專利名稱：在光敏感性治療系統(tǒng)或其成分的貯存及/或應(yīng)用過程中增加穩(wěn)定性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在光敏感性治療系統(tǒng)或其組份的貯存和/或應(yīng)用過程中增加穩(wěn)定性的方法，該系統(tǒng)或其組份是例如活性物質(zhì)或輔助物質(zhì)，使用光穩(wěn)定劑吸收或反射電磁波。本發(fā)明進(jìn)一步涉及施用形式，例如治療系統(tǒng)或其組份，其中光敏感性部分或組份的穩(wěn)定性增加，是通過避免損害穩(wěn)定性的電磁輻射或其他影響(例如大氣中的氧氣)的接觸實現(xiàn)。
施用形式的不穩(wěn)定性的原因有雙重特性，一方面是醫(yī)藥活性試劑或輔助試劑自身的不穩(wěn)定性，其最后是由其化學(xué)或物理化學(xué)結(jié)構(gòu)所造成；另一方面是外在的因素，例如溫度、濕度、大氣的氧氣以及光，其引發(fā)或加速反應(yīng)降低效率。這些因素變得有效的程度是大部分取決于制備物中的方鉛礦(galenic)組成。
通常，在物理、化學(xué)及微生物不穩(wěn)定性之間有區(qū)別。損害物理穩(wěn)定性的方法例如是-結(jié)晶結(jié)構(gòu)的改變-狀態(tài)分布的改變-團(tuán)塊的一致性或狀態(tài)的改變-溶解度關(guān)系的改變，或-水合關(guān)系的改變損害穩(wěn)定性的化學(xué)反應(yīng)，例如-水解-氧化-還原-立體性重排-去羧酸化或聚合反應(yīng)經(jīng)常地，實際上不可能將特別的不穩(wěn)定性確定地歸因于上述類別之一，因為在許多情況下，牽涉復(fù)雜的交互作用，其結(jié)果只有通過其最后的結(jié)果來決定或觀察到。
在已知的穩(wěn)定性測量中，保護(hù)免于受光是很重要的。光的作用可損害活性物質(zhì)自身的穩(wěn)定性以及所用的輔助試劑的穩(wěn)定性。因此，舉例來說將對氧化敏感的物質(zhì)貯存在防光或部分半透明的容器中(例如瓷器罐或棕色玻璃容器中)為已熟知的并且為絕對必要的，以確保足夠的貯存穩(wěn)定性。研究已經(jīng)顯示總是只有特殊光譜范圍的光負(fù)責(zé)光引發(fā)的不穩(wěn)定性。進(jìn)一步顯示最有效的防光保護(hù)，是以其吸收最大值落于主要負(fù)責(zé)降解的那些波長范圍的物質(zhì)或方法而得到。此事實會在下面以實施例的方式詳細(xì)說明在對光非常敏感的維他命A酸的實施例情況下，維他命A酸(一個用于治療痤瘡的活性試劑)顯示其不穩(wěn)定性主要是由具有波長400nm的電磁波所引起的。其進(jìn)一步顯示通過使用在上述波長范圍內(nèi)具有其最大吸收值的黃色染料，活性物質(zhì)的降解速率可以大大降低。其他的方法，舉例來說使用光穩(wěn)定性或屏障性(screening)試劑，其吸收紫外線-A或紫外線-B光，并且通常使用于防曬乳霜中，并不會產(chǎn)生所要的結(jié)果。[布里斯特(Briseart)M.；帕雷理而-摩克門(Plaizier-Vercammen)，J.A.；崔提諾(Tretinoin)乳液的光穩(wěn)定性以及加入添加物的穩(wěn)定性碉查(lnvestigationon the Photostability of Tretinoin Lotion and Stabilization with Additives)；第二屆醫(yī)藥、生物醫(yī)藥以及制藥技術(shù)世界大會會報(Proc.2nd World Meeting on Pharmaceutics，Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology)；AGPI/APV，巴黎(Paris)，1998年5月25-28日，第1231-1232頁]。
1，4-二氫吡啶衍生物已知對光非常敏感。1，4-二氫吡啶類是醫(yī)藥上用作所謂的鈣隧徑阻滯劑(calcium channel lockers)。該活性物質(zhì)族群用來治療高血壓以及冠狀動脈疾病。實例為尼菲德品(nifidipine)[阿達(dá)拉特(Adalat)]、尼傳德品(nitrendipine)[貝而特巡(Bayotension)]、尼模德品(nimodipine)[尼摩塔波(Nimotop)]、費洛德品(felodipine)[模帝波(Modip)]、尼卡德品(nicardipine)[安塔格尼而(Antagonil)]、拉希德品(lacidipine)[摩騰斯(Motens)]、尼索德品(nisoldipine)[貝賣卡(Baymycard)]、尼凡德品｜(nilvadipine)[艾斯可(Escor)]、伊思拉德品(isradipine)[羅密而(Lomir)]、艾羅德品(amlodipine)[挪乏斯(Norvasc)]。由于其物理化學(xué)性質(zhì)，1，4-二氫吡啶衍生物適用于經(jīng)皮應(yīng)用。
進(jìn)一步已知，包裝的種類對1，4-二氫吡啶衍生物的穩(wěn)定上具有強(qiáng)烈的影響。穩(wěn)定性可以通過添加光吸收或光反射添加物而增加。在黃色尼菲德品(nifidipine)實例的情況下，可能證明不同顏色的包裝對穩(wěn)定性所具有的影響。最佳結(jié)果是以含有活性物質(zhì)的片劑包裝在一個綠色發(fā)泡包裝中而達(dá)到。防光的保護(hù)從黃色至紅色到橙色而漸漸地減弱。由藍(lán)色或無色的壓過包裝，所謂的發(fā)泡包裝，并得不到保護(hù)。紫外線-A輻射吸收物質(zhì)的使用不會導(dǎo)致改進(jìn)。從而造成最佳的保護(hù)是以薄膜/箔片來確保，其吸收光譜包含對活性物質(zhì)降解負(fù)責(zé)的波長?？赡苓M(jìn)一步增加的保護(hù)通過加入不透光的物質(zhì)，例如二氧化鈦，由此有色薄膜/箔片所給子。
為經(jīng)皮治療系統(tǒng)或調(diào)配物的組份的大量醫(yī)藥物質(zhì)，顯示出對光敏感的行為，并且當(dāng)曝露于光的影響下一段長時間后被降解。特別是在貯存期間，為了增加其穩(wěn)定性，因此需要提供特別的防光保護(hù)。至此，已經(jīng)知道不同的方法，并且敘述于文獻(xiàn)中。
WO 91/09731敘述一種包裝物質(zhì)，適于長期貯存尼古丁制備物。為了產(chǎn)生該包裝物質(zhì)，使用當(dāng)作障凝的薄片。在此功能中，該薄片在于中和不同外來因素的影響，例如空氣、水及/或光，其侵害尼古丁的穩(wěn)定性。
美國專利5,008,110敘述使用一種經(jīng)皮的貼片，舉例來說布琵挪玢(buprenorphine)的施用。特性為此經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)被封入密閉封口小室中，保護(hù)調(diào)配物以防止環(huán)境的因素。
使用空氣、水及光不滲透的材料來達(dá)到保護(hù)的作用。此方法增加制備物的穩(wěn)定性，并且確保效率。
美國專利4,597,961敘述TTS用于施用尼古丁。使TTS包括一個載體薄膜、一個尼古丁可滲透的薄膜、含有尼古丁的基質(zhì)，以及粘附TTS到皮膚上的粘附劑。特性為該載體薄膜對空氣、水及光是不可滲透的?？諝庖约肮獾牟粷B透性保護(hù)尼古丁不降解，并且水的不滲透性避免尼古丁的擴(kuò)散。
上面所述的方法提供一種一般性保護(hù)。使用組成部分主要包裝、或治療系統(tǒng)的薄膜/箔片或薄片，這些方法的特性為其不提供特定的保護(hù)，但是著重在保護(hù)該治療系統(tǒng)，防止一般的環(huán)境影響。在此文中，空氣、水及光的因素已被提到。
本發(fā)明的目的是提供光敏感性治療制備物、系統(tǒng)或其組份(例如活性或輔助物質(zhì))的貯存及/或應(yīng)用時增加穩(wěn)定性的方法，該方法使用光穩(wěn)定試劑來吸收或反射電磁波，特別是在治療系統(tǒng)中用來施用活性物質(zhì)到皮膚上或穿過皮膚，為了確保光敏感性組份的穩(wěn)定性，提供各自特定的保護(hù)，以防由損害因素所引起的降解，例如大氣的氧氣、水及/或光。
為了達(dá)到此目的，本發(fā)明所提出的是對治療制備物、系統(tǒng)或其組份(例如活性或輔助試劑)的保護(hù)，使用吸收或反射試劑，其分別用于吸收或反射光譜，包含分別對光敏感性物質(zhì)或其組份的不穩(wěn)定性負(fù)責(zé)的波長范圍。本發(fā)明所敘述的方法給子最佳的保護(hù)，因為對不穩(wěn)定性負(fù)責(zé)的鈉克斯(noxae)被特定地隔開。
本發(fā)明通過以下實施例說明。實施例使用有色聚合物來增加穩(wěn)定性以非常光敏感性的1，4-二氫吡啶衍生物作為代表，使用拉希德品(lacidipine)。通過拉希德品(lacidipine)的實例，可顯示對聚合物的吸收光譜的影響，舉例來說一個以聚丙烯為基礎(chǔ)的聚合物，對1，4-二氫吡啶衍生物具有穩(wěn)定性。
為了進(jìn)行此實驗，拉希德品(lacidipine)被溶解于溶劑中。因為溶解的拉希德品(lacidipine)對電磁輻射是非常敏感的，其可能清楚地決定所檢驗的聚合物的影響。拉希德品(lacidipine)溶液以不同顏色的聚丙烯容器裝填，并且曝露于目光下一段特定的時間。在此文中的容器當(dāng)作有色薄膜的模式。在該容器已經(jīng)曝露于某些輻射(6至8小時的時間)，樣本中的拉希德品(lacidipine)的含量被測定。以已知起始程度以及偵測的活性物質(zhì)的份量為基礎(chǔ)，可能敘述所用聚合物的保護(hù)作用。結(jié)果顯示如果所使用的聚合物的吸收光譜包含對控希德品(lacidipine)的不穩(wěn)定性負(fù)責(zé)的波長范圍，可確保最有效的光保護(hù)。結(jié)果列于下表1中
表1
拉希德品(lacidipine)的吸收光譜包含三個最大值[238.4nm；282.8nm；367.4nm]。這些波長范圍決定該活性物質(zhì)的光敏感性。如從表中所見的，只有棕色(分別為涂鋁光漆的)的聚丙烯包括拉希德品(lacidipine)的整個吸收光譜，并且因此給予足夠的防光保護(hù)。因此可下結(jié)論為高了確保在此情況下的最大穩(wěn)定性，必須使用棕色或涂鋁光漆的聚合物。
本發(fā)明進(jìn)一步的具體實施例是根據(jù)從屬權(quán)利要求所提供的。
最后，本發(fā)明包含施用形式，其中光敏感性部分或其組份的穩(wěn)定性，是通過避免損害穩(wěn)定性的組份，例如空氣、水及/或光的接觸，而大大地增加，事實是該裝置包括列如坡璃、薄膜/箔片、聚合物等材料，其吸收或反射光譜包含對活性或輔助物質(zhì)的降解負(fù)責(zé)的波長范圍，并且其至少是空氣以及光不可滲透的。
權(quán)利要求
1.一種在光敏感性治療系統(tǒng)或其組份(例如活性物質(zhì)或輔助物質(zhì))的貯存和/或應(yīng)用過程中增加穩(wěn)定性的方法，其使用光穩(wěn)定劑吸收或反射電磁波，其特征在于使用吸收或反射試劑，其吸收或反射光譜包含對光敏感性物質(zhì)或其組份的不穩(wěn)定性負(fù)責(zé)的波長范圍。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于光敏感性物質(zhì)的穩(wěn)定性隨著有色聚合物或薄膜/箔片的使用而增加。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于光敏感性物質(zhì)的穩(wěn)定性隨著光吸收或光反射物質(zhì)的添加而增加。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于對光敏感性物質(zhì)，特別是對治療性物質(zhì)的保護(hù)，是以薄膜/箔片，特別是包裝薄膜/箔片來完成的，其吸收或反射光譜包含對活性物質(zhì)或輔助物質(zhì)的光引發(fā)降解或變?nèi)踟?fù)責(zé)的那些波長。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于作為所使用的光穩(wěn)定性濾片，其吸收或反射最大值落于對被保護(hù)活性物質(zhì)或輔助物質(zhì)的降解負(fù)責(zé)的那些波長范圍內(nèi)。
6.根根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于為了生產(chǎn)用于光及環(huán)境敏感的活性物質(zhì)或輔助物質(zhì)的包裝，使用薄片、薄膜/箔片或聚合物，其當(dāng)作對光、空氣或濕度有害影響的障凝物，并且其與能夠吸收或反射攻擊性光線的分開來看，對大氣中的氧氣及濕度是不可滲透的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于對治療系統(tǒng)的薄膜或制備而言，其薄膜控制活性物質(zhì)的釋出速率，使用一種具有對光、大氣中的氧氣和/或濕度具有障凝功能的材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于為了增加治療制備或系統(tǒng)的光敏感組份的穩(wěn)定性，形成背層的至少一個組份，作為一種光障凝物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于為了增加治療制備或系統(tǒng)的光敏感組份的穩(wěn)定性，形成含有聚合物的活性物質(zhì)或輔助物質(zhì)的至少一個組份，作為一種光障凝物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于為了增加治療制備或系統(tǒng)的光敏感組份的穩(wěn)定性，形成壓力敏感粘附層及/或可移除保護(hù)層的至少一個組份，作為一種光障凝物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于為了增加活性物質(zhì)、輔助物質(zhì)或其他系統(tǒng)組份的光敏感或氧化敏感組份的穩(wěn)定性，使用一種主要包裝或次要包裝，其包括吸收光和/或?qū)Υ髿庵械难鯕獠豢蓾B透和/或光反射的材料。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于作為光敏感組份，使用1，4-二氫吡啶衍生物，較佳為拉希德品(lacidipine)。
13.一種施用形式(例如治療制備、系統(tǒng)或其組份)，其中光敏感性部分或其組份的穩(wěn)定性的增加，是通過避免損害穩(wěn)定性的電磁輻射或其他影響(例如大氣中的氧氣)的接觸來實現(xiàn)，其特征在于該裝置包括例如玻璃、薄膜/箔片、聚合物等材料，其吸收或反射光譜包含對活性或輔助物質(zhì)降解負(fù)責(zé)的波長范圍，并且其至少對氧氣是不可滲透的。
14.根據(jù)權(quán)利要求1 3所述的施用形式，其特征在于包含作為光敏感組份的1，4-二氫吡啶衍生物，較佳為拉希德品(lacidipine)。
全文摘要
一種在光敏感性治療系統(tǒng)和/或其成分(例如活性物質(zhì)或輔助物質(zhì))的貯存和/或應(yīng)用過程中增加穩(wěn)定性的方法,其使用光穩(wěn)定劑吸收或反射電磁波,其特征在于,使用吸收或反射試劑,其吸收或反射光譜包含對活性物質(zhì)或其組份的不穩(wěn)定性負(fù)責(zé)的波長范圍。
文檔編號A61P9/12GK1343117SQ00804858
公開日2002年4月3日 申請日期2000年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月20日
發(fā)明者阿辛·貝特侯德 申請人:Lts羅曼治療方法有限公司