專利名稱：有機磷化合物預防或治療感染的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機磷化合物、其鹽、酯和酰胺在預防和治療由于病毒、細菌、真菌或寄生蟲引起的人和動物的感染、以及在植物中作為植物的抗真菌劑、抗菌劑和除草劑的應用。根據(jù)本發(fā)明，有機磷化合物包含膦?；?phosphinoyl)衍生物、次膦酸衍生物以及膦酸衍生物。
為了拓寬對于人和動物治療的選擇范圍，迫切需要藥劑不僅具有高度活性，而且與其他藥物制劑不同，還具有更低的副作用，并因此對人的健康構成更小的危險。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種能廣泛用于由病毒、細菌、真菌、和寄生蟲引起的人和動物感染以及作為植物殺真菌劑、殺細菌劑和除草劑的物質(zhì)，而且所述物質(zhì)能滿足上述要求。
令人驚奇的是，借助權利要求1中限定的物質(zhì)，實現(xiàn)了該目的。這類物質(zhì)對于病毒、某些細菌、真菌、單細胞寄生蟲和多細胞寄生蟲顯示出抗感染作用。
用于本發(fā)明的有機磷化合物是通式(I)的化合物及其藥物學上可接受的鹽、酯和酰胺以及酯的鹽 其中X是磷原子或硫原子，A是直鏈C2-9亞烷基，其可含有取代基，所述取代基是相同或不同的，它們選自于以下組中氫、羥基、鹵素、氨基和氧代基團、C1-26烷基、C1-26烷氧基、C1-26烷氧基-C1-26烷基或C3-8環(huán)烷基-(C0-9)烷基，其中C1-26烷基和C1-26烷氧基各自是支鏈或直鏈的、飽和的或者具有一個或多個雙鍵的不飽和基團并且可被羥基、氨基、鹵素和氧代基團取代，C3-8環(huán)烷基-(C0-9)烷基中的C3-8環(huán)烷基和Co-9烷基可包含一個或多個雙鍵并且該環(huán)烷基的一個或兩個碳原子可被氮、氧或硫置換，并且其中該環(huán)烷基和該烷基均可被羥基、鹵素、氨基、氧代基團、支鏈或直鏈的C1-9烷基和C2-9鏈烯基取代，其中C1-9烷基和C2-9鏈烯基可被氫、羥基、氨基、鹵素和氧代基團取代，R1和R2相同或不同，并選自于以下組中氫、取代和未取代的C1-9烷基、取代和未取代的羥基-C1-9烷基、取代或未取代的C1-9鏈烯基、取代或未取代的C1-9炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的?；?、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、鹵素、OX1和OX2，其中X1和X2相同或不同，并選自于以下組中氫、取代和未取代的C1-9烷基、取代和未取代的羥基-C1-9烷基、取代或未取代的C1-9鏈烯基、取代或未取代的C1-9炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的?；?、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基，R3和R4相同或不同，并選自于以下組中取代和未取代的C1-26烷基、羥基-C1-26烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的?；⑷〈臀慈〈姆纪榛?、取代或未取代的C1-26鏈烯基、取代或未取代的C1-26炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、鹵素、OX3和OX4，其中X3和X4相同或不同，并選自于以下組中氫、取代和未取代的C1-26烷基、取代或未取代的羥基-C1-26烷基、取代或未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代或未取代的C1-26鏈烯基、取代或未取代的C1-26炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、甲硅烷基、有機堿和無機堿的陽離子，尤其是周期表中I、II、III主族的金屬、銨、取代的銨以及由乙二胺或氨基酸衍生的銨化合物。
X3和X4優(yōu)選是周期表中I、II或III主族的金屬、銨、取代的銨以及由乙二胺或氨基酸衍生的銨化合物。換言之，有機磷化合物的鹽是與有機堿或無機堿形成的鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、銨鹽、鎂鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、乙二胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等)以及與氨基酸形成的鹽(例如，精氨酸鹽、谷氨酸鹽等)等。
X3和X4尤其優(yōu)選是相同或不同的，并選自于以下組中氫、鈉、鉀、甲基、乙基。
A優(yōu)選是C3-5烷基鏈。
特別優(yōu)選的化合物是式(II)化合物 其中X、R1、R3、R4定義如上，而且R1的相鄰于雜原子的碳原子優(yōu)選被羥基取代；和式(III)化合物 其中X、R1、R3、R4定義如上，而且R1優(yōu)選是?；?，尤其優(yōu)選是甲酰基、乙?；?、丙酰基或丁?；?。
具有下列結構式的化合物也同樣是優(yōu)選的 和 以下給出以上描述的定義以及適當實例的具體特征“?；敝冈从谒岬娜〈?，如來自有機羧酸、碳酸、氨基甲酸、或者對應于以上各酸的硫代酸或亞氨基酸，或來自有機磺酸，其中每種酸的分子都包括脂肪性、芳香性和/或雜環(huán)基團以及氨基甲?；騺啺被柞；?。
以下給出?；倪m當實例脂肪族?；x為來自脂肪酸的?；鶜埢ㄒ韵禄鶊F烷?；?例如甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；?、戊?；?、異戊酰基、新戊酰基等)；鏈烯酰基(例如丙烯?；⒓谆；?、巴豆?；?；烷基硫代烷酰基(例如甲基硫代乙?；?、乙基硫代乙?；?；鏈烷磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺?；?、丙磺酰基等)；烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基等)；烷基氨基甲酰基(例如甲基氨基甲?；?；(N-烷基)硫代氨基甲?；?例如(N-甲基)-硫代氨基甲酰基等)；烷基亞氨甲?；?例如甲基亞氨甲?；?；乙二酸-?；?；烷草酰基(例如甲草?；?、乙草?；?、丙草?；?。
上述脂肪族?；膶嵗校咀鍩N部分，特別是烷基或烷烴殘基，可以任選地有一個或多個適當?shù)娜〈?，如氨基、鹵素(例如氟、氯、溴等)、羥基、肟基、羧基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、烷氧羰基、?；被?例如芐氧羰基氨基等)、酰氧基(例如乙酰氧基、苯甲酰氧基等)等；含這些取代基的脂肪族?；鶅?yōu)選為例如被氨基、羧基、氨基和羧基、鹵素、?；被热〈耐轷；?。
芳香族酰基定義為那些來自含取代或未取代芳基的酸的?；渲蟹蓟梢园ū交?、甲苯甲?；⒍妆交洼粱?；其適當?shù)膶嵗缦滤痉减；?例如苯甲?；⒓妆郊柞；⒍妆锦；⑤良柞；袜彵蕉柞；?；芳烷酰基(例如苯乙?；?；芳鏈烯?；?例如肉桂?；?；芳氧烷酰基(例如苯氧乙?；?；芳基硫代烷?；?例如苯基硫代乙?；?；芳基氨基烷酰基(例如N-苯基甘氨?；?；芳烴磺酰基(例如苯磺?；⒓妆交酋；?、二甲苯磺?；?、萘磺?；?；芳氧羰基(例如苯氧羰基、萘氧羰基等)；芳烷氧羰基(例如芐氧羰基等)；芳基氨基甲酰基(例如苯基氨基甲?；?、萘基氨基甲?；?；芳基乙醛?；?例如苯基乙醛?；?。
上述芳香族酰基的實例中，芳烴部分(尤其是芳基)和/或脂肪族烴部分(特別是烷烴殘基)可任選地有一個或多個適當?shù)娜〈缒切┮衙枋龅淖鳛橥榛蛲闊N殘基的適當取代基的取代基。優(yōu)選的含特定取代基的芳香族?；膶嵗躯u素和羥基取代的芳?；u素和酰氧基取代的芳?；?，羥基、肟基、二鹵代烷酰氧基亞氨基取代的芳烷?；?，以及芳基硫代氨基甲酰基(例如苯基硫代氨基甲?；?；和芳基亞氨甲酰基(例如苯基亞氨甲?；?。
雜環(huán)?；硎緛碜院s環(huán)基團的酸的酰基，包括雜環(huán)羰基，其中雜環(huán)基是含至少一個選自于氮、氧和硫的雜原子的芳香族或脂肪族五元或六元雜環(huán)(例如苯硫基、呋喃甲?；?、吡咯羰基、煙酰基(nicotinyl)等)；雜環(huán)-烷?；?，其中雜環(huán)基是含至少一個選自于氮、氧和硫的雜原子的五元或六元雜環(huán)(例如苯硫基乙?；?、呋喃基乙?；?、咪唑基丙酰基、四唑基乙酰基、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亞氨基乙?；?等。
上述雜環(huán)?；膶嵗?，雜環(huán)和/或脂肪族烴部分可以任選地包括一個或多個適當?shù)娜〈?，例如與上述烷基和烷烴基團的取代基相同的。
除非另有定義，“烷基”是含有最多26個碳原子的線性或支鏈烷基殘基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
除非另有定義，“羥烷基”是包含至少一個羥基、優(yōu)選包含一個或兩個羥基基團并含有最多26個碳原子的線性或支化烷基殘基。
除非另有定義，“烯基”是含有最多26個碳原子的線性或支化烯基基團，如乙烯基、丙烯基(例如1-丙烯基、2-丙烯基)、1-甲基丙烯基、2-甲基丙烯基、丁烯基、2-乙基丙烯基、戊烯基、己烯基。
除非另有定義，“炔基”是含有最多26個碳原子的線性或支化炔基基團。
環(huán)烷基優(yōu)選表示選擇性取代的C3-8環(huán)烷基；可能的取代基特別是烷基、烯基、炔基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
芳基是芳族烴殘基，如苯基、萘基等，所述殘基可以包含或不包含一個或多個合適的取代基，如烷基、烯基、炔基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
“芳烷基”包括單-、二-、三-苯基烷基，如芐基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等，其中芳族部分可以包含或不包含一個或多個合適的取代基，如烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、鹵素(例如氟、氯、溴等)、硝基等。
可以優(yōu)選地對殘基X3和X4進行選擇，以使酯形成在膦基基團或膦?；鶊F上。根據(jù)結構式(I)-(XI)的所述酯合適的例子包括合適的單酯和二酯，所述酯優(yōu)選的例子包括烷基酯(例如十六烷基酯、十八烷基酯等)；芳烷基酯(例如芐基酯、苯乙基酯、二苯甲基酯、三苯甲基酯等)；芳基酯(例如苯基酯、甲苯基酯、萘基酯等)；芳?；榛?例如苯乙酰基酯等)；和甲硅烷基酯(例如三烷基鹵甲硅烷基酯、二烷基二鹵甲硅烷基酯、烷基三鹵甲硅烷基酯、二烷基芳基鹵甲硅烷基酯、三烷氧基鹵甲硅烷基酯、二烷基芳烷基鹵甲硅烷基酯、二烷氧基二鹵甲硅烷基酯、三烷氧基鹵甲硅烷基酯等)等。
在上述酯中，烷和/或芳烴部分可以任選地包含至少一個合適的取代基，如鹵素、烷氧基、羥基、硝基等。
根據(jù)結構式(I)-(XI)，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物可以以其質(zhì)子化形式存在，如有機或無機酸的銨鹽，所述酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
根據(jù)結構式(I)-(XI)，根據(jù)本發(fā)明使用的化合物，例如允許基團R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4或A包含雙鍵，或者是手性的，存在立體異構體。根據(jù)本發(fā)明，所述化合物的用途包括所有立體異構體，不僅包括純物質(zhì)，而且包括混合物。
這些有機磷化合物特別適合治療和預防由病毒、細菌、單細胞和多細胞寄生蟲以及真菌引起的人和動物的感染。
這些化合物對單細胞寄生蟲(原生動物)，尤其是對誘發(fā)瘧疾和昏睡病、誘發(fā)查加斯病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、間質(zhì)性漿細胞性肺炎、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病(acanthamoebosis)、耐格里原蟲病、球蟲病、賈第蟲病和蘭氏鞭毛蟲病的生物體有活性。
因此，這些化合物尤其適于預防瘧疾和昏睡病、以及查加斯病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、間質(zhì)性漿細胞性肺炎、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、耐格里原蟲病、球蟲病、賈第蟲病和蘭氏鞭毛蟲病。
本發(fā)明的活性物質(zhì)特別適于抵御以下細菌丙酸桿菌科細菌，尤其是丙酸菌屬，尤其是瘡皰丙酸桿菌，放線菌科細菌，尤其是放線菌屬，棒桿菌屬細菌，尤其是白喉棒桿菌和假結核棒桿菌，分支桿菌科細菌，分支桿菌屬細菌，尤其是麻風分支桿菌、結核分支桿菌、牛分支桿菌和鳥分支桿菌，衣原體科細菌，尤其是砂眼衣原體和鸚鵡熱衣原體，利斯特氏菌屬細菌，尤其是單核細胞增生利斯特氏菌，豬紅斑丹毒絲菌細菌，梭菌屬細菌，耶爾森氏菌屬細菌，鼠疫耶爾森氏菌、假結核耶爾森氏菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌和魯氏耶爾森氏菌，枝原體科細菌，枝原體屬和脲枝原體屬細菌，尤其是肺炎枝原體，布魯氏菌屬細菌，博德特氏菌屬細菌，奈瑟氏球菌科細菌，尤其是奈瑟氏球菌屬和莫拉氏菌屬細菌，尤其是腦膜炎奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌和牛莫拉氏菌，弧菌科細菌，尤其是弧菌屬、氣單胞菌屬、鄰單胞菌屬和發(fā)光桿菌屬細菌，尤其是霍亂弧菌、鰻利斯頓氏菌和殺鮭氣單胞菌，彎曲桿菌屬細菌，尤其是空腸彎曲桿菌空腸亞種、大腸彎曲桿菌和胚胎彎曲桿菌，螺桿菌屬細菌，尤其是幽門螺桿菌，螺旋體科和鉤端螺旋體科細菌，尤其是密螺旋體屬、疏螺旋體屬和鉤端螺旋體屬細菌，尤其是布氏疏螺旋體菌，放線桿菌屬細菌，軍團菌科細菌，軍團菌屬細菌，立克次氏體科和巴爾通氏體科細菌，諾卡氏菌屬和紅球菌屬細菌，嗜皮菌屬細菌，假單胞菌科細菌，尤其是假單胞菌屬和黃單胞菌屬細菌，腸桿菌科細菌，尤其是埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬、變形菌屬、普羅威登斯菌屬、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬和志賀氏菌屬細菌，巴斯德氏菌科細菌，尤其是嗜血菌屬，微球菌科細菌，尤其是微球菌屬和葡萄球菌屬細菌，鏈球菌科細菌，尤其是鏈球菌屬和腸球菌屬細菌，芽孢桿菌科細菌，尤其是芽孢桿菌屬和梭菌屬細菌。
因此，有機磷化合物及其衍生物適于治療白喉、尋常痤瘡、利斯特菌病，動物的豬丹毒，人和動物的氣性壞疽，人和動物的惡性水腫，人和動物的結核，人和動物的麻瘋以及進一步的分支桿菌病，動物的類結核、鼠疫，人和動物的腸系膜淋巴結炎和假結核病、霍亂、軍團病，人和動物的疏螺旋體病，人和動物的鉤端螺旋體病、梅毒，人和動物的彎曲桿菌屬小腸炎感染，動物的莫拉菌屬角膜結膜炎和漿膜炎，人和動物的布氏菌病，人和動物的炭疽，人和動物的放線菌病、鏈絲菌病，動物的鸚鵡熱/鳥疫、Q熱和埃利希菌病。
這些化合物還對根除胃腸道潰瘍中的螺桿菌有效。
這些化合物也可以與其它抗生素組合使用治療上述疾病。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、丙硫異煙胺和氨苯砜特別適合與其他抗感染藥組合制劑用于治療結核。
根據(jù)本發(fā)明的活性試劑還可以另外用于特別是下列病毒的感染細小病毒細小病毒、依賴病毒、濃核病毒；腺病毒科腺病毒、mastadeno病毒、禽腺病毒；乳多空病毒乳多空病毒病毒，特別是乳頭瘤病毒(所謂的瘤病毒)、多瘤病毒，特別是JC病毒、BK病毒，以及miopapova病毒；皰疹病毒所有皰疹病毒，特別是單純皰疹病毒、varizella-zoster病毒、人巨細胞病毒、Epstein-Barr病毒、所有人皰疹病毒病毒、人皰疹病毒6、人皰疹病毒7、人皰疹病毒8；痘病毒痘病毒、正痘病毒、副痘病毒、軟疣觸染性病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、野兔痘病毒；所有主要嗜肝病毒、肝炎病毒甲型肝炎病毒、乙型肝炎B病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒；嗜肝DNA病毒所有肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒；小RNA病毒微小RNA病毒、所有腸道病毒、所有脊髓灰質(zhì)炎病毒、所有柯薩奇病毒、所有艾可病毒、所有鼻病毒、甲型肝炎病毒、口瘡病毒；嗜鈣病毒戊型肝炎病毒；呼腸病毒呼腸病毒、環(huán)狀病毒、輪狀病毒；披膜病毒科披膜病毒、甲病毒、銹紅病毒、鼠疫病毒、風疹病毒；黃病毒科黃病毒、FSME病毒、丙型肝炎病毒；正粘病毒科所有流感病毒；副粘病毒科副粘病毒、麻疹病毒、肺病毒、風疹病毒、流行性腮腺炎病毒；棒狀病毒科棒狀病毒、狂犬病病毒、狂犬病病毒、粘血管口腔炎病毒；冠形病毒科冠形病毒；布尼奧羅病毒科布尼奧羅病毒、納伊羅病毒、白蛉病毒、烏庫病毒、漢坦病毒；沙粒病毒沙粒病毒，淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒；逆轉(zhuǎn)錄病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒、所有HTL病毒、人T細胞白血病病毒、致癌RNA病毒、spuma病毒、慢病毒、所有HI病毒；絲狀嗜菌體Marburg和Ebola病毒；慢病毒感染，朊病毒；腫瘤病毒，白血病病毒。
因此，根據(jù)本發(fā)明的有機磷化合物適于抗下列病毒感染消除乳頭瘤病毒以防止腫瘤，特別是在人的由乳頭瘤病毒引起的生殖器官腫瘤，消除JC病毒和BK病毒，消除皰疹病毒，消除人皰疹病毒8以治療卡波濟氏肉瘤，在移植前消除巨細胞病毒，在移植前消除Eppstein-Barr病毒并預防與Eppstein-Barr病毒有關的腫瘤，消除肝炎病毒以治療慢性肝疾病并預防肝臟的腫瘤和肝硬化，消除心肌病患者的柯薩奇病毒，消除糖尿病患者的柯薩奇病毒，消除人和動物免疫缺損病毒，治療AIDS患者的二次感染，治療呼吸道病毒性感染(喉炎，增生，鼻炎，咽炎，支氣管炎，肺炎)、感覺器官病毒性感染(角膜結膜炎)、神經(jīng)系統(tǒng)的病毒性感染(脊髓炎，腦膜炎，腦炎，亞急性硬化性全腦炎SSPE，進行性多病灶腦白質(zhì)病，淋巴細胞脈絡叢腦膜炎)、胃腸道(口腔炎，齦口炎，食管炎，胃炎，腸胃炎，腹瀉引起的疾病)、肝膽膀胱系統(tǒng)病毒性感染(肝炎，膽管炎，肝細胞癌)、淋巴組織病毒性感染(單核細胞病，淋巴腺炎)，造血系統(tǒng)病毒性感染、性器官病毒性感染(流行性腮腺炎睪丸炎)、皮膚病毒性感染(疣，皮炎，唇皰疹，熱蠕動波，帶狀皰疹，帶狀皰疹(shingles))、粘膜病毒性感染(乳頭瘤，結膜乳頭瘤，增生，發(fā)育不良)、治療心臟/血管系統(tǒng)病毒性感染(動脈炎，心肌炎，心內(nèi)膜炎，心包炎)、腎/尿道系統(tǒng)病毒性感染，性器官病毒性感染(肛生殖索損傷，疣，生殖器疣，急性濕疣，發(fā)育不良，乳頭瘤，子宮頸發(fā)育異常，濕疣，疣狀表皮發(fā)育不良)、運動器官病毒性感染(肌炎，肌痛)，治療裂蹄動物的足和口腔疾病、科羅拉多蜱熱、登革熱、出血熱、治療夏初腦膜腦炎(FSME)及黃熱病。
所描述的化合物，即式(I)-(XI)的有機磷化合物及其在膦基團上的酯和酰胺以及它們的鹽對單細胞和多細胞寄生蟲顯示出強的細胞毒活性，尤其是對誘發(fā)瘧疾和昏睡病的微生物。因此根據(jù)本發(fā)明所用的化合物有助于治療由病毒、細菌、寄生蟲和真菌引起的人和動物的感染疾病。這些化合物也適合于預防由病毒、細菌、寄生蟲和真菌引起的疾病，特別是適用于防治瘧疾和昏睡病。
根據(jù)本發(fā)明所用的有機磷化合物，通常包括為此目的的藥學可接受的鹽、酰胺、酯和酯的鹽或給藥后以代謝物或降解產(chǎn)物給出本發(fā)明的化合物的化合物(也稱為“前藥”)，它們可以以與已知的具有抗感染作用的藥劑類似的方式(與無毒、藥學可接受的賦形劑混合)配方以給藥。
這些化合物的藥學可接受的鹽包括本發(fā)明式(I)-(XI)化合物的質(zhì)子化形式所形成的有機酸或無機酸的銨鹽，例如鹽酸、硫酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、對甲苯磺酸的銨鹽。
藥學特別適合的鹽還可以是通過適當?shù)剡x擇X3和X4而形成的鹽，如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、乙醇胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽和氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽。
使用測試系統(tǒng)確定物質(zhì)的活性。該系統(tǒng)基于體外測定對細菌、寄生蟲、真菌或植物生長的抑制。對本領域技術人員已知的方法可部分地用于此目的。
例如，通過測定對血液培養(yǎng)物中瘧疾寄生蟲生長的抑制來確定抗瘧疾活性?？咕钚愿鶕?jù)對細菌在營養(yǎng)培養(yǎng)基和液體培養(yǎng)基上的生長的抑制而確定?？共《净钚愿鶕?jù)病毒元素在細胞培養(yǎng)基上的形成來確定?？拐婢钚愿鶕?jù)對真菌在營養(yǎng)培養(yǎng)基和液體培養(yǎng)基上生長的抑制而確定。
一些要研究的微生物只能在動物模型中研究。在這種情況中，將使用合適的模型。
在體外測量系統(tǒng)中顯示活性的物質(zhì)然后進一步在體內(nèi)模型中研究。在合適的動物模型中進一步評價抗寄生蟲、抗病毒、殺真菌或抗菌活性。
除草活性的篩選通過海藻體系和在標準條件下植物的異戊二烯釋放來確定。
具有藥學活性的藥劑可以制成單元劑量的藥物制劑。這意味著制劑可以是單獨組份的形式，例如片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、栓劑和安瓿劑，其活性物質(zhì)的含量等于單獨劑量的一部分或幾倍。劑量單元可以含有單獨劑量的1、2、3或4倍，或者單獨劑量的1/2、1/3或1/4。單獨劑量優(yōu)選含有一次給藥量的活性物質(zhì)，通常為每日劑量的全部、一半、三分之一或四分之一。
無毒、惰性的藥學適合的賦形劑指固體、半固體或液體稀釋劑、填料和各種配方助劑。
優(yōu)選的藥物制劑是片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、栓劑、溶液劑、混懸劑和乳劑、糊劑、軟膏劑、凝膠、乳膏、洗劑、散劑和噴霧劑。片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可以含有活性物質(zhì)和常規(guī)賦形劑，例如(a)填料和增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和二氧化硅，(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮，(c)保濕劑，例如甘油，(d)懸浮劑，例如瓊脂、碳酸鈣和碳酸鈉，(e)溶出阻滯劑，如石蠟，和(f)吸收促進劑，如季銨化合物，(g)濕潤劑，如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯，(h)吸附劑，如高嶺土和膨潤土，和(i)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂和固體聚乙二醇，或者以上(a)到(i)中所描述的物質(zhì)的混合物。
片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可以具有常規(guī)包衣和殼，所述包衣和殼任選地含有遮光劑，也可以這樣構成以使其延遲釋放或優(yōu)先在腸道的特定部位釋放活性物質(zhì)，其中可以使用例如聚合物或蠟作為基質(zhì)。
活性物質(zhì)任選地與一種或多種上述賦形劑，也可以以微膠囊的形式存在。
栓劑除活性物質(zhì)之外還可以含有常規(guī)水溶性或水不溶性賦形劑，例如聚乙二醇，脂肪，例如可可脂和高級酯(例如C14醇和C16脂肪酸的酯)，或這些物質(zhì)的混合物。
除活性物質(zhì)之外，軟膏劑、糊劑、乳膏和凝膠還可以含有常規(guī)賦形劑，例如動物和植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土、二氧化硅、滑石粉和氧化鋅或這些物質(zhì)的混合物。
散劑和噴霧劑除活性物質(zhì)之外還可以含有常規(guī)賦形劑，如乳糖、滑石粉、二氧化硅、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。噴霧劑還可以另外含有常規(guī)推進劑，如含氯氟烴。
溶液劑和乳劑除活性物質(zhì)之外還可以含有常規(guī)賦形劑，如溶劑、增溶劑和乳化劑，例如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，尤其是棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻籽油和芝麻油，甘油、環(huán)亞甲基甘油醚、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇脂肪酸酯，或這些物質(zhì)的混合物。
對于非腸胃給藥的溶液劑或乳劑也可以以無菌、等滲形式存在。
混懸劑除活性物質(zhì)之外可以含有常規(guī)賦形劑，如液體稀釋劑，例如水、乙醇、丙二醇，懸浮劑，例如乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠，或這些物質(zhì)的混合物。
上述制劑還可以含有著色劑、防腐劑和改善口味和氣味的添加劑，例如薄荷油和桉樹油，和甜味劑，例如糖精。
在上述藥物制劑中，通式(I)-(XI)的活性物質(zhì)的濃度優(yōu)選為約全部混合物的O.1-99.5重量％，優(yōu)選占全部混合物的0.5-95重量％。
除去通式(I)-(XI)的活性物質(zhì)之外，藥物制劑還可以含有其它藥學活性物質(zhì)。
這些化合物可以與此前已描述的具有抗菌、抗病毒、抗霉菌和抗寄生蟲性質(zhì)的物質(zhì)一起使用。這些物質(zhì)特別包括在治療中已經(jīng)有所應用或者仍在被使用的化合物。列于Red List或Simon/Stille，臨床和實踐中的抗生素治療(Antibiokia-Therapie in Klinik und Praxis)，第9版，1998，SchatauerVerlag，或者在英特網(wǎng)上http//www.customs.treasgov/imp-exp/rulings/harmoniz/hrm129.html的物質(zhì)是特別適于此目的的。具體地說，所述衍生物可以特別地與以下藥物一起存在青霉素類，芐基青霉素(青霉素G)、苯氧基青霉素、異惡唑基青霉素、氨基青霉素、氨芐青霉素、阿莫西林、巴氨西林、羧基青霉素、替卡西林、它莫西林、酰氨基青霉素、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、美西林，頭孢菌素類，頭孢唑啉類，頭孢呋辛類，頭孢西丁類，頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、拉氧頭孢、氟氧頭孢、頭孢噻肟類、cefazidime，頭孢他啶類，頭孢他啶、頭孢比隆、頭孢吡肟，常規(guī)頭孢菌素類，頭孢黃啶、頭孢哌酮、頭孢氨芐類的口服頭孢菌素類，氯拉卡比、頭孢羅齊，新的廣譜口服頭孢菌素類，頭孢克肟、頭孢泊肟丙酯、頭孢呋肟酯、頭孢他美、頭孢替安己酯、頭孢地平、頭孢布坦，其它β-內(nèi)酰胺抗生素類，carbapenem、亞胺培南/西司他丁、美羅倍南、比阿培南、氨曲南，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，棒酸/阿莫西林、棒酸/替卡西林、舒巴坦/阿莫西林、唑巴坦/哌拉西林，四環(huán)素類，四環(huán)素、硝酸吡甲四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氯霉素、氨基苷類，慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、丁胺卡那霉素、壯觀霉素，大環(huán)內(nèi)酯類，紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿齊諾霉素、地紅霉素、螺旋霉素、交沙霉素，林可酰胺類，克林霉素、夫西地酸，糖肽抗生素類，萬古霉素、太可菌素，原始霉素衍生物類，磷霉素，抗菌葉酸拮抗劑，磺胺類，co-trimoxazole、甲氧芐啶，其它二氨基嘧啶磺胺組合，硝基呋喃、硝基呋喃妥英、硝呋醛，回旋酶抑制劑(喹諾酮類)，諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、西洛沙星、依諾沙星、氟羅沙星、培氟沙星、洛美沙星，Bay Y3118，硝基咪唑類，抗分支桿菌試劑，異煙肼、利福平、利福布丁、吡嗪酰胺、鏈霉素、纏霉素、丙硫異煙胺、苯環(huán)絲氨酸、達普宋、氯法齊明，局部用抗生素，桿菌肽、短桿菌素、多粘菌素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、百多邦，抗病毒試劑，阿昔洛韋、更昔洛韋、疊氮胸苷、地達諾新、扎西他賓、噻胞苷、司他夫定、利巴韋林、碘苷、曲氟尿苷、膦卡萘替、金剛烷胺、干擾素類，tibol衍生物，蛋白酶抑制劑，抗霉菌素，聚烯類，兩性霉素B、制霉素、那他霉素，唑系，膿毒病治療的唑系，咪康唑、酮康唑、依他康唑、氟康唑、UK-109496，局部應用的唑系，克霉唑、益康唑、異康唑、奧昔康唑、聯(lián)苯芐唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、環(huán)吡酮胺、托萘酯、納夫替芬、特比萘芬、阿莫羅芬，蒽醌類，樺木酸、半蒽醌類，氧雜蒽酮類，萘醌類，芳氨基醇類，奎寧，喹寧丁類，甲氟喹、氯氟菲醇、氯奎、阿莫地喹、吖啶、苯并萘啶、麥帕克林、萘洛啶、胺苯砜，磺胺類，磺胺多辛、磺胺林、甲氧芐啶、氯胍、氯丙胍，二氨基嘧啶類，乙胺嘧啶、伯氨喹，氨基喹啉類，WR238,605、四環(huán)素、多西環(huán)素、克林霉素、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、青蒿素、二氫青蒿素、10b蒿甲醚、蒿甲醚、atresunate、阿托夸酮、蘇拉明、美拉胂醇、硝呋莫司、葡萄糖酸銻鈉、戊雙脒、兩性霉素B、甲硝唑、氯碘喹啉、甲苯咪唑、氯硝柳胺、吡喹酮、噻嘧啶、噻唑咪唑、二乙碳酰嗪、伊維菌素、硫二氯酚、羥氨喹、敵百蟲、驅(qū)蛔靈、雙羥萘酸鹽。
此外，有機磷化合物可以與磺胺、磺胺多辛、青蒿素、阿托夸酮、奎寧、氯奎、羥氯奎、甲氟喹、氯氟菲醇、乙胺嘧啶、armesin、四環(huán)素、多西環(huán)素、氯胍、甲硝唑、吡喹酮、氯硝柳胺、甲苯咪唑、噻嘧啶、噻唑咪唑、乙胺嗪、哌嗪、撲蟯靈、敵百蟲、羥氨喹、硫氯酚或蘇拉明或兩種或多種這些物質(zhì)組合存在于藥物制劑中。
使用已知的方法用常規(guī)方式制備上述藥物制劑，例如把賦形劑和活性物質(zhì)混合。
上述制劑可以經(jīng)口服、直腸、非腸胃(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部使用(散劑、軟膏劑、滴劑)給藥于人或動物，并用于腔、體腔內(nèi)感染的治療?？梢钥紤]的合適的制劑是注射液、口服治療的溶液劑和混懸劑、凝膠、浸劑、乳劑、軟膏劑或滴劑。局部治療可以使用眼科和皮膚科配方，銀和其它鹽，滴耳劑、眼用軟膏劑，散劑或溶液劑。還可以通過飼料或飲用水將適當?shù)呐浞浇o藥于動物。對人和動物可以使用凝膠、粉末狀配方、散劑、片劑、控釋片劑、預混合劑、濃縮物、顆粒劑、丸劑、片劑、boli、膠囊劑、氣霧劑、噴劑、吸入配方。根據(jù)本發(fā)明所用的化合物還可以將其它載體加入其中，例如塑料(用于局部治療的塑料鏈)，膠原或骨粘固粉。
已證實向人和動物給藥通式(I)-(XI)的活性物質(zhì)的總量為每24小時0.05-600毫克/千克體重，優(yōu)選為0.5-200毫克/千克體重是有利的，為達到所希望的結果，任選地分兩次或多次給藥。每次單獨使用的劑量優(yōu)選含活性物質(zhì)約1-200毫克/千克體重，優(yōu)選1-60毫克/千克體重。但是根據(jù)進行治療的患者的特點和體重，疾病的特性和嚴重程度，制劑的特點和藥物制劑的給藥途徑以及給藥周期，可能需要偏離上述劑量。
在一些情況中，活性物質(zhì)的用量少于上述的劑量就足夠了，而在另外一些情況中則必需使用多于上述的量的活性物質(zhì)。本領域的技術人員對于特定的情況將根據(jù)自己的技能確定最優(yōu)的劑量與給藥途徑。根據(jù)本發(fā)明所用的化合物可以以常規(guī)濃度和制劑形式與飼料、飼料制劑或飲用水一起給藥動物。
根據(jù)本發(fā)明所用的化合物還可很好地用作植物的殺細菌劑、殺真菌劑和除草劑。
權利要求
1.通式(I)的有機磷化合物及其藥物學上可接受的鹽、酯和酰胺以及酯的鹽在預防和治療由于病毒、細菌、真菌或寄生蟲引起的人和動物的感染、以及在植物中作為植物的抗真菌劑、抗菌劑和除草劑的應用 其中X是磷原子或硫原子，A是C2-9亞烷基鏈，其可含有取代基，所述取代基是相同或不同的，它們選自于以下組中氫、羥基、鹵素、氨基和氧代基團、C1-26烷基、C1-26烷氧基、C1-26烷氧基-C1-26烷基或C3-8環(huán)烷基-(C0-9)烷基，其中C1-26烷基和C1-26烷氧基各自是支鏈或直鏈的、飽和的或者具有一個或多個雙鍵的不飽和基團并且可被羥基、氨基、鹵素和氧代基團取代，C3-8環(huán)烷基-(C0-9)烷基中的C3-8環(huán)烷基和C0-9烷基可包含一個或多個雙鍵并且該環(huán)烷基的一個或兩個碳原子可被氮、氧或硫置換，并且其中該環(huán)烷基和該烷基均可被羥基、鹵素、氨基、氧代基團、支鏈或直鏈的C1-9烷基和C2-9鏈烯基取代，其中C1-9烷基和C2-9鏈烯基可被氫、羥基、氨基、鹵素和氧代基團取代，R1和R2相同或不同，并選自于以下組中氫、取代和未取代的C1-9烷基、取代和未取代的羥基-C1-9烷基、取代或未取代的C1-9鏈烯基、取代或未取代的C1-9炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的?；?、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、鹵素、OX1和OX2，其中X1和X2相同或不同，并選自于以下組中氫、取代和未取代的C1-9烷基、取代和未取代的羥基-C1-9烷基、取代或未取代的C1-9鏈烯基、取代或未取代的C1-9炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的?；?、取代和未取代的環(huán)烷基、取代和未取代的芳烷基、取代或未取代的雜環(huán)基，R3和R4相同或不同，并選自于以下組中取代和未取代的C1-26烷基、羥基-C1-26烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的酰基、取代和未取代的芳烷基、取代或未取代的C1-26鏈烯基、取代或未取代的C1-26炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、鹵素、OX3和OX4，其中X3和X4相同或不同，并選自于以下組中氫、取代和未取代的C1-26烷基、取代或未取代的羥基-C1-26烷基、取代或未取代的芳基、取代和未取代的芳烷基、取代或未取代的C1-26鏈烯基、取代或未取代的C1-26炔基、取代和未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、甲硅烷基、有機堿和無機堿的陽離子，尤其是周期表中I、II、III主族的金屬、銨、取代的銨以及由乙二胺或氨基酸衍生的銨化合物。
2.如權利要求1所述的應用，其特征在于，A是帶有取代基的C3-5烷基，所述取代基選自于以下組中氫、羥基、鹵素、氨基和氧代基團、C1-26烷基、C1-26烷氧基、C1-26烷氧基-C1-26烷基或C3-8環(huán)烷基-(C0-9)烷基，其中C1-26烷基和C1-26烷氧基各自是支鏈或直鏈的、飽和的或者具有一個或多個雙鍵的不飽和基團并且可被羥基、氨基、鹵素和氧代基團取代，C3-8環(huán)烷基-(C0-9)烷基中的C3-8環(huán)烷基和C0-9烷基可包含一個或多個雙鍵并且該環(huán)烷基的一個或兩個碳原子可被氮、氧或硫置換，并且該環(huán)烷基和該烷基均可被羥基、鹵素、氨基、氧代基團、支鏈或直鏈的C1-9烷基和C2-9鏈烯基取代，其中C1-9烷基和C2-9鏈烯基可被氫、羥基、氨基、鹵素和氧代基團取代
3.如權利要求1或2所述的應用，其特征在于，有機磷化合物相應于式(II) 其中X、R1、R3、R4如權利要求1所定義，而且R1的相鄰于雜原子的碳原子優(yōu)選被羥基取代；
4.如權利要求1或2所述的應用，其特征在于，有機磷化合物相應于式(III) 其中X、R1、R3、R4如權利要求1所定義，而且R1優(yōu)選是?；?，尤其優(yōu)選是甲酰基、乙?；?、丙?；蚨□；?。
5.如權利要求1或2所述的應用，其特征在于，有機磷化合物選自于以下組中 和 其中X、R1、R2、R3和R4如權利要求1所定義，而且未明確價鍵的碳原子可以如權利要求1中所述被取代。
6.如權利要求1-5之一所述的應用，其是用于治療由細菌、病毒、真菌或者單細胞或多細胞寄生蟲導致的感染。
7.如權利要求6所述的應用，其是用于治療由選自于以下組中的細菌導致的感染丙酸桿菌科細菌，尤其是丙酸菌屬，尤其是瘡皰丙酸桿菌，放線菌科細菌，尤其是放線菌屬，棒桿菌屬細菌，尤其是白喉棒桿菌和假結核棒桿菌，分支桿菌科細菌，分支桿菌屬細菌，尤其是麻風分支桿菌、結核分支桿菌、牛分支桿菌和鳥分支桿菌，衣原體科細菌，尤其是砂眼衣原體和鸚鵡熱衣原體，利斯特氏菌屬細菌，尤其是單核細胞增生利斯特氏菌，豬紅斑丹毒絲菌細菌，梭菌屬細菌，耶爾森氏菌屬細菌，鼠疫耶爾森氏菌、假結核耶爾森氏菌、小腸結腸炎耶爾森氏菌和魯氏耶爾森氏菌，枝原體科細菌，枝原體屬和脲枝原體屬細菌，尤其是肺炎枝原體，布魯氏菌屬細菌，博德特氏菌屬細菌，奈瑟氏球菌科細菌，尤其是奈瑟氏球菌屬和莫拉氏菌屬細菌，尤其是腦膜炎奈瑟氏球菌、淋病奈瑟氏球菌和牛莫拉氏菌，弧菌科細菌，尤其是弧菌屬、氣單胞菌屬、鄰單胞菌屬和發(fā)光桿菌屬細菌，尤其是霍亂弧菌、鰻利斯頓氏菌和殺鮭氣單胞菌，彎曲桿菌屬細菌，尤其是空腸彎曲桿菌空腸亞種、大腸彎曲桿菌和胚胎彎曲桿菌，螺桿菌屬細菌，尤其是幽門螺桿菌，螺旋體科和鉤端螺旋體科細菌，尤其是密螺旋體屬、疏螺旋體屬和鉤端螺旋體屬細菌，尤其是布氏疏螺旋體菌，放線桿菌屬細菌，軍團菌科細菌，軍團菌屬細菌，立克次氏體科和巴爾通氏體科細菌，諾卡氏菌屬和紅球菌屬細菌，嗜皮菌屬細菌，假單胞菌科細菌，尤其是假單胞菌屬和黃單胞菌屬細菌，腸桿菌科細菌，尤其是埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬、變形菌屬、普羅威登斯菌屬、沙門氏菌屬、沙雷氏菌屬和志賀氏菌屬細菌，巴斯德氏菌科細菌，尤其是嗜血菌屬，微球菌科細菌，尤其是微球菌屬和葡萄球菌屬細菌，鏈球菌科細菌，尤其是鏈球菌屬和腸球菌屬細菌，芽孢桿菌科細菌，尤其是芽孢桿菌屬和梭菌屬細菌，以及根除胃腸道潰瘍中的螺桿菌。
8.如權利要求6所述的應用，其治療由選自于以下組中的病毒導致的感染細小病毒細小病毒、依賴病毒、濃核病毒；腺病毒科腺病毒、mastadeno病毒、禽腺病毒；乳多空病毒乳多空病毒病毒，特別是乳頭瘤病毒(所謂的瘤病毒)、多瘤病毒，特別是JC病毒、BK病毒，以及miopapova病毒；皰疹病毒所有皰疹病毒，特別是單純皰疹病毒、varizella-zoster病毒、人巨細胞病毒、Epstein-Barr病毒、所有人皰疹病毒病毒、人皰疹病毒6、人皰疹病毒7、人皰疹病毒8；痘病毒痘病毒、正痘病毒、副痘病毒、軟疣觸染性病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、野兔痘病毒；所有主要嗜肝病毒、肝炎病毒甲型肝炎病毒、乙型肝炎B病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒；嗜肝DNA病毒所有肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒；小RNA病毒微小RNA病毒、所有腸道病毒、所有脊髓灰質(zhì)炎病毒、所有柯薩奇病毒、所有艾可病毒、所有鼻病毒、甲型肝炎病毒、口瘡病毒；嗜鈣病毒戊型肝炎病毒；呼腸病毒呼腸病毒、環(huán)狀病毒、輪狀病毒；披膜病毒科披膜病毒、甲病毒、銹紅病毒、鼠疫病毒、風疹病毒；黃病毒科黃病毒、FSME病毒、丙型肝炎病毒；正粘病毒科所有流感病毒；副粘病毒科副粘病毒、麻疹病毒、肺病毒、風疹病毒、流行性腮腺炎病毒；棒狀病毒科棒狀病毒、狂犬病病毒、狂犬病病毒、粘血管口腔炎病毒；冠形病毒科冠形病毒；布尼奧羅病毒科布尼奧羅病毒、納伊羅病毒、白蛉病毒、烏庫病毒、漢坦病毒；沙粒病毒沙粒病毒，淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒；逆轉(zhuǎn)錄病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒、所有HTL病毒、人T細胞白血病病毒、致癌RNA病毒、spuma病毒、慢病毒、所有HI病毒；絲狀嗜菌體Marburg和Ebola病毒；慢病毒感染，朊病毒；腫瘤病毒，白血病病毒。
9.如權利要求6所述的應用，其是用于治療由單細胞寄生蟲導致的感染，即、瘧疾和昏睡病、以及查加斯病、弓形體病、阿米巴痢疾、利什曼病、毛滴蟲病、間質(zhì)性漿細胞性肺炎、小袋蟲病、隱孢子蟲病、肉孢子蟲病、棘阿米巴病、耐格里原蟲病、球蟲病、賈第蟲病和蘭氏鞭毛蟲病。
10.如權利要求1-9之一所述的應用，其是以藥物制劑的形式進行，其中該藥物制劑包含活性量的至少一種如權利要求1-5之一所述的有機磷化合物以及藥物學上可接受的載體。
11.如權利要求10所述的應用，其特征在于，藥物制劑包含至少一種其他藥物活性物質(zhì)。
12.如權利要求10或11所述的應用，其特征在于，藥物制劑包含一種或多種選自于以下組中的成分磺胺、磺胺多辛、青蒿素、阿托夸酮、奎寧、氯奎、羥氯奎、甲氟喹、氯氟菲醇、乙胺嘧啶、armesin、四環(huán)素、多西環(huán)素、氯胍、甲硝唑、吡喹酮、氯硝柳胺、甲苯咪唑、噻嘧啶、噻唑咪唑、乙胺嗪、哌嗪、撲蟯靈、敵百蟲、羥氨喹、硫氯酚或蘇拉明。
13.如權利要求11或12所述的應用，其特征在于，藥物制劑包含一種或多種選自于以下組中的成分青霉素類，芐基青霉素(青霉素G)、苯氧基青霉素、異惡唑基青霉素、氨基青霉素、氨芐青霉素、阿莫西林、巴氨西林、羧基青霉素、替卡西林、它莫西林、酰氨基青霉素、阿洛西林、美洛西林、哌拉西林、阿帕西林、美西林，頭孢菌素類，頭孢唑啉類，頭孢呋辛類，頭孢西丁類，頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、拉氧頭孢、氟氧頭孢、頭孢噻肟類、cefazidine，頭孢他啶類，頭孢他啶、頭孢比隆、頭孢吡肟，常規(guī)頭孢菌素類，頭孢黃啶、頭孢哌酮、頭孢氨芐類的口服頭孢菌素類，氯拉卡比、頭孢羅齊，新的廣譜口服頭孢菌素類，頭孢克肟、頭孢泊肟丙酯、頭孢呋肟酯、頭孢他美、頭孢替安己酯、頭孢地平、頭孢布坦，其它β-內(nèi)酰胺抗生素類，carbapenem、亞胺培南/西司他丁、美羅倍南、比阿培南、氨曲南，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，棒酸/阿莫西林、棒酸/替卡西林、舒巴坦/阿莫西林、唑巴坦/哌拉西林，四環(huán)素類，四環(huán)素、硝酸吡甲四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、氯霉素、氨基苷類，慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、丁胺卡那霉素、壯觀霉素，大環(huán)內(nèi)酯類，紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、阿齊諾霉素、地紅霉素、螺旋霉素、交沙霉素，林可酰胺類，克林霉素、夫西地酸，糖肽抗生素類，萬古霉素、太可菌素，原始霉素衍生物類，磷霉素，抗菌葉酸拮抗劑，磺胺類，co-trimoxazole、甲氧芐啶，其它二氨基嘧啶磺胺組合，硝基呋喃、硝基呋喃妥英、硝呋醛，回旋酶抑制劑(喹諾酮類)，諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、西洛沙星、依諾沙星、氟羅沙星、培氟沙星、洛美沙星，Bay Y3118，硝基咪唑類，抗分支桿菌試劑，異煙肼、利福平、利福布丁、吡嗪酰胺、鏈霉素、纏霉素、丙硫異煙胺、苯環(huán)絲氨酸、達普宋、氯法齊明，局部用抗生素，桿菌肽、短桿菌素、多粘菌素、新霉素、卡那霉素、巴龍霉素、百多邦，抗病毒試劑，阿昔洛韋、更昔洛韋、疊氮胸苷、地達諾新、扎西他賓、噻胞苷、司他夫定、利巴韋林、碘苷、曲氟尿苷、膦卡萘替、金剛烷胺、干擾素類，tibol衍生物，蛋白酶抑制劑，抗霉菌素，聚烯類，兩性霉素B、制霉素、那他霉素，唑系，膿毒病治療的唑系，咪康唑、酮康唑、依他康唑、氟康唑、UK-109496，局部應用的唑系，克霉唑、益康唑、異康唑、奧昔康唑、聯(lián)苯芐唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、環(huán)吡酮胺、托萘酯、納夫替芬、特比萘芬、阿莫羅芬，蒽醌類，樺木酸、半蒽醌類，氧雜蒽酮類，萘醌類，芳氨基醇類，奎寧，喹寧丁類，甲氟喹、氯氟菲醇、氯奎、阿莫地喹、吖啶、苯并萘啶、麥帕克林、萘洛啶、胺苯砜，磺胺類，磺胺多辛、磺胺林、甲氧芐啶、氯胍、氯丙胍，二氨基嘧啶類，乙胺嘧啶、伯氨喹，氨基喹啉類，WR238,605、四環(huán)素、多西環(huán)素、克林霉素、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、青蒿素、二氫青蒿素、10b蒿甲醚、蒿甲醚、atresunate、阿托夸酮、蘇拉明、美拉胂醇、硝呋莫司、葡萄糖酸銻鈉、戊雙脒、兩性霉素B、甲硝唑、氯碘喹啉、甲苯咪唑、氯硝柳胺、吡喹酮、噻嘧啶、噻唑咪唑、二乙碳酰嗪、伊維菌素、硫二氯酚、羥氨喹、敵百蟲、驅(qū)蛔靈、雙羥萘酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的有機磷化合物在預防和治療由于病毒、細菌、真菌或寄生蟲引起的人和動物的感染、以及在植物中作為植物的抗真菌劑、抗菌劑和除草劑的應用:其中X是磷原子或硫原子,A是取代或未取代的C
文檔編號A61P31/00GK1337881SQ00803129
公開日2002年2月27日 申請日期2000年1月25日 優(yōu)先權日1999年1月26日
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