專(zhuān)利名稱(chēng)：氧雜環(huán)丁烷酮衍生物的制作方法
本專(zhuān)利申請(qǐng)是對(duì)2000年7月18日申請(qǐng)的09/618,328的部分繼續(xù)申請(qǐng)，其中09/618,328是對(duì)1999年10月29日申請(qǐng)的09/431,151的部分繼續(xù)申請(qǐng)，后者是對(duì)1999年11月17日申請(qǐng)的60/165,960的部分繼續(xù)申請(qǐng)。
方面背景一些抑制脂肪酶的氧雜環(huán)丁烷酮以及制備它們的中間體已為人所熟知。參見(jiàn)例如第5,931,463、4,189,438和4,202,824號(hào)美國(guó)專(zhuān)利。但是現(xiàn)仍需要改進(jìn)型的氧雜環(huán)丁烷酮，它們毒性更低并且基本不被哺乳動(dòng)物如狗、貓、非人靈長(zhǎng)目動(dòng)物和人靈長(zhǎng)目動(dòng)物的消化系統(tǒng)所吸收。
脂肪酶抑制劑如esterastin(參見(jiàn)U.S.4,189,438)、tetrahydroesterastin(3，5-羥基-2-十六碳-7，10-二烯酸1，3-內(nèi)酯)、3，5-二羥基-2-己基十六碳-7，10-二烯酸1，3-內(nèi)酯、3，5-二羥基-2-己基十六烷酸1，3-內(nèi)酯等，是眾所周知的脂肪酶抑制劑以及胰膽固醇酯化酶抑制劑。但是除此之外這些酶抑制劑口服時(shí)還是免疫抑制劑(參見(jiàn)U.S.4,189,438和U.S.4,202,824)，這在正?；蛎庖咭种频娜梭w內(nèi)可能造成不希望的副反應(yīng)。這些脂肪酶抑制劑是3，5二羥基1，3內(nèi)酯衍生物，其中在5位上5位羥基可以被酯化或者水解成游離羥基。
基本為非吸收性的流行脂肪酶抑制劑是已知的Orlistat((2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羥基-十六烷酸1，3內(nèi)酯，參見(jiàn)U.S.5,643,874)。該化合物是tetrahydroesterastin的立體異構(gòu)體衍生物，其中5位羥基被S-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰氧基酯化。Orlistat已被用于抑制體內(nèi)的脂肪酶，從而防止了食物中脂肪的吸收。在吃含脂肪的肉之前(或者在吃肉后1小時(shí)以內(nèi))攝入120mg劑量的Orlistat，則對(duì)于常人來(lái)說(shuō)所攝入肉中高達(dá)1/3的脂肪將不被吸收并且不被用作飲食脂肪熱量。這些未被吸收的脂肪作為油直接通過(guò)消化系統(tǒng)并以未消化的油的形式從腸中消除。
某些多糖是非吸收性的并且某些多糖具有降低體內(nèi)脂肪吸收的附加好處。脫脂的米芽胚多糖和硫酸化多糖也作為脂肪酶抑制劑，它們是不具有內(nèi)酯片斷的大分子化合物，其作用機(jī)制有所不同，當(dāng)從消化系統(tǒng)中釋放出來(lái)后它們結(jié)合脂肪并將其從消化系統(tǒng)中排出。作為一種由甲殼類(lèi)動(dòng)物甲殼質(zhì)衍生的脫乙酰多糖，超纖維狀的脫乙酰殼多糖具有吸收脂肪和膽固醇的作用，特別是與維生素C聯(lián)用時(shí)。脫乙酰殼多糖組合物實(shí)際上可以吸收其重量6至8倍的脂肪和油。雖然來(lái)自甲殼類(lèi)動(dòng)物的多糖類(lèi)似于粗纖維素植物纖維，但與植物纖維相比在消化系統(tǒng)中它有顯著的結(jié)合脂肪的能力。此外，由于多糖，包括那些結(jié)合油的能力并不強(qiáng)于結(jié)合水的能力的多糖，在動(dòng)物如人、非人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物、狗和貓的消化系統(tǒng)中不被吸收，這些多糖沒(méi)有熱值，它們?cè)谕ㄟ^(guò)消化系統(tǒng)時(shí)沒(méi)有被吸收并且基本上沒(méi)有變化。非吸收性多糖的實(shí)例有分子量大于8kDa的多糖，例如葡聚糖、分子微晶纖維素、麥麩、燕麥麩、脫脂米胚芽、藻酸、果膠、支鏈淀粉、殼多糖、粗纖維素、瓊脂、脫乙酰殼多糖等等。
在本領(lǐng)域中對(duì)于非吸收性脂肪酶抑制劑以及改進(jìn)的減肥組合物存在著需求，同時(shí)對(duì)于為降低食物中脂肪熱量的吸收但不需要絕對(duì)低脂肪食物的方法也存在著需求。
發(fā)明簡(jiǎn)述在本發(fā)明的一個(gè)方面中涉及一種新型的脂肪酶抑制劑衍生物，它是一種非吸收性化合物，其在同一分子或鹽中包含至少一個(gè)脂肪酶抑制劑片斷和至少一個(gè)非吸收性聚合物片斷。相對(duì)于聚合物片斷的重量，在非吸收性化合物中脂肪酶抑制劑片斷的重量比為約1∶10至1∶60，優(yōu)選為1∶20至1∶40，更優(yōu)選為1∶25至1∶35。在發(fā)明的一個(gè)方面中，這種脂肪酶抑制劑包含至少一個(gè)與所述多糖片斷直接或間接相連的脂肪酶抑制劑片斷。本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含有效量的所述脂肪酶抑制劑以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑，該組合物中還包含有效量的親脂性的、非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的吸油性聚合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中涉及一種新型的非吸收性脂肪酶抑制劑的鹽以及非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的吸油性聚合物。本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含有效量的所述脂肪酶抑制劑以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑，該組合物中還包含有效量的親脂性的、非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的吸油性聚合物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面中涉及1，3氧雜環(huán)丁烷酮脂肪酶抑制劑的新型非吸收性衍生物，其包含至少一個(gè)共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合于非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的聚合物片斷上的1，3氧雜環(huán)丁烷酮脂肪酶抑制片斷，從而形成新型的脂肪酶抑制劑。優(yōu)選的化合物具有抑制脂肪酶和吸收脂肪的雙重作用，其中該新型脂肪酶抑制劑中的非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的聚合物片斷將結(jié)合脂肪，將脂肪與其自身一起帶出消化系統(tǒng)并使得未被吸收的脂肪以未消化的形式從消化系統(tǒng)中消除。由本發(fā)明聚合物片斷直接或間接衍生化的1，3氧雜環(huán)丁烷酮片斷起始時(shí)可以是可吸收性的或非吸收性的，它通過(guò)直接或間接與聚合物片斷連接進(jìn)行衍生，從而形成新型的非吸收性脂肪酶抑制劑，優(yōu)選在1，3氧雜環(huán)丁烷酮片斷的5位羥基上進(jìn)行衍生。
在一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供的化合物中所述兩個(gè)片斷要么采取非共價(jià)連接，要么采取在消化系統(tǒng)中水解或消化的共價(jià)連接方式，條件是在消化系統(tǒng)中釋放的抑制脂肪酶的1，3氧雜環(huán)丁烷酮片斷基本為非吸收性的。
在另一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供的化合物中所述兩個(gè)片斷要么采取非共價(jià)連接，要么采取在消化系統(tǒng)中不水解或消化的共價(jià)連接方式，使得抑制脂肪酶的1，3氧雜環(huán)丁烷酮片斷通過(guò)所述非共價(jià)或共價(jià)連接與聚合物片斷保持連接，而且不被釋放在消化系統(tǒng)中。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，可吸收性脂肪酶抑制片斷如esterastin片斷、tetrahydroesterastin、或類(lèi)似片斷，通過(guò)與非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的聚合物片斷如多糖直接或間接連接而轉(zhuǎn)化成非吸收性的，使得脂肪酶抑制劑在動(dòng)物如狗、貓、非人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物和人類(lèi)消化系統(tǒng)中基本不被吸收。優(yōu)選的通過(guò)這種連接被轉(zhuǎn)化成非吸收性的脂肪酶抑制劑片斷包括至少一種選自于esterastin、tetrohydroesterastin(3，5-羥基-2-十六碳-7，10-二烯酸1，3-內(nèi)酯)、3，5-二羥基-2-己基十六碳-7，10-二烯酸1，3-內(nèi)酯、3，5-二羥基-2-己基十六烷酸1，3-內(nèi)酯等的脂肪酶抑制劑。優(yōu)選地，所述脂肪酶抑制劑與非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的聚合物片斷如多糖連接，使得脂肪酶抑制劑在動(dòng)物如狗、貓、非人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物和人類(lèi)消化系統(tǒng)中基本不被吸收。特別優(yōu)選的多糖包括至少一種選自于葡聚糖、分子微晶纖維素、麥麩、燕麥麩、脫脂米胚芽、藻酸、果膠、支鏈淀粉、殼多糖、粗纖維素、瓊脂、脫乙酰殼多糖、脫乙酰多糖甲基苯甲酸酯醚衍生物等的多糖。特別優(yōu)選的結(jié)合脂肪酶抑制劑是通過(guò)脂肪酶抑制劑上的衍生基團(tuán)如衍生的氮、酸或醇基團(tuán)與聚合物片斷上的基團(tuán)如衍生的醇，酸或氨基基團(tuán)連接的脂肪酶抑制劑。優(yōu)選地，在脂肪酶抑制劑和聚合物片斷間形成雙醚橋鍵，該雙醚橋鍵由脂肪酶抑制劑中的醇基團(tuán)和聚合物中的醇基團(tuán)各自與醚化成橋基團(tuán)反應(yīng)而形成。其他優(yōu)選的化合物是其中的氧雜環(huán)丁烷酮片斷經(jīng)衍生具有氨基，然后該氨基再被衍生為羰酰胺基，此后羰酰胺基與聚合物片斷中的酸或醇基通過(guò)橋鍵連接，其中聚合物片斷已經(jīng)衍生化而具有供連接的酸或醇基。在以下的優(yōu)選實(shí)施方案中將描述這些連接的實(shí)例。
在本發(fā)明的另一方面中涉及藥物組合物，其包含脂肪酶抑制有效量的至少一種連接在消化道非吸收性片斷上的脂肪酶抑制劑。優(yōu)選的組合物包含有效量的連接在非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的聚合物片斷如多糖上的脂肪酶抑制劑，其中脂肪酶抑制劑在動(dòng)物如狗、貓、非人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物和人類(lèi)消化系統(tǒng)中基本不被吸收。
在另一方面中，本發(fā)明涉及治療肥胖癥的方法，其中在攝入含脂肪的肉之前或者之后一小時(shí)之內(nèi)對(duì)患者給藥一定量的至少一種脂肪酶抑制劑，該脂肪酶抑制劑按有效抑制該肉中高達(dá)1/3的攝入脂肪的吸收的量結(jié)合在非吸收性聚合物片斷上。特別地，優(yōu)選的方法包括給藥至少一種選自esterastin、tetrohydroesterastin(3，5-羥基-2-十六碳-7，10-二烯酸1，3-內(nèi)酯)、3，5-二羥基-2-己基十六碳-7，10-二烯酸1，3-內(nèi)酯、3，5-二羥基-2-己基十六烷酸1，3-內(nèi)酯等的脂肪酶抑制劑，其中所述脂肪酶抑制劑與非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的聚合物片斷如多糖連接，使得脂肪酶抑制劑在動(dòng)物如狗、貓、非人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物和人類(lèi)消化系統(tǒng)中基本不被吸收。特別優(yōu)選的多糖是至少一種選自于葡聚糖、分子微晶纖維素、麥麩、燕麥麩、脫脂米胚芽、藻酸、果膠、支鏈淀粉、殼多糖、粗纖維素、瓊脂、脫乙酰殼多糖等的多糖。特別優(yōu)選的結(jié)合脂肪酶抑制劑是通過(guò)衍生的氮、酸或醇基團(tuán)與聚合物片斷上的基團(tuán)如衍生的醇、酸或氨基基團(tuán)連接的脂肪酶抑制劑。
在脂肪酶抑制劑片斷和聚合物片斷間形成的末端雙醚橋鍵、或末端醚橋鍵/酯橋鍵，是由脂肪酶抑制劑中的醇基團(tuán)和聚合物中的醇基團(tuán)各自與成橋鍵基團(tuán)反應(yīng)而形成的，這是脂肪酶抑制劑和聚合物片斷間的優(yōu)選連接形式。
在脂肪酶抑制劑片斷和聚合物片斷之間的其他優(yōu)選橋鍵包括至少一個(gè)由聚合物片斷中的醇基形成的醚橋和至少一個(gè)羰酰胺鍵。其他優(yōu)選的化合物中至少一個(gè)氨基酸衍生物位于橋鍵中，并且通過(guò)酯鍵直接或間接連接于1，3氧雜環(huán)丁烷酮片斷的5位羥基上。
優(yōu)選的化合物還包含它們的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、鹽以及前藥衍生物。發(fā)明詳述定義除非另有說(shuō)明，依據(jù)本發(fā)明，此處使用的以下術(shù)語(yǔ)由以下含義加以定義。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指三價(jià)直鏈或支鏈不飽和的脂肪族基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“鏈炔基”指至少包含兩個(gè)由三鍵連接的碳原子的直鏈或支鏈脂肪族基團(tuán)。如果對(duì)鏈烯基和鏈炔基的碳原子數(shù)目未作規(guī)定，則表示基團(tuán)含有2-12個(gè)碳原子。
術(shù)語(yǔ)“烷基”指飽和的脂肪族基團(tuán)，包括含有規(guī)定數(shù)目碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀基團(tuán)，如果對(duì)碳原子數(shù)目未作規(guī)定，則表示含高達(dá)12個(gè)碳原子。此處采用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指含有3至14個(gè)碳原子、優(yōu)選為3至7個(gè)碳原子的單、二、或三環(huán)脂肪族基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“成橋基”指雙官能鏈狀基團(tuán)或間隔基團(tuán)，該基團(tuán)能夠與脂肪酶抑制劑化合物中一個(gè)和多個(gè)官能團(tuán)反應(yīng)，然后再與聚合物中的第二個(gè)相同或不同基團(tuán)反應(yīng)，從而在兩個(gè)化合物之間形成連接結(jié)構(gòu)或結(jié)合。在成橋基和兩個(gè)片斷之間形成的鍵優(yōu)選采取可以抵抗消化環(huán)境的裂解的形式，當(dāng)鍵裂解發(fā)生時(shí)連接的脂肪酶抑制劑轉(zhuǎn)變?yōu)榭晌招缘?。在一個(gè)方面中，成橋基的分子式為X-R-X，其中R為選自直鏈或支鏈的烷基、直鏈或支鏈的鏈烯基、直鏈或支鏈的鏈炔基、單?；?、雙酰基等等，鏈的R部分可以包含環(huán)烷基或芳基，而X為在以下描述的特殊反應(yīng)條件下具有反應(yīng)性的官能團(tuán)如鹵素或酸基團(tuán)。特別優(yōu)選的成橋基形成抵抗消化環(huán)境裂解的雙醚、雙?；蛎??；鶚?。在一個(gè)方面中，成橋基被消化環(huán)境裂解后釋放基本為非吸收性的脂肪酶抑制劑的情況也是優(yōu)選的。形成亞烷基二氯成橋基的化合物的實(shí)例為二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，2-和1，3-二氯丙烷，1，2-、1，3-和1，4-二氯丁烷等等。?；瘸蓸蚧纬傻幕衔锏膶?shí)例為草酰二氯、丙二酰二氯、琥珀酰二氯、戊二酰二氯、己二酰二氯、庚二酰二氯、辛二酰二氯、富馬酰二氯、蘋(píng)果酰二氯、谷氨酰二氯、對(duì)苯二甲酰二氯、間苯二甲酰二氯、鹵代烷基苯甲酸等等。其他成橋基試劑例如是表氯醇、三氯氧磷、焦磷酸四酰氯等等。
此處采用術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)結(jié)構(gòu)”和“C3-16碳環(huán)單、二或三環(huán)結(jié)構(gòu)”或類(lèi)似術(shù)語(yǔ)指僅利用碳原子作成環(huán)原子的穩(wěn)定環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)結(jié)構(gòu)是選自于以下組中的取代或未取代環(huán)結(jié)構(gòu)具有6個(gè)碳原子的穩(wěn)定的芳香性單環(huán)；具有3至7個(gè)碳原子的穩(wěn)定的非芳香性單環(huán)；共具有7至12個(gè)碳原子的穩(wěn)定的雙環(huán)，其中雙環(huán)結(jié)構(gòu)選自于兩個(gè)環(huán)均為芳香性的雙環(huán)、一個(gè)環(huán)為芳香性的雙環(huán)以及兩個(gè)環(huán)均為非芳香性的雙環(huán)；以及共具有10至16個(gè)碳原子的穩(wěn)定的三環(huán)，其中三環(huán)結(jié)構(gòu)選自三個(gè)環(huán)均為芳香性的三環(huán)、兩個(gè)環(huán)為芳香性的三環(huán)以及三個(gè)環(huán)均為非芳香性的三環(huán)。在各情況中，存在于單、雙或三環(huán)結(jié)構(gòu)中的非芳香性環(huán)可以分別為飽和的、部分或完全飽和的。此處不作界定，這些碳環(huán)結(jié)構(gòu)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]二環(huán)辛烷、[4.3.0]二環(huán)壬烷、[4.4.0]二環(huán)癸烷(十氫化萘)、[2.2.2]二環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、金剛烷基或四氫萘基(四氫化萘)。此外，此處所描述的環(huán)結(jié)構(gòu)可以通過(guò)任何形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的碳原子被連接至一個(gè)或多個(gè)指定的側(cè)基上。與碳環(huán)結(jié)構(gòu)聯(lián)合使用的術(shù)語(yǔ)“取代”指此處所描述的環(huán)結(jié)構(gòu)中連接碳原子的氫原子被一個(gè)或多個(gè)指定結(jié)構(gòu)的取代基取代，只要這種取代可產(chǎn)生穩(wěn)定化合物即可。
術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)結(jié)構(gòu)”中包括的術(shù)語(yǔ)“芳基”指未取代的或取代的芳香環(huán)，由選自低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷胺基、羥基、鹵素、氰基、羥基、巰基、硝基、硫代烷氧基、醛羰基、羧基、烷氧羰基和胺酰羰基中的一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)基團(tuán)所取代，此處不作界定，還包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基以及聯(lián)芳基等，它們均可被任意取代。優(yōu)選的芳基包括苯基、鹵代苯基、低級(jí)烷基苯基、萘基、聯(lián)苯基、菲基和萘基。
術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)結(jié)構(gòu)”中包括的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指帶有一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)具有指定數(shù)目的碳原子的芳基并具有指定的數(shù)目碳原子的烷基。此處不作界定，適用的芳烷基包括芐基、吡啶甲基、萘甲基、苯乙基、benzyhydryl和三苯甲基等，它們均可被任意取代。
此處采用術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)結(jié)構(gòu)”指選自于以下組中未取代的或取代的雜環(huán)結(jié)構(gòu)環(huán)本身具有5至7個(gè)環(huán)原子的穩(wěn)定單環(huán)，其中具有1至4個(gè)選自N、O和S的雜環(huán)原子；兩個(gè)環(huán)中總共具有7至12個(gè)原子的穩(wěn)定雙環(huán)結(jié)構(gòu)，其中至少一個(gè)環(huán)具有1至4個(gè)選自N、O和S的雜環(huán)原子，包括任何上述穩(wěn)定的單環(huán)雜環(huán)與環(huán)己烷和苯稠合的雙環(huán)結(jié)構(gòu)；以及三個(gè)環(huán)中總共具有10至16個(gè)原子的穩(wěn)定三環(huán)結(jié)構(gòu)，其中至少一個(gè)環(huán)具有1至4個(gè)選自N、O和S的雜環(huán)原子。任何存在于這些雜環(huán)結(jié)構(gòu)環(huán)中的氮和硫原子可以被氧化。除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)結(jié)構(gòu)”包括芳香環(huán)，以及可以是飽和、部分飽和或完全飽和的非芳香性環(huán)的非芳香性環(huán)。此外，除非另有說(shuō)明，否則術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)體系”包括所有環(huán)中包含至少一個(gè)雜原子的環(huán)結(jié)構(gòu)以及一半以下環(huán)中包含至少一個(gè)雜原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，例如一個(gè)環(huán)為苯環(huán)而另一個(gè)環(huán)具有一個(gè)或多個(gè)雜原子的雙環(huán)結(jié)構(gòu)以及兩個(gè)環(huán)中均含有至少一個(gè)雜原子的雙環(huán)結(jié)構(gòu)均包含在術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)體系”的定義中。而且，此處所描述的環(huán)結(jié)構(gòu)可以通過(guò)造成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子被連接至一個(gè)或多個(gè)指定的側(cè)基上。此外，術(shù)語(yǔ)“取代”指在此處所描述的環(huán)結(jié)構(gòu)的各環(huán)內(nèi)碳原子或氮原子上的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被一個(gè)或多個(gè)指定的取代基取代，只要這種取代可產(chǎn)生穩(wěn)定化合物即可。環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)的氮原子可以被季銨化，但這種化合物將被具體指出或者包括在術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”中作為一種特殊的化合物。當(dāng)單個(gè)雜環(huán)中O和S原子的總數(shù)大于1時(shí)，優(yōu)選的情況是這些原子不處于相鄰位置。優(yōu)選地，在給定雜環(huán)結(jié)構(gòu)中不大于1個(gè)的環(huán)內(nèi)O和S原子處于同一環(huán)中。
單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)體系的實(shí)例按字母順序排列為吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并惡唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異惡唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、1，2-二氮雜萘基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異惡唑基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、惡二唑基、1，2，3-惡二唑基、1，2，4-惡二唑基、1，2，5-惡二唑基、1，3，4-惡二唑基、惡唑基、惡唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、酚惡嗪基、2、3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并惡唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹啉基、喹喔啉基、喹寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并惡唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、以及呫噸基。此處不作界定，優(yōu)選的雜環(huán)結(jié)構(gòu)包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲哚基、惡唑啉基或isstinoyl。同時(shí)還包含駢環(huán)和螺環(huán)化合物，其中包含如上述的雜環(huán)結(jié)構(gòu)。
此處采用的術(shù)語(yǔ)“芳香性雜環(huán)體系”基本與單環(huán)和雙環(huán)體系的定義相同，只是環(huán)體系中至少一個(gè)環(huán)為芳香性雜環(huán)或者對(duì)于雙環(huán)來(lái)說(shuō)，其中一個(gè)環(huán)為芳香性而另一個(gè)環(huán)則為與芳香性雜環(huán)結(jié)構(gòu)稠合的非芳香性雜環(huán)。
此處采用術(shù)語(yǔ)“鹵代”或“鹵素”指Cl、Br、F和I取代基。術(shù)語(yǔ)“鹵烷基”或類(lèi)似術(shù)語(yǔ)指至少一個(gè)氫原子被Cl、Br、F和I取代的脂肪族基團(tuán)，其中包括混合取代的情況。例如，三鹵烷基包括優(yōu)選的三氟烷基等等。
術(shù)語(yǔ)“亞甲基”指-CH2-。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”包括化合物與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸衍生的鹽。這些化合物的游離堿和鹽都是有用的。實(shí)際上使用鹽相當(dāng)于使用堿；酸和堿加成鹽均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
“藥學(xué)可接受的酸加成鹽”指仍保持游離堿生物效能和性質(zhì)并且不是生物學(xué)或其他方面不希望的鹽，它們是與以下酸形成的無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來(lái)酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸等。
“藥學(xué)可接受的堿加成鹽”包括有無(wú)機(jī)堿衍生的鹽，例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。特別優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鋰、鈣和鎂鹽。由藥學(xué)可接受的無(wú)毒有機(jī)堿衍生的鹽包括與以下胺所形成的鹽一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)胺，取代胺，包括天然的取代胺，環(huán)狀胺或堿性離子交換樹(shù)脂，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、三甲胺、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、hydrabamine、膽堿、甜菜堿、亞乙基二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹(shù)脂等。特別優(yōu)選的無(wú)毒有機(jī)堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己基胺、膽堿和咖啡因。
此處“生物學(xué)性質(zhì)”指通常在體內(nèi)試驗(yàn)中由本發(fā)明化合物直接或間接表現(xiàn)的體內(nèi)效應(yīng)器或抗原性功能或活性。效應(yīng)器功能包括受體或配基結(jié)合，任何酶活性或酶調(diào)節(jié)功能，任何載體結(jié)合活性，任何激素活性，任何促進(jìn)或抑制細(xì)胞粘附于細(xì)胞外基質(zhì)或細(xì)胞表面分子上的活性，或任何結(jié)構(gòu)因子?？乖怨δ馨梢耘c抗體反應(yīng)從而使抗體與之對(duì)抗的抗原決定簇或抗原性位置的占據(jù)。
在本發(fā)明的化合物中，與四個(gè)不同取代基鍵合的碳原子為非對(duì)稱(chēng)的。因此，化合物可能存在非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或其混合物。在此處所描述的合成中可以采用消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體作為起始原料或中間體。由這些合成方法得到的非對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)色譜或結(jié)晶或本領(lǐng)域中其他已知方法加以分離。類(lèi)似地，對(duì)映異構(gòu)體的混合物可以通過(guò)相同方法或本領(lǐng)域中其他已知方法加以分離。存在于本發(fā)明化合物中的各個(gè)非對(duì)稱(chēng)碳原子可以有兩種構(gòu)型(R或S)，二者均在本在本發(fā)明的另一方面中涉及非吸收性脂肪酶抑制劑和親脂性的、非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的吸油性聚合物形成的新型鹽。本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含有效量的所述脂肪酶抑制劑以及藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑，該組合物中還包含有效量的親脂性的、非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的吸油性聚合物。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面中涉及1，3氧雜環(huán)丁烷酮脂肪酶抑制劑的新型非吸收性衍生物，其包含至少一個(gè)共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合于非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的聚合物片斷之上的1，3氧雜環(huán)丁烷酮脂肪酶抑制片斷，從而形成一種新型的脂肪酶抑制劑。優(yōu)選的化合物具有抑制脂肪酶和吸收脂肪的雙重作用，其中該新型脂肪酶抑制劑中的非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的聚合物片斷將結(jié)合脂肪，將脂肪與其自身一起帶出消化系統(tǒng)并使得未被吸收的脂肪以未消化的形式從消化系統(tǒng)中消除。由本發(fā)明聚合物片斷直接或間接衍生化的1，3氧雜環(huán)丁烷酮片斷起始時(shí)可以是可吸收性的或非吸收性的，它通過(guò)直接或間接與聚合物片斷連接進(jìn)行衍生，從而形成一種新型的非吸收性脂肪酶抑制劑，優(yōu)選在1，3氧雜環(huán)丁烷酮片斷的5位羥基上進(jìn)行衍生。
在一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提供的化合物中所述兩個(gè)片斷要么采取非共價(jià)連接，要么采取在消化系統(tǒng)中水解或消化的共價(jià)連接方式，只有在消化系統(tǒng)中釋放的脂肪酶抑制的1，3氧雜環(huán)丁烷酮片斷基本為非吸收性的即可。
在另一個(gè)優(yōu)選的方面中，本發(fā)明提出的化合物中兩片斷要么采取非共價(jià)連接，要么采取在消化系統(tǒng)中不水解或消化的共價(jià)連接方式，使得抑制脂肪酶的1，3氧雜環(huán)丁烷酮片斷通過(guò)所述非共價(jià)或共價(jià)連接與聚合物片斷保持連接，而且不被釋放在消化系統(tǒng)中。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，可吸收性脂肪酶抑制片斷如esterastin片斷、tetrahydroesterastin、或類(lèi)似片斷，通過(guò)與非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的聚合物片斷如多糖直接或間接連接而轉(zhuǎn)化成非吸收性的，使得脂肪酶抑制劑在動(dòng)物如狗、貓、非人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物和人類(lèi)消化系統(tǒng)中基本不被吸收。通過(guò)這種連接被轉(zhuǎn)化成非吸收性的優(yōu)選的吸收性脂肪酶抑制劑片斷包括至少一種選自于esterastin、tetrohydroesterastin(3，5-羥基-2-十六碳-7，10-二烯酸1，3-內(nèi)酯)、3，5-二羥基-2-己基十六碳-7，10-二烯酸1，3-內(nèi)酯、3，5-二羥基-2-己基十六烷酸1，3-內(nèi)酯等的脂肪酶抑制劑。優(yōu)選地，所述脂肪酶抑制劑與非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的聚合物片斷如多糖連接，使得脂肪酶抑制劑在動(dòng)物如狗、貓、非人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物和人類(lèi)消化系統(tǒng)中基本不被吸收。特別優(yōu)選的多糖包括至少一種選自于葡聚糖、分子微晶纖維素、麥麩、燕麥麩、脫脂米胚芽、藻酸、果膠、支鏈淀粉、殼多糖、粗纖維素、瓊脂、脫乙酰殼多糖、脫乙酰多糖甲基苯甲酸酯醚衍生物等的多糖。特別優(yōu)選的結(jié)合脂肪酶抑制劑是通過(guò)脂肪酶抑制劑上的衍生基團(tuán)如衍生的氮、酸或醇基團(tuán)與聚合物片斷上的基團(tuán)如衍生的醇、酸或氨基基團(tuán)連接的脂肪酶抑制劑。優(yōu)選地，在脂肪酶抑制劑和聚合物片斷間形成雙醚橋鍵，該雙醚橋鍵由脂肪酶抑制劑中的醇基團(tuán)和聚合物中的醇基團(tuán)各自與醚化成橋基團(tuán)反應(yīng)而形成。其他優(yōu)選的化合物是其中的氧雜環(huán)丁烷酮片斷經(jīng)衍生具有氨基，然后該氨基再被衍生為羰酰胺基，此后羰酰胺基與聚合物片斷中的酸或醇基通過(guò)橋鍵連接，其中聚合物片斷已經(jīng)衍生化而具有供連接的酸或醇基。在以下的優(yōu)選實(shí)施方案中將描述這些連接的實(shí)例。
在脂肪酶抑制劑片斷和聚合物片斷間形成的末端雙醚橋鍵、或末端醚橋鍵/酯橋鍵，是由脂肪酶抑制劑中的醇基團(tuán)和聚合物中的醇基團(tuán)各自與成橋鍵基團(tuán)反應(yīng)而形成的，這是脂肪酶抑制劑和片斷間的優(yōu)選連接形式。
在脂肪酶抑制劑片斷和聚合物片斷之間的其他優(yōu)選橋鍵包括至少一個(gè)由聚合物片斷中的醇基形成的醚橋和至少一個(gè)羰酰胺鍵。其他優(yōu)選的化合物中至少一個(gè)氨基酸衍生物位于橋鍵中，并且通過(guò)酯鍵直接或間接連接于1，3氧雜環(huán)丁烷酮片斷的5位羥基上。
優(yōu)選的化合物還包含它們的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、鹽以及前藥衍生物。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面涉及由以下式I所表示的新型氧雜環(huán)丁烷酮衍生物以及所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中t為0至1之間的整數(shù)X-O-Q是一種醚鍵連接，其中該醚鍵連接中的X為成橋基，并且該醚鍵連接中的Q是一種多糖，其具有足夠分子量或功能使得在哺乳動(dòng)物如狗、貓、非人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物或人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物的消化系統(tǒng)中不被吸收，以下將對(duì)多糖作進(jìn)一步描述；R是選自于以下組中的基團(tuán)飽和的或可任選插入高達(dá)8個(gè)雙鍵或三鍵的直鏈或支鏈C1-17烷基；飽和的或可任選插入一個(gè)或多個(gè)選自于氧原子、硫原子、磺?；騺喕酋；械幕鶊F(tuán)的直鏈或支鏈C1-17烷基；飽和的或可任選插入高達(dá)8個(gè)雙鍵或三鍵，同時(shí)在不飽和碳原子的非α位上可任選插入一個(gè)或多個(gè)選自于氧原子、硫原子、磺?；騺喕酋；械幕鶊F(tuán)的直鏈或支鏈C1-17烷基；由0至4個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的苯基；由0至4個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的芐基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的聯(lián)苯基；
由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的苯氧基亞苯基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的苯硫基亞苯基；以及苯基-C1-6烷基-苯基，其中在一個(gè)或多個(gè)苯基環(huán)和-C1-6烷基上的0至6個(gè)氫原子可獨(dú)立地被選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代；R1是選自于以下組中的基團(tuán)氫，Ar，Ar-C1-5烷基，以及C1-10烷基，其插有0-3個(gè)選自于以下組中的基團(tuán)氧原子、硫原子、磺?；喕酋；?、-N(-R4)-基、-C(＝O)-N(-R4)-基、和-N(-R4)-C(＝O)-基，其中C1-10烷基的0-3個(gè)碳原子可以分別被選自于以下組中的基團(tuán)取代羥基、巰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、-N(-R5，-R6)基、-C(＝O)-N(-R7，-R8)基和-N(-R9)-C(＝O)-R10基；R2是選自于以下組中的基團(tuán)氫和C1-6烷基，或者R2與R1一起形成含0-4個(gè)氮原子的4-6員飽和環(huán)，其中所述環(huán)可被0-4個(gè)R11基團(tuán)取代；R3是選自于以下組中的基團(tuán)飽和的或可任選插入高達(dá)8個(gè)雙鍵或三鍵的直鏈或支鏈C1-17烷基；飽和的或可任選插入一個(gè)或多個(gè)選自于氧原子、硫原子、磺?；騺喕酋；械幕鶊F(tuán)的直鏈或支鏈C1-17烷基；飽和的或可任選插入高達(dá)8個(gè)雙鍵或三鍵，同時(shí)在不飽和碳原子的非α位上可任選插入一個(gè)或多個(gè)選自于氧原子、硫原子、磺?；騺喕酋；械幕鶊F(tuán)的直鏈或支鏈C1-17烷基；由0至4個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的苯基；由0至4個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的芐基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的聯(lián)苯基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的苯氧基亞苯基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的苯硫基亞苯基；以及苯基-C1-6烷基-苯基，其中在一個(gè)或多個(gè)苯基環(huán)和-C1-6烷基上的0至6個(gè)氫原子可獨(dú)立地被選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代；R4-R10分別為一種基團(tuán)，選自氫和C1-6烷基；n為0-3之間的整數(shù)。
分子式I的優(yōu)選化合物是如下化合物以及所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物，其中X是下式基團(tuán)-(C(＝O))0-1-Xa-其中Xa是選自于以下組中的基團(tuán)飽和的或可任選插入高達(dá)8個(gè)的雙鍵或三鍵的直鏈或支鏈二價(jià)C1-17亞烷基；飽和的或可任選插入一個(gè)或多個(gè)選自于以下組中的基團(tuán)的直鏈或支鏈二價(jià)C1-17亞烷基氧原子，硫原子，磺?；?，亞磺?；?，取代或未取代的6-10元單環(huán)或雙環(huán)芳基或具有1-4個(gè)雜原子的雜環(huán)基，其中雜原子選自于O、N、S，-NH-基，其中氫原子可被C1-10烷基取代，-C(＝O)-基，-NH-C(＝O)-基，其中氫原子可被C1-10烷基取代，及-C(＝O)-NH-基，其中氫原子可被C1-10烷基取代，飽和的或可任選插入高達(dá)8個(gè)雙鍵或三鍵，同時(shí)在不飽和碳原子的非α位上可任選插入一個(gè)或多個(gè)選自于以下組中的基團(tuán)的直鏈或支鏈二價(jià)C1-17亞烷基；氧原子，硫原子，磺?；?，
亞磺?；?，取代或未取代的6-10元單環(huán)或雙環(huán)芳基或具有1-4個(gè)雜原子的雜環(huán)基，其中雜原子選自于O、N、S，-NH-基，其中氫原子可被C1-10烷基取代，-C(＝O)-基，-NH-C(＝O)-基，其中氫原子可被C1-10烷基取代，及-C(＝O)-NH-基，其中氫原子可被C1-10烷基取代，由0至4個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的二價(jià)亞苯基或二價(jià)亞萘基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的二價(jià)亞聯(lián)苯基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的苯氧基亞苯基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的二價(jià)苯硫基亞苯基。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選亞群是以下化合物，其中R為-(CH2)3-6-CH3，R3選自于-(CH2)8-14-CH3和-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH-(CH2)2-8-CH3。更為優(yōu)選的化合物中R為-(CH2)5-CH3，R3選自于-(CH2)10-CH3和-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH-(CH2)4-CH3。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及新型的氧雜環(huán)丁烷酮衍生物以及所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物，其中上述式中n為0時(shí)即形成下式的化合物 其中X、t、Q、R、R1和R2如上所述。其優(yōu)選亞群是以下化合物，其中R為-(CH2)3-6-CH3，而R3選自于-(CH2)8-14-CH3和-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH-(CH2)2-8-CH3。更為優(yōu)選的化合物中R為-(CH2)5-CH3，而R3選自于-(CH2)10-CH3和-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH-(CH2)4-CH3。更為優(yōu)選的化合物中t為0，而X為如上所定義的-C(＝O)-Xa-。
更為優(yōu)選的化合物中t為1，X為選自于以下組中的基團(tuán) 其中R1a獨(dú)立地與R1定義相同，R2a獨(dú)立地與R2定義相同，m為0-10、優(yōu)選為0-5、更優(yōu)選為0-2之間的整數(shù)，z為1-20、優(yōu)選為2-10、更優(yōu)選為2-4之間的整數(shù)，以及這些化合物的所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有以下結(jié)構(gòu)式的新型式I氧雜環(huán)丁烷酮衍生物以及所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中X、Q、R和R3如上所定義。其優(yōu)選亞群是如下的化合物，其中R為-(CH2)3-6-CH3，而R3選自于-(CH2)8-14-CH3和-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH-(CH2)2-8-CH3。更為優(yōu)選的化合物中R為-(CH2)5-CH3，而R3選自于-(CH2)10-CH3和-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH-(CH2)4-CH3。
更為優(yōu)選的化合物是其中X為選自于以下組中的基團(tuán) 其中z為0-10、優(yōu)選為0-5、更優(yōu)選為0-2之間的整數(shù)，以及這些化合物所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
其他的優(yōu)選化合物中t為0或1，X為選自于以下組中的基團(tuán) 其中R1a獨(dú)立地與R1定義相同，R2a獨(dú)立地與R2定義相同，m為0-10、優(yōu)選為0-5、更優(yōu)選為0-2之間的整數(shù)，z為1-20、優(yōu)選為2-10、更優(yōu)選為2-4之間的整數(shù)，以及這些化合物的所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
如權(quán)利要求9所述的化合物，其中X是選自于以下組中的基團(tuán) 其中z為0-10、優(yōu)選為0-5、更優(yōu)選為0-2之間的整數(shù)，以及這些化合物所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
更為優(yōu)選的化合物是如下化合物，其中X是選自于以下組中的基團(tuán) 其中z為0-18之間的整數(shù)，以及這些化合物所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
其他的優(yōu)選化合物是如下的化合物，其中X是選自于以下組中的基團(tuán) 其中z為6-12之間的整數(shù)，以及這些化合物所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
更為優(yōu)選的化合物是如下的化合物，其中X是選自于以下組中的基團(tuán) 其中z為6-12之間的整數(shù)，以及這些化合物所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
上述化合物中特別優(yōu)選的Q基團(tuán)是一種非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的聚合物如多糖，它優(yōu)選為親脂性的并且結(jié)合脂肪，同時(shí)在動(dòng)物如狗、貓、非人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物和人類(lèi)的消化系統(tǒng)中為非吸收性的。特別優(yōu)選的多糖包括至少一種選自葡聚糖、分子微晶纖維素、麥麩、燕麥麩、脫脂米胚芽、藻酸、果膠、支鏈淀粉、殼多糖、粗纖維素、瓊脂、脫乙酰殼多糖等的多糖。特別優(yōu)選的Q基團(tuán)具有羥基、?；虬被蛘呖梢员谎苌哂辛u基、?；虬被?，這些基團(tuán)可以與R片斷或X-R-X基團(tuán)結(jié)合。優(yōu)選地，通過(guò)X-R-X橋在脂肪酶抑制劑片斷和聚合物片斷之間至少形成一個(gè)或兩個(gè)醚鍵，其中橋鍵由脂肪酶抑制劑的羥基或氨基以及Q基團(tuán)中的羥基、酰基和氨基形成。更為優(yōu)選的Q基團(tuán)是一種改性的脫乙酰殼多糖，它被末端具有有機(jī)酸基團(tuán)的醚基團(tuán)所修飾。更為優(yōu)選的改性脫乙酰殼多糖Q基團(tuán)中有機(jī)?；謩e為直鏈或支鏈烷酰基。最為優(yōu)選的改性脫乙酰殼多糖Q基團(tuán)中有機(jī)?；男悦撘阴ざ嗵撬鶎?dǎo)致的極性使得改性脫乙酰殼多糖吸收脂質(zhì)和水，并且與油和水形成基本均勻的凝膠。
最為優(yōu)選的化合物為以上所列化合物，其中Q基團(tuán)是一種脫乙酰殼多糖化合物，它被足量的有機(jī)?；揎検沟酶男悦撘阴ざ嗵俏栈蚪Y(jié)合脂質(zhì)和水，并且與油和水形成基本均勻的凝膠。相對(duì)于脂肪酶抑制劑中酯化的羥基的摩爾數(shù)，在改性脫乙酰殼多糖中存在的有機(jī)酰基的摩爾數(shù)為1至8倍，優(yōu)選為2至5倍，更優(yōu)選為3至4倍。化合物的制備本發(fā)明的脂肪酶抑制劑、聚合物片斷和成橋基可以合成得到或購(gòu)買(mǎi)得到。聚合物成橋基、成橋偶聯(lián)方法以及化合物純化方法，特別是通過(guò)雙醚橋、醚/酯橋、酯/酮橋等進(jìn)行的醇基偶聯(lián)的相關(guān)方法在標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)中有描述，可以作為參考。標(biāo)準(zhǔn)的聚合物教科書(shū)通常是指雙官能成橋基和偶聯(lián)方法。
在這些方法中所采用的起始原料是來(lái)自化學(xué)品經(jīng)銷(xiāo)商如Aldrich、Sigma、Nova Biochemicals、Bachem、Biosciences等的商品或可以按已知方法合成得到。
除非另有說(shuō)明，否則在標(biāo)準(zhǔn)的溫度和壓力下采用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室玻璃器皿和反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)。
在這些化合物的合成期間，可以采用保護(hù)基對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)以防偶聯(lián)過(guò)程中的交叉反應(yīng)。適用的保護(hù)基的實(shí)例及其用途在“The PeptidesAnalysis，Synthesis，Biology”，Academic Press，第3卷(Gross等人編輯，1981)以及第9卷(1987)中有描述，此處引入作為參考。
具有游離羥基的脂肪酶抑制劑片斷如tetrahydroesterastin(3，5-羥基-2-十六碳-7，10-二烯酸1，3-內(nèi)酯)、3，5-羥基-2-己基十六碳-7，10-二烯酸1，3-內(nèi)酯、3，5-二羥基-2-己基十六烷酸1，3-內(nèi)酯等，容易和具有游離羥基的聚合物片斷如纖維素、脫乙酰殼多糖和其他具有游離羥基的多糖偶聯(lián)。在與另一片斷反應(yīng)之前，脂肪酶抑制劑和聚合物片斷之一或二者可以被衍生化而形成部分連接橋鍵。例如，如多糖化學(xué)所示，脂肪酶抑制劑分子可以和一個(gè)雙鹵基化合物或端鹵端?；衔?酰基可被一個(gè)酸基保護(hù))縮合形成醚或酯鍵，然后再與具有游離羥基的多糖偶聯(lián)。在一個(gè)方法中，聚合物片斷如脫乙酰殼多糖可與一個(gè)化合物如鹵代甲基苯甲酸酯等反應(yīng)，然后酯水解產(chǎn)生可與衍生化的脂肪酶抑制劑反應(yīng)形成羰基、羰酰胺結(jié)構(gòu)的游離羧基。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面中，兩片斷之一與不對(duì)稱(chēng)的雙鹵基成橋基如亞烷基二鹵(如1，2-溴代氯代乙烷、1，3-溴代氯代丙烷等)按摩爾比1∶1反應(yīng)，以醚化游離羥基，取代氨基中的一個(gè)氫原子，或者與羧基形成羰基，所得的中間體然后可與聚合物片斷反應(yīng)，與游離羥基反應(yīng)形成醚鍵，在置換氨基上的氫原子，或者與羧基形成羰基。特別優(yōu)選的聚合物片斷是具有多個(gè)游離羥基的多糖，偶聯(lián)后可被任意地磺化，使脂肪酶片斷本身成為脂肪酶抑制劑。在本領(lǐng)域中醚化、胺化和形成羰基結(jié)構(gòu)的方法是眾所周知的并且處于一般技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。此外，其他的用于使具有反應(yīng)性官能團(tuán)的化合物與聚合物片斷連接的成橋基及其方法也是本領(lǐng)域眾所周知的。優(yōu)選的化合物也包括這些化合物所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
成橋基是指一種雙官能團(tuán)鏈或間隔基，它可與脂肪酶抑制劑中的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)反應(yīng)，然后再與聚合物中的第二個(gè)相同或不同的官能團(tuán)反應(yīng)，使得在兩個(gè)化合物之間形成連接結(jié)構(gòu)或綴合。成橋基和各化合物間形成的鍵優(yōu)選是可以對(duì)抗消化環(huán)境斷裂的鍵。在一個(gè)方面中，成橋基的結(jié)構(gòu)式為X-R-X，其中R為選自直鏈或支鏈的烷基、直鏈或支鏈的鏈烯基、直鏈或支鏈的鏈炔基、單?；?、雙?；鹊?，而X為在以下描述的特殊反應(yīng)條件下具有反應(yīng)性的官能團(tuán)如鹵素。特別優(yōu)選的成橋基形成抵抗消化環(huán)境裂解的雙醚或雙?；鶚颉?br> 形成亞烷基二氯成橋基的化合物的實(shí)例為二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，2-和1，3-二氯丙烷，1，2-、1，3-和1，4-二氯丁烷，1，2-二溴乙烷、1，2-和1，3-溴代氯代丙烷等等。
形成?；瘸蓸蚧幕衔锏膶?shí)例為草酰二氯、丙二酰二氯、琥珀酰二氯、戊二酰二氯、己二酰二氯、庚二酰二氯、辛二酰二氯、富馬酰二氯、蘋(píng)果酰二氯、谷氨酰二氯、對(duì)苯二甲酰二氯、間苯二甲酰二氯等。
鹵素?；蓸蚧膶?shí)例包括氯代甲基苯甲酸或其酯、3-溴丙酸、2-氯乙酸、6-溴己酸或其酯、12-溴十二烷酸或其酯、其他n-鹵代烷基酸或其酯等等。
其他成橋基試劑如表氯醇、三氯氧磷、焦磷酸四酰氯等等。
優(yōu)選的成橋基為末端具有溴和氯取代基的二鹵成橋基，或者末端為酰基和鹵素取代基的成橋基。更為優(yōu)選的成橋基為n-鹵代(優(yōu)選為n-溴代)-C4-C18(優(yōu)選為C6-C14)烷基酸或其酯。將雙官能團(tuán)試劑如二?；然衔铩喭榛然衔锘蜾宕；セ衔锶苡谝环N基本與水不混溶的有機(jī)溶劑中，然后按基本為1∶1的摩爾比緩慢加到脂肪酶抑制劑的堿性水溶液中進(jìn)行反應(yīng)。在兩個(gè)相互不混溶的溶液的界面上進(jìn)行界面間縮合反應(yīng)并產(chǎn)生多糖衍生物或類(lèi)似物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在有機(jī)溶液和水溶液界面上進(jìn)行的反應(yīng)對(duì)多糖的一級(jí)羥基具有專(zhuān)屬性。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到等價(jià)的反應(yīng)物如雙環(huán)氧化合物和鹵代烷基環(huán)氧乙烷如表氯醇也可進(jìn)行反應(yīng)并產(chǎn)生新的和有用的醚橋。
通過(guò)適當(dāng)選擇成橋基的類(lèi)型，具有不同化學(xué)性質(zhì)的不同結(jié)構(gòu)基團(tuán)可以被引入所得橋鍵中并且多種類(lèi)型的脂肪酶抑制劑可以被連接至非吸收性的聚合物片斷之上，例如多糖，優(yōu)選為脫乙酰殼多糖。反應(yīng)溫度和其他反應(yīng)條件以及反應(yīng)物比例的控制處于一般技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)。通過(guò)以上討論，對(duì)于本領(lǐng)域一般技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，其他基團(tuán)和改進(jìn)是顯而易見(jiàn)的。
有關(guān)偶聯(lián)的脂肪酶抑制劑中脂肪酶抑制劑的功能性可以采用眾所周知的試驗(yàn)進(jìn)行測(cè)量。對(duì)病人可以給藥治療有效量的結(jié)合脂肪酶抑制劑。其他脂肪結(jié)合聚合物可以任意添加至組合物中。
針對(duì)本發(fā)明化合物的制備，以下不起界定作用的反應(yīng)路線I、II、III和IV描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
合成線路I
合成線路II
合成線路III
合成線路IV
因此，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面中提供一種制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其中包括使以下式的化合物 與下式化合物反應(yīng)， 其中t為0或1，Y為與羥基進(jìn)行醚化或酯化反應(yīng)的離去基團(tuán)，形成以下式的化合物或其鹽 藥物組合物和可食用的組合物在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種運(yùn)動(dòng)飲料、小食品、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物、食品或粉末，在其中配有抑制脂肪酶治療有效量的本發(fā)明的脂肪酶抑制劑組合物。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其含有脂肪酶治療有效量的至少一種與消化道不吸收的片斷偶聯(lián)的脂肪酶抑制劑。優(yōu)選的藥物組合物含有有效量的與非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的聚合物片斷如多糖偶聯(lián)的脂肪酶抑制劑，其中脂肪酶抑制劑在動(dòng)物如狗、貓、非人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物和人類(lèi)的消化系統(tǒng)中基本不被吸收。在攝入含脂肪的肉之前或之后一小時(shí)之內(nèi)對(duì)患者給藥藥物組合物，可抑制肉中高達(dá)1/3的攝入脂肪的吸收。
在另一方面中，本發(fā)明涉及治療肥胖癥的方法，其中在攝入含脂肪的肉之前或者之后一小時(shí)之內(nèi)對(duì)患者給藥一定量的至少一種脂肪酶抑制劑，該脂肪酶抑制劑按有效抑制該肉中高達(dá)1/3的攝入脂肪的吸收的量結(jié)合在非吸收性聚合物片斷上。特別地，優(yōu)選的方法包括給藥至少一種選自于esterastin、tetrohydroesterastin(3，5-羥基-2-十六碳-7，10-二烯酸1，3-內(nèi)酯)、3，5-二羥基-2-己基十六碳-7，10-二烯酸1，3-內(nèi)酯、3，5-二羥基-2-己基十六烷酸1，3-內(nèi)酯等的脂肪酶抑制劑，其中所述脂肪酶抑制劑與非吸收性的、生物相容性的、藥學(xué)可接受的聚合物片斷如多糖連接，使得脂肪酶抑制劑在動(dòng)物如狗、貓、非人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物和人類(lèi)的消化系統(tǒng)中為非吸收性的。特別優(yōu)選的多糖是至少一種選自選自于葡聚糖、分子微晶纖維素、麥麩、燕麥麩、脫脂米胚芽、藻酸、果膠、支鏈淀粉、殼多糖、粗纖維素、瓊脂、脫乙酰殼多糖等的多糖。特別優(yōu)選的結(jié)合脂肪酶抑制劑是通過(guò)衍生的氮、酸或醇基團(tuán)與聚合物片斷上的基團(tuán)如衍生的醇、酸或氨基基團(tuán)連接的脂肪酶抑制劑。在脂肪酶抑制劑和聚合物片斷之間通過(guò)脂肪酶抑制劑中的醇基團(tuán)和聚合物中的醇基團(tuán)各自與成橋基反應(yīng)形成雙醚橋鍵，是脂肪酶抑制劑和聚合物片斷間的優(yōu)選連接方式。
本發(fā)明的化合物可以游離酸或游離堿的形式得以純化或者采用多種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和堿轉(zhuǎn)化成鹽。這些鹽也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。在分離和純化過(guò)程中無(wú)毒和生理相容性的鹽是特別有用的，雖然其他不是很理想的鹽也可以使用。
可采用上述以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法制備上述的鹽。例如，在鹽不溶的溶劑或混合溶劑中，將一種化合物的游離酸或游離堿與一當(dāng)量或大于一當(dāng)量的所需酸或堿進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)也可在溶劑如水中進(jìn)行，此后通過(guò)蒸發(fā)、蒸餾或凍干除去溶劑。
此外，可以將產(chǎn)品的游離酸或游離堿通過(guò)離子交換樹(shù)脂轉(zhuǎn)變成所需鹽的形式，或者采用相同方法將產(chǎn)品的一種鹽轉(zhuǎn)化成另一種鹽?；衔锏那八幯苌锉景l(fā)明還包括化合物的前藥衍生物。術(shù)語(yǔ)“前藥”是指母體藥物的無(wú)藥效衍生物，在體內(nèi)需要通過(guò)生物轉(zhuǎn)化、自發(fā)的酸/堿反應(yīng)或酶反應(yīng)釋放活性藥物。前藥是本發(fā)明化合物的變體或衍生物，它具有在消化系統(tǒng)環(huán)境中可斷裂的基團(tuán)。當(dāng)在生理?xiàng)l件下進(jìn)行溶劑解或酶降解時(shí)，前藥轉(zhuǎn)化成在體內(nèi)具有藥物活性的本發(fā)明化合物。依據(jù)在體內(nèi)釋放活性藥物所需的生物轉(zhuǎn)化步驟的多少，本發(fā)明的前藥可以被稱(chēng)為一級(jí)前藥、二級(jí)前藥、三級(jí)前藥等，并用于指征存在于前藥中的功能基的數(shù)目。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)前藥常常具有溶解性、消化道相容性或緩釋等優(yōu)點(diǎn)(參見(jiàn)，Bundgard，Design of Drugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985 andSilverman，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，pp.352-401，Academic Press，San Diego，CA，1992)。本領(lǐng)域眾所周知的前藥包括本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的酸衍生物，例如母體酸與適當(dāng)?shù)拇挤磻?yīng)所得的酯，或母體酸化合物與胺反應(yīng)所得的酰胺，或與堿性基團(tuán)反應(yīng)生成?；膲A衍生物。此外，為提高生物利用度，本發(fā)明的前藥可以是上述優(yōu)點(diǎn)的綜合。
將所需純度的化合物、生理學(xué)可接受載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等混合制備供儲(chǔ)存和給藥的本發(fā)明制劑，并可以制成持續(xù)釋放或定時(shí)釋放的制劑。在藥學(xué)領(lǐng)域中藥用可接受的載體或稀釋劑是眾所周知的，例如，它們被描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro編輯，1985)中。這些材料在所采用的劑量和濃度下無(wú)毒，并且包括緩沖劑如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其他有機(jī)酸鹽，抗氧劑包括抗壞血酸，低分子量(小于10個(gè)殘基)肽如聚精氨酸，蛋白如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白，親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸，單糖、二糖、以及其他糖，包括纖維素及其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合劑如EDTA，糖醇如甘露醇或山梨醇，抗衡離子如鈉和/或非離子表面活性劑如Tween、Pluronics或聚乙二醇。
用于治療性給藥的本發(fā)明制劑必須是無(wú)菌的。由無(wú)菌膜如0.2μm膜中過(guò)濾或通過(guò)其他常規(guī)方法，可容易地做到無(wú)菌。典型地，制劑以凍干劑或水溶液的形式進(jìn)行儲(chǔ)存。本發(fā)明制劑的典型pH為3-11，優(yōu)選為5-9，最優(yōu)選為7-8。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到使用某些上述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑會(huì)導(dǎo)致環(huán)狀多肽鹽的形成。
可以通過(guò)體外或體內(nèi)方法確定治療有效劑量。對(duì)于本發(fā)明各具體化合物，需要逐一確定各自的最佳劑量。治療有效劑量的范圍將受到給藥途徑、治療目標(biāo)和病人情況等因素的影響。因此，為得到最佳治療效果，臨床醫(yī)生需要測(cè)量劑量并改善給藥方式。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，有效劑量，即獲得所需治療效果的所需劑量水平的確定是容易的。典型地，從低劑量開(kāi)始給藥化合物，逐漸增加劑量直至獲得所需療效為止。
本發(fā)明化合物可口服給藥，在治療方案中以每kg包含脂肪的肉計(jì)，每天的有效劑量范圍為約10至400mg/kg，優(yōu)選為約50至300mg/kg，更優(yōu)選為約100至200mg/kg，分1次或2至4次服用。優(yōu)選劑量(如約100至200mg/kg)的脂肪酶抑制效果與口服Orlistat 120mg(約1-2mg/kg劑量)相似?？梢酝ㄟ^(guò)眾所周知的脂肪酶抑制試驗(yàn)，可采用體外試驗(yàn)、體內(nèi)試驗(yàn)或同時(shí)采用兩種試驗(yàn)，確定等價(jià)的脂肪酶抑制效果。通過(guò)對(duì)比攝入脂肪酶抑制等效量的本發(fā)明脂肪酶抑制劑的病人和僅攝入Orlistat病人的肛門(mén)脂肪排泄量，可以觀察本發(fā)明親脂性脂肪酶抑制劑的脂肪吸收性能。采用肛門(mén)脂肪作為對(duì)照指標(biāo)，對(duì)比Orlistat或?qū)嶋H對(duì)比動(dòng)物和人的肛門(mén)排泄量，飼養(yǎng)小鼠顯示當(dāng)給藥本發(fā)明親脂性脂肪酶抑制劑時(shí)降低了肛門(mén)脂肪排泄量。
典型地，通過(guò)所謂的為人所接受的藥物處理方法，將500mg至2g的本發(fā)明化合物或化合物的混合物以游離酸或游離堿的形式或藥學(xué)可接受鹽的形式與生理學(xué)可接受的媒介、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、香料等混合。組合物中活性成分的用量使得可以獲得指范圍的適當(dāng)劑量。
可加到片劑、膠囊等中的典型輔料為粘合劑如阿拉伯樹(shù)膠、玉米淀粉或明膠，以及賦形劑如微晶纖維素，崩解劑如玉米淀粉或藻酸，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，甜味劑如蔗糖、或乳糖，或者香料。當(dāng)劑型為膠囊時(shí)，除上述材料外還可以包含液體載體如水、生理鹽水或脂肪油。其它多種類(lèi)型的材料可以作為包衣或作為劑型物理性質(zhì)的改良劑。按照常規(guī)藥學(xué)方法可以配制注射用的無(wú)菌組合物。例如可以配制活性化合物在載體中的溶液或混懸液，其中載體例如是油或合成脂肪載體如油酸乙酯或者配制在脂質(zhì)體中。通過(guò)為人所接受的藥物處理方法可以將緩沖劑、防腐劑、抗氧劑等加入。
在本發(fā)明的某些方面中，所提供的化合物可以作為確定脂肪酶活性的診斷試劑。在另一方面中，本發(fā)明包括藥物組合物，其包含藥學(xué)有效量的本發(fā)明化合物以及藥學(xué)可接受的載體。在另一方面中，本發(fā)明包括使用上述化合物和藥物組合物防止或治療疾病的方法，或者通過(guò)在被儲(chǔ)存的脂肪產(chǎn)品或樣品中抑制脂肪酶作用從而穩(wěn)定脂肪的方法，其中疾病的特征在于具有非所希望的脂質(zhì)或脂肪吸收，例如肥胖癥、高血脂、動(dòng)脈硬化以及哺乳動(dòng)物血液凝固過(guò)程中的ateioscherosis病。任選地，本發(fā)明的方法包括藥物組合物與其他治療劑如抗膽固醇劑、食欲抑制劑、代謝促進(jìn)劑等聯(lián)合給藥。
優(yōu)選的化合物還包括它們的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、鹽以及前藥衍生物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于限制或防止某些攝入脂肪吸收的藥物組合物，其包含至少一種藥學(xué)可接受的載體賦形劑和治療有效量的至少一種上述本發(fā)明的化合物。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物組合物包含一種治療有效量的微生物或植物來(lái)源的緩釋脂蛋白脂肪酶，這種脂肪酶與吸油有效量的多糖如脫乙酰殼多糖聯(lián)用時(shí)可選擇性水解末端三甘油酯基，其中相對(duì)于吸油多糖的重量，所述脂蛋白脂肪酶的比例小于25％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于限制或防止某些攝入脂肪吸收的藥物組合物，其包含至少一種藥學(xué)可接受的載體賦形劑和治療有效量的至少一種上述本發(fā)明的化合物、以及吸油有效量的多糖，其中脂肪酶抑制劑選擇性抑制非水解末端三甘油酯基的脂肪酶，該脂肪酶抑制劑基本不抑制維生素A，D和E的吸收。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種采用所述化合物和藥物組合物作為治療劑的方法，用于治療哺乳動(dòng)物中至少一種因攝入脂肪的不必要吸收所導(dǎo)致的疾病，或者用于有效降低攝入脂肪的哺乳動(dòng)物的吸收熱量，該方法可用于治療不必要的體重增加和肥胖癥。
本發(fā)明的化合物也可用作用于制備治療劑的中間體，或者用作用于治療哺乳動(dòng)物中因攝入脂肪的不必要吸收所導(dǎo)致的疾病的治療劑。制備起始原料的方法可在第4,931,463號(hào)美國(guó)專(zhuān)利中找到，此處引入作為參考。本發(fā)明優(yōu)選的氧雜環(huán)丁烷酮是如下的化合物，其中R為甲基、乙基、丙基、己基、癸基、十六烷基、烯丙基和芐基，其中最優(yōu)選為己基；R1為氫、甲基、乙基、丙基、2-丁基、異丁基、芐基和甲硫基己基，最優(yōu)選為氫或異丁基；R2為氫、甲基或乙基，最優(yōu)選為氫；n為0或1，而且當(dāng)t為1時(shí)，X優(yōu)選通過(guò)氨基酸連接到N上，所述氨基酸例如是纈氨酸、丙氨酸，優(yōu)選為丙氨酸；R3優(yōu)選為飽和的或可任選插入高達(dá)8個(gè)雙鍵或三鍵的直鏈或支鏈C1-17烷基，或者R3是飽和的或可任選插入一個(gè)或多個(gè)選自于氧原子、硫原子、磺酰基或亞磺?；械幕鶊F(tuán)的直鏈或支鏈C1-17烷基，或者R3是飽和的或可任選插入高達(dá)8個(gè)雙鍵或三鍵、同時(shí)在不飽和碳原子的非α位上可任選插入一個(gè)或多個(gè)選自于氧原子、硫原子、磺?；騺喕酋；械幕鶊F(tuán)的直鏈或支鏈C1-17烷基。
依據(jù)本發(fā)明所制備的化合物也可用作中間體用于形成可與其它治療或診斷劑聯(lián)合使用的化合物。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過(guò)本發(fā)明中間體制備的化合物可以和其它用于治療這些疾病的典型化合物共同給藥，這些在通常為人所接受的醫(yī)療實(shí)踐中使用的典型化合物是其它一些控制膳食的藥物，用于治療因攝入脂肪吸收所導(dǎo)致或造成的疾病。通過(guò)本發(fā)明中間體制備的化合物可以和其它藥物形成協(xié)同作用，這些化合物也使得其它的膽固醇抑制劑、食欲抑制劑和代謝促進(jìn)劑等的劑量降低。這些化合物可在體內(nèi)，通常在哺乳動(dòng)物如靈長(zhǎng)目動(dòng)物(非人類(lèi)和人類(lèi))、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠中使用，或在體外使用。
在這些方法中所采用的起始原料是來(lái)自化學(xué)品經(jīng)銷(xiāo)商如Aldrich、Sigma、Lancaster、TCI等的商品或可以按已知方法合成得到。
除非另有說(shuō)明，否則在標(biāo)準(zhǔn)的溫度和壓力下采用標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室玻璃器皿和反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，這些反應(yīng)在本領(lǐng)域的文獻(xiàn)中已為人所熟知。此外，上述所申明的本發(fā)明的方法可以按商業(yè)規(guī)模進(jìn)行，其中采用了本領(lǐng)域中在商業(yè)情況下為制備大量化合物而使用的反應(yīng)器和標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)大設(shè)備。對(duì)于商品化合物制備領(lǐng)域中的一般技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，這些裝置和擴(kuò)大方法是眾所周知的。
在這些化合物的合成過(guò)程中可以采用保護(hù)基對(duì)氨基或羧基進(jìn)行保護(hù)以防止在某些反應(yīng)過(guò)程中氨基或羧基發(fā)生不必要的反應(yīng)。保護(hù)基的保護(hù)和脫保護(hù)的方法在本領(lǐng)域中是常規(guī)性的，對(duì)于本領(lǐng)域中的一般技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是眾所周知的。
以上顯示了三種不起界定作用的示例性的合成反應(yīng)路線，它們均為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。在以上所概括的處理步驟中也可進(jìn)一步包含起始步驟，如J.Med.Chem.，Vol.15，No.8(1972)中描述的起始步驟，或者對(duì)氨基修飾使得產(chǎn)生所需的官能團(tuán)，如在脂肪抑制領(lǐng)域所描述的基團(tuán)處理步驟。在本領(lǐng)域中氨基偶聯(lián)反應(yīng)是眾所周知的。此外，在上述優(yōu)選實(shí)施方案的反應(yīng)路線中列出了具體的步驟。通過(guò)常規(guī)方法，典型的是采用相容性溶劑萃取，進(jìn)行反應(yīng)產(chǎn)物的分離和純化。優(yōu)選的溶劑為低分子量的烷基醚和烷基醇；對(duì)于溶劑萃取或重結(jié)晶操作，乙醚和異丙醇是優(yōu)選的。可以形成羧酸側(cè)鏈基的酯，使得通過(guò)溶劑萃取或重結(jié)晶可以選擇性分離R和S型對(duì)映異構(gòu)體。D-alaninol是優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體拆分試劑，但是其它拆分試劑或類(lèi)似的方法也可采用，如酒石酸衍生物等。產(chǎn)品可通過(guò)柱色譜或其它適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)一步純化。光學(xué)異構(gòu)體拆分和酸鹽的形成從上述結(jié)構(gòu)式和討論中可清楚地看到，采用上述反應(yīng)可以得到消旋的苯并二氫吡喃乙酸，它可被任選地拆分以得到富含R或S對(duì)映異構(gòu)體的消旋混合物，或者可完全拆分成一種幾乎為純的對(duì)映異構(gòu)體。在本領(lǐng)域的文獻(xiàn)中討論了拆分對(duì)映異構(gòu)體的常規(guī)方法的實(shí)例。鹽酸鹽中間體化合物的偶聯(lián)反應(yīng)依據(jù)上述本發(fā)明所產(chǎn)生的上述化合物可以被分離并進(jìn)一步反應(yīng)，從而用所需基團(tuán)取代氨基上的一個(gè)或多個(gè)氫原子，利用此所需基團(tuán)與游離羥基或游離?；M(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。組合物和制劑本發(fā)明的化合物可以游離酸或游離堿的形式得以純化或者采用多種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸和堿轉(zhuǎn)化成鹽。這些鹽也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。在分離和純化過(guò)程中無(wú)毒和生理相容性的鹽是特別有用的，雖然其他不是很理想的鹽也可以使用。
可采用上述以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法制備上述的鹽。例如，在鹽不溶的溶劑或混合溶劑中，將具有上述結(jié)構(gòu)的化合物的游離酸或游離堿與一當(dāng)量或大于一當(dāng)量的所需酸或堿進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)也可在溶劑如水中進(jìn)行，此后通過(guò)蒸發(fā)、蒸餾或凍干除去溶劑。此外，可以將產(chǎn)品的游離酸或游離堿通過(guò)離子交換樹(shù)脂轉(zhuǎn)變成所需鹽的形式，或者采用相同方法將產(chǎn)品的一種鹽轉(zhuǎn)化成另一種鹽。
在診斷應(yīng)用中本發(fā)明化合物典型采用的制劑為溶液或混懸液。在應(yīng)對(duì)不必要的脂肪吸收時(shí)本發(fā)明的化合物可以在用于口服給藥的組合物中使用，例如片劑、膠囊或酊劑，或者在無(wú)菌的溶液或混懸液等中，或加到成型的物品之中。需要采用本發(fā)明化合物治療的對(duì)象(典型為哺乳動(dòng)物)可以采用最佳療效的劑量。給藥劑量和方法因?qū)ο蠖?，依?jù)于所治療哺乳動(dòng)物的類(lèi)型、性別、體重、飲食、同期進(jìn)行的醫(yī)療情況、整體的臨床情況、所采用的具體化合物、化合物的具體使用方法以及醫(yī)療領(lǐng)域技術(shù)人員所知道其它一些因素而定。
將所需純度的化合物與生理學(xué)可接受的載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等混合制備供儲(chǔ)存和給藥的本發(fā)明制劑，并可以制成持續(xù)釋放或定時(shí)釋放的制劑。在藥學(xué)領(lǐng)域中藥用的可接受的載體或稀釋劑是眾所周知的，例如，它們被描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro編輯，1985)中。這些材料在所采用的劑量和濃度下無(wú)毒，并且包括緩沖劑如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其他有機(jī)酸鹽，抗氧劑包括抗壞血酸，低分子量(小于10個(gè)殘基)肽如聚精氨酸，蛋白如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白，親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸，單糖、二糖、以及其他糖，包括纖維素及其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合劑如EDTA，糖醇如甘露醇或山梨醇，抗衡離子如鈉和/或非離子表面活性劑如Tween、Pluronics或聚乙二醇。
用于治療性給藥的本發(fā)明制劑必須是無(wú)菌的。由無(wú)菌膜如0.2μm膜中過(guò)濾或通過(guò)其他常規(guī)方法，可容易地做到無(wú)菌。典型地，制劑以凍干劑或水溶液的形式進(jìn)行儲(chǔ)存。本發(fā)明制劑的典型pH為3-11，優(yōu)選為5-9，最優(yōu)選為7-8。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到使用某些上述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑會(huì)導(dǎo)致環(huán)狀多肽鹽的形成。雖然優(yōu)選的給藥途徑是口服片劑、膠囊或其它給藥方式如液體劑，也可預(yù)計(jì)其它的給藥方法，例如以多種劑量形式配在食物中。本發(fā)明的化合物優(yōu)選被配在可能含有脂肪的食物中，用于防止脂肪的吸收。
本發(fā)明的化合物也可與適當(dāng)?shù)木酆衔锫?lián)合使用以提高其治療效果。這些聚合物可包括親脂性聚合物，例如多糖等。
可以通過(guò)體外或體內(nèi)方法確定治療有效劑量。對(duì)于本發(fā)明各具體化合物，需要逐一確定各自的最佳劑量。治療有效劑量的范圍將受到給藥途徑、治療目標(biāo)和病人情況等因素的影響。對(duì)于給藥途徑，鑒于脂肪的攝入量，必須用藥學(xué)中已知的方法測(cè)量各脂肪酶抑制劑的抑制活性。因此，為得到最佳治療效果，臨床醫(yī)生需要測(cè)量劑量并改善給藥方式。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)有效劑量，即獲得所需治療效果的所需劑量水平的確定是容易的。典型地，從低劑量開(kāi)始給藥化合物，然后逐漸增加劑量直至獲得所需療效為止。
典型地，通過(guò)所謂的為人所接受的藥物處理方法，將500mg至3g的本發(fā)明脂肪酶抑制劑化合物或者脂肪酶抑制劑化合物的混合物以游離酸或游離堿的形式或藥學(xué)可接受鹽的形式與生理學(xué)可接受的媒介、載體、賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、香料等混合。組合物中活性成分的用量使得可以獲得指定范圍的適當(dāng)劑量。其他一種或多種治療成分，例如吸收脂肪的多糖和纖維、脂肪特異性的脂肪酶抑制劑或脂肪酶、以及其他常規(guī)節(jié)食劑，可以治療有效量使用。
可加到片劑、膠囊等中的典型輔料為粘合劑如阿拉伯樹(shù)膠、玉米淀粉或明膠，以及賦形劑如微晶纖維素，崩解劑如玉米淀粉或藻酸，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，甜味劑如蔗糖、或乳糖，或者香料。當(dāng)劑型為膠囊時(shí)，除上述材料外可以包含液體載體如水、生理鹽水或脂肪油。其它多種類(lèi)型的材料可以作為包衣或作為劑型物理性質(zhì)的改良劑。按照常規(guī)藥學(xué)方法可以配制注射用的無(wú)菌組合物。通過(guò)為人所接受的藥物處理方法，可以將緩沖劑、防腐劑、抗氧劑等加入。
在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，本發(fā)明的化合物可單獨(dú)使用或聯(lián)合使用，或與其它治療或診斷劑聯(lián)合使用。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可以和其它在通常為人所接受的醫(yī)療實(shí)踐中被用于治療這些疾病的典型化合物共同給藥，例如本發(fā)明化合物可在體內(nèi)，通常在哺乳動(dòng)物如靈長(zhǎng)目動(dòng)物(非人類(lèi)和人類(lèi))、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠中使用，或在體外使用。
以下采用不起界定作用的實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。
制備1L 1N NaOH母液并通過(guò)稀釋該母液制備500mL 0.025N NaOH母液。同時(shí)制備0.2N HCl母液。將100ml TRIZMA(來(lái)自Aldrich脂肪酶分析試劑盒，目錄號(hào)800B)用100ml變性乙醇和300ml水稀釋形成500ml TEW溶液。將實(shí)施例6中的化合物A(100mg)加到一份0.2NHCl母液中并用相同的HCl母液稀釋成最終體積為300ml，形成化合物A母液。將實(shí)施例7中的化合物B加到一份0.2N HCl母液中并用相同的HCl母液稀釋成最終體積為80ml，形成化合物B母液。將Aldrich脂肪酶PS標(biāo)準(zhǔn)(人脂肪酶3ml×3，Aldrich產(chǎn)品號(hào)8054)用等滲生理鹽水稀釋至25ml的體積(脂肪酶1#溶液)。類(lèi)似地，將Aldrich豬胰脂肪酶(EC3.1.1.3，產(chǎn)品號(hào)32313)用等滲生理鹽水稀釋至25ml的體積(脂肪酶2#溶液)。Aldrich Sigma脂肪酶底物標(biāo)準(zhǔn)(3×100，300ml，產(chǎn)品目錄號(hào)62314)被作為脂肪源。
在一個(gè)裝配有熱源和磁力攪拌器的500ml燒杯中加入100ml蒸餾水、10ml TEW溶液、10ml Sigma脂肪酶底物和20ml樣品(樣品對(duì)照是20ml 0.2N HCl母液，樣品A是20ml化合物A母液，樣品B是20ml化合物B母液)。使用pH計(jì)通過(guò)添加1N NaOH將pH調(diào)整至約為8，記錄pH計(jì)的讀數(shù)并將其作為pH調(diào)整的基線值。將溫度調(diào)為37.5℃并分別加入1ml脂肪酶1#溶液和脂肪酶2#溶液，用計(jì)時(shí)器進(jìn)行30分鐘的計(jì)時(shí)。攪拌混合物并將溫度維持在35℃至37℃之間。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，攪拌混合物并用0.025N NaOH進(jìn)行滴定。NaOH溶液的添加體積使pH回到記錄的基線值。采用使樣品A或樣品B的pH回到基線值所需NaOH體積減去使對(duì)照樣的pH回到基線值所需平均NaOH體積計(jì)算樣品A或樣品B的百分抑制率(平行3次試驗(yàn))，差值除以使對(duì)照樣的pH回到基線值所需平均NaOH體積，然后將所得結(jié)果乘以100％，得到樣品A或樣品B的百分抑制率。
與對(duì)照相比，樣品A或樣品B對(duì)脂肪酶1#溶液和脂肪酶2#溶液的百分抑制率分別為約50％。
向4或7ml的樣品瓶中添加Star牌橄欖油(顏色非常淺的橄欖油)制得6個(gè)對(duì)照，在10英寸的距離上按以下方式采用IZONE POLAROID照相機(jī)拍照。對(duì)照1是在7ml的樣品瓶中添加3ml橄欖油制得的對(duì)照，其顯示透明但反光的油。對(duì)照2是在7ml的樣品瓶中添加3ml橄欖油并加入10滴McCormick Schilling食用紅色素(RFC)制得的對(duì)照，其顯示在瓶底部有非油溶性的色素，在紅色素之上漂浮著3ml反光的橄欖油。對(duì)照3是在7ml的樣品瓶中添加3ml橄欖油并加入3ml水以及5滴RFC制得的對(duì)照，其顯示在瓶底部的紅色水相與漂浮于其上的反光的橄欖油具有清晰的界面。對(duì)照4是將1.5g橄欖油加入1g脫乙酰殼多糖(Natural Max牌，大于90％的脫乙酰殼多糖)中并用混合器將二者攪拌，然后加入4ml水以及5滴RFC制得的對(duì)照，其顯示在瓶底部有油牢固結(jié)合的脫乙酰殼多糖，其上漂浮著食用紅色素水層(基本觀察不到清晰的漂浮油的彎月面)。對(duì)照5是將1.5g橄欖油加入1g纖維素(Avicel)中并用混合器將二者攪拌，然后加入4ml水以及5滴RFC制得的對(duì)照，其顯示在瓶底部有一些油結(jié)合纖維素，其上漂浮著食用紅色素水層，再向上是漂浮的清晰油層，約3/4ml(可以觀察到清晰的漂浮油的彎月面，表明纖維素不能牢固結(jié)合超過(guò)其重量的油)。對(duì)照6是將8g橄欖油加入1g脫乙酰殼多糖中并用混合器將二者攪拌，然后加入1ml水以及5滴RFC制得的對(duì)照，其顯示被圍繞在瓶中部的脫乙酰殼多糖所結(jié)合的沙漏狀油，在最窄處存在食用紅色素水溶液(脫乙酰殼多糖結(jié)合油并且基本上將所有水排除在結(jié)合混合物之外)。
與對(duì)照4(油/脫乙酰殼多糖為1.5∶1)相比，將化合物A和B分別與相同比例的油混合(油/化合物為1.5∶1，在化合物A樣品瓶的水相中加入食用綠色素，在化合物B樣品瓶的水相中加入食用蘭色素)。與對(duì)照4中的脫乙酰殼多糖相比，化合物A和B也顯示了相同的結(jié)果，其中油被牢固結(jié)合在樣品的底部并且基本不存在漂浮的油，而且各個(gè)彎月面是清晰的綠色的和蘭色的彎月面。其中化合物B與油的結(jié)合程度要比脫乙酰殼多糖或化合物A更為牢固。
與對(duì)照6(油/脫乙酰殼多糖為8∶1并加入1ml食用染料的水溶液)相比，向化合物B中加入8倍重量的油并攪拌均勻。加入1ml水和5滴食用紅色素。在攪拌中油和化合物B膨脹形成粒狀的凝膠狀物，它均勻吸收1ml食用染料的水溶液，形成均勻的凝膠組合物，該凝膠組合物甚至在放置24小時(shí)后仍然是基本均勻的。這表明化合物B具有結(jié)合油的能力并且隨后吸收至少等于其本身重量的水而形成粒狀凝膠樣的均勻混合物，當(dāng)用水進(jìn)行水合時(shí)它仍然牢固地結(jié)合油。
通過(guò)上述的描述可以相信一般技術(shù)人員就可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。上述的實(shí)施例是非界定性的，在不背離本發(fā)明主要概念的條件之下，參考以上描述一般技術(shù)人員可以容易地構(gòu)想出其它改變或變化。這些改變或變化也在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.以下結(jié)構(gòu)式的新型氧雜環(huán)丁烷酮衍生物 其中t為0至1之間的整數(shù)X-O-Q是一種醚鍵連接，其中該醚鍵連接中的X為成橋基，并且該醚鍵連接中的Q是一種多糖，其具有足夠分子量或功能使得在哺乳動(dòng)物如狗、貓、非人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物或人類(lèi)靈長(zhǎng)目動(dòng)物的消化系統(tǒng)中不被吸收，所述多糖將在以下作進(jìn)一步描述；R是選自于以下組中的基團(tuán)飽和的或可任選插入高達(dá)8個(gè)雙鍵或三鍵的直鏈或支鏈C1-17烷基；飽和的或可任選插入一個(gè)或多個(gè)選自于氧原子、硫原子、磺?；騺喕酋；械幕鶊F(tuán)的直鏈或支鏈C1-17烷基；飽和的或可任選插入高達(dá)8個(gè)雙鍵或三鍵，同時(shí)在不飽和碳原子的非α位上可任選插入一個(gè)或多個(gè)選自于氧原子、硫原子、磺?；騺喕酋；械幕鶊F(tuán)的直鏈或支鏈C1-17烷基；由0至4個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的苯基；由0至4個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的芐基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的聯(lián)苯基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的苯氧基亞苯基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的苯硫基亞苯基；以及苯基-C1-6烷基-苯基，其中在一個(gè)或多個(gè)苯基環(huán)和-C1-6烷基上的0至6個(gè)氫原子可獨(dú)立地被選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代；R1是選自于以下組中的基團(tuán)氫，Ar，Ar-C1-5烷基，以及C1-10烷基，其插有0-3個(gè)選自于以下組中的基團(tuán)氧原子、硫原子、磺?；?、亞磺?；?、-N(-R4)-基、-C(＝O)-N(-R4)-基、和-N(-R4)-C(＝O)-基，其中C1-10烷基的0-3個(gè)碳原子可以分別被選自于以下組中的基團(tuán)取代羥基、巰基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、-N(-R5，-R6)基、-C(＝O)-N(-R7，-R8)基和-N(-R9)-C(＝O)-R10基；R2是選自于以下組中的基團(tuán)氫和C1-6烷基，或者R2與R1一起形成含0-4個(gè)氮原子的4-6員飽和環(huán)，其中所述環(huán)可被0-4個(gè)R11基團(tuán)取代；R3是選自于以下組中的基團(tuán)飽和的或可任選插入高達(dá)8個(gè)雙鍵或三鍵的直鏈或支鏈C1-17烷基；飽和的或可任選插入一個(gè)或多個(gè)選自于氧原子、硫原子、磺?；騺喕酋；械幕鶊F(tuán)的直鏈或支鏈C1-17烷基；飽和的或可任選插入高達(dá)8個(gè)雙鍵或三鍵，同時(shí)在不飽和碳原子的非α位上可任選插入一個(gè)或多個(gè)選自于氧原子、硫原子、磺?；騺喕酋；械幕鶊F(tuán)的直鏈或支鏈C1-17烷基；由0至4個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的苯基；由0至4個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的芐基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的聯(lián)苯基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的苯氧基亞苯基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的苯硫基亞苯基；以及苯基-C1-6烷基-苯基，其中在一個(gè)或多個(gè)苯基環(huán)和-C1-6烷基上的0至6個(gè)氫原子可獨(dú)立地被選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代；R4-R10分別為選自于氫和C1-6烷基中的基團(tuán)；n為0-3之間的整數(shù)，及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是以下的基團(tuán)-(C(＝O))0-1-Xa-其中Xa是選自于以下組中的基團(tuán)飽和的或可任選插入高達(dá)8個(gè)的雙鍵或三鍵的直鏈或支鏈二價(jià)C1-17亞烷基；飽和的或可任選插入一個(gè)或多個(gè)選自于以下組中的基團(tuán)的直鏈或支鏈二價(jià)C1-17亞烷基氧原子，硫原子，磺酰基，亞磺?；?，取代或未取代的6-10元單環(huán)或雙環(huán)芳基或具有1-4個(gè)雜原子的雜環(huán)基，其中雜原子選自于O、N、S，-NH-基，其中氫原子可被C1-10烷基取代，-C(＝O)-基，-NH-C(＝O)-基，其中氫原子可被C1-10烷基取代，及-C(＝O)-NH-基，其中氫原子可被C1-10烷基取代，飽和的或可任選插入高達(dá)8個(gè)雙鍵或三鍵，同時(shí)在不飽和碳原子的非α位上可任選插入一個(gè)或多個(gè)選自于以下組中的基團(tuán)的直鏈或支鏈二價(jià)C1-17亞烷基；氧原子，硫原子，磺?；瑏喕酋；〈蛭慈〈?-10元單環(huán)或雙環(huán)芳基或具有1-4個(gè)雜原子的雜環(huán)基，其中雜原子選自于O、N、S，-NH-基，其中氫原子可被C1-10烷基取代，-C(＝O)-基，-NH-C(＝O)-基，其中氫原子可被C1-10烷基取代，及-C(＝O)-NH-基，其中氫原子可被C1-10烷基取代，由0至4個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的二價(jià)亞苯基或二價(jià)亞萘基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的二價(jià)亞聯(lián)苯基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的苯氧基亞苯基；由0至6個(gè)選自于-C1-6烷氧基-C1-6烷基、-C1-6烷硫基-C1-6烷基、-C1-6烷基-OH和-C1-6烷基-SH中的基團(tuán)取代的二價(jià)苯硫基亞苯基，及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R為-(CH2)3-6-CH3，而R3選自-(CH2)8-14-CH3和-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH-(CH2)2-8-CH3，及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R為-(CH2)5-CH3，而R3選自-(CH2)10-CH3和-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH-(CH2)4-CH3，及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中n為0形成下式的化合物 其中X、t、Q、R、R1和R2如權(quán)利要求2所述，及其異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
6.如利要求5所述的化合物，其中R為-(CH2)3-6-CH3，而R3選自-(CH2)8-14-CH3和-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH-(CH2)2-8-CH3，及其異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
7.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R為-(CH2)5-CH3，而R3選自-(CH2)10-CH3和-CH2-CH＝CH-CH2-CH＝CH-(CH2)4-CH3，及其異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
8.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中t為0，及其異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
9.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中t為0或1，而X為選自于以下組中的基團(tuán) 其中R1a獨(dú)立地與R1定義相同，R2a獨(dú)立地與R2定義相同，m為0-10、優(yōu)選為0-5、更優(yōu)選為0-2之間的整數(shù)，z為1-20、優(yōu)選為2-10、更優(yōu)選為2-4之間的整數(shù)，及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中X是選自于以下組中的基團(tuán) 其中z為0-10、優(yōu)選為0-5、更優(yōu)選為0-2之間的整數(shù)，及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中X是選自于以下組中的基團(tuán) 其中z為0-18之間的整數(shù)，及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
12.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中X是選自于以下組中的基團(tuán) 其中z為6-12之間的整數(shù)，及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
13.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中X是選自于以下組中的基團(tuán) 其中z為6-12之間的整數(shù)，及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中Q基團(tuán)是一種脫乙酰殼多糖化合物，其被足量的有機(jī)?；揎検沟酶男悦撘阴ざ嗵俏栈蚪Y(jié)合脂質(zhì)和水，并且與油和水形成基本均勻的凝膠。
15.一種制備如權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其中包括使以下式的化合物 與下式化合物反應(yīng)， 其中t為0或1，Y為與羥基進(jìn)行醚化或酯化反應(yīng)的離去基團(tuán)，形成以下式的化合物或其鹽
16.一種藥物組合物，其包含至少一種藥學(xué)可接受的載體和賦形劑以及對(duì)于限制或防止某些攝入脂肪吸收為治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1所述的化合物。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其還包含治療有效量的吸油有效量的多糖，如脫乙酰殼多糖。
18.一種使用如權(quán)利要求1所述的化合物作為治療劑用于治療哺乳動(dòng)物中至少一種因攝入脂肪的不必要吸收所導(dǎo)致的疾病或者用于有效降低攝入脂肪的哺乳動(dòng)物的吸收熱量的方法。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其可作為用于治療或控制不必要的體重增加和肥胖癥的方法的一部分。
20.一種使用如權(quán)利要求16所述的藥物組合物作為治療劑用于治療哺乳動(dòng)物中至少一種因攝入脂肪的不必要吸收所導(dǎo)致的疾病或者用于有效降低攝入脂肪的哺乳動(dòng)物的吸收熱量的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型的氧雜環(huán)丁烷酮衍生物以及這種用作脂肪酶抑制劑的衍生物的制備方法。本發(fā)明還涉及鹽以及包含至少一種氧雜環(huán)丁烷酮衍生物或其鹽的藥用組合物的制備方法,以及這些化合物和組合物作為脂肪酶抑制劑的使用方法。
文檔編號(hào)A61K31/722GK1342169SQ00804391
公開(kāi)日2002年3月27日 申請(qǐng)日期2000年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月29日
發(fā)明者約翰·賈森·金特里·穆林斯 申請(qǐng)人:約翰·賈森·金特里·穆林斯