專利名稱：用于治療copd的受控釋放制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及設(shè)計用來傳送PDE 4抑制劑的受控或持續(xù)釋放制劑，該抑制劑優(yōu)先抑制或結(jié)合被命名為4的磷酸二酯酶同工酶(以后稱作PDE4)的一種形式，而對第二種形式的該酶顯示均等的或者最好是較小的結(jié)合或抑制作用。
環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)代表了一族酶，它們將普遍存在的胞內(nèi)第二信使—腺苷3’，5’-一磷酸(cAMP)和鳥苷3’，5’-一磷酸(cGMP)水解成它們相應(yīng)的失活的5’-一磷酸代謝物。據(jù)信至少存在7種不同種類的PDE同工酶，每一種都具有獨特的物理特性和動力學特性，各自代表著不同基因家族的產(chǎn)物。它們用阿拉伯數(shù)字1-7區(qū)分。
用于本發(fā)明制劑中的目標酶是所有各種形式和所有細胞內(nèi)分布全域中的PDE 4同工酶。它是一種低Km(cAMP Km＝1-5μm)cAMP選擇性酶，抗cGMP的活性很小(Km＞100μm)。這類同工酶的成員的有趣特點是以兩種或多種不能相互轉(zhuǎn)化或相互轉(zhuǎn)化緩慢的形式存在，它們與環(huán)戊苯吡酮及其它PDE IV抑制劑的結(jié)合能力的級別不同。因此，同樣的基因產(chǎn)物可能以一種以上的催化活性構(gòu)象狀態(tài)存在。重要的是，不同結(jié)合形式的相對比例可以隨組織細胞的類型而變。例如，炎性細胞可能含有較高比例的與環(huán)戊苯吡酮親合性低的結(jié)合形式，而腦細胞和壁細胞可能含較高比例的與環(huán)戊苯吡酮親合性高的形式。目前在治療炎癥時和作為支氣管擴張藥使用的PDE抑制劑，藥物如茶堿和己酮可可堿，不加區(qū)分地抑制所有組織內(nèi)的PDE同工酶。這些化合物具有副作用，顯然是因為它們無選擇性地抑制所有組織內(nèi)的所有種類的PDE同工酶。目標疾病或許能用這些化合物有效地治療，但可能會顯示出不想有的副作用，而如果能避免或減小這些副作用，將會提高這一方法治療某些疾病的總治療效果。雖然在理論上同工酶選擇性PDE抑制劑應(yīng)代表著優(yōu)于非選擇性抑制酶的改進，但是至今試驗的選擇性抑制劑未能避免作為抑制不適當?shù)幕蚍悄繕说慕M織內(nèi)同工酶的延伸而產(chǎn)生的副作用。例如，用作為抗抑郁藥研制的選擇性PDE 4抑制劑環(huán)戊苯吡酮進行的臨床研究表明，它具有影響神經(jīng)的活性并產(chǎn)生胃腸道作用例如胃灼熱、惡心和嘔吐。用于治療多發(fā)性梗塞性癡呆的另一種PDE 4抑制劑旦布茶堿的副作用也包括胃灼熱、惡心和嘔吐。這些副作用據(jù)認為是抑制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)的特殊部位中的PDE 4的結(jié)果。
但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些有力地競爭高親合性環(huán)戊苯吡酮結(jié)合形式(HPDE4)的化合物與競爭LPDE 4(低親合性環(huán)戊苯吡酮結(jié)合形式)更有力的化合物相比，副作用既多又強。現(xiàn)在已有數(shù)據(jù)表明，化合物可以以PDE 4的低親合性結(jié)合形式為目標，此形式與環(huán)戊苯吡酮是高親合性結(jié)合劑的結(jié)合形式不同。對于作用在高親合性環(huán)戊苯吡酮結(jié)合形式上的抑制劑和作用在低親合性環(huán)戊苯吡酮結(jié)合形式上的抑制劑，發(fā)現(xiàn)它們存在不同的SAR。此外，這兩種形式象是具有不同的功能。于是，與低親合性環(huán)戊苯吡酮結(jié)合形式相互作用的化合物似乎具有消炎活性，而與高親合性環(huán)戊苯吡酮結(jié)合形式相互作用的化合物產(chǎn)生副作用或者顯示出更強的副作用。
這些發(fā)現(xiàn)的一個有用后果是，現(xiàn)在可以鑒別出優(yōu)先抑制cAMP催化活性的化合物，其中該酶處在以低親合性與環(huán)戊苯吡酮結(jié)合的形式，從而減小了顯然與以高親合性結(jié)合環(huán)戊苯吡酮的形式被抑制有關(guān)的副作用。這提供了關(guān)于消炎活性和/或擴張支氣管活性與副作用相比的優(yōu)越的治療指數(shù)。
雖然至今還無人能鑒別出在所有可能的劑量水平上均完全沒有不良的CNS副作用的化合物，但至少已鑒定出一種化合物符合上述的標準，即，順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-甲酸。此化合物的治療比率大于0.1，并且能夠口服給藥，在一定的劑量下達到對COPD的有效治療作用。但是發(fā)現(xiàn)隨著劑量增加使血液中含量增高時，開始顯現(xiàn)出不良的副作用，例如歸因為CNS活性的副作用。已經(jīng)試驗將初始劑量增大以確定是否能通過將血液含量增高到較高濃度和較長時間來優(yōu)化治療效果，因為呼吸道疾病常常是慢性而不是短暫發(fā)作。對于COPD尤其是這樣。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過使用可控釋放或持續(xù)釋放制劑，可以在實現(xiàn)有效治療的劑量水平及長度的同時，避免副作用。本發(fā)明的可控釋放制劑可以以單個劑量形式服用幾倍于施用PDE 4抑制劑時的用藥量，達到初始的治療有效的血液中含量并維持更長的時間。PDE 4抑制劑，特別是PDE 4-特異性抑制劑，可用于治療其它疾病，尤其是炎癥(如哮喘、慢性阻塞性肺病、炎性腸病、類風濕性關(guān)節(jié)炎)和與腫瘤壞死因子及認知損傷(例如，多發(fā)性梗塞性癡呆、認知機能障礙或中風)有關(guān)的疾病侵襲。本發(fā)明也適用于治療這些疾病。本申請中描述的這些制劑和方法還可用于預防性治療。其它的治療或預防藥物可以與PDE 4抑制劑一起在這些制劑中聯(lián)合使用。
在另一方面，本發(fā)明涉及以不造成嘔吐的預防有效量施用PDE 4抑制劑最高達約24小時的一種方法，用于預防能夠通過服用PDE 4抑制劑來防止的疾病，該方法包括將所述化合物與至少一種能形成含該化合物的可控釋放制劑的藥用賦形劑混合。
在又一方面，本發(fā)明涉及一種防止能通過抑制PDE 4酶治療的疾病發(fā)作或?qū)颊哌M行治療的改進方法，其中的改進包括調(diào)制和/或施用含有該化合物及能與該化合物形成可控釋放制劑的至少一種藥用賦形劑的受控釋放制劑，該制劑的釋放型式能在施用對象內(nèi)提供不引起嘔吐的治療有效藥物濃度最高達約24小時。
再一方面，本發(fā)明涉及受控釋放制劑的可藥用劑型的制備，其中包括將PDE 4抑制劑與至少一種能與該化合物形成受控釋放組合物的賦形劑混合，所述劑型的釋放型式在施用對象內(nèi)提供不引起嘔吐的治療有效藥物濃度最高達約24小時。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通過施用含PDE 4抑制劑的受控釋放制劑治療炎癥或擴張支氣管，尤其是治療哮喘或COPD的方法，其中所述制劑的釋放型式在施用對象內(nèi)提供了不引起嘔吐的治療有效的藥物濃度最高達約24小時。
本發(fā)明還涉及一種穩(wěn)定的受控釋放制劑，其中含有聚羧乙烯(Carbopol)聚合物、藥物、磷酸氫鈣、任選加入的其它賦形劑和約0.5-2.0％w/w的水。
圖2表示了一種受控釋放制劑的6個組分的響應(yīng)跟蹤曲線。
圖3A和3B是通過保持3個組分恒定和改變3個組分，使用三角坐標體系得到的等值線圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及受控釋放制劑，其中含有PDE 4抑制劑，特別是對PDE 4特異性的抑制劑。優(yōu)選的一組抑制劑是IC50比(高/低結(jié)合性)約為0.1或更大的抑制劑，如在本申請尚未結(jié)案的美國專利申請08/456,274及1995年1月5日作為WO 95/00139公布的其對應(yīng)的PCT申請中進一步描述的。該專利申請在本文中全文引用作為參考。對于能在本發(fā)明中使用的PDE 4特異性抑制劑的優(yōu)選標準是化合物的IC50比約為0.1或更大；該比值是使用1μm[3H]-cAMP作為底物時為了與1nM的[3H]R-環(huán)戊苯吡酮和對其有高親合性的一種形式的PDE 4的結(jié)合相競爭的IC50值。與為抑制對環(huán)戊苯吡酮有低親合性的一種形式的PDE 4催化活性的IC50值之比。
其它可包括在這些制劑中的PDE 4抑制劑包括在1996年9月3日公布的美國專利5,552,438中提到的那些。該專利及其公開的化合物在本申請中全文引用作為參考。在美國專利5,552,438中公開的特別重要的化合物是順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-甲酸及其鹽、酯、前藥或物理形式?？赡苡杏玫钠渌黀DE 4抑制劑包括Astra公司的AWD-12-281(Hofgen，N等，第15屆EFMC國際醫(yī)藥化學討論會(1998年9月6-10日，Edinburgh)，摘要集(P.98)；稱作NCS-613的一種9-芐基腺嘌呤衍生物(INSERM)；Chiroscience和Schering-plough的D-4418；稱作CI-1018的一種苯并二氮雜PDE4抑制劑(PD-168787；Parke-Davis/Warner-Lambert)；WO 99 16766公開的一種苯并二氧雜環(huán)戊烯衍生物Kyowa Hakko；Napp公司的V-11294A(Landells，L.J等，歐洲呼吸雜志(Eur.Resp.J.)〔歐洲呼吸學會年會(1998年9月19-23日日內(nèi)瓦)，1998，12(增刊28)摘要P.2393)；Byk-Gulden的roflumilast(CAS編號162401-32-3)和pthalazinone(WO 9947505)；以及稱作T-440的一種化合物(Tanabe Seiyaku；Fujii，K等，藥理學和實驗治療學雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，1998，284(1)162)。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是IC50比大于0.5、特別是大于1.0的那些化合物。最優(yōu)選的化合物是roflumilast和順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-甲酸。
其它能用于治療與PDE4有關(guān)的疾病的藥物也可摻加到這些制劑中。其它治療劑的實例可以分類成治療以下病癥的藥物發(fā)炎性呼吸道病，例如支氣管擴張藥、白三烯受體拮抗劑和白三烯生物合成抑制劑；非呼吸道炎性疾病，如應(yīng)激性腸病(IBD)；免疫調(diào)節(jié)藥物，認知增強劑；治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)病的藥物；膿毒癥；膿毒性休克；內(nèi)毒性休克；格蘭氏陰性膿毒癥；毒性休克綜合征；成人呼吸窘迫綜合征；腦瘧疾；石末沉著病；肺部類肉瘤??；治療骨吸收病的藥物；再灌注損傷；移植物抗宿主反應(yīng)；同種異體移植排斥；由于感染(如流感)引起的發(fā)燒和肌痛，感染或惡性腫瘤繼發(fā)的惡病質(zhì)，艾滋病(AIDS)、ARC(與艾滋病有關(guān)的并發(fā)癥)繼發(fā)的惡病質(zhì)；瘢痕瘤形成；瘢痕組織形成；節(jié)段性回腸炎；潰瘍性結(jié)腸炎；發(fā)熱；自免疫病，例如多發(fā)性硬化癥、自免疫糖尿病和全身性紅斑狼瘡；治療病毒感染如巨細胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹病毒感染的藥物，以及治療酵母和真菌感染的藥物。
用于治療呼吸道疾病的示例性化合物類型有白三烯拮抗劑；粘液溶解劑；鎮(zhèn)咳劑和祛痰劑；抗生素；口服或吸入型β-激動劑；PDE 4-特異性抑制劑之外的磷酸二酯酶抑制劑；減輕鼻充血劑；彈性蛋白酶抑制劑；蛋白質(zhì)治療劑，例如IL 4、IL 5、IL 8和IL 13單克隆抗體、抗-IgE；或者口服或吸入型皮質(zhì)類固醇。特別優(yōu)選的組合治療劑是使用治療量的皮質(zhì)類固醇、β激動劑、抗膽堿能劑、吸入型Cromone、白三烯拮抗劑或抗生素以便治療繼發(fā)性感染。
這些制劑被稱為“受控釋放”制劑。這一名詞打算包括以能夠在幾個時刻或者隨時間連續(xù)地釋放出一部分承載藥物為特征的任何制劑。這類制劑有時也被稱為持續(xù)釋放制劑或者非立即釋放體系。作為進一步的說明和解釋，這些釋放體系的特征是1)延遲釋放，2)受控或延長釋放，3)部位特異性釋放，或4)受體釋放。關(guān)于這些不同體系的更詳細的解釋可見例如Remington藥物科學(Remington’s PharmaceuticalSciences)，第18版，Mack Publishing Co.Easton，PA，U.S.A.18042或后來的補充材料或者藥物與藥物科學(Drugs and PharmaceuticalSciences)，V29“受控藥物釋放原理及應(yīng)用”(Controlled DrugDeliveryFundamentals and Applications)，第2版，Joseph R.Robinson和Vincent H.Lee編著，Marcel Dekker Inc.出版。
本發(fā)明的優(yōu)選形式是口服用藥的緩釋制劑或者受控或延長釋放制劑。栓劑也可以同樣有效。如同被包封的溶解產(chǎn)品或基質(zhì)溶解產(chǎn)品所表明的，這些體系可以是溶解依賴性的?；蛘咚鼈兛梢杂脻B透體系或離子交換樹脂配制。最優(yōu)選的方法是形成以基質(zhì)溶解技術(shù)為基礎(chǔ)的口服受控釋放產(chǎn)品。
本發(fā)明中使用的受控釋放制劑可以通過選擇賦形劑來制備，該賦形劑可選自具有必需的受控釋放特性的任何物質(zhì)，能夠在提供適用的藥物療效濃度的同時，避免副作用。一種優(yōu)選的方法是采用以丙烯酸聚合物為基礎(chǔ)的基質(zhì)溶解技術(shù)，但這不意味著限制?？ú肥沁@些物質(zhì)的非產(chǎn)權(quán)名稱。它們是通過丙烯酸與烯丙基蔗糖或季戊四醇的烯丙基醚交聯(lián)制得的高分子量聚合物。這些聚合物還被叫作acritamer或聚羧乙烯。這類化合物的化學名稱及CAS登計號是羧基聚亞甲基[54182-57-9]?？ú返膶嵗锌ú?10[913-15-32-1]、卡波姆934[9007-16-3]、卡波姆934P[9003-01-4]和卡波姆940[76050-42-5]。按干物計算，聚合物中含有56-68％的羧酸基團?？梢允褂脙煞N或多種不同分子量的卡波姆的摻混物來調(diào)節(jié)和控制釋放速度。實例給出如下。此外，優(yōu)選的配方中可以含有粘合劑、填料、潤滑劑等。
本發(fā)明的目標是制備這樣一種制劑，它釋放藥物的方式能在若干小時內(nèi)提供治療COPD或其它PDE-4調(diào)節(jié)的疾病有效的濃度，但該濃度不會高得引起副作用，例如影響精神的活性和產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)，如胃灼熱、惡心或嘔吐。因此，制劑中活性組分的數(shù)量應(yīng)足以在血流中形成一定的濃度，當服用口服制劑時，在由給藥時開始測得的最高達約24小時內(nèi)，能產(chǎn)生療效響應(yīng)。對于藥物釋放的優(yōu)選的時間段是釋放進行約12小時。藥物的量必定要取決于所施用的藥物的效力、它的生物利用率、代謝特性、清除速率等。充分吸收且不會迅速代謝或從系統(tǒng)中清除的高效藥物必須規(guī)定在可能的藥物載量連續(xù)譜的較低端的濃度，這可以通過指定的一組賦形劑來調(diào)節(jié)。需要較高濃度來產(chǎn)生治療響應(yīng)的化合物，或是不能充分吸收的化合物，則需要以較高的濃度存在。不可能列出所有化合物的準確參數(shù)；賦形劑和藥物的一些試驗和改動會有助于給定制劑中本發(fā)明包括的活性化合物的數(shù)量及釋放速率的優(yōu)化。
對于本發(fā)明來說，優(yōu)選制備的產(chǎn)品中含約1-200mg、更優(yōu)選5-100mg、最優(yōu)選5或10至60mg活性組分。其它的優(yōu)選劑量是在這些范圍內(nèi)，為每份制劑約10、15、20、30、40、50、60、70、80或90mg。
用來影響釋放速率的優(yōu)選賦形劑是卡波姆，特別是兩種或多種不同卡波姆的混合物。特別優(yōu)選的是由BF Goodrich制造的稱作聚羧乙烯的卡波姆。優(yōu)選的卡波姆是卡波姆934P(聚羧乙烯974P)和卡波姆941P(聚羧乙烯971P)。
一種優(yōu)選的制劑含約1-25％重量的PDE4抑制劑，優(yōu)選含量為3-20％，以及任選地約5-15％。其它的具體數(shù)量列在下面的實施例中。關(guān)于卡波姆，可以使用一種或多種以實現(xiàn)受控釋放作用。優(yōu)選在指定的制劑中使用兩種卡波姆。當制備其中含有上述酸的優(yōu)選的制劑時，使用數(shù)量各為0-9％的兩種卡波姆中的一種或兩種。這些百分數(shù)量重量/重量百分數(shù)。下面敘述的實施例中給出了其它優(yōu)選的具體百分含量。
提供以下實施例以便示例說明如何制備和利用本發(fā)明。它們絕不意味著以任何方式或任何程度限制本發(fā)明的范圍。關(guān)于發(fā)明人保留的權(quán)利請參看后面的權(quán)利要求。
實施例1實驗設(shè)計此項試驗中所研究的6個直接壓制的組分包括藥物和5種賦形劑。這些組分和1％W/W硬脂酸鎂構(gòu)成制劑。5種賦形劑是聚羧乙烯971P和聚羧乙烯974P(BF Goodrich制造)，直接壓片的無水乳糖，無水磷酸氫鈣和微晶纖維素。所有賦形劑組分均設(shè)置上限。
組分含量可以用三種不同的方式表示。首先，它們可以根據(jù)實際組分表示。在這種情形將以mg表示。真值(Real)是各組分在總組分中的百分數(shù)或分數(shù)真值(Real)＝實際值/實際值之和
Ri＝Ai/∑Ai最后一種組分值稱作假組分(pseudo組分)。假組分被定義為pseudo＝(Real-Li)/(1-L)其中Li＝實值中的低限L＝實值中低限之和假組分一般在擬合模型時使用，因其比原始單位有更好的數(shù)學穩(wěn)定性。下面的表1中總結(jié)了組分和組分限值。
表1組分限值
*順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-四氧苯基]環(huán)己烷-1-甲酸實施例2實驗操作選擇形成候選點的名單。該名單包括極點、邊線中心、面心、軸心和總形心。操作的次數(shù)由要擬合的模型類型或擬合程度決定。具有6個組分的二級設(shè)計包含21項。需要至少和項數(shù)一樣多的設(shè)計點來擬合模型。加入用于誤差估算和模型擬合不佳試驗的補充點使總數(shù)達到28個。由候選點名單出發(fā)，使用D-最優(yōu)化程序，選擇出使擬合的模型系數(shù)的方差最小的一組點。所選擇的操作列在表2中。
表2真組分中實驗操作處理的組合
實施例3受控釋放制劑的制備摻混根據(jù)表2構(gòu)成摻混物，將賦形劑和藥物置于摻混機內(nèi)混合。然后加入硬脂酸鎂，再混合3分鐘。在摻混期間，將賦形劑與藥物混合，過篩，再混合。壓制將約350mg各混合物壓制成片。采用目標片強度為10Kp。
實施例4物理測定一溶解每種配方制成三個坯塊用于溶解。采用USP ApparatusII，50rpm，漿片及pH7.5緩沖液進行操作。在1、3、5、8和12小時取樣(20mL，體積替換)，然后利用UV分析順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯基]環(huán)己烷-1-甲酸。
實施例5釋放速率分析模型擬合一溶解斜率發(fā)現(xiàn)溶解的響應(yīng)％與時間(小時)呈線性關(guān)系。用來獲取溶解的響應(yīng)是溶解曲線的斜率，用％/hr.表示與數(shù)據(jù)擬合的模型是以下形式的二級Scheffe模型y＝β1x1+β2x2+β3x3+…β12x1x2+β13x1x3+β23x2x3…其中xi是組分分數(shù)，βi系數(shù)表示組分的線性摻混?；淮嬖诰€性摻混，則任何給定的摻混物的響應(yīng)是各組分貢獻之和。βij項代表非線性摻混。這些二級非線性項代表兩組分間的協(xié)同作用或?qū)棺饔谩?br> 在簡化了次要項之后，最終的模型列在表3中。該模型中包括了所有的線性摻混項和8個二級項。此模型是在排除了三次高殘差的結(jié)果之后形成的。這些異常值的解釋是，對于某些制劑，藥片突然破裂而不是象多數(shù)制劑那樣保持完整。
表3設(shè)計-專家輸出二級Scheffe模型-溶解
在模型的系數(shù)之間存在著很強的相關(guān)關(guān)系。這是由于限量范圍內(nèi)的很寬的不均勻性。最終的設(shè)計空間是一個狹窄的條帶，具有很差的設(shè)計性質(zhì)。實際結(jié)果是某些項可以互換而對和模型的表觀擬合影響很小。模型的解釋最好是通過將預期的響應(yīng)表示成組分的函數(shù)以圖示法進行。
該模型的概括的統(tǒng)計學數(shù)據(jù)列在上面的表3中。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明該模型沒有擬合不佳。調(diào)整過的R-平方為0.986，這表明幾乎所有的數(shù)據(jù)中的變化都可用該模型解釋。
實施例6模型解釋-組分影響，溶解有兩個基于預測模型的圖示表示法可用來說明改變組分數(shù)量的影響。這兩種圖示法是響應(yīng)跟蹤圖和等值圖。響應(yīng)跟蹤圖表示沿著由參照摻混物到L-假組分體系低邊界頂點的一條假想的線改變各組分的影響。成分的這一定向變化稱為“piepel方向”，在

圖1用虛線表示。
圖2表示所有6個組分的響應(yīng)跟蹤。X軸表示組分在設(shè)計空間中它的范圍內(nèi)由低向高相對于參照摻混物的變化。由圖可見，兩種聚羧乙烯對溶解的影響最陡或最大。它們的作用彼此相反。增加聚羧乙烯971將減小溶解速度，而增加聚羧乙烯974使溶解速度提高。隨著加入更多的藥物，溶解速度減小。增多A-Tab或乳糖在減小溶解速度方面效果大致相同。最后，增多avicel將提高溶解速度。在產(chǎn)生構(gòu)成圖2基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)中使用的參照摻混物列在表4中。
表4參照摻混物
等值圖可以利用三角坐標體系，通過保持組分中的三個恒定并改變其余三個來得到。幾個不同的等值圖示于圖3A和3B中。由等值圖中可以看到許多包含在跟蹤圖中的同樣信息。預測-證實利用簡化的二級Scheffe溶解模型，鑒定了符合11％/hr.目標溶解速度的一種配方(表5)。要求配方中沒有乳糖或aVicel(微晶纖維素)。發(fā)現(xiàn)預測值11.45％/hr.與實際值11.1％/hr.符合得很好。
表5目標溶解配方的模型預測和結(jié)果
實施例7受控釋放制劑利用實施例3中所述的摻混和壓制技術(shù)，制備3組受控釋放制劑。一組是配制成有最快的釋放速度。第二和第三組制劑則設(shè)計成具有中等和慢的釋放速度。各組片劑的具體細節(jié)列在表6中。
表6片劑成分
Opadry white是懸浮在純化水中，該懸浮液用來包衣藥片；在包衣過程中水被除掉，并不構(gòu)成最終產(chǎn)物的一部分。
這些制劑給出表7中的體外溶解數(shù)據(jù)(釋放％)
表7隨時間的釋放
實施例8受控釋放制劑-不同的藥物承載量采用實施例1中概述的實驗設(shè)計技術(shù)，鑒別多種藥物/賦形劑組合物以便配制具有所要求的溶解型式的5種不同的藥物濃度。利用實施例3中描述的摻混和壓制技術(shù)，按照表8中列出的組分和數(shù)量制備片劑。
表8片劑的成分
Opadry white是懸浮在純水中，該懸浮液用來包衣片劑；水在包衣期間被除掉，不構(gòu)成最終產(chǎn)物的一部分。
這些片劑的典型溶解型式列在表9中。
表9溶解型式
實施例9受控釋放制劑制備了含5種不同藥物載量的受控釋放片劑。每種藥物載量的成分及各成分的數(shù)量列在表10中。片劑按實施例3中所述制備。
表10受控釋放制劑
實施例10穩(wěn)定的制劑某些聚羧乙烯基的受控釋放制劑中的低水分含量可能損害活性成分順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯基]環(huán)己烷-1-甲酸的穩(wěn)定性。高水分含量可能損害這些制劑的釋放速度。表11列出了一種典型的基于聚羧乙烯的受控釋放制劑。
表11
在這一示例性制劑中，如果水分含量低于約0.5％，則觀察到酸會有些降解。在由體系中除去水時，順-4一氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯基]環(huán)己烷-1-甲酸與磷酸氫鈣(無水)的結(jié)合似乎不穩(wěn)定。對降解藥片的分析表明，環(huán)戊氧基被裂解掉，并形成環(huán)戊烯和順-4-氰基-4-[3-羥基-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-甲酸。除了保持特定的水化程度之外，不知道為什么在水分含量低于0.5％時會發(fā)生這一變化，也不清楚如何阻止其發(fā)生。
反之，如果該制劑中水分含量升至約2.0％，則藥物自片劑中的釋放速度從一開始就改變。
最佳的水分含量為約0.8-1.3％w/w，優(yōu)選為約0.9-1.2％w/w。這一范圍適用于本發(fā)明制備的制劑中存在的磷酸氫鈣的全部濃度范圍。
測定此典型片劑中水分含量的方法如下用Omnimark MARK2濕度分析儀進行分析。該裝置利用紅外熱在120℃(備用溫度80℃)的程序控溫下將樣品干燥，測定水分含量。由樣品的初始重量和最終重量計算干燥時的失重百分數(shù)。當分析結(jié)束時，自動打印出用％w/w表示的結(jié)果。對于水分含量少于1.5％W/W的樣品，這種分析測量一次通常需要2-3分鐘。
使用均勻的和有代表性的樣品。對于每次測量，采用以下的樣品制備方法-將藥片用杵和研缽搗碎成細粉。
-用約2g樣品進行水分測定。
-將樣品均勻地鋪展在盤上以得到覆蓋面積盡可能大的薄層。
實施例11受控釋放小球的制備將沾糖扁園巧克力糖珠(糖)置于流化床包衣機中。向小珠上噴灑順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-甲酸和合適的粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)的水基懸浮液以及需要時一種潤濕劑(如吐溫80)。施加一種包衣溶液(例如乙基纖維素)以減慢酸的釋放速度。藥物的釋放速度與涂覆的膜重量成反比。這些受控釋放的含酸小株隨后可以以各種方式傳送給成人或兒童患者。
權(quán)利要求
1.PDE4抑制劑在制造受控緩釋制劑中的應(yīng)用，該制劑用于以該抑制劑有效地治療哺乳動物的炎癥，同時避免副作用，其中包括將能夠形成受控釋放制劑的可藥用賦形劑與治療有效量的PDE4抑制劑混合，該量如果以立即釋放制劑的形式施用會引起不利作用。
2.權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中抑制劑是PDE4-特異性抑制劑。
3.權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中的制劑是口服制劑。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的應(yīng)用，其中的制劑含有的量能在施用后最多達24小時內(nèi)具有療效。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的應(yīng)用，其中的PDE 4抑制劑的IC50比為約0.1或更大；該比值是使用1μM[3H]-cAMP作為底物時，為與1nM的[3H]R-環(huán)戊苯吡酮和與其有高親合性的一種形式PDE4的結(jié)合相競爭的IC50值，和為抑制以低親合性與環(huán)戊苯吡酮結(jié)合的一種形式PDE4的催化活性的IC50值之比。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的應(yīng)用，其中抑制劑是AWD-12-281、D-4418、CI-1018、V-11294A、roflumilast或T-440。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的應(yīng)用，其中抑制劑是順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-甲酸，或其可藥用鹽、水合物、多晶型物、溶劑化物、酯或前藥。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的應(yīng)用，其中受控釋放制劑包括包封的或基質(zhì)溶解制劑、滲透體系或離子交換樹脂。
9.權(quán)利要求1-8中任一項的應(yīng)用，其中該抑制劑的含量為10-60mg。
10.一種藥物制劑，用來以PDE4抑制劑有效地治療哺乳動物中的炎癥、同時避免不利作用，該制備方法包括將能形成受控釋放制劑的可藥用賦形劑與治療有效量的PDE4抑制劑混合，該量如果以立即釋放制劑的形式施用會產(chǎn)生不利作用。
11.權(quán)利要求10的制劑，其中抑制劑是PDE4特異性抑制劑。
12.權(quán)利要求10或11的制劑，其中的制劑是口服制劑。
13.權(quán)利要求10-12中任一項的制劑，其中的制劑含有的量能在施用后高達24小時內(nèi)具有療效。
14.權(quán)利要求10-13中任一項的制劑，其中的PDE4抑制劑的IC50比為約0.1或更大；該比值是使用1μM[3H]-cAMP作為底物時，為與1nM的[3H]R-環(huán)戊苯吡酮和與其有高親合性的一種形式PDE4的結(jié)合相競爭的IC50值，和為抑制以低親合性與環(huán)戊苯吡酮結(jié)合的一種形式PDE4的催化活性的IC50值之比。
15.權(quán)利要求10-14中任一項的制劑，其中抑制劑是AWD-12-281、D-4418、CI-1018、V-11294A、roflumilast或T-440。
16.權(quán)利要求10-14中任一項的制劑，其中抑制劑是順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-甲酸或其可藥用鹽、水合物、多晶形物、酯或前藥。
17.權(quán)利要求10-16中任一項的制劑，其中受控釋放制劑包括包封的或基質(zhì)溶解制劑、滲透體系或離子交換樹脂。
18.權(quán)利要求10-17中任一項的制劑，其中抑制劑含量為10-60mg。
19.一種制備藥物制劑的方法，該制劑用來以PDE4抑制劑有效地治療哺乳動物中的炎癥、同時避免不利作用，該制備方法包括將能形成受控釋放制劑的可藥用賦形劑與治療有效量的PDE4抑制劑混合，該量如果以立即釋放制劑的形式施用會產(chǎn)生不利作用。
20.權(quán)利要求32的方法，其中抑制劑是PDE4特異性抑制劑。
21.權(quán)利要求32的方法，其中制劑是口服制劑。
22.權(quán)利要求32的方法，其中制劑中含有的量能在施用后高達24小時內(nèi)具有療效。
23.權(quán)利要求32的方法，其中PDE 4抑制劑的IC50比為約0.1或更大；該比值是使用1μM[3H]-cAMP作為底物時，為與1nM的[3H]R-環(huán)戊苯吡酮和與其有高親合性的一種形式PDE4的結(jié)合相競爭的IC50值，和為抑制以低親合性與環(huán)戊苯吡酮結(jié)合的一種形式PDE4的催化活性的IC50值之比。
24.權(quán)利要求32的方法，其中抑制劑是AWD-12-281、D-4418、CI-1018、V-11294A、roflumilast或T-440。
25.權(quán)利要求32的方法，其中抑制劑是順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-甲酸或其可藥用鹽、酯或前藥。
26.權(quán)利要求32的方法，其中受控釋放制劑包括包封的或基質(zhì)溶解制劑、滲透體系或離子交換樹脂。
27.權(quán)利要求32的方法，其中受控釋放制劑含有丙烯酸聚合物。
28.權(quán)利要求32的方法，其中受控釋放制劑含有至少兩種不同分子量的聚羧乙烯，抑制劑是順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-甲酸，其含量為10-60mg。
29.一種穩(wěn)定的受控釋放藥物組合物，其中含有受控釋放賦形劑、磷酸氫鈣、含量為10-60mg的PDE4特異性抑制劑、任選存在的其它賦形劑以及約0.5-2.0％w/w的水。
30.權(quán)利要求28的組合物，其中受控釋放賦形劑是丙烯酸聚合物。
31.權(quán)利要求29的組合物，其中含有順-4-氰基-4-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-甲酸、約0-10％重量的聚羧乙烯971P、0-10％重量的聚羧乙烯974b、以及補加至100％重量的另外的可藥用賦形劑。
32.權(quán)利要求30的組合物，其中酸的量為30mg或60mg，水的含量為0.9-1.2％重量。
全文摘要
本發(fā)明涉及設(shè)計用來傳送PDE4抑制劑以用于治療炎性疾病例如哮喘或COPD等的受控或持續(xù)釋放制劑。
文檔編號A61K9/22GK1347314SQ00804209
公開日2002年5月1日 申請日期2000年2月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月23日
發(fā)明者P·G·福爾克納, J·J·盧卡, T·J·弗佐塞克 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司