-甲基-N-[6-氯-5(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與2-甲基乙醇反應(yīng)，生成1.05g 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝2.93min；[M+1]+＝446.51；[M-1]-＝444.53。c)依照在例4a)中描述的工藝過程，94mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與4-甲基苯基磺酰氯反應(yīng)，生成82mg 5-甲基-N-[6-(2-(4-甲基苯基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.86min；[M+1]+＝600.59；[M-1]-=598.55。例67依照在例4a)中描述的工藝過程，94mg 5-甲基-N-[6-2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與苯基磺酰氯反應(yīng)，生成67.2mg 5-甲基-N-[6-(2-(苯基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.68min；[M+1]+＝586.39；[M-1]-＝584.42。例68依照在例4a)中描述的工藝過程，129mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與噻吩-2-磺酰氯反應(yīng)，生成105mg 5-異丙基-N-[6-(2-(2-噻吩磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝5.00min；[M+1]+＝684.60；[M-1]-＝682.70。例69依照在例4a)中描述的工藝過程，129mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與4-甲基苯基磺酰氯反應(yīng)，生成1054mg 5-異丙基-N-[6-(2-(4-甲基苯基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝5.04min；[M+1]+＝692.65；[M-1]-＝690.76。例70依照在例4a)中描述的工藝過程，129mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與乙基磺酰氯反應(yīng)，生成130mg 5-異丙基-N-[6-(2-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.54min；[M+1]+=630.59；[M-1]-＝682.69。例71依照在例4a)中描述的工藝過程，100mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與噻吩-2-磺酰氯反應(yīng)，生成85mg 5-異丙基-N-[6-(2-(2-噻吩磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.78min；[M+1]+＝683.61；[M-1]-＝681.70。例72依照在例4a)中描述的工藝過程，100mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與1-丙基磺酰氯反應(yīng)，生成76mg 5-異丙基N-[6-(2-(1-丙基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.56min；[M+1]+＝643.65；[M-1]-＝641.70。例73依照在例4a)中描述的工藝過程，100mg 5-異丙基N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與乙基磺酰氯反應(yīng)，生成83mg5-異丙基-N-[6-(2-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.28min；[M+1]+＝629.63；[M-1]-＝627.73。例74依照在例4a)中描述的工藝過程，100mg 5-異丙基N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與三氟甲基磺酰氯反應(yīng)，生成83mg 5-異丙基-N-[6-(2-(三氟甲基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝5.02min；[M+1]+＝669.59；[M-1]-＝667.68。例75a)在氬氣中，4g 4，6-二氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2(4-吡啶)-嘧啶(例1b到e)溶解在40ml干DMF和3.62g 5-甲基吡啶基-2-磺胺鉀鹽中。隨后加入2.95ml Hunig基液。在室溫下，攪拌黑色溶液22小時。另外一份0.75g 5-甲基吡啶基-2-磺胺鉀鹽，連續(xù)攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒在150ml10％的檸檬酸的水溶液中，用150ml乙酸乙酯萃取四遍。結(jié)合的有機層用水洗滌，在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)。殘余物懸浮在20ml甲醇和20ml丙酮中。收集目標物，用甲醇/二乙醚(1/1)洗滌，干燥。得到淺褐色粉末4.56g 5-甲基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.38min；[M+1]+=484.58；[M-1]-＝482.51。b)依照在例4b)中描述的工藝過程，1.0g 5-甲基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與2-氨基乙醇反應(yīng)，生成950mg 5-甲基N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝3.00min；[M+1]+＝509.53；[M-1]-＝507.57。c)依照在例4a)中描述的工藝過程，107mg 5-甲基-N-[(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與4-甲基苯基磺酰氯反應(yīng)，生成70mg 5-甲基-N-[6-(2-(4-甲基苯基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.55min；[M+1]+=663.56；[M-1]-＝661.63。例76依照在例4a)中描述的工藝過程，107mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與噻吩-2-磺酰氯反應(yīng)，生成135mg5-甲基-N-[6-(2-(2-噻吩磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝4.33min；[M+1]+＝655.46；[M-1]-＝653.50。例77依照在例4a)中描述的工藝過程，107mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與乙基磺酰氯反應(yīng)，生成100mg 5-甲基-N-[6-(2-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝3.89min；[M+1]+＝601.50；[M-1]-＝599.53。例78依照在例4a)中描述的工藝過程，107mg 5-甲基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺與甲基磺酰氯反應(yīng)，生成100mg 5-甲基-N-[6-(2-(甲基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶)-4-嘧啶]-2-吡啶磺胺。LC-MStR＝3.72min；[M+1]+＝587.46；[M-1]-＝585.50。例79依照在例4a)中描述的工藝過程，200mg對叔丁基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基4-嘧啶]苯磺胺與乙基磺酰氯反應(yīng)，生成220mg對叔丁基-N-[6-(3-乙基磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶]苯磺胺。LC-MStR＝5.74min；[M+1]+＝619.22；[M-1]-＝617.24。例80依照在例4a)中描述的工藝過程，200mg對叔丁基N-[6-(3-氨基丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶]苯磺胺與噻吩-2-磺酰氯反應(yīng)，生成144mg對叔丁基-N-[6-(3-(2-噻吩磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶]苯磺胺。LC-MStR＝6.06min；[M+1]+＝673.20；[M-1]-＝617.24。例81將100mg 4-叔丁基-N-[6-(2-乙基磺胺基-乙氧基)-2-甲基磺?；?5-(鄰甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-]苯磺胺在0.5ml嗎啉中加熱6小時到120℃。將反應(yīng)混合物倒在水上，用檸檬酸酸化至PH＝4，用乙烯乙酯萃取。結(jié)合有機層用硫酸鎂干燥，低壓下蒸發(fā)，得到110mg 4-叔丁基-N-[6-(2-乙基磺胺基-乙氧基)-2(N-嗎啉代)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-]苯磺胺。LC-MStR＝5.43min；[M+1]+＝650.35；[M-1]-＝648.45。例82依據(jù)例81描述的工藝過程，76mg 4-叔丁基-N-[6-(2-乙基磺胺基-乙氧基)-2-甲基磺?；?5-(鄰甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-]苯磺胺與N-甲基-哌嗪反應(yīng)，生成35mg4-叔丁基-N-[6-(2-乙基磺胺基-乙氧基)-2-(N-(N’-甲基)-哌嗪基-5-(鄰甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-]苯磺胺。LC-MStR＝3.87min；[M+1]+＝663.38；[M-1]-＝661.50。例83依照在例4a)中描述的工藝過程，60mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺與乙基磺酰氯反應(yīng)，生成45mg 5-異丙基-N-[6-(2-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝4.67min；[M+1]+＝564.28；[M-1]-＝562.41。例84依照在例4a)中描述的工藝過程，60mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺與1-丙基磺酰氯反應(yīng)，生成42mg 5-異丙基-N-[6-(2-(1-丙基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝4.88min；[M+1]+＝578.30；[M-1]-＝576.43。例85依照在例4a)中描述的工藝過程，60mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺與噻吩-2-磺酰氯反應(yīng)，生成48mg 5-異丙基-N-[6-(2-(2-噻吩磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.06min；[M+1]+＝618.26；[M-1]-＝616.39。例86依照在例4a)中描述的工藝過程，60mg 5-異丙基-N-[6-(2-氨基乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺與2-丙基磺酰氯反應(yīng)，生成52mg 5-異丙基-N-[6-(2-(2-丙基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶]吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝4.80min；[M+1]+＝578.30；[M-1]-＝576.44。例87依照在例4a)中描述的工藝過程，200mg 4-叔丁基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基4-嘧啶基]-苯磺胺與乙基磺酰氯反應(yīng)，生成220mg 4-叔丁基-N-[6-(3-(乙基磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.74min；[M+1]+＝619.22；[M-1]-＝617.24。例88依照在例4a)中描述的工藝過程，200mg 4-叔丁基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]-苯磺胺與2-噻吩磺酰氯反應(yīng)，生成144mg4-叔丁基-N-[6-(3-(2-噻吩基磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]-苯磺胺。LC-MStR＝6.06min；[M+1]+＝673.20；[M-1]-＝671.24。例89依照在例4a)中描述的工藝過程，100mg 4-叔丁基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-嘧啶基-4-嘧啶基]-苯磺胺與乙基磺酰氯反應(yīng)，生成33mg 4-叔丁基-N-[6-(3-(乙基磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-嘧啶基-4-嘧啶基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.25min；[M+1]+＝657.33；[M-1]-＝655.45。例90依照在例4a)中描述的工藝過程，100mg 4-叔丁基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-嘧啶基-4-嘧啶基]-苯磺胺與2-噻吩磺酰氯反應(yīng)，生成50mg4-叔丁基N-[6-(3-(2-噻吩基磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-嘧啶基-4-嘧啶基]-苯磺胺。LC-MStR＝5.63min；[M+1]+＝711.28；[M-1]-＝709.36。例91依照在例4a)中描述的工藝過程，195mg 5-異丙基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺與乙基磺酰氯反應(yīng)，生成151mg 5-異丙基-N-[6-(3-(乙基磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.13min；[M+1]+＝606.37；[M-1]-＝604.51。例92依照在例4a)中描述的工藝過程，195mg 5-異丙基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺與丙基磺酰氯反應(yīng)，生成60mg5-異丙基-N-[6-(3-(丙基磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.29min；[M+1]+＝620.39；[M-1]-＝618.53。例93依照在例4a)中描述的工藝過程，195mg 5-異丙基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺與2-噻吩基磺酰氯反應(yīng)，生成119mg 5-異丙基-N-[6-(3-(2-噻吩基磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.49min；[M+1]+＝660.35；[M-1]-＝658.41。例94依照在例4a)中描述的工藝過程，195mg 5-異丙基-N-[6-(3-氨基丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺與對甲苯基磺酰氯反應(yīng)，生成71mg 5-異丙基-N-[6-(3-(對甲苯基磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]-吡啶-2-磺胺。LC-MStR＝5.64min；[M+1]+＝668.40；[M-1]-＝666.51。例95用上述例子中描述的方法，可以制備表1所列的化合物。 表1R1 R2R3 例96用上述例子中描述的方法，可以制備表2所列的化合物。 表2R1 R2 縮寫表EA乙烯乙酯CyHex環(huán)己烷DMSO二甲基亞砜THF四氫呋喃；MCPBA間氯過苯甲酸DMF二甲基甲酰胺DCM雙氯甲烷
權(quán)利要求
1.化學式I的化合物 其中R1代表芳基、芳基-低碳烷基、芳基低鏈烯基、雜芳基、雜芳基-低碳烷基；R2代表低碳烷基、三氟甲基、低烷氧基-低碳烷基、低鏈烯基、低碳炔基、芳基、芳基-低碳烷基、芳基-低鏈烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-低碳烷基、雜芳基、雜芳基-低碳烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基-低碳烷基；R3代表苯基、低碳烷基-單、雙、三取代苯基、低鏈烯基、低碳炔基、低烷氧基、氨基、低烷?；被?低碳烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、硫代低碳烷基、羥基、羥基-低碳烷基、氰基、羧基、低碳烷基-?；?、芳基、雜芳基；R4表示氫、鹵素、三氟甲基、低碳烷基、低碳烷?；⒌屯檠趸?、低碳烷基砜、低碳烷基亞磺?；?、硫代低碳烷基、硫代烷基-低碳烷基、羥基-低碳烷基、低碳烷基醚、羥基-低碳烷基醚、羥基低碳烷?；⒌吞纪轷；?低碳烷基、氨基、雙低碳烷?；?、N-羥基低碳烷基-N-低碳烷?；?、芳基、芳氨基、芳低碳烷?；?、硫代芳基、硫代低碳烷基-芳基、芳氧基、低烷氧基-芳基、亞磺?；?芳基、雜芳基、雜芳氧基、低碳烷氧基-雜芳基、氨基-雜芳基、低碳烷?；?雜芳基、硫代雜芳基、低硫代烷基雜芳基、低碳烷基-雜芳基、磺?；?雜芳基、雜環(huán)基、低碳烷氧雜環(huán)基、雜氧環(huán)基、雜胺環(huán)基、低碳烷?；s環(huán)基、硫代雜環(huán)基、硫代低碳烷基硫代雜環(huán)基、低碳烷基雜環(huán)基、磺?；s環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、低碳烷氧基-環(huán)烷基、氨基環(huán)氧基、低碳烷基氨基環(huán)氧基、硫代環(huán)烷基、硫代低碳烷基環(huán)烷基、低碳烷基環(huán)烷基、磺?；h(huán)烷基；R6表示氫、低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基、低碳烷基環(huán)烷基、低碳烷基雜環(huán)基烷基、低碳烷基雜芳基、低碳烷基芳基、低碳烷基低碳烷氧基、低碳烷基-硫代烷基、低碳烷基-低碳烷酰基、低鏈烯基、低炔基；n表示數(shù)字2、3、4、5；X表示氧、硫、NH、CH2或鍵。和其純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物、外消旋非對映異構(gòu)體、外消旋和內(nèi)消旋非對映異構(gòu)體混合物以及藥理上可以接受的鹽類等。
2.權(quán)利要求1中化學式I的化合物，其中R1、R2、R4、R6和n的定義同在權(quán)利要求1中的化學式I相同，X代表氧，R3代表苯基、鹵素、低碳烷基、低碳鏈烯、氨基、低碳氨基、低碳硫、氫、羥基甲基和低碳醇單或雙取代苯基，及化學式I的藥理上上可接受的鹽類。
3.化學式II的化合物 這里R1、R2、R4、R6和n的定義同在權(quán)利要求1中的化學式I相同，及化學式II的化合物藥理上可接受的鹽類。
4.化學式III的化合物 這里R1、R2、R4和R6的定義同在權(quán)利要求1中的化學式I相同，及化學式III的化合物藥理上可接受的鹽類。
5.化學式IV的化合物 這里R2、R4和R6的定義同在權(quán)利要求1中的化學式I相同，n代表數(shù)字2或3，R5表示氫、甲基或異丙基，及化學式IV的化合物藥理上可接受的鹽類。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，在化學式IV中，R4代表低碳烷基、低烷氧基-低碳烷基和低烷氧基-低烷氧基-低碳烷基及其藥理上可以接受的鹽類。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，在化學式IV中，R4代表甲基及其藥理上可以接受的鹽類。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，在化學式IV中，R4代表環(huán)烷基及其藥理上可以接受的鹽類。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，在化學式IV中，R4代表N系嗎啉基及其藥理上可以接受的鹽類。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，在化學式IV中，R4代表苯基、低碳烷基、低碳烷氧基或亞甲基氧基單、雙或三取代苯及其藥理上可以接受的鹽類。
11.化學式V的化合物 這里R5的定義同在權(quán)利要求5中的化學式IV相同，R2和R6的定義與權(quán)利要求1中的化學式I相同，U和V代表氮，W代表碳以及其藥理上可接受的鹽類。
12.根據(jù)權(quán)利要求11中的化學式V的化合物，其中U和V代表碳，W代表氮以及其藥理上可接受的鹽類。。
13.化學式VI的化合物 這里R1、R2、R3、R4、R6和n的定義同在權(quán)利要求1中的化學式I相同，及化學式VI的化合物的藥理上可接受的鹽類。。
14.化學式VII的化合物 這里R1、R2、R4、R6和n的定義同在權(quán)利要求1中的化學式I相同，及化學式VII的化合物藥理上可接受的鹽類。
15.根據(jù)權(quán)利要求6至14的化合物，其中在化學式IV到VII中，R2代表低碳烷基及其藥理上可以接受的鹽類。
16.根據(jù)權(quán)利要求6至14的化合物，其中在化學式IV到VII中，R2代表環(huán)烷基及其藥理上可以接受的鹽類。
17.根據(jù)權(quán)利要求6至14的化合物，其中在化學式IV到VII中，R2代表苯基、對苯基2-或3-噻吩基，2-或3-吡啶基、5-甲基2-吡啶基及其藥理上可以接受的相關(guān)鹽類。
18.根據(jù)權(quán)利要求6至14的化合物，其中在化學式IV到VII中，R2代表萘基、喹啉基或聯(lián)苯基及其藥理上可以接受的鹽類。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18的任一化合物對叔丁基-N-[6-乙氧基-2-(2-(噻吩磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]苯磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-(2-(丙基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-(4-(甲基苯基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-(4-(甲基苯基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-苯基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-噻吩磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-(1-(丙基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺對叔丁基-N-[6-乙氧基-2-(1-(丁基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]苯磺胺5-異丙基-N-[6-甲氧基-2-對甲苯基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-甲基磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-甲基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺4-叔丁基-N-[6-(2-(乙基磺胺基-乙氧基)-2-甲基磺酰基-5-(鄰甲氧基苯基嘧啶-4-基]苯磺胺5-異丙基-N-[6-氯-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-(2-(4-甲基苯基)-磺酰-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]吡啶-2-磺胺4-叔丁基-N-[6-(2-(2-丙基)-磺酰-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4基]苯磺胺5-異丙基-N-[6-(2-(2-噻吩磺?；?-氨基-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺5-異丙基-N-[6-(2-乙基磺酰-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-(2-丙基磺酰-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺5-甲基-N-[6-(2-(1-丙基磺胺)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺5-異丙基-N-[6-(2-(4-甲基苯基磺胺)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺對叔丁基-N-[6-乙氧基-2-(2-(噻吩磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]苯磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-(4-(甲基苯基磺胺基))-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-乙氧基-2-噻吩磺胺基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-(2-(4-甲基苯基磺胺)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺5-異丙基-N-[6-(2-乙基磺胺)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-(N-嗎啉代)-4-嘧啶基]-2-吡啶磺胺4-叔丁基-N-[6-(3-(乙基磺胺基-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯基)-2-嘧啶基-4-嘧啶基]苯磺胺4-叔丁基-N-[6-(3-(2-噻吩磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯基)-2-嘧啶基-4-嘧啶基]苯磺胺4-叔丁基-N-[6-(3-(乙基磺胺基)-乙氧基)-5-(鄰甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]苯磺胺4-叔丁基-N-[6-(3-(2-噻吩磺胺基)-丙氧基)--5-(鄰甲氧基苯基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]苯磺胺5-異丙基-N-[6-(3-(丙基磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-(3-(2-噻吩磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺5-異丙基-N-[6-(3-(對甲苯磺胺基)-丙氧基)-5-(鄰甲氧基苯氧基)-2-環(huán)丙基-4-嘧啶基]吡啶-2-磺胺以及其藥理上可接受的鹽類。
20.如例1-94中任一最終產(chǎn)物描述的化合物。
21.用于治療由內(nèi)雌酮引起的疾病的藥物復合制劑，特別是循環(huán)系統(tǒng)紊亂如高血壓、血管痙攣、心絞痛和增殖紊亂如癌癥，包含權(quán)利要求1至20中的任一化合物和通用的載體材料和輔劑。
22.用于治療由內(nèi)雌酮引起的疾病的藥物復合制劑，例如偏頭痛、哮喘、發(fā)炎，包含權(quán)利要求1至20的任一所述的化合物和通用的載體和副料。
23.權(quán)利要求1至20的任一個所述的化合物的制備過程，包括a)化學式VIII的化合物 這里R1、R3、R4、X和n的含義與權(quán)利要求1中化學式I中的相同，與化學式為Cl-SO2-R2的化合物反應(yīng)，這里R2的含義與權(quán)利要求1中化學式I中的相同，或b)化學式IX的化合物 這里R1、R3、R4和X的含義與權(quán)利要求1中化學式I中的相同，與化學式為式X的化合物 (這里R2、R6和n的含義與權(quán)利要求1中化學式I中的相同)反應(yīng)，例如，將一光學活性化合物以公知的方法溶解在純的非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物、外消旋非對映異構(gòu)體、外消旋與內(nèi)消旋非對映異構(gòu)體的混合物中，如果希望，可以將化學式I的化合物轉(zhuǎn)化成藥理上可以接受的鹽。
24.權(quán)利要求1至20中任一個所述的化合物作為藥劑用于治療由內(nèi)雌酮引起的疾病，尤其指循環(huán)系統(tǒng)紊亂，如高血壓、局部貧血、血管痙攣和心絞痛和增殖紊亂如癌癥、偏頭痛和發(fā)炎。
25.權(quán)利要求1至20的任一個所述的化合物作為藥劑用于治療由內(nèi)雌酮引起的需要ETA和ETB阻塞的疾病。
26.權(quán)利要求1至20的任一個所述的化合物作為藥劑用于治療由內(nèi)雌酮引起的需要ETA阻塞的疾病。
27.權(quán)利要求1至20中任一個所述的化合物作為藥劑用于治療由內(nèi)雌酮引起的需要ETB阻塞的疾病。
28.權(quán)利要求1至20的任一個所述的一種或多種化合物作為制備藥物復合制劑活性成分，用于治療與內(nèi)雌酮有關(guān)的疾病，尤其是循環(huán)系統(tǒng)紊亂，如高血壓、局部貧血、血管痙攣和心絞痛和增殖紊亂如癌癥。
29.權(quán)利要求1至20的任一個所述的一種或多種化合物作為制備藥物復合制劑活性成分，用于治療與內(nèi)雌酮有關(guān)的疾病，如偏頭痛、哮喘或發(fā)炎。
30.制備含有一種或多種如權(quán)利要求1至20所述的化合物作為活性成分，用于治療與內(nèi)雌酮有關(guān)的疾病的復合藥物制劑的工藝過程，包括將一種或多種活性成分以公知的方法與藥理上可以接受的賦形劑相混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的雙磺胺以及它們作為活性成分在制備藥物復合制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及到該化合物及包含一種或幾種此化合物的藥物復合制劑的合成工藝,尤其是它們作為內(nèi)雌酮對抗劑的應(yīng)用。
文檔編號A61P9/12GK1335839SQ00802515
公開日2002年2月13日 申請日期2000年8月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月3日
發(fā)明者馬丁·博利, 克里斯托夫·博斯, 馬丁內(nèi)·克洛澤爾, 瓦爾特·菲施利 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司