專利名稱：與多巴胺d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于三唑化合物及這些化合物的用途。這些化合物呈現(xiàn)有價(jià)值的治療性質(zhì)而且可用于治療對(duì)多巴胺D3受體配體的影響有所反應(yīng)的疾病。
在此所討論且呈現(xiàn)生理活性的類型的化合物為已知的。因此，WO 94/25013；96/02520；97/43262；97/47602；98/06699；98/49145；98/50363；98/50364及98/51671專利敘述對(duì)多巴胺受體作用的化合物。DE44 25 144A，WO96/30333，WO97/25324，WO97/40015，WO97/47602，WO97/17326，EP887350，EP779284A專利，及Bioorg.& Med.Chem.Letters 9(1999)2059-2064公開了作為多巴胺D3受體配體有活性的其它化合物。US4,338,453；4,408,049和4,577,020專利公開了具有抗過敏或抗精神病活性的三唑化合物。WO93/08799與WO94/25013專利敘述在此所討論且組成內(nèi)皮素受體拮抗劑的類型的化合物。抑制血小板凝聚且具有降血壓效果的另外的三唑化合物敘述于Pharmazie 46(1991)，109-112。呈現(xiàn)生理活性的其它三唑化合物揭示于EP691 342，EP556 119，WO97/10210，WO98/24791，WO96/31512和WO92/20655專利。
特別地，神經(jīng)元通過G蛋白質(zhì)偶合的受體得到其情報(bào)。有大量的物質(zhì)通過這些受體施加其效果。其一為多巴胺。
已確定地得知許多關(guān)于多巴胺的存在及其作為神經(jīng)元傳遞質(zhì)的生理功能的事實(shí)。多巴胺能傳遞質(zhì)系統(tǒng)的失調(diào)導(dǎo)致如精神分裂癥，抑郁癥及帕金森氏癥的疾病。這些及其它疾病用與多巴胺受體交互作用的藥物治療。
到1990年，已在藥理上明確地定義兩種亞型的多巴胺受體，即，D1與D2受體。
近來，已發(fā)現(xiàn)第三種亞型，即，D3受體，其顯然傳導(dǎo)一些抗精神病及抗帕金森氏癥劑的效果(J.C.Schwartz等人的The Dopamine D3Receptor as a Target for Antipsychotics，in NovelAntipsychotic Drugs，編者H.Y.Meltzer，Raven Press，紐約，135-144頁；M.Dooley等人的Drugs and Aging 1998，12，495-514)。
由于D3受體最主要表現(xiàn)在邊緣系統(tǒng)，推論雖然選擇性D3配體大概具有已知抗精神病劑的性質(zhì)，但不具有多巴胺D3受體傳導(dǎo)的神經(jīng)學(xué)副作用(P.Sokoloff等人的Localization and Function of the D3Dopamine Receptor，Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1).224(1992)；P.Sokoloff等人的Molecular Cloning andCharacterization of a Novel Dopamine Receptor(D3)as a Targetfor Neuroleptics，Nature，347，146(1990))。
令人驚奇地，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)一些三唑化合物對(duì)多巴胺D3受體呈現(xiàn)高親和力而對(duì)D2受體有低親和力。因此，這些化合物為選擇性D3配體。
因此，本發(fā)明關(guān)于式I的化合物 其中R1為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C3-C6環(huán)烷基或苯基；R2為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-環(huán)烷基，鹵素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R4，或芳族基團(tuán)，其選自苯基、萘基及具有1、2、3或4個(gè)彼此獨(dú)立地選自O(shè)，N和S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基團(tuán)，其中芳族基團(tuán)可具有一或二個(gè)取代基，該取代基彼此獨(dú)立地選自C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-環(huán)烷基，鹵素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，該苯基任選地被一或二個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-
C6-烷基，C1-C6-烷氧基，NR3R4，CN，CF3，CHF2或鹵素的基團(tuán)取代；R3和R4彼此獨(dú)立地選自H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，或苯基；A 為C4-C10-亞烷基，或C3-C10-亞烷基，其包含至少一個(gè)Z基，該Z基選自O(shè)，S，CONR3，COO，CO，C3-C6-環(huán)烷基和雙鍵或叁鍵；B 為下式的基團(tuán) X 為CH2或CH2CH2；R5為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C3-C6-環(huán)烷基，任選地被鹵素(1或2個(gè)鹵原子)取代的C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基；R6，R7和R彼此獨(dú)立地選自H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、鹵素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，鹵素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4，CONR3R4，NHSO2R3和NR3R4；及其與生理上可耐受的酸的鹽。
依照本發(fā)明的化合物為選擇性多巴胺D3受體配體，其以區(qū)域選擇性方式在邊緣系統(tǒng)中作用，而且如同其對(duì)D2受體為低親和力的結(jié)果，其比D2受體拮抗劑的傳統(tǒng)神經(jīng)抑制劑具有較少的副作用。因此，此化合物可用于治療對(duì)多巴胺D3配體有所反應(yīng)的疾病，即，其有效治療其中影響(調(diào)節(jié))多巴胺D3受體造成臨床現(xiàn)象改良的疾病或被治愈的疾病。此種疾病的實(shí)施例為心肌血管系統(tǒng)和腎臟的疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，特別是精神分裂癥，情感障礙，神經(jīng)質(zhì)的、壓力的和軀體形的障礙，精神病，震顫麻痹，注意力不足障礙，孩童過動(dòng)癥，癲癇，健忘癥，及辨識(shí)障礙，如學(xué)習(xí)和記憶受損(受損的辨識(shí)功能)，焦慮狀態(tài)，癡呆，囈語，人格障礙，睡眠障礙(例如，腿不靜止癥狀)，性生活障礙(男性性無能)，飲食障礙及上癮障礙。此外，其可用于中風(fēng)的治療。
上癮障礙包括濫用如藥品和藥物的精神治療物質(zhì)所造成的精神障礙及行為失調(diào)，及其它的上癮障礙，例如，強(qiáng)迫性賭博(其它未分類的沖動(dòng)控制障礙)。上癮物質(zhì)為，例如類鴉片物質(zhì)(opioids)(例如，嗎啡，海洛因，可待因)可卡因；尼古丁；酒精；與GABA氯通道配合物，鎮(zhèn)靜劑，安眠藥或穩(wěn)定劑交互作用的物質(zhì)，例如，苯并二氮雜疹；LSD；大麻固醇；精神性運(yùn)動(dòng)與興奮劑，如3，4-亞甲二氧基-N-甲基苯丙胺(精神昏迷)；苯丙胺及似苯丙胺物質(zhì)，如哌醋甲酯或其它的興奮劑，包括咖啡因。特別有關(guān)的上癮物質(zhì)為類鴉片物質(zhì)，可卡因，苯丙胺或似苯丙胺物質(zhì)，尼古丁和酒精。
依照本發(fā)明的化合物優(yōu)選為用于治療情感障礙；神經(jīng)質(zhì)的、壓力的和軀體形的障礙，及精神病，如精神分裂癥。
在本發(fā)明的范圍中，以下的名詞具有與其結(jié)合給出的意義烷基(及在如烷氧基，烷硫基，烷氨基等的基團(tuán)中)為具有1至6個(gè)碳原子、特別是1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基可具有一或多個(gè)取代基，其彼此獨(dú)立地選自O(shè)H，OC1-C6-烷基，鹵素或苯基。特別地，在鹵素取代基的情形下，烷基可特別地包含1，2，3或4個(gè)鹵原子，其可位于一或多個(gè)C原子上，優(yōu)選在α或ω位置。尤其優(yōu)選CF3、CHF2、CF2Cl或CH2F。
烷基的實(shí)施例為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基等。
特別地，環(huán)烷基為C3-C6-環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
亞烷基為直鏈或支鏈。如果A不具有Z基，則A包含4至10個(gè)碳原子，優(yōu)選為4至8個(gè)碳原子。三唑核與B基間的鏈則具有至少4個(gè)碳原子。如果A具有至少一個(gè)Z基，則A包含3至10個(gè)碳原子，優(yōu)選為3至8個(gè)碳原子。
如果亞烷基包含至少一個(gè)Z基，則此基或這些基可配置于亞烷基鏈的任意位置或A基的位置1或2(從三唑基團(tuán)看)。優(yōu)選為配置基團(tuán)CONR2及COO，使得羰基在各情形面對(duì)三唑環(huán)。特別優(yōu)選其中A為-Z-C3-C6-亞烷基，特別是-Z-CH2CH2CH2-，-ZCH2CH2CH2CH2-，-Z-CH2CH＝CHCH2-，-Z-CH2C(CH3)＝CHCH2-， ，-Z-CH2CH(CH3)CH2-或直鏈-Z-C7-C10-亞烷基，以Z鍵結(jié)至三唑環(huán)的式I化合物。Z優(yōu)選為CH2，O，以及特別是S。此外，優(yōu)選為A為-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2CH2CH＝CHCH2-， ，-CH2CH2C(CH3)＝CHCH2-或-CH2CH2CH(CH3)CH2-。
鹵素為F，Cl，Br或1，優(yōu)選為F或Cl。
R1優(yōu)選為H，C1-C6-烷基，或C3-C6-環(huán)烷基。
如果R2為芳族基團(tuán)，則此基團(tuán)優(yōu)選為以下基團(tuán)之一 其中R9至R11為H或上述的芳族基團(tuán)的取代基，R12為H，C1-C6-烷基或苯基，及T為N或CH。
如果苯基被取代，取代基優(yōu)選為在間位或?qū)ξ弧?br> 芳族基團(tuán)特別優(yōu)選為下式的基團(tuán) 其中R9，R10和R12具有上述的意義。所示的苯基、吡啶基、噻唑基和吡咯基是特別優(yōu)選的。
基團(tuán)R9至R11優(yōu)選為H，C1-C6-烷基，OR3，CN，苯基，該苯基任選地被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或鹵素取代，CF3及鹵素，特別是H，C1-C6-烷基，OR3及鹵素。R3具有上述的意義。
尤其優(yōu)選的是，R2為H，C1-C6-烷基，NR3R4(R3和R4彼此獨(dú)立地為H或C1-C6-烷基)，苯基或具有1個(gè)2個(gè)雜原子(其獨(dú)立地選自N，S和O)的5-員芳族雜環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選為吡咯基或吡啶基。
在基團(tuán)B中，X優(yōu)選為CH2CH2。
優(yōu)選地，基團(tuán)R6，R7和R8至少一個(gè)為H。
基團(tuán)R6，R7和R8優(yōu)選為且彼此獨(dú)立地選自H，C1-C6-烷基，被鹵素取代C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，鹵素，NO2，CN，SO2R3，SO2NR3R4和CONR3R4。尤其優(yōu)選的是，稠合的苯基具有一或二個(gè)取代基，即，基團(tuán)R6，R7和R8之一或二為C1-C6-烷基，鹵素，CN，SO2NR3R4，NO2或CF3。
尤其優(yōu)選的式I化合物為下列化合物，其中R1為H，C1-C6-烷基或苯基，R2為H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A 為-SC3-C10-亞烷基，其可任選地包含雙鍵或C3-C6-環(huán)烷基，及R6，R7和R8選自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，鹵素，SO2NR3R4，CN，NO2或CF3。
本發(fā)明亦包含式I化合物與生理上可耐受的酸的酸加成鹽。適合的生理上可耐受的有機(jī)酸及無機(jī)酸的實(shí)施例為鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸，草酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可使用的酸敘述于Fortschrite der Arzneimittelforschung〔Advances in pharmaceutical research〕，第10卷，第224頁往后，Birkhauser Verlag，Basel and Stuttgart，1966。
式I化合物可呈現(xiàn)一或多個(gè)不對(duì)稱中心。因此，本發(fā)明不僅包括外消旋體，亦包括相關(guān)的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。各自的互變異構(gòu)形式亦包括于本發(fā)明中。
制備式I化合物的方法包括a)使式(II)化合物 其中Y1為常規(guī)離去基團(tuán)，如Hal，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等，與式(III)化合物反應(yīng)HB (III)；或b)使式(IV)化合物 其中Z1為O或S，及A1為C1-C10-亞烷基或一個(gè)鍵，與式(V)化合物反應(yīng)Y1-A2-B(V)其中Y1具有上述的意義，及A2為C2-C10-亞烷基，其中A1和A2一起具有3至10個(gè)C原子，而且任選地A1和/或A2包含至少一個(gè)Z基；或c)使式(VI)化合物 其中Y1和A1具有上述的意義，與式(VII)化合物反應(yīng)H-Z1-A-B (VII)其中Z1具有上述的意義；或d)將式(VIII)化合物的極性反向 其使用由文獻(xiàn)已知的試劑，如1，3-丙二硫醇，KCN/水，TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)或KCN/嗎啉，例如，如在以下文獻(xiàn)中所述的Albright的Tetrahedron，1983，39，3207或D.Seebach的Synthesis1969，17和1979，19或H.Stetter的Angew.Chem.Int.Ed.1976，15，639或van Niel等人的Tetrahedron 1989，45，7643或Martin等人的Synthesis 1979，633，以產(chǎn)生產(chǎn)物(VIIIa)(以舉例的方式，使用1，3-丙二硫醇) 然后以式(IX)化合物將鏈伸長(zhǎng)Y1-A3-B(IX)其中Y1具有上述的意義，及A3為C3-C9-亞烷基，其可含Z基，而且在脫保護(hù)或還原之后得到式(Ia)化合物 其中Z2為CO或亞甲基，及Z2和A2一起具有4至10個(gè)C原子，或e)使式(VIII)化合物與式(X)化合物反應(yīng)
Y2-A-B (X)其中Y2為正膦或磷酸酯，其使用類似于常規(guī)的方法，例如，如HoubenWeyl的“Handbuch der Organischen Chemie”[Textbook of OrganicChemitry]，第4版，Thieme Verlag Stuttgart，第V/1b卷，第383頁往后，或第V/1c卷，第575頁往后所述，或f)在還原條件下使式(XI)化合物與式III化合物反應(yīng) 其中Q為H或OH，所述反應(yīng)使用類似由文獻(xiàn)已知的方法，例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927；或WO92/20655專利所述，或g)為了制備式(Ib)化合物 其中B1為式(XII)的基團(tuán) 在還原條件下使式(XIII)或(XIV)化合物與式(XV)化合物反應(yīng)， 制備其中A包含COO或CONR3基的式I化合物的方法包括使式(XVI)化合物與式(XVII)化合物反應(yīng) 其中Y3為OH，OC1-C4-烷基，Cl或與CO一起為活化羧基，及A4為C0-C9-亞烷基，B-A-Z3(XVIII)其中Z3為OH或NHR3。
(XV)型的化合物可通過下述方法制備用以下式(XVIII)化合物將式(IV)化合物烷基化， 以產(chǎn)生式(XIX)化合物， 然后進(jìn)行肼解以產(chǎn)生式(XX)化合物 然后通過，例如，使用相應(yīng)的醛進(jìn)行還原性胺化(例如，如J.Org.Chem.1986，50，1927所述)或通過在堿存在下的烷基化，將基團(tuán)R5引入。
式XX化合物也可通過使式II化合物與疊氮化合物，如疊氮化鈉反應(yīng)，然后還原而得，例如，如H.Staudinger的Helv.Chim.Acta1919，2，635或R.Carrie的Bull.Chem.Soc.Fr.1985，815所述。
式XIII和XIV化合物可由文獻(xiàn)得知或可使用已知方法制備，例如，如在以下文獻(xiàn)中所述A.van Vliet等人的J.Med.Chem.1996，39，4233M.Langlois的Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，2035
U.Hacksell的J.Med.Chem.1993，36，4221或WO93/08799或WO95/04713專利。
式(IV)型的化合物為已知的或可使用已知方法制備，例如，如A.R.Katritzky，C.W.Rees(編者)的Comprehensive HeterocyclicChemistry”，Pergamon Press，或“The Chemistry of HeterocyclicCompounds”J.Wiley & Sons Inc.NY及其中所列的文獻(xiàn)，或J.Kubota等人的Chem.Pharm.Bull.1975，23，955或Vosilevskii等人的Izv.Akad.Nauk.SSSR Ser.Khim.1975，23，955。
在上述各式中，R1，R2，R5，R6，R7，R8，A，B及X具有對(duì)式I所示的意義。
依照本發(fā)明的化合物，及起始原料和中間產(chǎn)物，也可以以敘述于開頭所提及的專利公告的類似方法制備。
上述的反應(yīng)通常在室溫至所使用溶劑的沸騰溫度間的溫度在溶劑中進(jìn)行?？墒褂玫娜軇├鐬轷ヮ?，如乙酸乙酯，醚類，如乙醚或四氫呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二甲氧基乙烷，甲苯，二甲苯，乙腈，酮類，如丙酮或甲乙酮，或醇類，如乙醇或丁醇。
如果需要，反應(yīng)可在酸結(jié)合劑的存在下進(jìn)行。適合的酸結(jié)合劑為無機(jī)堿，如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，或有機(jī)金屬化合物，如丁基鋰或烷基鎂化合物，或有機(jī)堿，如三乙胺或吡啶。后者也可同時(shí)作為溶劑。
方法(f)和(g)在還原條件下進(jìn)行，例如，使用硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化物，任選地在酸介質(zhì)中或在路易斯酸如氯化鋅的存在下或通過催化氫化作用。
粗產(chǎn)物以常規(guī)方法分離，例如，通過過濾，將溶劑蒸餾或自反應(yīng)混合物萃取等。得到的化合物可以常規(guī)方法純化，例如，通過從溶劑中重結(jié)晶，通過層析或通過轉(zhuǎn)化成為酸加成化合物。
以常規(guī)方法通過混合游離堿與相應(yīng)的酸而制備酸加成鹽，任選地，在有機(jī)溶劑中的溶液中，例如，低碳醇，如甲醇，乙醇或丙醇，醚，如甲基叔丁基醚，酮，如丙酮或甲乙酮，或酯，如乙酸乙酯。
為了治療前述的疾病，將依照本發(fā)明的化合物以常規(guī)的方法口服或非經(jīng)腸胃(皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或腹膜內(nèi))施藥。施藥也可使用蒸氣或噴液經(jīng)鼻部空間進(jìn)行。
劑量視病人的年齡，病況與體重及施藥方式而定。通常，在口服施藥時(shí)，活性化合物的每日劑量為每位病人每日約10至1000毫克，而在非經(jīng)腸胃施藥時(shí)為每位病人每日約1至500毫克。
本發(fā)明也關(guān)于包含依照本發(fā)明的化合物的藥物組合物。在常規(guī)藥理施藥形式中，這些藥物以固體或液體形式存在，例如，如片劑，薄膜片劑，膠囊，粉末，顆粒，糖衣片劑，栓劑，溶液或噴液。關(guān)于此點(diǎn)，活性化合物可與常規(guī)藥物助劑一起加工，如片劑粘合劑，填料，防腐劑，片劑崩解劑，流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，增塑劑，濕潤(rùn)劑，分散劑，乳化劑，溶劑，延緩劑，抗氧化劑及/或拋射劑氣體(參考資料H.Sucker等人的Pharmazeutische Technologie.Thieme-Verlag.Stuttgart，1978)。所產(chǎn)生的施藥形式通常包含1至99重量％的量的活性化合物。
以下的實(shí)施例用以解釋本發(fā)明而非限制之
14.5克(38毫摩爾)的上述化合物與2.3毫升(46毫摩爾)的肼水合物在乙醇中反應(yīng)，并且分離9.7克(39毫摩爾)的3-氨基丙基硫基-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑。產(chǎn)量9.7(定量)1H-NMR(CDCl3)；1.6(sbr，2H)；2.0(q，2H)；2.9(t，2H)；3.4(t，2H)；3.6(s，3H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。3B 最終產(chǎn)物的制備起初將1.0克(4毫摩爾)的在3A下所述的化合物引入15毫升的甲醇中；加入溶于10毫升的甲醇的6-甲基硫基甲基四氫萘-2-酮(依照EP96/01238專利制備)(1.0克，4.7毫摩爾)，并分批引入0.5克的氰基硼氫化鈉?；旌衔锛訜嶂练序v6小時(shí)。冷卻后，加入25毫升的1M氫氧化鈉溶液，以乙酸乙酯萃取數(shù)次。以水洗滌，干燥及蒸發(fā)之后，殘?jiān)诠枘z上以柱層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝9/1)純化。產(chǎn)量0.56克(理論值的32％)C24H30N4S2(438) MS(m/z)439[M+H]+使用以下的環(huán)形酮的類似方法制備以下化合物
上述物質(zhì)通過以本身已知的方法以甲基碘將3-〔3-(6-甲基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基)丙基硫基〕-4-甲基-5-苯基-1，2，4(4H)-三唑(實(shí)施例4)甲基化而得到。1H-NMR(CDCl3)；1.9(m，2H)2.3(s，3H)；2.5(mbr，3H)；2.9(m，4H)；3.2(m，1H)；3.3-3.5(m，4H)；3.6-3.8(m，5H)；6.8-7.0(m，3H)；7.5(m，3H)；7.7(m，2H)。C24H30N4S (406.6)
以異丙醇性鹽酸沉淀產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為白色固體。C22H28FN5S x HCl (450.1)m.p.120℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)2.4(s，3H)；3.4(s，3H)；9.2(s，1H)；14.1(s，1H)。16B 最終產(chǎn)物的制備類似實(shí)施例15，通過以3-巰基-4-甲基-5-(4-甲基噻唑-5-基)-1，2，4(4H)-三唑與物質(zhì)15A反應(yīng)而進(jìn)行制備。產(chǎn)量(理論值的70％)C22H28FN5S2(445.6) MS(m/z)447[M+H]+1H-NMR(CDCl3)；0.9(t，3H)；1.5(m，2H)；2.0(m，3H)；2.15(m，1H)；2.4(t，2H)；2.6(m，5H)；2.8(m，1H)；2.9(m，1H)；3.3(m，1H)；3.4-3.5(m，4H)；4.5(t，1H)；6.8(m，2H)；7.2(t，1H)；9.1(s，1H)。C22H23FN5S2x HCl(482.1)m.p.123℃以類似的方法制備實(shí)施例17至28的化合物
對(duì)于D3-受體結(jié)合試驗(yàn)，將膜以約106個(gè)細(xì)胞/250μl的試驗(yàn)混合物的濃度懸浮在培養(yǎng)緩沖液(50mM的Tris-HCl，pH7.4，其含120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的CaCl2，2mM的MgCl2，10μM的喹啉醇，0.1％的抗壞血酸及0.1％的BSA)中，并且在有及無試驗(yàn)物質(zhì)下在30℃培養(yǎng)0.1nM的125碘舒必利。使用10-6M的螺哌隆測(cè)定非特定結(jié)合。
60分鐘后，通過在Skatron細(xì)胞收集器(挪威Lier的Skatron公司)經(jīng)GF/B玻璃纖維濾器(英國(guó)的Whatman公司)過濾而分離游離的放射配體及結(jié)合的放射配體，而且濾器以冰冷Tris-HCl緩沖液，pH7.4清洗。使用Packard 2200CA液體閃爍計(jì)數(shù)器將在濾器上收集的放射活性定量。
使用LIGAND程序通過非線性回歸分析測(cè)定Ki值。2)D2結(jié)合試驗(yàn)細(xì)胞培養(yǎng)在含Glutamix ITM和25mM的含10％胎牛血清白蛋白的HEPSS的RPMI 1640中培養(yǎng)呈現(xiàn)穩(wěn)定表達(dá)人類多巴胺D2A受體的HEK293細(xì)胞。所有的培養(yǎng)基都含每摩爾100單位的青霉素及100μg/毫升的鏈酶素/毫升。細(xì)胞在含5％CO2的濕氣中維持在37℃。
通過在室溫用胰酶消化細(xì)胞(胰蛋白酶的0.05％溶液)3-5分鐘而制備細(xì)胞以用于結(jié)合研究。然后細(xì)胞在250g下離心10分鐘且以在4℃的溶解緩沖液處理(5mM的Tris-HCl，10％的甘油，pH7.4)30分鐘。在250g下離心10分鐘后，殘?jiān)鼉?chǔ)存在-20℃直到使用。受體結(jié)合試驗(yàn)使用125I-螺哌隆(81 TBq/毫摩爾，Dreieich的Du Pont de Nemours公司)的低親和力狀態(tài)多巴胺D2受體試驗(yàn)混合物(1毫升)包括在培養(yǎng)緩沖液(50mM的Tris，120mM的NaCl，5mM的KCl，2mM的MgCl2及2mM的CaCl2，以HCl調(diào)至pH7.4)的1×105個(gè)細(xì)胞及0.1mM的125I-螺哌隆(全部結(jié)合)或還有1μm的氟哌啶醇(非特定結(jié)合)或試驗(yàn)物質(zhì)。
試驗(yàn)混合物在25℃培養(yǎng)60分鐘后，將其在Skatron細(xì)胞收集器(得自Frankfurt的Zinsser公司)經(jīng)GM/B玻璃濾器(英國(guó)的Whatman公司)過濾，而且濾器以冰冷的50mM的Tris-HCl緩沖液，pH7.4清洗。使用Packard 2200 CA液體閃爍計(jì)數(shù)器將在濾器上收集的放射活性定量。
如a)所述而評(píng)估結(jié)果。
使用LIGAND程序通過非線性回歸分析或通過使用Cheng和Prusoff公式轉(zhuǎn)化IC50值而測(cè)定Ki值。
在這些試驗(yàn)中，依照本發(fā)明的化合物對(duì)D3受體呈現(xiàn)非常良好的親和力(＜1微摩爾，特別是＜200納摩爾)及對(duì)D3受體的結(jié)合選擇性。
在表3中，給出了實(shí)施例1，14與26的pKi-D3值及選擇性(K1(D2)/Ki(D3))。表3
*Ki(D3)的負(fù)對(duì)數(shù)〔M〕
權(quán)利要求
1.式I的三唑化合物 其中R1為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C3-C6-環(huán)烷基或苯基；R2為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-環(huán)烷基，鹵素，CN，COOR3，CONR3R4，NR3R4，SO2R3，SO2NR3R5，或芳族基團(tuán)，其選自苯基、萘基及具有1、2、3或4個(gè)彼此獨(dú)立地選自O(shè)，N與S的雜原子的5-或6-員雜環(huán)基團(tuán)，其中芳族基團(tuán)可具有一或二個(gè)取代基，其彼此獨(dú)立地選自C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C1-C6-烷氧基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，C3-C6-環(huán)烷基，鹵素，CN，COR3，NR3R4，NO2，SO2R3，SO2NR3R4和苯基，該苯基任選地被一或二個(gè)彼此獨(dú)立地選自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、NR3R4、CN、CF3、CHF2或鹵素的基團(tuán)取代；R3和R4彼此獨(dú)立地選自H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，或苯基；A 為C4-C10-亞烷基，或C3-C10-亞烷基，其包含至少一個(gè)Z基，該Z基選自O(shè)、S、CONR3、COO、CO、C3-C6-環(huán)烷基和雙鍵或叁鍵；B 為下式的基團(tuán) 其中X 為CH2或CH2CH2；R5為H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、鹵素或苯基取代，C3-C6-環(huán)烷基，任選地被鹵素取代的C2-C6-鏈烯基或C2-C6-炔基；R6，R7和R8彼此獨(dú)立地選自H，C1-C6-烷基，該烷基任選地被OH、OC1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、鹵素或苯基取代，OH，C1-C6-烷氧基，SH，C1-C6-烷硫基，C2-C6-鏈烯基，C2-C6-炔基，鹵素，CN，NO2，SO2R3，SO2NR3R4，NHSO2R3和NR3R4；及其與生理上可耐受的酸的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為CH2CH2。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的式I化合物，其中A為C4-C10-亞烷基，或C3-C10-亞烷基，其包含至少一個(gè)選自O(shè)、S、雙鍵或叁鍵和C3-C6-環(huán)烷基的Z基。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的式I化合物，其中R2為芳族基團(tuán)，其為未取代的或具有一或二個(gè)取代基，該取代基彼此獨(dú)立地選自C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，苯基，CN和鹵素。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的式I化合物，其中R2為H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的式I化合物，其中R1為H，C1-C6-烷基或C3-C6-環(huán)烷基。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的式I化合物，其中R6，R7和R8彼此獨(dú)立地選自H，C1-C6-烷基，被鹵素取代的C1-C6-烷基，OH，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基，鹵素，CN，SO2R3，SO2NR3R4，CONR3R4和NO2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為H，C1-C6-烷基或苯基，R2為H，C1-C6-烷基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，吡咯基，噻唑基或吡嗪基，A為-SC3-C10-亞烷基，其可任選地包含雙鍵或C3-C6-環(huán)烷基，及R6，R7和R8選自H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，鹵素和C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基。
9.一種藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1-8之一的化合物和任選地生理上可接受的載體和/或助劑。
10.權(quán)利要求1-8之一的至少一種化合物用于制備用于治療對(duì)多巴胺D3受體拮抗劑或興奮劑的影響有所反應(yīng)的疾病的藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的三唑化合物,其中R
文檔編號(hào)A61K31/497GK1345319SQ00804942
公開日2002年4月17日 申請(qǐng)日期2000年1月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月12日
發(fā)明者D·斯塔克, H·J·特雷貝, L·翁格, B·紐曼－舒爾茨, K·布盧姆巴赫, D·舍貝 申請(qǐng)人:Basf公司