專利名稱：用于預(yù)防和治療內(nèi)臟痛的加巴噴丁衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過應(yīng)用有效量的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸預(yù)防和治療內(nèi)臟痛以及胃腸障礙[例如功能性腸障礙(FBD)和炎性腸病(IBD)]的方法。
背景技術(shù)：
加巴噴丁[1-(氨甲基)環(huán)己烷乙酸]是一種鎮(zhèn)癲癇藥，在癲癇的各種動物模型中具有活性，并且可有效降低患者中癲癇發(fā)作的頻率。加巴噴丁雖然是γ-氨基丁酸(GABA)結(jié)構(gòu)上的類似物，但是不與GABA受體有效地結(jié)合，卻與鈣通道的α2δ亞基結(jié)合[Gee N.S.等(1996)，生物化學(xué)雜志(J.Biological Chemistry)2715768～5776]，啟示了電壓依賴性神經(jīng)元Ca2+通道的調(diào)制對加巴噴丁的作用是重要的。此外，還說明了[3H]加巴噴丁結(jié)合位點上配體的親和性與抗驚厥活性之間的關(guān)系[Taylor C.P.等(1993)，癲癇研究(Epilepsy Res.)1411～15]。最近證實了皮下注射加巴噴丁可抑制慢性異常性疼痛模型中TNBS-誘導(dǎo)的結(jié)腸過敏性[Diop L.等(1998)，神經(jīng)科學(xué)學(xué)會文摘(Soc.Neurosci.Abstr.)24639]。
國際專利申請WO 97/33858描述了加巴噴丁的取代衍生物，包括[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸，它們與鈣通道的α2δ亞基結(jié)合，并且適用于治療癲癇和相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙。
通常遇到的胃腸(GI)障礙包括功能性腸障礙(FBD)和炎性腸病(IBD)。這些GI障礙包括目前只被適度地控制的寬范圍的病況，就FBD來說包括胃食管反流、消化不良和過敏性腸綜合征(IBS)，以及就IBD來說包括局限性回腸炎、回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎，而且它們都經(jīng)常產(chǎn)生內(nèi)臟痛。最近證實了在這些病理學(xué)(特別是過敏性腸綜合征和消化不良)中，內(nèi)臟痛覺閾減小了，表明內(nèi)臟的過敏性。
已知很少的藥物選擇性地作用于GI障礙相關(guān)的過敏性[FarthingM.J.(1998)，藥物(Drugs)5611～21]。
疼痛的可行治療分為兩類1)非類固醇抗炎藥，用于治療不強烈的疼痛，但它的治療應(yīng)用受GI不利作用(胃糜爛，消化性潰瘍形成，十二指腸和結(jié)腸的炎癥)的限制；2)嗎啡和相關(guān)的類阿片，用于治療中度至嚴(yán)重的疼痛，但它的治療應(yīng)用受不希望有的副作用(包括便秘、呼吸阻抑、耐藥性和濫用的可能)的限制。
需要能緩解內(nèi)臟痛而沒有不希望有的副作用的藥物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了預(yù)防和治療內(nèi)臟痛和GI障礙的方法，它包括，對需要治療的對象施用有效量的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸(I) 或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及式I的化合物在制備用于預(yù)防或治療內(nèi)臟痛和胃腸障礙的藥物(尤其通過經(jīng)口途徑)方面的應(yīng)用。
發(fā)明詳述本發(fā)明中應(yīng)用的化合物[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸(上式I)被描述于國際專利申請WO 97/33858(將它并入本文作參考)中，它更一般性的描述加巴噴丁的衍生物，包括[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸；這樣的衍生物與鈣通道的α2δ亞基結(jié)合，所以適用于治療癲癇。在申請WO 97/33858中，已證實了在本發(fā)明中應(yīng)用的化合物具有類似于加巴噴丁對來自豬腦組織的α2δ亞基的親和性。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了，[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸雖然具有與加巴噴丁相似的或更小的對軀體疼痛或癲癇的活性，但意外地比加巴噴丁對內(nèi)臟痛的效果高十倍。
這一發(fā)現(xiàn)與人們公認(rèn)的認(rèn)識不一致，即，在神經(jīng)系統(tǒng)的所有水平，軀體疼痛途徑和內(nèi)臟途徑之間的緊密關(guān)系很普遍[Cross S.A.(1994)，梅奧診所記錄(Mayo Clin Proc)69375～83]。
本發(fā)明中應(yīng)用的化合物包括式I化合物的溶劑合物、水合物、藥物上可接受的鹽和多晶型物(不同的晶格標(biāo)碼)。
如果它適合形成鹽，藥物上可接受的鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸氫鹽、乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙二酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、hydrabamine、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碳酸氫鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸甲酯、硫酸二甲酯、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、巴莫酸鹽(雙羥萘酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸(diphosphate)、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽或半琥珀酸鹽、硫酸鹽或半硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽或半酒石酸鹽、theoclate、trierhiodide、N，N′-雙芐基乙撐二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、銨、四甲基銨、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。[還參見Berge S.M.等的“藥物鹽”，(1997)，藥物科學(xué)雜志(J.Pharm.Sci.)661～19，將它并入本文作參考。]術(shù)語“患者”旨在包括哺乳動物，特別是人。
按本發(fā)明實施預(yù)防和治療內(nèi)臟痛和GI障礙FBD或IBD的方法所要求的是以一定的量施用[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸，所述一定的量也就是預(yù)防或治療損傷病況(即，控制內(nèi)臟痛和/或FBD或IBD)有效的量。需要應(yīng)用的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸的有效量通常應(yīng)是約1～約300mg/kg患者的體重。對正常體重的成年患者來說，典型劑量應(yīng)是每天約10～約5000mg。典型FBD病況包括胃食管反流疾病、消化不良和IBS。典型IBD病況包括回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和局限性回腸炎。
本發(fā)明的又一方面提供了治療或預(yù)防內(nèi)臟痛和GI障礙的藥物組合物，它包含式I的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸這一活性組分。本發(fā)明化合物的藥物組合物-包括它的鹽之一，是通過將該活性組分以單元劑量形式與至少一種藥物上可接受的載體或賦形劑配制而生產(chǎn)的。至于從本發(fā)明中應(yīng)用的化合物制備藥物組合物，惰性、藥物上可接受的載體可以呈固態(tài)或液態(tài)。
口服固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒。它們優(yōu)選含5％～約70％[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸。在這樣的固體劑型中，將所述活性組分與至少一種下列惰性常規(guī)賦形劑(或載體)摻和，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或者(a)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，(b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿卡膠，(c)保濕劑，例如甘油，(d)崩解劑，例如瓊膠、碳酸鈣、土豆淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽和碳酸鈉，(e)溶解阻滯劑，例如石蠟，(f)吸收促進劑，例如季銨化合物，(g)濕潤劑，例如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯，(h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土，以及(i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物。就膠囊、片劑和丸劑來說，劑型還可包含緩沖劑。
相似類別的固態(tài)組合物還可被用作軟明膠膠囊和硬明膠膠囊的填料，應(yīng)用這樣的賦形劑例如乳糖和高分子量聚乙二醇等。
固體劑型例如片劑、錠劑、膠囊、丸劑和顆粒可用包衣和殼制備，例如腸溶包衣和本領(lǐng)域熟知的其它包衣。它們還可以是這樣的組合物，即，它們在腸道的某部分以延遲的方式釋放活性組分?？衫玫陌窠M合物的實例有聚合物和蠟。如果合適的話，活性組分還可呈微膠囊化形式，摻有一種或多種上述賦形劑。
口服液體劑型包括藥物上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿劑和酏劑。除了[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸之外，所述液體劑型還可包含常用于本領(lǐng)域的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇等。
懸浮液中除了活性組分外還可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminium metahydroxide)、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠、或者這些物質(zhì)的混合物等。
用于直腸施藥的組合物優(yōu)選是栓劑，它們可通過將本發(fā)明的化合物與合適的非刺激性賦形劑或載體混合而制備，所述賦形劑或載體例如是可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，它們在常溫下是固體，但在體溫下是液體，所以在直腸中熔化而釋放活性組分。
適合腸胃外注射的組合物可包括生理上可接受的無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液、以及供重新溶解配成無菌注射液或分散液的無菌粉末。合適的液態(tài)載體、稀釋劑、溶劑或介質(zhì)的實例包括水，乙醇，多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)，及其合適的混合物。
這些組合物還可包含佐劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。微生物作用的預(yù)防可通過各種抗細菌劑和抗真菌劑來保障，例如對羥基苯甲酸酯類、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。還可能需要包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等。
優(yōu)選地，所述藥物制劑呈單元劑型。在這種劑型中，制劑被分配成含適當(dāng)量的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸的單元劑量。單元劑型可以是包裝的制劑，包裝中含離散量的制劑，例如，小包的片，膠囊，以及盛在小瓶或安瓿中的粉末。所述單元劑型還可以是膠囊、扁囊劑或片劑自身，或者它可以是適當(dāng)數(shù)量的任意這些包裝形式。單元劑型的一些實例是片劑、膠囊、丸劑、粉末、栓劑、水性或非水口服溶液和懸浮液、以及包裝在容器中的腸胃外溶液(含一個劑量單元或更大數(shù)量的劑量單元，并且可被細分成單個的劑量)。
上述組合物中活性組分的百分?jǐn)?shù)可在寬范圍內(nèi)變動，但實際上它優(yōu)選以至少10％(在固體組合物中)和至少2％(在原始的液體組合物中)的濃度存在。最令人滿意的組合物是那些其中，活性組分以高得多的比例存在，例如10～90wt％。
施用[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸或其鹽的途徑有腸胃外或(優(yōu)選地)經(jīng)口。例如，有效的口服劑量是20～800mg，而有效的靜脈內(nèi)劑量是5～50mg。該劑量處于用于治療內(nèi)臟痛和GI障礙(例如FBD或IBD)的給藥范圍內(nèi)，或者應(yīng)當(dāng)由醫(yī)師描述的根據(jù)患者的需要來決定。
用于本發(fā)明的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸的單元劑型還可包含適用于治療內(nèi)臟痛和GI障礙的其它化合物。
在本發(fā)明中應(yīng)用[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸的優(yōu)點包括該化合物對內(nèi)臟痛的選擇活性，該化合物的相對無毒性，容易制備，該化合物可被良好地耐受，以及容易靜脈內(nèi)(特別是經(jīng)口)施用該化合物。
藥理數(shù)據(jù)開始，在軀體疼痛和癲癇的動物模型中證明了[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸具有與加巴噴丁相似的活性或更小的活性。但是，就內(nèi)臟痛來說，按照本發(fā)明，在異常性疼痛的兩個動物模型中確定了[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸選擇性地治療GI障礙的能力。
軀體疼痛角叉菜膠在大鼠中誘導(dǎo)的痛覺過敏加巴噴丁知[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸的效果在大鼠爪壓力試驗中應(yīng)用鎮(zhèn)痛儀(analgesymeter)測定了感覺傷害的壓力閾[Randall L.O.和Sellitto J.J.(1957)，國際藥效學(xué)文獻(Arch.Int.Pharmacodyn.)4409～419]。在測試日以前用這個裝置訓(xùn)練雄性Sprague Dawley大鼠(70～90g)。逐漸對每只大鼠的后爪施加壓力，作為引起爪收縮所需的壓力(g)測定感覺傷害的閾值。利用250g的截止點以防對爪的任何組織損傷。在測試日，在通過右后爪的足底內(nèi)注射對動物施用100μl 2％角叉菜膠之前進行2～3次基線測定。注射角叉菜膠3h后再次測定感覺傷害的閾值以確定動物表現(xiàn)痛覺過敏。注射角叉菜膠3.5h后對動物施用加巴噴丁、[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸或鹽水，并在注射角叉菜膠4、4.5和5h后測定感覺傷害的閾值。
結(jié)果加巴噴丁的效果 -(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸的效果
癲癇氨基脲在小鼠中誘導(dǎo)的緊張性癲癇發(fā)作加巴噴丁和[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸的效果通過皮下施用氨基脲(750mg/kg)誘導(dǎo)小鼠緊張性癲癇發(fā)作。注意到前爪處于緊張性癲癇發(fā)作的潛伏狀態(tài)。在施用氨基脲后2h內(nèi)沒有痙攣的任何小鼠被認(rèn)為受到了保護并且被給予120min的最大潛伏記分。
在30mg/kg(經(jīng)口)的相同劑量下，加巴噴丁保護100％的動物，而[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸保護40％。
內(nèi)臟痛在人體中，GI障礙通常與內(nèi)臟痛相關(guān)。在這些病理中，內(nèi)臟痛覺閾的減小表明內(nèi)臟過敏性。利用兩個內(nèi)臟痛的試驗?zāi)Ｐ蛠碓u估[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸(經(jīng)口)的效果在醒著的大鼠中TNBS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎和敗血癥性休克引起的直腸異常性疼痛。在每一個模型中，將所述效果與加巴噴丁(經(jīng)口)的效果相比。
1°)TNBS在大鼠中誘導(dǎo)的慢性內(nèi)臟異常性疼痛加巴噴丁知[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸的效果發(fā)現(xiàn)了將三硝基苯磺酸(TNBS)注射入大鼠結(jié)腸壁可誘導(dǎo)慢性結(jié)腸炎。在醒著的大鼠中結(jié)腸膨脹的該試驗?zāi)Ｐ椭?，預(yù)先將TNBS注射入近端結(jié)腸降低了內(nèi)臟痛覺閾。
原料和方法應(yīng)用了體重為340～400g的雄性Sprague-Dawley大鼠。將動物每籠3只關(guān)在調(diào)節(jié)的環(huán)境(20±1℃，50±5％濕度，800am～800pm光照)中。在第0天，在麻醉(氯胺酮80mg/kg(腹膜內(nèi))；乙酰丙嗪12mg/kg(腹膜內(nèi)))下，給對比大鼠注射TNBS(50mg/kg于30％乙醇中)或鹽水(1.5ml/kg)，注入近端結(jié)腸壁(離盲腸端1cm)。手術(shù)后的7天中，將動物單只地關(guān)在聚丙烯籠中并保持在調(diào)節(jié)的環(huán)境(20℃，50％濕度，800am～800pm光照)中。在施用TNBS 7天后，經(jīng)肛門插入一個氣囊(5～6cm長)，通過輕拍通到尾根部的導(dǎo)管將氣囊保持在適當(dāng)位置(氣囊末端離肛門5cm)。在進行下列結(jié)腸膨脹循環(huán)之前1h經(jīng)口施用加巴噴丁或[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸，通過分幾步[每步5mmHg(0.667kPa)]從0到75mmHg漸進地使氣囊膨脹(每步膨脹持續(xù)30s)。用標(biāo)準(zhǔn)氣壓計控制結(jié)腸膨脹的每次循環(huán)。閾值(mmHg)相當(dāng)于產(chǎn)生第一次腹部收縮時的壓力，然后停止膨脹循環(huán)。對同一只動物進行了4次膨脹循環(huán)之后測定結(jié)腸閾值。
通過將試驗化合物處理的組與只用TNBS處理的組和對比組比較而分析數(shù)據(jù)。對每個組計算平均值和SEM。按下式計算試驗化合物每個經(jīng)口劑量的抗異常性疼痛活性活性＝(A－T)/(C－T)其中，A＝試驗化合物處理組的平均閾值，
T＝只用TNBS處理的組的平均閾值，C＝對比組的平均閾值。在試驗化合物處理組中測定的結(jié)果以TNBS-誘導(dǎo)的痛覺閾值減小的％抑制表示。
每個組之間的統(tǒng)計顯著性是應(yīng)用單向ANOVA、接著應(yīng)用Student′s不成對的t-檢驗進行測定；p＜0.05下，差量被認(rèn)為是統(tǒng)計有效的。
結(jié)果加巴噴丁的效果
*p＜0.05**p＜0.01***p＜0.001加巴噴丁的平均有效劑量(ED50)是321mg/kg(經(jīng)口)。[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸的效果 -(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸的ED50是22.9mg/kg(經(jīng)口)。
通過皮下(s.c.)途徑，已知加巴噴丁不修飾對比條件中的結(jié)腸閾值；比較而言，在相同條件中嗎啡(s.c.)增大TNBS處理的動物和對比動物中的結(jié)腸閾值，這啟示作用的不同機制。[Diop L.等(1998)，神經(jīng)科學(xué)學(xué)會文摘，24639]。-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸在大鼠的內(nèi)臟痛模型中產(chǎn)生有效的抗異常性疼痛活性，所述化合物比相同條件中加巴噴丁的活性高10倍以上。加巴噴丁和[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸的ED50值分別是321mg/kg(經(jīng)口)和23mg/kg(經(jīng)口)。此外，這種效果不涉及麻醉機制。
2°)LPS在大鼠中誘導(dǎo)的直腸過敏性證實了腹膜內(nèi)注射細菌的脂多糖(LPS)可在醒著的大鼠中誘導(dǎo)直腸痛覺過敏。
原料和方法將動物進行外科手術(shù)供肌電圖描記通過腹膜內(nèi)注射乙酰丙嗪(0.6mg/kg)和氯胺酮(120mg/kg)麻醉大鼠。將三個一組的三組電極植入腹外斜肌肌肉系統(tǒng)(就在腹股溝韌帶上方)。將電極外置于頸背部并通過附著在皮膚上的玻璃管保護。將動物逐只關(guān)在聚丙烯籠中并保持在控制溫度的房間(21℃)里。不限量地提供食物(UAR丸，Epinay，F(xiàn)rance)和水。
手術(shù)5天后開始肌電圖掃描記錄。用腦電掃描器(Mini VIII Alvar，Paris，F(xiàn)rance)記錄腹橫紋肌的電活性，應(yīng)用短時間常數(shù)(0.03s)消除低頻信號(＜3Hz)，走紙速度為3.6cm/min。記錄尖峰脈沖作為腹部收縮的標(biāo)志。
膨脹方法將大鼠置于塑料地道(6cm直徑×25cm長)中，在地道中它們不能活動、逃跑或轉(zhuǎn)身，以免損壞氣囊。在直腸膨脹前使動物習(xí)慣于該處置達4天以便將試驗期間的應(yīng)力反應(yīng)減到最小。用于膨脹的氣囊是動脈栓子切除術(shù)導(dǎo)管(Fogarty，Edwards LaboratoriesInc.)。通過這樣進行直腸膨脹將氣囊(2mm直徑×2cm長)插入直腸(離肛門1cm)，將導(dǎo)管固定在尾根部。用溫?zé)岬乃謳撞?每步0.4ml)從0到1.2ml逐漸使它膨脹，每步膨脹持續(xù)5min。為了檢測可能的滲漏，通過用注射器在膨脹期結(jié)束時將水全部抽出而檢查通入氣囊的水容積。
試驗方案用LPS[1mg/kg大腸埃希氏菌(Escherichia coli，血清型為O111B4)Sigma-Aldrich Chemical Co.，St Louis，MO]或其介質(zhì)腹膜內(nèi)注射大鼠，在該給藥后9和12h進行直腸膨脹，同時用肌電圖描記法記錄腹部收縮。為了測定加巴噴丁和[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸在痛覺過敏條件下的抗感受傷害性質(zhì)，在直腸膨脹前1h，但在注射LPS(1mg/kg(腹膜內(nèi)))之后(12h)，經(jīng)口施用加巴噴丁(10和30mg/kg)、[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸(3、10和30mg/kg)或介質(zhì)(NaCl 0.9％0.3ml/大鼠)。藥物恰在使用前將所有化合物溶于無菌NaCl(0.9％等滲鹽水)。統(tǒng)計通過單向ANOVA、接著應(yīng)用參數(shù)Student′s不成對t-檢驗對直腸膨脹的每個階段中出現(xiàn)的腹部收縮次數(shù)進行統(tǒng)計分析。
結(jié)果加巴噴丁的效果以30mg/kg(經(jīng)口)施用的加巴噴丁顯著抑制了(85.3％，p＜0.001)在LPS處理的大鼠中在0.4ml時的直腸膨脹誘導(dǎo)的腹部收縮次數(shù)。在10mg/kg(經(jīng)口)時，加巴噴丁不引起顯著的抗痛覺過敏活性(24.9％)。-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸的效果口服后，[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸(3、10、30mg/kg經(jīng)口)以劑量相關(guān)的方式抑制LPS處理后在0.4ml時的直腸膨脹誘導(dǎo)的腹部收縮次數(shù)。ED50是3.81mg/kg(經(jīng)口)。
總之，這些結(jié)果表明，加巴噴丁和[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸對LPS誘導(dǎo)的直腸過敏性(大鼠中的內(nèi)臟痛模型)產(chǎn)生抗痛覺過敏活性。[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸表現(xiàn)出比加巴噴丁更有效的抗痛覺過敏活性；活性劑量的比較表明，在該內(nèi)臟痛模型中，[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸的效果大約比加巴噴丁大5倍。
前述數(shù)據(jù)證實了，[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸可有效地預(yù)防和治療內(nèi)臟痛，特別是GI障礙，例如功能性腸障礙(FBD)和炎性腸病(IBD)。此外，還在經(jīng)口施用所述化合物后觀察到了[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸這樣的效果。
另外，該化合物(已在軀體疼痛和癲癇的動物模型中證實了它具有與加巴噴丁相似的或更小的活性)意外地在內(nèi)臟痛模型中效果比加巴噴丁大5～10倍。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防內(nèi)臟痛的方法，它包括，對需要治療的患者施用有效量的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸或其藥物上可接受的鹽。
2.一種治療內(nèi)臟痛的方法，它包括，對需要治療的患者施用有效量的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸或其藥物上可接受的鹽。
3.一種預(yù)防胃腸障礙的方法，它包括，對需要治療的患者施用有效量的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸或其藥物上可接受的鹽。
4.一種治療胃腸障礙的方法，它包括，對需要治療的患者施用有效量的[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸或其藥物上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求3或4的方法，其中，所述胃腸障礙稱為功能性腸障礙或炎性腸病。
6.權(quán)利要求3或4的方法，其中，所述胃腸障礙是功能性腸障礙。
7.權(quán)利要求3或4的方法，其中，所述胃腸障礙是胃食管反流疾病。
8.權(quán)利要求3或4的方法，其中，所述胃腸障礙是消化不良。
9.權(quán)利要求3或4的方法，其中，所述胃腸障礙是過敏性腸綜合征。
10.權(quán)利要求3或4的方法，其中，治療的病況選自局限性回腸炎、回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎。
11.權(quán)利要求3或4的方法，其中，[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸或其藥物上可接受的鹽是通過經(jīng)口途徑施用的。
12.[1S-(1α，3β)]-(1-氨甲基-3-甲基-環(huán)己基)乙酸或其藥物上可接受的鹽在制備適用于預(yù)防或治療內(nèi)臟痛的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中，所述藥物是經(jīng)口施藥的制劑。
全文摘要
[1S－(1α,3β)]－(1－氨甲基－3－甲基－環(huán)己基)乙酸適用于預(yù)防和治療內(nèi)臟痛。
文檔編號A61P1/14GK1341018SQ00804123
公開日2002年3月20日 申請日期2000年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月23日
發(fā)明者J·S·布萊恩斯, L·迪歐普 申請人:沃尼爾·朗伯公司