專利名稱：制造附聚顆粒的方法
技術領域：
從廣義上說，本發(fā)明涉及附聚物的形成，涉及用于形成附聚物的粒狀固體載體和/或粘合劑和/或藥用活性物質，還涉及形成所述附聚物的方法及如此形成的附聚物。
具體地說，本發(fā)明涉及藥物劑型設計領域，尤其是獨特的固體載體和/或藥用活性物質及用于將藥用活性物質施用于患者的附聚劑型的制備方法。
發(fā)明介紹治療上呼吸道和下呼吸道及肺部疾病和癥狀的方法已知有數(shù)種。這些適應癥包括，例如哮喘和鼻炎。這類技術之一包括施用某些藥理活性物質或藥物，例如即用形式局部施用于呼吸道的糠酸毛他松?？匪崦墒且环N局部有效的甾類抗炎藥。
口服吸入治療是傳遞這類局部活性藥物的方法之一。藥物傳遞的這種形式包括將干粉藥物以便捷可得的形式直接口服施用至患處以便立即見效。
然而，吸入治療是一種要求特別高的給藥系統(tǒng)，它包括自身的獨特設計和操作問題。對于給藥的精確性和可重復性的關心是這些問題之一。必須確保每次給藥的藥物量都相同。況且，與丸劑、膠囊和霜劑不同，口服吸入治療不僅與其自身的劑型有關，還與藥物釋放裝置及它們之間的相互作用有關。只要考慮非處方的鼻噴霧劑就可以理解這個問題。當人們按壓普通噴霧瓶時，很難每次施用的力都相同。只要用力稍有不同，給藥量就會不同。即使使用更穩(wěn)定的泵型噴霧器，給藥量也會變化。雖然在施用非處方鼻噴霧劑時，這種差異通常不是問題，然而當對例如哮喘等嚴重病癥施用列性的處方藥物時，應使這種差異盡可能地減至最小。過量服用藥物或藥物服用劑量不足的危險和這種不希望出現(xiàn)的偏差的后果是嚴重的。當給藥劑量與口腔吸入治療的常用劑量一樣小時，該問題就變得更為復雜。
為解決這些問題，某些公司例如Schering Corporation開發(fā)了用于施用粉末藥物的復雜和高度精確的吸入系統(tǒng)，例如記載于PCT國際申請WO 94/14492中的系統(tǒng)，該文獻引入本文以供參考。所設計的這種吸入系統(tǒng)用一種特定大小的計量孔來計量精確劑量的粉末藥物。所述孔在給藥前填滿藥物，然后該計量孔中的所有內容物經噴嘴釋于患者。而后，該計量孔再次被填滿以進行下次給藥。這些裝置是特別設計用來盡可能地消除人為誤差和機械產生的給藥差異性。
雖然這類裝置代表了口腔吸入治療法的明顯進步，但在某些情況下仍存在問題。這些問題通常集中于藥理活性物質的性質和它們與吸入器之間的相互作用。例如某些藥物不是“自由流動的”，它們難以從儲庫的容器中轉移到計量孔進行計量，繼而從吸入器中釋出。其它藥物可能會有靜電荷問題或可能表現(xiàn)出無法接受程度的附著力。這類藥物即使在粉末形式時也可以是“粘性的”。這些藥物可能阻塞吸入器/噴霧器，影響其適當計量所需量藥物的能力。這類粉末還可附著在噴霧器的噴嘴上，由此減少實際噴出的藥物量。這通常被稱為“阻塞”。藥物還可能是“蓬松的”，使得將足量藥物輸送和裝載到計量孔中成為困難。更糟的是，同一批材料中，不同藥理活性物質的這些和其它物理性質可能不同。這可能使解決問題的努力落空。
吸入治療中通常使用的顆粒的小粒徑也可能產生相關問題。吸入治療常包括10微米級或粒徑更小的藥物顆粒。這確保了藥物足以滲透進入患者肺部及良好的局部覆蓋度。為使這類藥物分配充分，必須對藥物粒徑保持嚴格控制。然而，這種粒徑的粉末十分難以操作，尤其是在需要小劑量給藥時。這種粉末一般不是自由流動的并且通常較輕、呈灰粉樣或蓬松狀，給操作、加工和貯存帶來問題。此外，難以將這些物質重復和精確地裝載到吸入器的劑量孔中。因此，在操作和給藥中，不僅藥物的性質，而且治療劑顆粒所需的粒徑都會產生嚴重的問題。
一種改進細粉藥物給藥的方法是加入干性賦形劑，例如粉末狀乳糖。然而，當需要特別小劑量的藥物時，例如少于約100-500μg的藥物，加入普通賦形劑可能不足以克服使用藥物細顆粒產生的問題。此外，常用的干性賦形劑的粒徑明顯大于藥物的粒徑。不幸的是，這種大顆粒的使用對每次給藥的藥物量產生明顯影響。而且，使用這類賦形劑的預期效果隨著給藥劑量的降低而減小。因此，顆粒殘留在劑量裝置中或吸藥噴嘴中及其它操作問題都成為嚴重的問題。
或者，可將藥品加工成通常自由流動性較好和體積較大的附聚物或小丸。附聚藥物的方法之一記載于PCT國際申請WO 95/09616。其中，生產細粉藥物，如粒徑小于10μm的微粉的附聚物無需使用粘合劑。但是，可使用賦形劑形成附聚物。這些附聚物可通過粉末藥物吸入器給藥。
不加入粘合劑就可形成顆粒的能力對于吸入治療具有重要意義，這相對于在附聚顆粒形成中使用水或其它傳統(tǒng)粘合劑的其它技術具有很大優(yōu)點。在配制和處理粉末時，純藥物的附聚物具有很大的優(yōu)點。然而，還發(fā)現(xiàn)在約100-500μg或更低劑量的藥物，如糠酸毛他松情況下，純藥物的附聚物可能會阻塞噴嘴并且存在給藥劑量變化的問題。甚至在設計用以提供給藥相對大劑量藥理活性物質，如超過500μg的給藥系統(tǒng)中，純藥物得到的附聚物仍可能存在完整性問題。這些附聚物相對柔軟并且在計量期間可被壓碎，由此導致給藥劑量的變化。這些物質還相當容易破碎，例如在吸入器從約4英尺高處掉下時就會破碎。這在給藥前就形成了更難處理的較小顆粒。事實上，最初是細小藥物顆粒的難處理性使附聚化成為必需。
如果采用含粘合劑的附聚物，這類附聚物可通過如美國專利US4161516和英國專利1520247中描述的方法制備，所述專利中公開了某些粘合劑材料，包括水，用于制備口服吸入的附聚物的用途。根據(jù)其中描述的方法，在附聚前，提高某些“自身附聚的”或吸濕性微粉化藥物的水分含量。將微粉中的含水量提高至所需水平后，發(fā)生附聚。非吸濕性物質須用例如其中描述的更傳統(tǒng)的粘合劑加以粘合。同樣，PCT國際申請WO 95/05805公開了一種形成附聚物的方法，其中將微粉化原料的均勻混合物用水蒸汽處理以消除任何可轉化的非晶型物質，這些物質在后來可能會不穩(wěn)定。用水蒸氣處理后，使現(xiàn)存的結晶物質附聚。但是，該申請強調如果在附聚后與蒸汽接觸，則產物“在吸入器中是無用的”。
Sebhatu，Elamin和Ahlneck在“水分吸著對制片性質和噴霧干燥(15％非晶型)乳糖的影響”(Pharmaceutics Research(藥物研究)，Vol.11，No.9，1233-1238(1994))中論述了水分對無水乳糖的制片性質的影響。然而，這篇文章沒有討論在作為口服吸入療法的一部分給藥時附聚物的形成，或能產生可接受的“細顆粒部分”(也稱之為“可吸入部分”)的附聚物的制備。
一種特別重要的附聚物形成方法公開于PCT國際申請WO 98/41193中。其中描述的發(fā)明包括一種生產附聚物的方法。該方法包括提供至少一種第一物質(通常是一種藥理活性物質)的顆粒，和提供至少一種固體粘合劑或固體載體的顆粒的步驟。藥物或固體粘合劑這兩種顆粒的至少一種包括可轉化的非晶型物質。粘合劑和/或藥物中的可轉化的非晶型物質在與預先選擇的包括濕氣在內的刺激物接觸時應能轉化為結晶形式。
然后在保持可轉化的非晶型物質的同時，使粘合劑或載體的顆粒和藥物顆粒附聚。附聚完成后，將附聚物中的可轉化非晶型物質與預先選擇的刺激物接觸并使其轉化為結晶形式。
可以預料，嚴格控制附聚物載體或粘合劑的性質對于附聚物的性能和藥用活性物質的自由顆粒中可接受的細顆粒部分的釋放能力是十分重要的?？刂扑幬镱w粒的性質也具有重要意義。需要一種不僅能提供指定粒徑，而且所得粒徑的分布非常窄的方法。最好是同時能提供所需量的可轉化的非晶物質。非晶物質對于所得附聚物的強度、堆密度和/或硬度是十分關鍵的。如果非晶物質的含量太低，則附聚物的堅硬度不足以經得住包裝、運輸和使用。如果非晶物質的含量太高，則存在附聚物太堅硬，粉末吸入器中釋放出無法接受的細顆粒部分的危險。同樣，粒徑和粒徑分布對于精確配制附聚物以獲得可接受的細顆粒部分及由于所得堆密度均勻而提供精確劑量均勻釋放也是十分關鍵的?？上У氖?，至今仍沒有精確控制粒徑分布和非晶物質含量的可重復生產藥物和/或固體載體顆粒的方法。本發(fā)明涉及這種改進方法。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及一種顆粒物質的制備方法，該方法特別適用于生產含有藥物活性物質并且優(yōu)選含有固體粘合劑或固體載體的附聚物。本發(fā)明還包括用所述方法生產的顆粒。該方法包括以提高顆粒中非晶物質含量的方式將顆粒物質由初始粒徑微粉化至中間粒徑的步驟。所產生的非晶物質中的一些或全部是可轉化的非晶物質。通過這種微粉化步驟來縮小粒徑分布。之后，使微粉化顆粒在特定溫度下與預定的刺激物接觸，例如與調節(jié)好相對濕度的濕氣接觸“熟化”。這種熟化過程應進行足夠的時間，以減少至少一部分，在許多情況下優(yōu)選是消除顆粒中所有的非晶物質，這些非晶物質在與特定的刺激物接觸時發(fā)生轉化。之后，將熟化的顆粒再次微粉化，期間中間粒徑的顆粒進一步變小至最終粒徑。通過隨后的微粉化步驟還可使可轉化的非晶物質的含量達到所需水平。
所述顆?？梢允侨魏慰伤幱玫奈镔|，包括藥物活性物質(即，藥物)或非治療性物質，如固體載體、固體粘合劑或其它藥物賦形劑。而且，顆粒可同時由兩種物質組成。
換言之，本發(fā)明的顆粒制備方法包括將具有第一種粒徑分布的顆粒物質微粉化至具有第二種粒徑分布的中間顆粒。第二種粒徑分布不同于第一種粒徑分布，因為顆粒的平均粒徑變得更小了。微粉化是以提高中間顆粒中非晶物質含量(相對于進行微粉化步驟前的原料顆粒而言)的方式完成的。然后，使中間顆粒熟化以減少其非晶物質。最后，將熟化后的中間顆粒再微粉化為第三種粒徑分布，第三種粒徑分布不同于第一或第二種粒徑部分，因為顆粒的平均粒徑再次變得更小。再次微粉化過的顆粒也含有含量高于熟化中間顆粒的非晶物質。因此，在第一次微粉化步驟中，顆粒中產生了非晶物質。熟化減少了在與刺激物接觸時可以轉化的非晶物質的量。之后，經過再次熟化，顆粒含有另外的非晶物質，優(yōu)選可轉化的非晶物質。
依據(jù)本發(fā)明的方法生產的固體載體顆粒中最終粒徑小于或等于5μm的優(yōu)選至少占體積的約60％，并且其預定的可轉化非晶物質(采用在下面描述的技術，通過比結晶熱測定)為約1-20焦耳/克(″J/g″或″J/克″)。固體載體顆粒中最終粒徑小于或等于5μm的更優(yōu)選占體積的至少約70％，并且其預定的可轉化非晶物質為約2-16焦耳/克。固體載體顆粒中最終粒徑小于或等于5μm的最優(yōu)選占體積的至少約80％，并且其預定的可轉化非晶物質為約3.8-7焦耳/克。
依據(jù)這些方法生產的藥物活性物質顆粒中最終粒徑小于或等于5μm的優(yōu)選至少占體積的約60％，并且其預定的可轉化非晶物質為約1-20焦耳/克。藥物活性物質顆粒中最終粒徑小于或等于5μm的更優(yōu)選占體積的至少約80％，并且其預定的可轉化非晶物質為約2-16焦耳/克。藥物活性物質顆粒中最終粒徑小于或等于5μm的最好是占體積的至少約90％。
當用這些步驟處理的用于形成附聚物的可藥用物質是非治療性、非藥物活性物質時，可藥用物質可以是一種普通的添加劑或賦形劑，例如乳糖(包括含水或無水乳糖)等。然而，由于對藥物活性物質也可以采用相同的方法，因此藥物活性物質可與傳統(tǒng)固體載體或本發(fā)明方法生產的固體載體一起附聚。用這些方法生產的藥物活性物質既具有受控的粒徑分布，也含有含量受控的非晶物質，并且還可用于形成不含另外固體載體和/或含另一種藥物活性物質(用或未用本發(fā)明方法處理過的)的附聚物。
本發(fā)明還涉及通過附聚藥物活性物質和/或固體載體顆粒生產的附聚物，所述顆粒中的至少一種是用本發(fā)明的方法生產的。
優(yōu)選實施方案詳述依據(jù)本發(fā)明，術語“可藥用物質”包括藥物活性物質或非藥物活性物質。藥物活性物質是藥物、維生素、礦物質、草藥和食品強化劑等，當給需此治療的患者施用時，它們生產治療作用。非藥物活性物質包括固體載體、固體粘合劑和其它傳統(tǒng)的可藥用賦形劑，當作為制劑的一部分施用于患者時，它們通常不表現(xiàn)出治療作用。本發(fā)明的“附聚物”通常是指較小的顆粒附聚形成的較大顆粒。這些較小顆?？赏ㄟ^傳統(tǒng)的粘合劑或通過由本發(fā)明方法使顆粒產生的可轉化的非晶物質的晶化而結合在一起。
本文采用的“非晶物質”是指可藥用物質顆粒的至少其表面上的非晶志部分?！翱赊D化的非晶物質”是指當與預定的刺激物接觸時，可藥用物質的非晶物質中可由非晶形式轉化為結晶形式的那部分?？赊D化的非晶物質的需要量取決于與考慮的附聚物特性以及處理程度和方式有關的多種因素?？赊D化的非晶物質的量還與所用的刺激物有關。按照本發(fā)明方法用一種刺激物生產的顆粒含有的可轉化的非晶物質的量可能會高于用另一種刺激物生產的顆粒。因此，所需的可轉化的非晶物質量可以決定處理的程度和/或使用的刺激物。如果使用一種刺激物得到的藥物含有太多的可轉化的非晶物質，使用其它的刺激物則可能得到所需的非晶物質含量。
可轉化非晶物質的含量可通過已知方法測定，例如X射線粉末衍射、差示掃描量熱法、溶液量熱法和其它方法。更優(yōu)選包括例如通過使用Thermometrics 2277 Thermal Activity Monitor(Thermometrics AB，Sweden)的等溫微量熱法，該方法通過測定顆粒的比結晶熱以焦耳/克為單位定量測定可轉化非晶物質含量。使用制造商提供的技術，將含非晶物質的已知數(shù)量物料與25℃的相對濕度(″RH″)為約38％的環(huán)境(通過飽和碘化鈉溶液產生)接觸并將放出的熱量對時間作圖。
由此測得的結晶熱是含可轉化非晶物質的顆粒在整個結晶過程中放出的總熱量。該總熱量不僅包括非晶形式向結晶形式轉化期間放出的熱量，在適當時，還包括轉化前吸收水分期間放出的熱量。
由此，以焦耳/克為單位測定的顆粒的可轉化非晶物質含量相應于該顆粒與特定刺激物接觸時放出的結晶熱。相對結晶熱越高，可轉化非晶物質的含量也越高。對于無水乳糖而言，約45焦耳/克大概等于100％非晶物質。測得的3.2～6焦耳/克熱量大約等于約7～13％非晶物質。
本文的“刺激物”優(yōu)選是濕氣。然而，其它刺激物包括，但不限于溫度和溶劑蒸汽等。當采用濕氣時，應協(xié)調相對濕度和接觸時間的長短以得到所需程度的可轉化非晶物質的轉化。
本發(fā)明制備的附聚物可由用本發(fā)明方法制備的至少一種可藥用物質的多個顆粒本身或者這些顆粒與其它顆粒或賦形劑一起制備。例如在按照本發(fā)明處理的可藥用物質是藥用活性物質或藥物時，用于形成附聚物的任何其它物質無需含有可轉化的非晶物質。但是，使用一種或多種均是按照本發(fā)明制備并因此都具有受控的粒徑分布和可轉化非晶物質含量的不同類型的顆?？赡苡欣?。
依據(jù)本發(fā)明，可生產按照本發(fā)明制備的藥用活性物質的附聚物，而不使用其它粘合劑或賦形劑。另外，當按照本發(fā)明處理第一種藥用活性物質以得到特定粒徑分布和可轉化非晶物質時，可將其與第二種藥物附聚，第二種藥物是未經本發(fā)明方法處理的。因此，第一種藥物在實質上起到了固體粘合劑/載體的作用。
附聚物可用于制備片劑、膠囊或其它傳統(tǒng)劑型或者它們可直接，例如以口腔吸入方式口服。附聚物可以任何已知方式生產，但優(yōu)選按照PCT國際申請WO98/41193中描述的技術生產，該文獻引入本文以供參考。這一方法在上面的介紹部分作了一般性說明。
依據(jù)本發(fā)明，“固體載體”是一種可與藥物或藥用活性物質附聚的賦形劑。在例如人們試圖利用固體載體所產生的可轉化非晶物質并隨后將其轉化為結晶形式以作為結合附聚顆粒的手段時，固體載體可以起固體粘合劑的作用。如果使用傳統(tǒng)的粘合劑系統(tǒng)，或者如果藥物提供所有可轉化非晶物質，使用更廣義的術語“固體載體”更為合適。
優(yōu)選生產具有如下性質的本發(fā)明固體載體顆粒具有約1-20焦耳/克的預定量的可轉化非晶物質并且粒徑小于或等于5μm的顆粒至少為60％(體積)。固體載體顆粒更優(yōu)選具有約2-16焦耳/克的預定量的可轉化非晶物質并且粒徑小于或等于5μm的顆粒至少為70％(體積)。最好是，固體載體顆粒具有約3.8-7焦耳/克的預定量的可轉化非晶物質并且粒徑小于或等于5μm的顆粒至少為80％(體積)。
上述可轉化非晶物質的含量范圍和粒徑分布也適用于藥用活性物質的顆粒。然而，藥用活性物質的粒徑分布優(yōu)選比固體載體更細。按照本發(fā)明生產的藥用活性物質顆粒粒徑小于或等于5μm的顆粒優(yōu)選至少為80％(體積)。藥物成分的粒徑小于或等于5μm的顆粒更優(yōu)選至少為90％(體積)。
需要說明的是，當具有特定可轉化非晶物質和粒徑分布的顆粒與具有不同的可轉化非晶物質和粒徑分布的顆粒混合時，系統(tǒng)中可轉化非晶物質和粒徑分布按比例發(fā)生變化。粒徑和粒徑分布可通過工業(yè)上已知和使用的多種技術中的任何一種測定。這些技術包括采用制造商提供的標準技術使用具有RODOS Dry Power Disperser的Sympatec HELOS激光衍射粒徑分析儀。該裝置可購自美國新澤西的Sympatec，Inc.ofPrinceton。
當附聚物由包括按照本發(fā)明處理的藥物和固體載體在內的可藥用顆粒形成時，所述兩種顆粒的粒徑分布和可轉化非晶物質含量不需要滿足上述討論的范圍。但是，理想的是二者都符合上述討論的標準范圍。
本發(fā)明的可藥用物質可包括固體載體/固體粘合劑，例如，但不限于，非治療活性物質，包括多羥基醛、多羥基酮和氨基酸。優(yōu)選的多羥基醛和多羥基酮是水合的和無水的多糖，包括，但不限于，乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麥芽糖、棉子糖、甘露糖醇、松三糖、淀粉、木糖醇、甘露醇、肌醇和它們的衍生物。優(yōu)選乳糖。
用于本發(fā)明的藥用活性物質包括，例如藥物、維生素、草藥、天然產物和食品強化劑等。特別優(yōu)選的本發(fā)明藥用活性物質包括，但不限于，皮質類固醇，如糠酸毛他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、地塞米松、氟尼縮松、曲安西龍、(22R)-6α，9α-二氟-11β，21-二羥基-16α，17α-丙基亞甲二氧基-4-孕甾烯-3，20-二酮和替潑尼旦等。也可使用β-激動劑(包括β1和β2激動劑)包括，但不限于，沙丁胺醇(舒喘寧)、特布他林、沙美特羅和比托特羅。福莫特羅(也稱為“eformoterol”)，如其富馬酸鹽或酒石酸鹽形式，是一種有用的高度選擇性長效β2-腎上腺素能激動劑，具有支氣管解痙作用。本發(fā)明中可使用的另一種β-激動劑是2(1H)喹啉酮，8-羥基-5-[1-羥基-2-[[2-(4-(甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基]-一鹽酸鹽，其化學文摘登記號為CAS-137888-11-O，公開于美國專利US4579854中，該文引入本文以供參考?？墒褂每鼓憠A能劑，例如噻托溴銨、異丙托溴銨和氧托溴銨。還可使用色甘酸鈉、奈多羅米鈉和白三烯拮抗劑，如montelukast、zafirlukast和普侖司特。班布特羅(如其鹽酸鹽)、非諾特羅(如其氫溴酸鹽)、克侖特羅(如其鹽酸鹽)、丙卡特羅(如其鹽酸鹽)和溴沙特羅是高度選擇性的β2-腎上腺能激動劑，它們也可用于本發(fā)明。如果有的話，這些化合物中的某些可以其可藥用酯、鹽、溶劑化物(如水合物)或這類酯或鹽的溶劑化物形式給藥。也包括外消旋混合物以及一種或多種光學異構體形式。本發(fā)明的藥物也可以是可吸入的蛋白質或肽，如胰島素、干擾素、降鈣素、甲狀旁腺激素和粒細胞集落刺激因子等。也包括這些藥物的聯(lián)合用藥，例如皮質類固醇和β-激動劑的聯(lián)合用藥。本發(fā)明特別優(yōu)選的藥理活性物質是糠酸毛他松。
如果試圖使用一步微粉化法處理藥物或固體載體(或二者)，則難以再現(xiàn)性地獲得所需水平的可轉化非晶物質和理想的粒徑分布。在需要加工一批又一批物質的生產裝置中，尤其如此。在微粉化設備中加工的時間越長，則得到的顆粒越細，但非晶物質的含量也越高。加工的時間越短，則可能得到含量適當?shù)姆蔷镔|，但粒徑分布不一定符合要求。
例如，表1給出了用一步微粉化法和MICRON-MASTERTM4英寸(100cm)直徑噴射粉碎機(可購自美國新澤西Palmyra的Jet PulverizerCo.)微粉化無水乳糖的數(shù)據(jù)。在該裝置中，在粉末原料流進入具有圓潤內壁的腔室時用高壓氣流對其進行沖擊；在顆粒到達該腔室出口前，顆粒彼此間和顆粒與內壁之間發(fā)生無數(shù)次撞擊使粒徑減小。氣壓[本文以磅/平方英寸(psig)和牛頓/平方米(N/m2)的量度表示]和粉末進料速率是影響最終粒徑的主要參數(shù)。
表1
“E”表示10的指數(shù)，如6.9E5＝6.9·105。該種方法將用于整個說明書中的數(shù)據(jù)表示。
在表1中所示的13批中，僅10、11和12批超出了期望的粒徑范圍。但是，也僅有10、11和12批具有可接受水平的比結晶熱(一種可轉化非晶物質含量的量度)。因此，使用一步微粉化方法，尤其是需要加工多批物料時，難以可靠地同時獲得所需非晶物質含量范圍和所需粒徑分布。本發(fā)明通過將微粉化步驟分為至少兩個獨立的步驟解決了該問題。在第一個步驟中，將顆粒物質微粉化以獲得預定的中間粒徑分布。在該微粉化過程中，得到一定含量的非晶物質。
然后，如果將這些中間顆粒立即重新加入微粉化裝置中，其粒徑可減至可接受的水平。但是，所得的非晶物質的含量將超出可接受的水平。表1說明具有可接受粒徑分布的所有批次產品的比結晶熱(即，非晶物質含量)都高于所需水平。
“粒徑分布”或所需粒徑分布應理解為粒徑落入一定的范圍內，當通過體積測定時，其中至少有指定百分比的顆粒不超過指定的最大尺寸。術語“微粉化”應理解為包括導致所需水平粒徑減小的任何過程。雖然本文使用噴射粉碎機完成微粉化，但應該理解也可使用能提供所需粒徑分布并產生一定量非晶物質的任何其它裝置。的確，本發(fā)明可使用其它傳統(tǒng)的微粒形成裝置，如磨機、噴霧干燥機或球磨機完成。參見Brigger，Buckton，Bystrom和Darcy，″等溫微量熱法在粉末加工過程中引發(fā)的結晶度變化研究中的應用″，International Journal ofPharmaceutics(國際藥學雜志)，Vol.105，pp.125-135(1994)。
本發(fā)明的方法在至少兩步微粉化中間插入“熟化”步驟。通過使中間顆粒接觸刺激物，例如在本文描述的實施例中，在20-25℃下使無水乳糖與35-45％的相對濕度環(huán)境接觸至少4小時的一段適宜時間(顆粒層或物料餅的厚度約為5cm)，該步驟可減少(如果沒有消除的話)第一次微粉化步驟中形成的非晶物質。然后，使中間顆粒再次微粉化，一旦非晶物質全部或部分重結晶，在隨后的微粉化步驟中形成的另外的非晶物質含量可被控制到所需參數(shù)范圍內，同時將粒徑和粒徑分布調整至可接受的水平。
該方法的細節(jié)可以有很大變化。例如一般進行兩步微粉化，兩步微粉化的中間夾有一次熟化步驟。但微粉化也可進行三步或多步，在各接連的微粉化步驟之間可以有或沒有一次熟化步驟。同樣，熟化步驟也可依許多變量而有很大變化，其中的一些步驟可每步發(fā)生變化。熟化步驟的細節(jié)可由于接觸時間的長短、刺激物種類、溫度、物料的厚度和終止接觸時剩余的非晶物質含量的不同而不同。被加工物質特性的變化也會改變某些加工條件；例如與熟化無水乳糖相比，熟化乳糖一水合物需要使用較高的濕度條件(如50-55％相對溫度)。
如表2所示，用本發(fā)明進行9批無水乳糖微粉化實驗。微粉化氣壓固定在80 psig(5.5·105N/m2)。
表2
*5.5.105N/m2在第一步微粉化中，粒徑分布達到了小于或等于5μm的顆粒為約47～67％(體積)。之后，將顆粒放入盤中，使層厚約為5cm并在20-25℃下與35～45％RH的環(huán)境接觸至少約4小時直至比結晶熱趨于約零。這表明不再存在可轉化的非晶物質，除了不可轉化的非晶物質外整個顆粒完全是結晶性的。之后，采用指定的不同進料速率，將各批物質進行第二步微粉化。在第二步微粉化中加工過的所有各批固體載體的粒徑分布中，小于或等于5μm的顆粒都多于或等于80％(體積)。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的方案中，這些粒徑分布都是可接受的。大多數(shù)批次的比結晶熱為3.8～7焦耳/克。
為證實這些結果，通過本文描述的方法制備了另外23批微粉化無水乳糖，目的是得到結晶熱為3.8～7J/g的顆粒(見表2，第19C批)。結果示于表3和4。
表3
表4
如表3所示，各批的比結晶熱為3.9～6.6焦耳/克，即，在本發(fā)明的最優(yōu)選范圍內。如表4所示，各批的粒徑分布中粒徑小于5μm的顆粒多于80％(體積)。的確，在全部23批顆粒中，粒徑分布中小于5μm的顆粒為84.8～93.8％(體積)。基本上所有顆粒的粒徑都小于10μm。
如前所述，在某些情況下，可能需要將藥物和載體一起加工。例如，可能最好是在第一步微粉化中只對無水乳糖載體進行加工。熟化后，根據(jù)所需的相對粒徑，對藥物和中間顆粒一起進行最后的微粉化步驟。也可在同一微粉化步驟中同時加工藥物和載體。
為此，理想的是按照本發(fā)明生產的附聚物中僅僅藥物是按照本發(fā)明加工的。附聚物隨后可由藥物本身、只用藥物、或者藥物和固體載體形成。固體載體可以含或不含可轉化非晶物質并且可以是或者不是按照本發(fā)明加工的?；蛘?，為賦予藥物以一定的粒徑分布和可轉化非晶物質，可使用另一種不含有可轉化非晶物質的藥物代替固體載體。
應該理解，雖然在客觀上，特定顆粒的非晶物質含量是絕對的，但是可轉化非晶物質的量可以相同或不同并且可以是所用的轉化刺激物的函數(shù)。對于濕氣而言，藥物可不含可轉化非晶物質。對于其它一些刺激物，例如醇，藥物則可含有顯著量的可轉化非晶物質。在優(yōu)選的方案中，可轉化非晶物質的含量是相對于濕氣作為刺激物而言。
本發(fā)明一般優(yōu)選的刺激物是濕氣。當使用濕氣時，在一定溫度下，濕度越高，所需的接觸時間就越短。但優(yōu)選逐步的和受控的轉化。含可轉化非晶物質的顆粒可與約30％-80％(25℃下)相對濕度的環(huán)境接觸足以使非晶物質完全轉化的一段時間?？赊D化非晶物質更優(yōu)選與水含量為約35％-60％相對濕度(在約25℃下測定相對濕度)的環(huán)境接觸。這種方式在固體載體是無水物，例如無水乳糖時特別有用。時間的長短可隨顆粒的大小和密度及接觸表面積相差很大。例如，放置在敞開平盤上的顆粒薄層進行完全轉化要比狹小容器中相同量的顆?？斓枚?。在某些情況下，接觸時間的長短需要數(shù)十分鐘。在另一些情況下，可能會需要一至兩天。
因為對于無水乳糖優(yōu)選將接觸控制在65％或更低的相對濕度(25℃下)，所以不太擔心過度接觸。只要接觸足夠的時間使顆粒的所有可轉化非晶物質轉化為結晶形式，可能發(fā)生的多余的接觸通常不會產生任何后果。如果采用的相對濕度高于65％，那么水蒸氣實際上會起粘合劑的作用。
本發(fā)明的一種優(yōu)選制劑是按照本發(fā)明加工的糠酸毛他松與無水乳糖的混合物。糠酸毛他松的粒徑分布優(yōu)選為粒徑小于或等于5μm的顆粒至少占體積的約80％，更優(yōu)選占體積的約90％。粒徑小于或等于5μm的無水乳糖顆粒至少占體積的約70％，并且含有約3.8～7焦耳/克的可轉化非晶物質(基于濕氣作為刺激物)。這兩種成分優(yōu)選以10∶1～1∶100的比例(糠酸毛他松的份數(shù)對無水乳糖的份數(shù))混合。最優(yōu)選以一份糠酸毛他松和5.8份無水乳糖得到的顆粒。當如此混合時，該系統(tǒng)中可轉化非晶物質的含量為3.2～6焦耳/克。因此，雖然對于一種特定顆粒報告的可轉化非晶物質的量的范圍是精確的，但當與其它物質混合時，該量將隨相對比例而發(fā)生變化。
當然，更一般地是考慮用本發(fā)明方法加工的粒徑小于或等于5μm顆粒至少占體積的80％，更優(yōu)選粒徑小于或等于5μm的顆粒占體積的至少90％的藥用活性物質?？紤]用作固體載體的非藥用活性物質的粒度分布優(yōu)選小于或等于5μm的顆粒占體積的至少70％，并且含有約1～20焦耳/克的可轉化非晶物質。通過本發(fā)明方法生產的這些固體載體顆粒更優(yōu)選具有約2～16焦耳/克，最優(yōu)選具有約3.8～7焦耳/克的可轉化非晶物質。尤其優(yōu)選這樣的藥活性物質顆粒與固體載體的混合物，其中藥用活性物質的顆粒的粒徑分布中小于或等于5μm的顆粒至少占體積的80％，更優(yōu)選小于或等于5μm的顆粒至少占體積的90％，固體載體的粒徑分布中小于或等于5μm的顆粒至少占體積的70％。該混合物顆粒中可轉化非晶物質的量應為約2～16焦耳/克，更優(yōu)選3.2～6焦耳/克。
權利要求
1.一種顆粒物質的制備方法，包括下列步驟將具有第一種粒徑分布的顆粒物質以使所述中間顆粒的非晶物質含量增高的方式微粉化至具有第二種粒徑分布的中間顆粒，所述第二種粒徑分布不同于第一種粒徑分布；使中間顆粒熟化以減少其非晶物質含量；將熟化后的中間顆粒再微粉化，形成具有第三種粒徑分布的顆粒，所述再微粉化的顆粒的非晶物質含量高于熟化的中間顆粒。
2.權利要求1的方法，其中所述再微粉化的顆粒是固體載體，其粒徑分布中小于或等于5μm顆粒至少占體積的60％，并含有相應于約1～20焦耳/克結晶熱的預定量的可轉化非晶物質。
3.權利要求1的方法，其中所述再微粉化的顆粒包含固體載體，其粒徑分布中小于或等于5μm的顆粒至少占體積的70％，并含有相應于約2～16焦耳/克結晶熱的預定量的可轉化非晶物質。
4.權利要求1的方法，其中所述再微粉化的顆粒包含固體載體，其粒徑分布中小于或等于5μm的顆粒至少占體積的80％，并含有相應于約3.8～7焦耳/克結晶熱的預定量的可轉化非晶物質。
5.權利要求1的方法，其中所述顆粒物質含有乳糖。
6.權利要求4的方法，其中所述顆粒物質含有乳糖。
7.權利要求1的方法，其中所述顆粒物質含有藥用活性物質并且所述顆粒物質具有小于或等于5μm的顆粒至少為約80％體積的粒徑分布和約1～20焦耳/克的預定量的非晶物質。
8.權利要求7的方法，其中藥用活性物質包括糠酸毛他松。
9.權利要求7的方法，其中藥用活性物質包括福莫特羅的鹽。
10.通過權利要求1的方法制備的顆粒物質。
11.通過權利要求2的方法制備的顆粒物質。
12.通過權利要求3的方法制備的顆粒物質。
13.通過權利要求4的方法制備的顆粒物質。
14.通過權利要求7的方法制備的顆粒物質。
15.一種顆?；旌衔铮渲邪椒植贾行∮诨虻扔?μm的顆粒至少占體積的70％的固體載體顆粒；和小于或等于5μm的顆粒至少占體積的80％的糠酸毛他松顆粒；其中所述顆粒混合物中可轉化非晶物質的總量相應于約3.2～6焦耳/克的結晶熱。
16.權利要求15的顆粒混合物，其中所述糠酸毛他松顆粒的粒徑分布中小于或等于5μm的顆粒至少占體積的90％。
17.一種顆?；旌衔?，其中包含粒徑分布中小于或等于5μm的顆粒至少占體積的70％的固體載體顆粒；和小于或等于5μm的顆粒至少占體積的80％的藥用活性物質顆粒；其中所述顆?；旌衔镏锌赊D化非晶物質的總量相應于約2～16焦耳/克的結晶熱。
18.權利要求17的顆?；旌衔?，其中所述糠酸毛他松顆粒的粒徑分布中小于或等于5μm顆粒至少占體積的90％。
19.一種顆?；旌衔铮渲邪椒植贾行∮诨虻扔?μm的顆粒至少占體積的70％的固體載體顆粒；和小于或等于5μm顆粒至少占體積的80％的福莫特羅鹽顆粒；其中所述顆?；旌衔镏锌赊D化非晶物質的總量相應于約2～16焦耳/克的結晶熱。
20.權利要求19的顆粒混合物，其中所述福莫特羅鹽顆粒的粒徑分布中小于或等于5μm顆粒至少占體積的90％。
21.一種顆?；旌衔?，其中包含粒徑分布中小于或等于5μm的顆粒至少占體積的70％的固體載體顆粒；和小于或等于5μm的顆粒至少占體積的80％的選自糠酸毛他松、福莫特羅鹽或其聯(lián)合用藥的藥物顆粒；其中所述顆?；旌衔镏锌赊D化非晶物質的總量相應于約2～16焦耳/克的結晶熱。
22.權利要求21的顆粒混合物，其中所述藥物顆粒的粒徑分布中小于或等于5μm的顆粒至少占體積的90％。
全文摘要
一種制備用于附聚的顆粒的方法,所述顆粒具有特定的粒徑分布并含有所需的可轉化非晶物質。本發(fā)明方法包括多個微粉化步驟,其中在至少兩個微粉化步驟中間用一個熟化步驟隔開。在熟化步驟中,可以用刺激物例如濕氣使可轉化非晶物質至少部分地,在多數(shù)情況下,優(yōu)選全部地結晶。
文檔編號A61K31/167GK1341013SQ00803049
公開日2002年3月20日 申請日期2000年1月27日 優(yōu)先權日1999年1月28日
發(fā)明者T·T·楊, S·K·C·于, C·G·?？斯? M·B·米切爾 申請人:先靈公司