專利名稱：3－羥基－3－甲基戊二酸單酰輔酶a還原酶抑制劑制造治療糖尿病性神經(jīng)病的藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抑制素藥物在改善糖尿病性神經(jīng)病，尤其是改善糖尿病患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)血液流動(dòng)方面的新應(yīng)用，特別是涉及該抑制素藥物和已知能改善糖尿病性神經(jīng)病的其它藥物如醛糖還原酶抑制劑(ARI)、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或血管緊張肽II(AII)拮抗劑的聯(lián)合藥物，這些聯(lián)合藥物可用于預(yù)防和治療糖尿病的并發(fā)癥。
3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG Co A)還原酶抑制劑通過刺激低密度脂蛋白(LDL)受體有效地抑制了肝內(nèi)的膽固醇合成。這些藥物目前在治療所有的高膽固醇血癥方面效果顯著，只有相當(dāng)罕見的純合家族性高膽固醇血癥例外。使用HMG Co A-還原酶抑制劑治療會(huì)使動(dòng)脈粥樣硬化血管損傷消退，幾種HMG Co A還原酶抑制劑已被證實(shí)減低了死亡率。已有各種各樣的HMG Co A-還原酶抑制劑上市銷售，它們統(tǒng)稱為“抑制素”。
我們發(fā)現(xiàn)，抑制素類藥物，特別是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽(AGENT)(其鈣鹽示于下面

圖1中)和阿伐他丁能改善糖尿病性神經(jīng)病動(dòng)物模型中的神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NSV)和神經(jīng)血液流動(dòng)。因此，可以使用抑制素藥物來改善無論是I型還是II型糖尿病的糖尿病性神經(jīng)病。
因此，我們提出了作為本發(fā)明第一個(gè)特點(diǎn)的一種治療糖尿病患者中神經(jīng)病的方法，包括向患者施用抑制素藥物。
作為本發(fā)明的優(yōu)選特點(diǎn)，我們提出了一種改善糖尿病性神經(jīng)病患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度和/或神經(jīng)血液流動(dòng)的方法，其中包括向患者施用抑制素藥物。
本發(fā)明的其它特點(diǎn)包括抑制素藥物制備用于治療上述任何適應(yīng)癥的藥物的應(yīng)用。
抑制素藥物的實(shí)例包括例如帕伐他丁(PRAV ACHOLTM)、洛伐他丁(MEYACORTM)、西伐他丁(ZOCORTM)、cerivastatin(LIPOBAYTM)、氟伐他丁(LESCOLTM)、阿伐他丁(LIPITORTM)和上述的AGENT，它們的結(jié)構(gòu)示于圖1。優(yōu)選抑制素藥物是阿伐他丁或AGENT。AGENT優(yōu)選以每天5-80mg的劑量使用。
ABENT作為3-羥基-3-甲基戊二酸單酰Co A還原酶(HMG-CoA還原酶)的抑制劑公開于歐洲專利申請(qǐng)0 521 471和生物有機(jī)與醫(yī)藥化學(xué)(Bioorganic and Medicinal Chemistrry)，1997，5(2)，437-444。優(yōu)選使用如圖1中所示的鈣鹽。
阿伐他丁公開于US 5,273,995；洛作他丁公開于US 4,231,938；西伐他丁公開于US 4,450,171和US 4,346,227；帕伐他丁公開于US4,346,227；氟伐他丁公開于US 4,739,073；cerivastatin公開于US 5,177,080和US 5,006,530。
對(duì)于HMGO-Co A還原酶具有抑制活性的其它化合物容易用本領(lǐng)域熟知的測(cè)試方法鑒定。這些試驗(yàn)的實(shí)例公開于US 4,231,938第6欄和WO 84/021 31的30-33頁。
應(yīng)該理解，抑制素藥物可以根據(jù)本發(fā)明與用來治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥(如神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病和白內(nèi)障)的其它藥物結(jié)合給藥。這些治療劑的實(shí)例包括胰島素敏化劑、胰島素和口服降血糖藥(它們分成四類藥物磺酰脲類、雙胍類、膳食葡糖調(diào)節(jié)劑和α-葡糖苷酶抑制劑)。胰島素敏化劑的實(shí)施例包括曲格列酮、rosiglitazone、吡格列酮，MCC-555，(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸?；酋ｋ孱惖膶?shí)例是格列美脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮和甲磺氮脲。雙胍類的一個(gè)實(shí)例是二甲雙胍。α-葡糖苷酶抑制劑的一個(gè)實(shí)例是阿卡波糖。膳食葡糖調(diào)節(jié)劑的一個(gè)實(shí)例是瑞格列奈。
已知其它治療劑也改善糖尿病性神經(jīng)病的NCV，因此它們代表了本發(fā)明的優(yōu)選聯(lián)合藥物。這些治療劑的實(shí)例包括醛糖還原酶抑制劑、ACE抑制劑和AII拮抗劑。
在PCT/GB 98/01959中公開了使用醛糖還原酶抑制劑或ACE抑制劑來改善NCV和治療糖尿病性神經(jīng)病。在WO 93/20816中公開了使用AII拮抗劑改善NCV和治療糖尿病性神經(jīng)病。
合適的醛糖還原酶抑制劑包括例如依帕司他、特力他、Ponolrestat、佐伯瑞司他、AD-5467、SNK-860、ADN-138、AS-3201、折那司他、索比尼爾、甲氧索比尼爾、咪瑞司他和米那力他(WAY-121509)。
合適的ACE抑制劑包括，例如，苯并普利、苯并普利特、卡托普利、地拉普利、芬替普利、福辛普利、imidopril、賴苯普利、莫昔普利、嘖托普利、哌林多普利、匹伏普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、斯哌普利、斯哌普利特、川多普利、佐諾普利、西洛普利、依那普利、吲哚普利、賴諾普利、阿拉普利和西拉普利。優(yōu)選的ACE抑制劑包括賴諾普利或其可藥用鹽。
合適的AII拮抗劑包括，例如，氯沙坦、irbesartan、纈沙坦和坎地沙坦。一種優(yōu)選的AII拮抗劑是坎地沙坦。
本發(fā)明的獨(dú)立方面包括一種聯(lián)合用藥物，其中含有上面確定的任何一種抑制素藥物，優(yōu)選AGENT和阿伐他丁，以及上面確定的任何一種指定的ACE抑制劑，或上面確定的任何一種醛糖還原酶抑制劑，或上面確定的任何一種AII拮抗劑。因此，本發(fā)明的其它獨(dú)立方面包括(1)含有AGENT和賴諾普利的聯(lián)合藥物；(2)含有阿伐他丁和賴諾普利的聯(lián)合藥物；(3)含有氟代他丁和賴諾普利的聯(lián)合藥物；(4)含有帕伐他丁和賴諾普利的聯(lián)合藥物；(5)含有cerivastatin和賴諾普利的聯(lián)合藥物；(6)含有AGENT和坎地沙坦的聯(lián)合藥物；(7)含有AGENT或阿伐他丁以及(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸的聯(lián)合藥物；“聯(lián)合藥物”可以通過將聯(lián)合的各組分藥物分別以各自的劑型一起或順序地施用于患者來實(shí)現(xiàn)?；蛘呤?，“聯(lián)合藥物”可以一起存在于同一單位劑型中。
因此，作為本發(fā)明的又一方面，我們描述了一種聯(lián)合用藥物，其中含有上述的聯(lián)合藥物以及可藥用的載體和/或稀釋劑。
本發(fā)明的獨(dú)立方面包括一種藥物組合物，其中含有上面確定的任何一種抑制素藥物，優(yōu)選AGENT或阿伐他丁，和上面確定的任何一種指定的ACE抑制劑，或上面確定的任何一種醛糖還原酶抑制劑，或上面確定的任何一種AII拮抗劑，以及可藥用的載體和/或稀釋劑。因此，本發(fā)明的其它獨(dú)立方面包括連同藥用載體和/或稀釋劑在一起的以下組合物(1)含有AGENT和賴諾普利的藥物組合物；(2)含有阿伐他丁和賴諾普利的藥物組合物；(3)含有氟代他丁和賴諾普利的藥物組合物；(4)含有帕伐他丁和賴諾普利的藥物組合物；(5)含有cerivastatin和賴諾普利的藥物組合物；(6)含有AGENT和坎地沙坦的藥物組合物；(7)含有AGENT或阿伐他丁以及(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸的藥物組合物；本發(fā)明的一種優(yōu)選的藥物組合物含有AGENT或阿伐他丁和一種ACE抑制劑(包括上面專門指出的任何一種ACE抑制劑，特別是賴諾普利)，以及可藥用的載體和/或稀釋劑。
本發(fā)明的一種優(yōu)選的藥物組合物含有AGENT或阿伐他丁和一種醛糖還原酶抑制劑(包括上面專門指出的任何一種)，以及可藥用的載體和/或稀釋劑。
本發(fā)明的一種優(yōu)選的藥物組合物含有AGENT或阿伐他丁和一種AII拮抗劑(包括上面專門指出的任何一種，優(yōu)選坎地沙坦)，以及可藥用的載體和/或稀釋劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以采用常規(guī)的系統(tǒng)劑型，例如片劑、膠裳、丸劑、水基或油基溶液或懸浮液、乳劑、滅菌的可注射水基或油基溶液或懸浮液，以標(biāo)準(zhǔn)方式如口服或腸道外給藥來施用。這些劑型中將包含必要的載體材料、賦形劑、潤滑劑、緩沖劑、填充劑、抗氧化劑、分散劑等。特別優(yōu)選用于口服的組合物。
根據(jù)本發(fā)明給藥的抑制素藥物、醛糖還原酶抑制劑、AII拮抗劑或ACE抑制劑的劑量取決于若干因素，例如年齡、體重和要治療的病癥的嚴(yán)重程度，以及用藥途徑、劑型和給藥方案及所要求的結(jié)果，還包括在組合物中使用的抑制素藥物、醛糖還原酶抑制劑、AII拮抗劑和ACE抑制劑的效力。此外，還應(yīng)考慮對(duì)于ACE抑制劑推薦的最大日劑量。
在治療有效劑量下延長ACE抑制劑的給藥時(shí)間可能對(duì)某些患者有害或產(chǎn)生副作用，例如可能導(dǎo)致腎功能明顯損害，誘發(fā)血鉀過高、嗜中性白細(xì)胞減少，血管神經(jīng)性水腫，皮疹或腹瀉，或造成干咳。在充分抑制醛糖還原酶以產(chǎn)生顯著有益療效所需的劑量下服用ARI也可能產(chǎn)生有害作用或副作用。本發(fā)明減輕了與單獨(dú)服用ARI或ACE抑制劑有關(guān)的問題，和/或提供了獲得比只使用單一藥物時(shí)能得到的療效要高得多的治療方法。另外，糖尿病性神經(jīng)病涉及復(fù)雜的機(jī)制或多種機(jī)制，它們引發(fā)一連串的生物化學(xué)變化，隨后導(dǎo)致結(jié)構(gòu)變化。這可能造成一個(gè)多變的患者群體。本發(fā)明因此具有能夠使治療滿足特殊患者群體需要的額外的優(yōu)點(diǎn)。
抑制素(優(yōu)選阿伐他丁或AGENT)與ACE抑制劑(優(yōu)選賴諾普利)的聯(lián)合，在治療糖尿病患者的神經(jīng)病、特別是NCV或神經(jīng)血液流動(dòng)方面的效果是加合的或協(xié)同的。
抑制素(優(yōu)選阿伐他丁或AGENT)與AII拮抗劑(優(yōu)選坎地沙坦)的聯(lián)合，在治療糖尿病患者的神經(jīng)病，特別是NCV或神經(jīng)血液流動(dòng)方面的效果是加合的或協(xié)同的。
單位劑型制劑，如片劑或膠囊，通常含有例如1-100mg抑制素藥物，或/和0.1-500mg醛糖還原酶抑制劑，或/和0.1-500mg ACE抑制劑。優(yōu)選單位劑量制劑中含有5-80mg抑制素藥物，或/和0.1-100mg醛糖還原酶抑制劑，或/和0.1-100mg AII拮抗劑，或/和0.1-100mg ACE抑制劑。
本發(fā)明包括抑制素藥物和醛糖還原酶抑制劑、AII拮抗劑或ACE抑制劑的聯(lián)合藥物(或含它們的產(chǎn)物)，以便同時(shí)地、分別地或順序地用于治療糖尿病性神經(jīng)病。在本發(fā)明的一個(gè)方面，AGENT藥物和醛糖還原酶抑制劑或AII拮抗劑或ACE抑制劑以混合物形式存在于同一種藥物劑型中。另一方面，本發(fā)明包括施用分離的單位劑量的AGENT和醛糖還原酶抑制劑或AII拮抗劑或ACE抑制劑，以便達(dá)到所希望的治療效果。這些分離的單位劑量可以根據(jù)臨床醫(yī)生的決定同時(shí)服用或順序服用。本發(fā)明還包括一種治療糖尿病神經(jīng)病的藥劑，其中含有一種可藥用的載體和/或稀釋劑以及作為活性藥物的一種抑制素藥物，優(yōu)選AGENT或阿伐他丁，和能產(chǎn)生協(xié)同療效量的一種醛糖還原酶抑制劑或AII拮抗劑或ACE抑制劑。
本發(fā)明的另一方面提供了用于聯(lián)合治療糖尿病神經(jīng)病的聯(lián)合用藥物組合物，這種聯(lián)合組合物由含抑制素藥物的藥物組合物和含醛糖還原酶抑制劑的藥物組合物或含AII拮抗劑的藥物組合物或含ACE抑制劑的藥物組合物構(gòu)成。
本發(fā)明的又一方面包括抑制素藥物和醛糖還原酶抑制劑或AII拮抗劑或ACE抑制劑在制備用于治療糖尿病性神經(jīng)病的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的再一方面是一種治療糖尿病性神經(jīng)病的方法，其中治療有效量的抑制素藥物與醛糖還原酶抑制劑或AII拮抗劑或ACE抑制劑以全身方式聯(lián)合給藥，例如口服或腸道外給藥。當(dāng)要治療的患者血壓正常時(shí)，ACE抑制劑或AII拮抗劑的施用量優(yōu)選低于引起血壓降低所需之量。若患者是高血壓，則ACE抑制劑或AII拮抗劑優(yōu)選以通常用于治療高血壓的數(shù)量使用。
本發(fā)明的藥物組合物的效果可以利用本領(lǐng)域熟知的一種或多種已公布的糖尿病性神經(jīng)病模型來檢驗(yàn)。本發(fā)明的藥物組合物特別適用于糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)功能缺陷的預(yù)防、減慢發(fā)展或使其逆轉(zhuǎn)，因此特別適用于治療糖尿病性神經(jīng)病。這可以通過測(cè)定例如神經(jīng)傳導(dǎo)速度、神經(jīng)血液流動(dòng)、神經(jīng)誘發(fā)電勢(shì)振幅、定量感覺試驗(yàn)、自主神經(jīng)功能試驗(yàn)和形態(tài)變化等指標(biāo)來證實(shí)。在實(shí)驗(yàn)上，可以進(jìn)行與糖尿病學(xué)(Diabetologia)，1992，Vol.35，12-18頁和1994，Vol.37，651-663頁中所述的類似研究。
本發(fā)明的另一方面是一種治療或預(yù)防在需要治療的溫血?jiǎng)游?包括人類)中與受損神經(jīng)元傳導(dǎo)速度有關(guān)的病癥發(fā)展的方法，該方法包括使動(dòng)物服用治療有效量的上述聯(lián)合藥物或組合物。
本發(fā)明的又一方面是使需要治療的溫血?jiǎng)游?包括人類)中受損神經(jīng)元傳導(dǎo)速度復(fù)原的方法，該方法包括使動(dòng)物服用治療有效量的上述聯(lián)合藥物或組合物。
AGENT的劑量可以根據(jù)所希望的降低膽固醇效果來施用，每天5-80mg，按任何數(shù)目的單位劑型給藥。
本文提到的抑制素、ACE抑制劑、醛糖還原酶抑制劑或AII拮抗劑的合適劑量見市售品的說明，該劑量可以像本申請(qǐng)所建議的或者如醫(yī)學(xué)專業(yè)每月索引(Monthly Index of Medical Specialities)(P.O.BOX 43，Ruislip，Middlesex，UK)所建議的進(jìn)一步減小。
以下的非限制性實(shí)施例用來示例說明本發(fā)明。
膠囊ARI 10乳糖(歐洲藥典) 488.5硬脂酸鎂 1.5
根據(jù)需要使用或多或少的乳糖，使填充重量達(dá)到105mg，可以類似地得到含1、2.5或10mg AGENT的膠囊。
在該治療期結(jié)束時(shí)，用仲丁硫巴比妥腹膜內(nèi)注射(50-100mg/kg)將鼠麻醉。插入氣管套管以便人工送氣，使用頸動(dòng)脈插管監(jiān)測(cè)平均全身血壓。
測(cè)定連接脛骨前肌的神經(jīng)分支中坐骨的切跡與膝之間的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(如先前Cameron等所述，糖尿病學(xué)(Diabetologia)，1993，Vol.36，299-304頁)，它代表整個(gè)坐骨神經(jīng)對(duì)糖尿病和治病效果的敏感性。
隱神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度是在腹股溝和踝關(guān)節(jié)之間測(cè)定(如先前Cameron等所述，實(shí)驗(yàn)生理學(xué)季刊(Quarterly Journal ofExperimental Physiology)，1989，Vol.74，917-926頁)。
坐骨神經(jīng)血液流動(dòng)利用氫清除微電極極譜法測(cè)定(如Cameron等在糖尿病學(xué)(Diabetologia)，1994，37，651-663中所述)。將坐骨切跡與膝之間的神經(jīng)暴露，切口周圍的皮膚縫合到一個(gè)金屬環(huán)上，形成一個(gè)裝滿液體石蠟的液池，用輻照熱維持其溫度為35-37℃。將一只玻璃絕緣的鉑微電極插入坐骨神經(jīng)的中間部分，以相對(duì)于皮下參考微電極為250mV的電壓極化。向送入氣中加入10％氫氣，氮和氧的比例分別調(diào)節(jié)成70％和20％。當(dāng)電極記錄到的氫電流穩(wěn)定時(shí)，表明與動(dòng)脈血達(dá)到平衡，此時(shí)切斷氫源并適當(dāng)增大氮的供應(yīng)。記錄氫的清除曲線直到達(dá)到基線，該基線定義為電極電流無系統(tǒng)下降5分鐘以上。為估算血液流動(dòng)，將清除曲線數(shù)字化，采用非線性回歸分析用計(jì)算機(jī)使指數(shù)曲線與該數(shù)據(jù)擬合。最佳擬合指數(shù)即是神經(jīng)血液流動(dòng)的量度。數(shù)據(jù)所有數(shù)據(jù)都表示成每組平均值±SEM(括號(hào)內(nèi)為鼠的數(shù)目)坐骨神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度對(duì)照值非糖尿病對(duì)照 64.04±0.46(10)8周糖尿病＋賦形劑 50.35±0.93(6)阿伐他丁糖尿?。?0mg/kg劑量2周61.53±0.76(6)糖尿?。?0mg/kg劑量2周63.59±0.69(6)
AGENT糖尿?。?0mg/kg劑量2周63.34±0.61(8)劑量響應(yīng)測(cè)定，8只鼠的5組，劑量范圍0.3-20mg/kg，ED50＝2.3mg/kg。隱神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度對(duì)照值非糖尿病對(duì)照樣 61.09m/s±0.67(10)8周糖尿?。x形劑52.77m/s±0.79(6)阿伐他丁糖尿?。?0mg/kg劑量2周 59.77m/s±0.93(6)糖尿病＋50mg/kg劑量2周 60.72m/s±0.94(6)AGENT糖尿?。?0mg/kg劑量2周 60.57m/s±0.83(8)劑量響應(yīng)測(cè)定，8只鼠的5組，劑量范圍0.3-20mg/kg，ED50＝0.9mg/kg。坐骨神經(jīng)血液流動(dòng)對(duì)照值非糖尿病對(duì)照 17.89ml/min/100g(神經(jīng)組織)±0.65(10)8周糖尿?。x形劑8.82ml/min/100g±0.56(10)阿伐他丁糖尿病＋50mg/kg劑量2周 16.96±1.39ml/min/100g(6)AGENT糖尿?。?0mg/kg劑量2周 16.19±0.51ml/min/100g(8)結(jié)構(gòu)式1 AGENT Atorvastatin 氟伐他丁 洛伐他丁 Simvastatin 帕伐他丁 Cerivastatin
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病患者的神經(jīng)病的方法，包括對(duì)患者施用抑制素藥物。
2.一種改善糖尿病性神經(jīng)病患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度或神經(jīng)血液流動(dòng)的方法，其中包括對(duì)患者施用抑制素藥物。
3.抑制素藥物制備用于治療糖尿病性神經(jīng)病的藥物的應(yīng)用。
4.抑制素藥物制備用于改善糖尿病性神經(jīng)病患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度或神經(jīng)血液流動(dòng)的藥物的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其中的抑制素藥物是選自帕伐他丁、昔伐司丁、cerivastatin、氟伐他丁、阿伐他丁、和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽。
6.權(quán)利要求3或4的用途，其中的抑制素藥物是選自帕伐他丁、昔伐司丁、cerivastatin、氟伐他丁、阿伐他丁、和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽。
7.權(quán)利要求1、2或5的方法，其中抑制素藥物與至少一種用于治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的其它藥物聯(lián)合使用。
8.權(quán)利要求7的方法，其中用于治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的藥物是選自胰島素、曲格列脲、rosiglitazone、吡格列脲、MCC-555、(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸、格列美脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、甲磺氮脲、二甲雙胍、阿卡波搪及瑞格列奈。
9.權(quán)利要求3、4或6的應(yīng)用，其中抑制素藥物與至少一種用于治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的其它藥物聯(lián)合使用。
10.權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中用于治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的藥物是選自胰島素、曲格列脲、rosiglitazone、吡格列脲、MCC-555、(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸、格列美脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、甲磺氮脲、二甲雙胍、阿卡波糖及瑞格列奈。
11.權(quán)利要求2或5的方法，其中抑制素藥物與也可用于改善糖尿病性神經(jīng)病患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度的第二種藥物聯(lián)合使用。
12.權(quán)利要求11的方法，其中第二種藥物是選自醛糖還原酶抑制劑、ACE抑制劑和AII拮抗劑。
13.權(quán)利要求12的方法，其中第二種藥物是選自依帕司他、特力他、Ponolrestat、佐伯瑞司他、AD-5467、SNK-860、ADN-138、AS-3201、折那司他、索比尼爾、甲氧索比尼爾、咪瑞司他和米那力他(WAY-121509)、苯并普利、苯并普利特、卡托普利、地拉普利、芬替普利、福辛普利、imidopril、賴苯普利、莫昔普利、噴托普利、哌林多普利、匹伏普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、斯哌普利、斯哌普利特、川多普利、佐諾普利、西洛普利、依那普利、吲哚普利、賴諾普利、阿拉普利、西拉普利、氯沙坦、irbesartan、纈沙坦和坎地沙坦。
14.權(quán)利要求3或6的應(yīng)用，其中抑制素藥物與也可用于改善糖尿病神經(jīng)病患者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度的第二種藥物聯(lián)合使用。
15.權(quán)利要求14的方法，其中第二種藥物是選自醛糖還原酶抑制劑、ACE抑制劑和AII拮抗劑。
16.權(quán)利要求15的方法，其中第二種藥物是選自依帕司他、特力他、Ponolrestat、佐伯瑞司他、AD-5467、SNK-860、ADN-138、AS-3201、折那司他、索比尼爾、甲氧索比尼爾、咪瑞司他和米那力他(WAY-121509)、苯并普利、苯并普利特、卡托普利、地拉普利、芬替普利、福辛普利、imidopril、賴苯普利、莫昔普利、噴托普利、哌林多普利、匹伏普利、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、斯哌普利、斯哌普利特、川多普利、佐諾普利、西洛普利、依那普利、吲哚普利、賴諾普利、阿拉普利、西拉普利、氯沙坦、irbesartan、纈沙坦和坎地沙坦。
17.一種聯(lián)合藥物，其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽及賴諾普利。
18.一種聯(lián)合藥物，其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽及坎地沙坦。
19.一種聯(lián)合藥物，其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽，或阿伐他丁，以及(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸。
20.一種藥物組合物，其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽，賴諾普利和可藥用的稀釋劑或載體。
21.一種藥物組合物，其中含有(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸或其可藥用鹽，或阿伐他丁，(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸或3-{4-[2-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)乙氧基]苯基}-(S)-2-乙氧基丙酸，和可藥用的載體或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制素藥物在改善糖尿病性神經(jīng)病、尤其是改善糖尿病患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度和神經(jīng)血液流動(dòng)方面的新應(yīng)用,特別是涉及抑制素藥物和已知能改善糖尿病性神經(jīng)病的其它藥物,例如醛糖還原酶抑制劑(ARI)、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或血管緊張肽II(AII)拮抗劑的聯(lián)合用藥物,該聯(lián)合藥物可用于預(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥。
文檔編號(hào)A61K31/505GK1338937SQ0080349
公開日2002年3月6日 申請(qǐng)日期2000年2月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月6日
發(fā)明者N·E·卡梅倫, M·A·科特 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司, 阿伯丁大學(xué)法院