專利名稱：酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一些用作細胞因子介導疾病的抑制劑的酰胺衍生物。本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明的這些酰胺衍生物、含有這些衍生物的藥用組合物的方法以及涉及它們例如通過抑制細胞因子介導的疾病而在治療方法中的用途。
在本發(fā)明中公開的酰胺衍生物是細胞因子，如抑制腫瘤壞死因子(此后稱TNF)，例如TNFα，和白介素(此后稱IL)家族的各個成員，例如IL-1、IL-6和IL-8產(chǎn)生的抑制劑。因此本發(fā)明的化合物可用于治療細胞因子過量產(chǎn)生，例如TNFα或IL-1過量產(chǎn)生的疾病或醫(yī)學癥狀。眾所周知，細胞因子由許多細胞如單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生并且它們引起各種生理作用，相信這些生理作用在疾病或醫(yī)學癥狀，如炎癥和免疫調(diào)節(jié)中是重要的。例如，TNFα和IL-1與發(fā)出信號級聯(lián)的細胞有關，相信這些信號促成了疾病狀態(tài)的病理學，如炎癥和過敏性疾病，以及細胞因子引起的毒性。大家也知道，在某些細胞體系中，TNFα產(chǎn)生在前并介導其它細胞因子如IL-1的產(chǎn)生。
反常的細胞因子水平也與以下過程有關例如，生理活性的二十碳酸化合物如前列腺素及白細胞三烯類的產(chǎn)生、蛋白分解酶如膠原酶釋放的刺激、如通過T-輔助細胞刺激的免疫系統(tǒng)的激活、引起鈣吸收的破骨細胞活性的激活、蛋白多糖類從軟骨中釋放的刺激、細胞增生和血管生成的刺激。
相信細胞因子也與疾病狀態(tài)如炎癥和過敏性疾病的產(chǎn)生和發(fā)展有關，如關節(jié)炎(尤其是類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎和痛風)、胃腸道炎癥(尤其是炎性腸道疾病、潰瘍性結腸炎、節(jié)段性回腸炎和胃炎)、皮膚病(尤其是牛皮癬、濕疹和皮炎)和呼吸道疾病(尤其是哮喘、支氣管炎、過敏性鼻炎、成人呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性肺病)，并與各種心血管和腦血管疾病的產(chǎn)生和發(fā)展有關，如充血性心力衰竭、心肌梗塞、動脈粥樣硬化斑的形成、高血壓、血小板聚集、心絞痛、中風、早老性癡呆、再灌注損傷、包括再狹窄和外周血管疾病的血管損傷以及各種骨代謝疾病如骨質疏松(包括老年和經(jīng)絕后的骨質疏松)、佩吉特病、骨轉移、血鈣過多、甲狀旁腺機能亢進、骨硬化、骨質石化病和牙周炎，及在骨代謝中的異常變化，這種變化可能伴隨類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎。細胞因子的過量產(chǎn)生也與細菌、真菌和/或病毒感染引起的某些并發(fā)癥有關如內(nèi)毒素休克、膿毒性休克和中毒休克綜合征有關，并且與CNS手術或損害如神經(jīng)外傷和局部缺血性休克引起的某些并發(fā)癥有關。細胞因子的過量產(chǎn)生也與引起或加重以下疾病的發(fā)展有關與軟骨或肌肉吸收有關的疾病、肺纖維化、肝硬化、腎纖維化、在某些慢性疾病中發(fā)現(xiàn)的惡病質如惡性疾病和獲得性免疫缺損綜合征(AIDS)、腫瘤侵入和腫瘤轉移及多發(fā)性硬化。
在TNFα抗體的臨床研究(The Lancet，1994，344，1125和BritishJournal of Rheumatology，1995，34，334)中的功效提供了TNFα在引起類風濕性關節(jié)炎的細胞級聯(lián)信號中發(fā)揮重要作用的證據(jù)。
因此，相信細胞因子如TNFα和IL-1是許多疾病和醫(yī)學癥狀的重要介質。因此預料在預防、控制或治療此類疾病和醫(yī)學情況中抑制這些細胞因子的產(chǎn)生和/或作用將是有益的。
不希望暗示在本發(fā)明中公開的化合物僅僅具有基于單一的生物過程作用的藥理學活性，相信所述化合物通過抑制酶p38激酶抑制細胞因子的作用。通稱為細胞因子抑制結合蛋白(此后稱CSBP)和再活化激酶(此后稱PK)的p38激酶是能夠由生理應急反應和各種如細胞因子的物質(如TNFα和IL-1)所激活的酶的有絲分裂激活蛋白質(此后稱MAP)激酶家族中的一員，所述應急反應由電離輻射、細胞毒素劑和毒素(諸如細菌脂多糖的內(nèi)毒素)引起。眾所周知，p38激酶使某些細胞內(nèi)蛋白質磷酸化，所述的細胞內(nèi)蛋白質與引起細胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和分泌的酶步驟的級聯(lián)有關。已知的p38激酶抑制劑已由G J Hanson在Expert Opinions on Therapeutic Patents，1997，7，729-733中論及。已知p38激酶存在同工型p38α和p38β。
本發(fā)明公開的化合物是細胞因子如TNF(特別是TNFα)和各種白介素(特別是IL-1)產(chǎn)生的抑制劑。
按照本發(fā)明的第一方面，提供式I化合物，或其藥學上可接受的鹽或其在體內(nèi)可裂解的酯 其中X為CH或N；Y為CH或N；m為0、1、2或3；R1為羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；?、甲?；?、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷?；?2-6C)鏈烷?；趸?、(1-6C)鏈烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)鏈烷磺?；被?、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?、鹵-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、鹵-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、鹵-(2-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-鹵-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、鹵-(2-6C)鏈烷?；被⒘u基-(2-6C)鏈烷?；被?、(1-6C)烷氧基-(2-6C)鏈烷酰基氨基、氰基-(2-6C)鏈烷?；被?、羧基-(2-6C)鏈烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷?；被?、氨甲?；?(2-6C)鏈烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(2-6C)鏈烷?；被，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰基氨基、氨基-(2-6C)鏈烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷酰基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)鏈烷?；被?，或R1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳?；被?、芳基磺酰氨基、N-芳基氨磺?；⒎蓟?(2-6C)鏈烷?；被㈦s芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被?、N-雜芳基氨磺?；?、雜芳基-(2-6C)鏈烷酰基氨基、雜芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺酰基氨基、N-雜環(huán)基氨磺?；?、雜環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基?；?R1)m為(1-3C)亞烷基二氧基基團，而其中此前定義的包括附在2個碳原子上的CH2基團或附在一個碳原子上的CH3基團的任意一個R1取代基可以在所述的CH2或CH3基團上任選帶有選自羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環(huán)基的取代基，并且在R1取代基上的任意一個芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團可以任選攜帶1或2個取代基，所述取代基選自羥基、鹵基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷?；?、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，n為0、1、2或3R2為羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；R3為氫、鹵基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；q為0、1、2、3或4；而Q為芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳?；被?、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨基甲?；?、N-芳基氨磺?；⒎蓟?(2-6C)鏈烷?；被?、(3-7C)環(huán)烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被-雜芳基氨基甲?；?、N-雜芳基氨基磺酰基、雜芳基-(2-6C)鏈烷?；被?、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、N-雜環(huán)基氨基甲酰基、N-雜環(huán)基氨磺?；螂s環(huán)基-(2-6C)鏈烷?；被?，并且Q由1、2或3個選自以下的取代基任選取代羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；?、甲?；?1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷?；?、(2-6C)鏈烷酰基氧基、(1-6C)鏈烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)鏈烷磺?；被?、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?、鹵-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、鹵-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、鹵-(2-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基1氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-鹵-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、鹵-(2-6C)鏈烷?；被⒘u基-(2-6C)鏈烷?；被?、(1-6C)烷氧基-(2-6C)鏈烷?；被⑶杌?(2-6C)鏈烷?；被Ⅳ然?(2-6C)鏈烷?；被?1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷?；被?、氨甲?；?(2-6C)鏈烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(2-6C)鏈烷?；被?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)鏈烷?；被?、氨基-(2-6C)鏈烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷?；被?、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)鏈烷?；被?、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺酰氨基、N-芳基氨磺?；?、芳基-(2-6C)鏈烷?；被?、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被?、N-雜芳基氨磺?；?、雜芳基-(2-6C)鏈烷?；被?、雜芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺酰基氨基、N-雜環(huán)基氨磺酰基、雜環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，或Q被(1-3C)亞烷基二氧基基團取代，并且其中此前定義的包括附在2個碳原子上的CH2基團或附在一個碳原子上的CH3基團的Q上的任何取代基可以在所述的CH2或CH3基團上任選帶有選自羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環(huán)基的取代基，并且其中在Q上取代基中的任意一個芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團可以任選攜帶1或2個取代基，所述取代基選自羥基、鹵基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷?；?、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基。
按照本發(fā)明的第二方面，提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或在體內(nèi)可裂解的酯，其中X、Y、R1、R2、m、n、q和Q的每一個皆具有此前定義的任何含義而R3選自鹵基和(1-6C)烷基。
在本說明書中，術語(1-6C)烷基包括直鏈和支鏈的烷基基團如丙基、異丙基和叔丁基，(3-6C)環(huán)烷基基團如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基?？墒?，涉及到的單個烷基基團如“丙基”僅僅是特指直鏈類型而言，涉及到的單個支鏈烷基基團如“異丙基”僅僅是特指支鏈類型而言，而涉及到的單個環(huán)烷基基團如“環(huán)戊基”僅僅是特指五員環(huán)。類似的慣例適用于其它普通的術語，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)戊氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、環(huán)丁基氨基和環(huán)己基氨基，而二-[(1-6C)烷基]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-環(huán)丁基-N-甲基氨基和N-環(huán)己基-N-乙基氨基。
不用說，在前述定義的某些式I化合物的范圍內(nèi)，由于具有一個或多個不對稱碳原子，因此可能存在旋光性形式或外消旋形式，本發(fā)明在其定義中包括任何的旋光性形式或外消旋形式，它們具有抑制細胞因子特別是TNF的性質?？梢杂帽绢I域所熟悉的有機化學標準技術進行旋光性形式的合成，例如用旋光性原料合成或用外消旋形式拆開。類似地，可以用此后提到的標準實驗室技術評估抗TNF的抑制劑性質。
上述普通基團的適宜涵義包括以下陳述的那些基團。
對于R1或Q而言，當其為芳基時，對于Q上的取代基當Q為芳基時或對于R1取代基或Q基團的范圍內(nèi)或在Q上的取代基的范圍內(nèi)的芳基基團而言，R1或Q的適宜涵義為例如苯基、茚基、2，3-二氫化茚基、萘基、四氫萘基或笏基，優(yōu)選苯基。
對于R1或Q而言，當其為雜芳基時，對于在R1取代基或Q基團的范圍內(nèi)的所述雜芳基基團，對于當Q為雜芳基時Q上的取代基或對于在Q上的取代基的范圍內(nèi)的所述雜芳基基團，適宜的涵義為例如芳族5-或6-元單環(huán)、9-或10-元雙環(huán)或13-或14-元三環(huán)，每個環(huán)具有最多可達五個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱并基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、1，5-二氮雜萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、硫芴基(二苯并硫代苯基)、S，S-二氧代硫芴基、呫噸基、二苯并-1，4-二氧芑基、酚氧硫雜環(huán)已二烯基(phenoxathiinyl)、酚噁嗪、dibenzothiinyl、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基或菲啶基，優(yōu)選呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱并基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、硫芴基或呫噸基，更優(yōu)選呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋咱并基、喹啉基、咔唑基、二苯并呋喃基或硫芴基。
對于R1或Q而言，當其為雜環(huán)基時，當Q為雜環(huán)基時對于Q上的取代基或對于所述的在R1取代基或Q基團的范圍內(nèi)或在Q上的取代基的范圍內(nèi)的雜環(huán)基，適宜的涵義為例如非芳族飽和或部分飽和的具有最多可達五個選自氧、氮和硫雜原子的3-到10-元單環(huán)或雙環(huán)，例如環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，1-二氧異噻唑烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基，或如咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基，或為其苯并衍生物，如2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并二氫吡喃基和異苯并二氫吡喃基，所述的雜環(huán)基基團優(yōu)選為吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。
當Q為(3-7C)環(huán)烷基時，Q的適宜涵義為例如非芳族單或雙環(huán)的3-到7-元碳環(huán)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或二環(huán)[2.2.1]庚基，優(yōu)選環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，更優(yōu)選環(huán)己基。
對于各個R1、R2或R3基團，或對于Q上或在R1范圍內(nèi)的芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團上的各種取代基，或在Q上的取代基上的芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團，適宜的涵義包括鹵基 氟、氯、溴和碘；(1-6C)烷基 甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；(2-6C)鏈烯基乙烯基和烯丙基；(2-6C)鏈炔基乙炔基和2-丙炔基；(1-6C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、丁氧基、環(huán)丁氧基和環(huán)戊氧基；(1-6C)烷基氨基 甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、環(huán)丁基氨基和環(huán)己基氨基；二[(1-6C)烷基]氨基 二甲基氨基、二乙基氨基和N-乙基-N-甲基氨基；(1-6C)烷氧基羰基甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；N-(1-6C)烷基氨基甲酰 N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲基 ?；蚇-丙基氨基甲酰基；N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基 N，N-二甲基氨基甲?；-乙基-N-甲?；? 甲基氨基甲酰基和N，N-二基氨基甲?；?；(2-6C)鏈烷?；? 乙?；捅；?；鹵-(1-6C)烷基 氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基和2-溴乙基；羥基-(1-6C)烷基 羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基和3-羥基丙基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基 基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；氰基-(1-6C)烷基 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；氨基-(1-6C)烷基 氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷甲氨基甲基、乙氨基甲基、1-甲氨基 基乙基、2-甲氨基乙基、2-乙氨基乙基和3-甲氨基丙基；二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲6C)烷基 基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基。
對于R1或Q的適宜涵義和對于在R1或Q上的取代基的適宜涵義包括芳基-(1-6C)烷基 芐基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和3-苯基丙基；芳基-(1-6C)烷氧基芐氧基和2-苯基乙氧基；芳氧基 苯氧基和2-萘基氧基；芳基氨基 苯氨基；N-(1-6C)烷基-芳基氨基 N-甲基苯氨基和N-乙基苯氨基；芳基-(1-6C)烷基氨基 芐基氨基、2-苯基乙基氨基、2-苯基丙基氨基和3-苯基丙基氨基；N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷 N-芐基-N-甲基氨基；基氨基芳?；被? 苯甲酰氨基和2-萘甲酰氨基；芳基磺?；被? 苯磺酰氨基；N-芳基氨基甲?；?N-苯基氨基甲酰基；N-芳基氨磺?；? N-苯基氨磺?；?；芳基-(2-6C)鏈烷?；被? 苯基乙酰氨基和3-苯基丙酰胺基；雜芳基-(1-6C)烷基雜芳基甲基、2-雜芳基乙基、2-雜芳基丙基和3-雜芳基丙基；雜芳基-(1-6C)烷氧基 雜芳基甲氧基和2-雜芳基乙氧基；N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基 N-甲基雜芳基氨基；雜芳基-(1-6C)烷基氨基雜芳基甲基氨基、2-雜芳基乙基氨基和3-雜芳基丙基氨基；N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C) N-甲基雜芳基甲基氨基和N-甲基烷基氨基 -2-雜芳基乙基氨基；雜芳基-(2-6C)鏈烷?；彪s芳基乙酰氨基和3-雜芳基丙?；? 氨基；雜芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C) 雜芳基甲氧基甲基、2-雜芳基乙烷基 氧基甲基和3-雜芳基丙氧基甲基；雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1- 雜芳基甲基氨基甲基、2-雜芳基6C)烷基 乙基氨基甲基和3-雜芳基丙基氨基甲基；N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C) N-雜芳基甲基-N-甲基氨基甲烷基氨基-(1-6C)烷基 基、N-(2-雜芳基乙基)-N-甲基氨基甲基和N-(3-雜芳基丙基)-N-甲基氨基甲基；雜環(huán)基-(1-6C)烷基雜環(huán)基甲基、2-雜環(huán)基乙基、2-雜環(huán)基丙基和3-雜環(huán)基丙基；雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基 雜環(huán)基甲氧基和2-雜環(huán)基乙氧基；N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基 N-甲基雜環(huán)基氨基；雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基雜環(huán)基甲基氨基、2-雜環(huán)基乙基氨基和3-雜環(huán)基丙基氨基；N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C) N-甲基雜環(huán)基甲基氨基和N-甲基烷基氨基 2-雜環(huán)基乙基氨基；雜環(huán)基-(2-6C)鏈烷?；?雜環(huán)基乙酰氨基和3-雜環(huán)基丙酰基胺基雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基-(1-6C) 雜環(huán)基甲氧基甲基、2-雜環(huán)基乙烷基 氧基甲基和3-雜環(huán)基丙氧基甲基；雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1- 雜環(huán)基甲基氨基甲基、2-雜環(huán)基6C)烷基 乙基氨基甲基和3-雜環(huán)基乙基氨基甲基；N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C) N-雜環(huán)基甲基-N-甲基氨基甲烷基氨基-(1-6C)烷基 基、N-(2-雜環(huán)基乙基)-N-甲基氨基甲基和N-(3-雜環(huán)基丙基)-N-甲基氨基甲基；(1-3C)亞烷基二氧基 亞甲基二氧基、亞乙基二氧基和三亞甲基二氧基；(1-6C)烷硫基 甲硫基、乙硫基和丙硫基；(1-6C)烷基亞磺酰基甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；捅鶃喕酋；?；(1-6C)烷基磺酰基 甲基磺?；?、乙基磺酰基和丙基磺?；?；(2-6C)鏈烷酰基氧基乙酰氧基和丙酰氧基；(1-6C)鏈烷?；被柞０被?、乙酰氨基和丙酰胺基；N-(1-6C)烷基氨磺酰基 N-甲基氨磺?；蚇-乙基氨磺?；?；N，N-二[(1-6C)烷基]氨磺酰 N，N-二甲基氨磺?；?；基(1-6C)烷磺?；被谆酋０被鸵一酋０被籒-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰 N-甲基甲磺酰氨基和N-甲基乙磺基氨基 酰氨基；羧基-(1-6C)烷基 羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、3-羧基丙基和4-羧基丁基；(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷 甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基 基、叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基甲?；谆?、1-氨基甲?；一?、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲?；籒-(1-6C)烷基氨基甲?；?N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基(1-6C)烷基 氨基甲?；谆?、N-丙基氨基甲?；谆?-(N-甲基氨基甲?；?乙基、1-(N-乙基氨基甲?；?乙基、2-(N-甲基氨基甲?；?乙基、2-(N-乙基氨基甲?；?乙基和3-(N-甲基氨基甲?；?丙基；N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲 N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-?；?(1-6C)烷基 乙基-N-甲基氨基甲?；谆?、N，N-二乙基氨基甲?；谆?-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、1-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲?；?
丙基和4-(N，N-二甲基氨基甲?；?丁基；鹵-(2-6C)烷氧基 2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氯丙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基；羥基-(2-6C)烷氧基2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-羥基-1-甲基乙氧基、2-羥基-2-丙氧基和4-羥基丁氧基；(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基 基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基-1-甲基乙氧基和4-乙氧基丁氧基；氰基-(1-6C)烷氧基氰基甲氧基、2-氰基乙氧基和3-氰基丙氧基；羧基-(1-6C)烷氧基羧基甲氧基、1-羧基乙氧基、2-羧基乙氧基和3-羧基丙氧基；(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷 甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基氧基 甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧基羰基乙氧基和3-乙氧基羰基丙氧基；氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基 氨基甲?；籽趸?-氨基甲酰基乙氧基；N-(1-6C)烷基氨基甲?；?N-甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(N-(1-6C)烷氧基 乙基氨基甲?；?乙氧基和3-(N-甲基氨基甲酰基)丙氧基；N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲 N，N-二甲基氨基甲?；籽趸?、?；?(1-6C)烷氧基2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙氧基和3-(N，N-二乙基氨基甲?；?
丙氧基；氨基-(2-6C)烷氧基2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基和4-氨基丁氧基；(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧 2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-基 1-甲基乙氧基和3-乙基氨基丙氧基；二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C) 2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨烷氧基 基乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基和4-二甲基氨基丁氧基；鹵-(2-6C)烷基氨基2-氟乙基氨基、2-氯乙基氨基、2-溴乙基氨基、3-氟丙基氨基和3-氯丙基氨基；羥基-(2-6C)烷基氨基 2-羥基乙基氨基、3-羥基丙基氨基、2-羥基-2-甲基丙基氨基和4-羥基丁基氨基；(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨 2-甲氧基乙基氨基、2-乙氧基乙基基 氨基、3-甲氧基丙基氨基和3-乙氧基丙基氨基；氰基-(1-6C)烷基氨基 氰基甲基氨基、2-氰基乙基氨基和3-氰基丙基氨基；羧基-(1-6C)烷基氨基 羧基甲基氨基、1-羧基乙基氨基、2-羧基乙基氨基和3-羧基丙基氨基；(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷 甲氧基羰基甲基氨基、2-(乙氧基基氨基 羰基)乙基氨基和3-(叔丁氧基羰基)丙基氨基；氨基甲?；?(1-6C)烷基氨 氨基甲?；谆被?-氨基甲基 ?；一被籒-(1-6C)烷基氨基甲?；? N-甲基氨基甲?；谆被?、N-(1-6C)烷基氨基 乙基氨基甲酰基甲基氨基和2-(N-甲基氨基甲?；?乙基氨基；N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲 N，N-二甲基氨基甲酰基甲基氨?；?(1-6C)烷基氨基 基、N，N-二基氨基甲?；谆被?-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基氨基；氨基-(2-6C)烷基氨基 2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-氨基-2-甲基丙基氨基和4-氨基丁基氨基；(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基 2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基氨基 乙基氨基、2-丙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-甲基氨基-2-甲基丙基氨基和4-甲基氨基丁基氨基；二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C) 2-二甲基氨基乙基氨基、2-(N-乙烷基氨基 基-N-甲基氨基)乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、2-二丙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基-2-甲基丙基氨基和4-二甲基氨基丁基氨基；N-(1-6C)烷基-鹵-(2-6C)烷基 N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基、N-(2-氨基 溴乙基)-N-甲基氨基和N-(2-溴乙基)-N-乙基氨基；N-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷 N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基、N-基氨基(3-羥基丙基)-N-甲基氨基和N-乙基-N-(2-羥基乙基)氨基；N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基- N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、(2-6C)烷基氨基N-甲基-N-(3-甲氧基丙基)氨基和N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基；N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷 N-(氰基甲基)-N-甲基氨基；基氨基N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷 N-羧基甲基-N-甲基氨基和N-(2-基氨基羧基乙基)-N-甲基氨基；N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基 N-甲氧基羰基甲基-N-甲基氨羰基-(1-6C)烷基氨基 基、N-(2-乙氧基羰基乙基)-N-乙基氨基和N-(2-叔丁氧基羰基乙基)-N-甲基氨基；N-(1-6C)烷基-氨基甲?；?N-氨基甲酰基甲基-N-甲基氨基(1-6C)烷基氨基和N-(2-氨基甲?；一?-N-甲基氨基；N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基 N-(N-甲基氨基甲?；谆?-N-甲氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基 氨基、N-(N-乙基氨基甲?；一?-N-甲基氨基和N-[2-(N-甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基；N-(1-6C)烷基-N，N-二[(1-6C) N-(N，N-二甲基氨基甲?；谆?-烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷N-甲基氨基和N-[2-(N，N-二甲基基氨基氨基甲酰基)乙基]-N-甲基氨基；N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷 N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-基氨基(3-氨基丙基)-N-甲基氨基和N-(4-氨基丁基)-N-甲基氨基；N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨 N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基-(2-6C)烷基氨基基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-乙基氨基和N-(4-甲基氨基丁基)-N-甲基氨基；N-(1-6C)烷基-二[(1-6C)烷 N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]氨基-(2-6C)烷基氨基 基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基和N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲基氨基；鹵-(2-6C)鏈烷?；被?-氯乙酰氨基和3-氯丙酰胺基；羥基-(2-6C)鏈烷?；被? 2-羥基乙酰氨基和3-羥基丙酰胺基；(1-6C)烷氧基-(2-6C)鏈烷酰 2-甲氧基乙酰氨基和3-甲氧基丙基氨基 酰胺基；氰基-(2-6C)鏈烷?；被? 2-氰基乙酰氨基和3-氰基丙酰胺基；羧基-(2-6C)鏈烷?；被? 2-羧基乙酰氨基和3-羧基丙酰胺基；(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈 2-甲氧基羰基乙酰氨基、2-(叔丁烷?；被? 氧基羰基)乙酰氨基和3-甲氧基羰基丙酰胺基；氨基甲酰基-(2-6C)鏈烷?；? 2-氨基甲?；阴０被?-氨基甲氨基 ?；０坊?-氨基甲酰基丁酰氨基；N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-2-(N-甲基氨基甲?；?乙酰氨基(2-6C)鏈烷酰基氨基 和3-(N-乙基氨基甲?；?丙酰胺基；N，N-二[(1-6C)烷基]氨基甲 2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙酰?；?(2-6C)鏈烷?；被? 氨基、2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙酰氨基和3-(N，N-二甲基氨基甲?；?丙酰胺基；氨基-(2-6C)鏈烷?；被? 2-氨基乙酰氨基、2-氨基丙酰胺基和3-氨基丙酰胺基；(1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷 2-甲基氨基乙酰氨基、2-乙基氨基?；被?乙酰氨基、2-甲基氨基丙酰胺基和3-甲基氨基丙酰胺基；二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C) 2-二甲基氨基乙酰氨基、2-二乙基鏈烷?；被?氨基乙酰氨基、2-二甲基氨基丙酰胺基和3-二甲基氨基丙酰胺基。
當按照前述定義時，R1或Q上的、包括附在2個碳原子上的CH3基團或附在一個碳原子上的CH3基團的任何取代基，可以在所述的每個CH2或CH3基團上任選攜帶一個選自羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環(huán)基的取代基，例如，這樣形成的適宜的取代基包括取代的雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基基團如2-氰基-3-哌啶子基丙氧基和2-氰基-3-嗎啉代丙氧基，取代的氨基-(2-6C)烷氧基基團如3-氨基-2-羥基丙氧基，取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基基團如2-羥基-3-甲基氨基丙氧基，取代的二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基如3-二甲基氨基2-羥基丙氧基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]丙氧基和3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羥基丙氧基，取代的雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基基團如2-羥基-3-哌啶子基丙基氨基和2-羥基-3-嗎啉代丙基氨基，取代的氨基-(2-6C)烷基氨基基團如3-氨基-2-羥基丙基氨基，取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基基團如2-羥基-3-甲基氨基丙基氨基，取代的二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基基團如3-二甲基氨基-2-羥基丙基氨基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]丙基氨基和3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羥基丙基氨基和取代的(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基基團如2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-嗎啉代乙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基和3-嗎啉代丙基氨基甲基。
應當理解，為了避免任何疑問，當X或Y為CH基團并且在包含X和Y基團的環(huán)上帶有的一個或多個R1取代基時，R1取代基可以位于所述環(huán)的任何適宜的位置包括在X或Y位的碳原子上。
例如，式I化合物的一種適宜的藥學上可接受的鹽為具有足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽，如與一種無機酸或有機酸的酸加成鹽，所述酸有如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸；或例如為具有足夠酸性的式I化合物的鹽，如堿金屬或堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽，或銨鹽，或與一種有機堿形成的鹽，所述有機堿有如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺。
本領域已知各種形式的藥物前體。此類藥物前體衍生物的實例見a)藥物前體設計，H.Bundgaard，(Elsevier，1985)編輯和Methods inEnzymology，42卷，309-396頁，K.Widder等，編輯(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development(藥物設計和開發(fā)教科書)，Krogsgaard-Larsen和H Bundgaard編輯，5章“藥物前體的設計和應用”，H.Bundgaard編輯，113-191頁(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1998)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull 32 692(1984).
可以用此類藥物前體的實例形成式I化合物的可在體內(nèi)裂解的酯。例如，含有羧基基團的式I化合物的可在體內(nèi)裂解的酯為一種藥學上可接受的脂，所述酯可在人或動物體內(nèi)裂解產(chǎn)生母體酸。對于羧基而言，適宜的藥學上可接受的酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基；(1-6C)鏈烷酰基氧基甲基酯，例如新戊?；趸谆?；2-苯并[c]呋喃酮基酯；(3-8C)環(huán)烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基；1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基；和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基；并且可以在本發(fā)明化合物中的任何羧基基團上形成此類藥物前體。
本發(fā)明第一個方面的具體新化合物包括，例如式I的酰胺衍生物，或其藥學上可接受的鹽，其中(a)R3為氫、鹵基(如氟、氯或溴)或(1-6C)烷基(如甲基、乙基、丙基和異丙基)，優(yōu)選R3為氫、氯、甲基或乙基，更優(yōu)選氫、氯或甲基；而X、Y、R1、R2、Q、m、n和q皆有此前定義或與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(b)Q為苯基或雜芳族5-或6-元單環(huán)或9-或10-元雙環(huán)，所述環(huán)具有最多可達5個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，其帶有選自此前對Q定義的取代基的堿性取代基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定義或與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(c)Q為苯基、茚基、2，3-二氫化茚基或芴基，其任選帶有1、2或3個選自此前為Q定義的取代基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定義或與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(d)Q為苯基或雜芳族5-或6-元單環(huán)或9-或10-元雙環(huán)，所述環(huán)具有最多可達5個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，其帶有選自以下的堿性取代基氨基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)鏈烷酰基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷?；被?、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)鏈烷酰基氨基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基和雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基，并且在Q上的堿性取代基中的任何雜芳基或雜環(huán)基基團可以任選帶有1或2個選自以下的取代基鹵基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烷?；?、氨基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定義或與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(e)Q為苯基或雜芳族5-或6-元單環(huán)或9-或10-元雙環(huán)，所述環(huán)具有最多可達5個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，其任選帶有1、2或3個選自以下的取代基羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)鏈烷?；Ⅺu-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、鹵-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、吡啶基、咪唑基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、4-(2-6C)鏈烷?；哙夯?、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、嗎啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)鏈烷?；哙夯?(1-6C)烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-(1-6C)烷基哌啶基氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、嗎啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基和4-(2-6C)鏈烷?；哙夯?(2-6C)烷氧基或Q帶有一個(1-3C)亞烷基二氧基取代基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定義或與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(f) Q為苯基、茚基、2，3-二氫化茚基、芴基或雜芳族5-或6-元單環(huán)，所述環(huán)具有最多可達3個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，任選帶有1、2或3個選自以下的取代基羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)鏈烷?；?1-6C)鏈烷?；被?、(1-6C)烷磺?；被?、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺?；被?、苯基、呋喃基、噻吩基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，1-二氧異噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、嗎啉基-(1-6C)烷基和哌嗪基-(1-6C)烷基，并且在Q上的取代基中的苯基、呋喃基、噻吩基或雜環(huán)基基團可以任選帶有1或2個選自以下的取代基鹵基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基和(2-6C)鏈烷?；欢鳻、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定義或與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(g)Q為苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或1，5-二氮雜萘基，這些基團可任選帶有1或2個選自那些此前在(b)、(d)或(e)段定義的取代基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定義或與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(h)Q為苯基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-咪唑基、3-或4-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-噠嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-、3-、5-或6-苯并呋喃基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-、3-、5-、或6-苯并噻吩基、2-、5-或6-苯并噁唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、3-、5-或6-吲唑基、5-苯并呋咱基、2-、3-、6-、或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-、6-或7-喹唑啉基、2-、6-或7-喹喔啉基、或1，8-二氮雜萘-2-基或1，8-二氮雜萘-3-基，這些基團可任選帶有1或2個選自那些此前在(b)、(d)或(e)段定義的取代基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定義或與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(i)Q為雜芳族5-或6-元單環(huán)、9-或10-元雙環(huán)或13-或14-元三環(huán)，所述環(huán)具有最多可達5個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，其任選帶有1、2或3個選自以下的取代基羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亞烷基二氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定義或與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(j)Q為雜族13-或14-元三環(huán)，每個環(huán)具有最多可達5個選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，其任選帶有1、2或3個選自以下的取代基羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亞烷基二氧基、(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定義或與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(k)Q為呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基或呫噸基，這些基團可任選帶有1或2個選自那些此前在(i)段定義的取代基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定義或在與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(l)Q為1-、2-或3-咔唑基、1-、2-、3-或4-二苯并呋喃基或1-、2-、3-或4-二苯并苯硫基，這些基團可任選帶有1或2個選自那些此前在(i)段定義的取代基；而X、Y、R1、R2、R3、m、n和q皆有此前定義或在與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(m)n為0；而X、Y、R1、R3、Q、m和q皆有此前定義或在與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(n)n為1和R2為鹵基或(1-6C)烷基；而X、Y、R1、R3、Q、m和q皆有此前定義或在與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(o)q為0，而X、Y、R1、R2、R3、Q、m和n皆有此前定義或在與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(p)m為1且R1為氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基氧基或雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基，其中在R1取代基中的任何雜芳基或雜環(huán)基基團可以任選帶有1或2個選自以下的取代基羥基、鹵基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烷?；?、氨基、(1-6C)烷基氨基和二[(1-6C)烷基]氨基；而X、Y、R2、R3、Q、n和q皆有此前定義或在與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(q)m為1且R1為氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、吡啶基、咪唑基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、高哌嗪基、4-(1-6C)烷基高哌嗪基、4-(2-6C)鏈烷?；哙夯⑦量┩榛?(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、嗎啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)鏈烷?；哙夯?(1-6C)烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-(1-6C)烷基哌啶基氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、嗎啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基或4-(2-6C)鏈烷酰基哌嗪基-(2-6C)烷氧基；而X、Y、R2、R3、Q、n和q皆有此前定義或在與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(r)m為1且R1為羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；而X、Y、R2、R3、Q、n和q皆有此前定義或在與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(s)m為2且第一個R1取代基選自此前(q)段指定的取代基而第二個R1取代基選自此前(r)段指定的取代基；而X、Y、R2、R3、Q、n和q皆有此前定義或在與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；(t)X和Y各自為CH基團；而R1、R2、R3、Q、m、n和q皆有此前定義或在與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義；和(u)X和Y中的一個或兩個為N基團；而R1、R2、R3、Q、m、n和q皆有此前定義或在與本發(fā)明的具體新化合物有關的該部分定義的任何意義。
本發(fā)明第二個方面的具體新化合物包括，例如式I的酰胺衍生物，或其藥學上可接受的鹽，其中(a)R3為鹵基(如氟、氯或溴)或(1-6C)烷基(如甲基、乙基、丙基和異丙基)，優(yōu)選R3為氯、甲基或乙基，更優(yōu)選為氯或甲基；而X、Y、R1、R2、Q、m、n和q皆有此前定義的任何意義。
本發(fā)明第一方面的優(yōu)選的化合物為式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH或N；Y為CH或N；R3為氫、氟、氯、溴、甲基或乙基；m為0、1或2；R1為羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙?；哙夯⑦量┩榛谆?、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙?；哙夯谆⑦量┩榛趸?、1-甲基吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(嗎啉基)乙氧基、3-(嗎啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙?；哙夯?乙氧基或3-(4-乙?；哙夯?丙氧基；n為0或1；R2為氟、氯、溴、甲基或乙基；q為0；而Q為苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或1，5-二氮雜萘基，這些基團可任選帶有1或2個選自以下的取代基羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亞甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙?；哙夯⑦量┩榛谆?、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、吡咯烷基氧基、1-甲基吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(嗎啉基)乙氧基、3-(嗎啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙?；哙夯?乙氧基和3-(4-乙?；哙夯?丙氧基。
本發(fā)明第一方面的進一步優(yōu)選的化合物為式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氫、氯或甲基；m為0、1或2；R1為羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙?；哙?1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；n為0；q為0；而Q為苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-噁唑基、5-異噁唑基、4-噻唑基、5-異噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并呋喃基、2-吲哚基、2-苯并噻吩基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并呋咱基、2-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-異喹啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、6-喹喔啉基或7-喹喔啉基，這些基團可任選帶有1或2個選自以下的取代基羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亞甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙?；哙?1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基。
本發(fā)明第一方面的進一步優(yōu)選的化合物為式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氫、氯或甲基；m為0、1或2；R1為羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙?；哙?1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基或3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基；n為0；q為0；而Q為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述基團可任選帶有1或2個選自以下的取代基羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亞甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙?；哙?1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基和3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基。
本發(fā)明第一方面的進一步優(yōu)選的化合物為式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氫、氯或甲基；m為1或2；R1為羥基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基、3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、3-氨基-2-羥基丙基氨基、3-二甲基氨基-2-羥基丙基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、嗎啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、1-芐基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-羥基-3-哌啶子基丙氧基、2-羥基-3-嗎啉代丙氧基、哌啶-4-基氨基、1-甲基哌啶-4-基氨基、1-芐基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-嗎啉代乙基氨基、3-嗎啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-嗎啉代乙基氨基甲基、3-嗎啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基或2-吡啶基甲氧基；n為0；q為0；而Q為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述基團可帶有選自以下的取代基吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基、2-羥基甲基吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、4-羥基哌啶-1-基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
本發(fā)明第一方面的特別優(yōu)選的化合物為式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氫、氯或甲基；m為1且R1選自二乙基氨基甲基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、嗎啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-嗎啉代乙基氨基甲基、3-嗎啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基和2-吡啶基甲氧基；n為0；q為0；及Q為3-吡啶基或4-吡啶基，所述基團可帶有選自以下的取代基吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
本發(fā)明第一方面的進一步特別優(yōu)選的化合物為式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氫、氯或甲基；m為1且R1為N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基甲基或吡咯烷-3-基氧基；n為0；q為0；及Q為2-嗎啉代吡啶-4-基。
例如，本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物為N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺，N-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-氯-5-(2-嗎啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺，N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-氯-5-(2-嗎啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺或N-{6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]吡啶-3-基)-2-氯-5-(2-嗎啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺；或其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明第二方面的優(yōu)選的化合物為式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH或N；Y為CH或N；R3為氟、氯、溴、甲基或乙基；m為0、1或2；R1為羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙?；哙夯?、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、高哌嗪基甲基、4-甲基高哌嗪基甲基、4-乙?；哙夯谆⑦量┩榛趸?、1-甲基吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、高哌啶基氧基、1-甲基高哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(嗎啉基)乙氧基、3-(嗎啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷基丙基氨基甲基、2-嗎啉基乙基氨基甲基、3-嗎啉基丙基氨基甲基、2-哌嗪基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪基丙基)氨基甲基、吡啶基甲氧基、咪唑基甲氧基、噻唑基甲氧基和2-甲基噻唑基甲氧基；n為0或1；R2為氟、氯、溴、甲基或乙基；q為0；而Q為苯基、茚基、2，3-二氫化茚基、四氫萘基、芴基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基或呫噸基，這些基團可任選帶有1或2個選自以下的取代基羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊基氧基、亞甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰氨基、丙酰胺基、甲磺酰氨基、N-甲基甲磺酰氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙?；哙夯谆?、吡咯烷基氧基、1-甲基吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(嗎啉基)乙氧基、3-(嗎啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙?；哙夯?乙氧基和3-(4-乙?；哙夯?丙氧基，并且在Q上的取代基中的任何的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或雜環(huán)基基團可任選帶有1或2個選自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基。
本發(fā)明第二方面的進一步優(yōu)選的化合物為式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氯或甲基；m為0、1或2；R1為羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；n為0；q為0；及Q為苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-噁唑基、5-異噁唑基、4-噻唑基、5-異噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并呋喃基、2-吲哚基、2-苯并噻吩基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并呋咱基、2-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-異喹啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、6-喹喔啉基或7-喹喔啉基，這些基團可任選帶有1或2個選自以下的取代基羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亞甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基。
本發(fā)明第二方面的進一步優(yōu)選的化合物為式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氯或甲基；m為0、1或2；R1為羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙?；哙?1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；n為0；q為0；而Q為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述基團可任選帶有1或2個選自以下的取代基羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亞甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基和3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基。
本發(fā)明第二方面的進一步優(yōu)選的化合物為式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氯或甲基；m為1或2；R1為羥基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-甲基氨基-2-羥基丙氧基、3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、3-氨基-2-羥基丙基氨基、3-二甲基氨基-2-羥基丙基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、嗎啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、1-芐基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-羥基-3-哌啶子基丙氧基、2-羥基-3-嗎啉代丙氧基、哌啶-4-基氨基、1-甲基哌啶-4-基氨基、1-芐基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-嗎啉代乙基氨基、3-嗎啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-比咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-嗎啉代乙基氨基甲基、3-嗎啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基或2-吡啶基甲氧基；n為0；q為0；而Q為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述基團可帶有選自以下的取代基吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基、2-羥基甲基吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、4-羥基哌啶-1-基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
本發(fā)明第二方面的特別優(yōu)選的化合物為式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氯或甲基；m為1且R1選自二乙基氨基甲基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、嗎啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、哌嗪-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-嗎啉代乙基氨基甲基、3-嗎啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基和2-吡啶基甲氧基；n為0；q為0；而Q為3-吡啶基或4-吡啶基，所述基團可帶有選自以下的取代基吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
本發(fā)明第二方面的進一步特別優(yōu)選的化合物為式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氯或甲基；m為1且R1選自二乙基氨基甲基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、嗎啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、高哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-嗎啉代乙基氨基甲基、3-嗎啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基、2-吡啶基甲氧基、4-噻唑基甲氧基和2-甲基噻唑-4-基甲氧基；n為0；q為0；而Q為苯基，所述苯基可帶有1或2個選自以下的取代基氟、氯、三氟甲基、甲氧基、環(huán)戊氧基、乙酰氨基、N-甲基甲磺酰氨基、2-呋喃基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基，或Q為1-芴基或4-二苯并呋喃基，或Q為3-吡啶基或4-吡啶基，所述基團可帶有選自以下的取代基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基。
本發(fā)明第二方面的進一步特別優(yōu)選的化合物為式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氯或甲基；m為1且R1為N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基甲基；n為0；q為0；及Q為2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基、2-(3-吡咯啉-1-基)吡啶-4-基、2-哌啶子基吡啶-4-基、2-嗎啉代吡啶-4-基、1-芴基、二苯并呋喃-4-基、3-乙酰氨基苯基或3-(2-呋喃基)苯基。
本發(fā)明第二方面的進一步特別優(yōu)選的化合物為式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氯或甲基；m為1且R1為N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基甲基；n為0；q為0；及Q為2-嗎啉代吡啶-4-基。
式I的酰胺衍生物，或其藥學上可接受的鹽或其可在體內(nèi)裂解的酯，可以用適用于制備化學相關化合物的任何已知方法進行制備。當用于制備式I的新酰胺衍生物時，作為本發(fā)明的另外一個特征提供此類方法并且通過以下代表性的的方法變化舉例說明此類方法，在所述方法中，除非另有說明，X、Y、R1、R2、R3、m、n、q和Q皆有此前定義的任何意義?？梢酝ㄟ^標準的有機化學方法獲得必需的原料。描述了此類原料的制備以及以下代表性的方法變化且均在伴隨的實施例范圍內(nèi)。作為一種選擇，可通過類似于那些例證的方法獲得必需的原料，所述例證在有機化學家的普通技術范圍內(nèi)。(a)式I化合物，或其藥學上可接受的鹽或其可在體內(nèi)裂解的酯，可在標準酰胺鍵形成的條件下，通過式II的苯胺與式III的苯甲酸或其活化的衍生物反應進行制備， 其中可變基團如前定義并且如果需要可以保護任意的功能基團，并(i)移去任何保護基團；(ii)任選形成藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
例如，式III羧酸的適宜反應衍生物為?；u，如通過所述酸與一種無機酰氯(如亞硫酰氯)反應形成的酰基氯；一種混合酐，如通過所述酸與一種氯甲酸酯(如氯甲酸異丁基酯)反應形成的酐；一種活性酯，如通過所述酸與酚如五氟苯酚，與酯如三氟乙酸五氟苯酯或與醇如N-羥基苯并三唑反應形成的酯；一種?；B氮化物，如通過所述酸與一種疊氮化物如二苯基磷?；B氮化物反應形成的疊氮化物；一種酰基氰化物，如通過酸與一種氰化物如二乙基磷?；杌锓磻纬傻那杌?；或所述酸與一種碳化二亞胺如二環(huán)己基碳化二亞胺反應的產(chǎn)物。
標準酰胺鍵形成的條件常規(guī)包括存在適宜的堿如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、醇鹽、氫氧化物或氫化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀，或有機金屬堿如烷基鋰，如正丁基鋰，或二烷基氨基鋰如二異丙基氨化鋰，或有機胺堿如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
所述反應優(yōu)選在適宜的惰性溶劑或稀釋液中并且在如0到100℃的溫度范圍內(nèi)進行，常規(guī)在室溫或近室溫下進行該反應，所述的溶劑或稀釋液有例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亞砜或丙酮。
典型地，在有機溶劑(優(yōu)選無水的質子惰性極性有機溶劑)存在下、在非極端的溫度如在-10到40℃范圍內(nèi)，典型地在大約20℃的環(huán)境溫度下使用碳化二亞胺偶合試劑。
典型的標準酰胺鍵形成條件包括激活羧基基團，例如通過在有機溶劑中、在環(huán)境溫度下，用鹵化試劑(如草酰氯)處理形成?；u進行激活，然后使激活的化合物與苯胺反應。根據(jù)需要保護任何功能基團并去保護。在有機溶劑(優(yōu)選無水的質子惰性極性有機溶劑)存在下、在非極端的溫度如在-10到40℃范圍內(nèi)，典型地在大約20℃的環(huán)境溫度下常規(guī)使用碳化二亞胺偶合試劑。
通常，對于適當?shù)乇Ｗo所討論的基團，可以從文獻中所描述的或熟練的化學家已知的任何基團中選擇保護基團并且可以通過常規(guī)的方法引入保護基團。至于適當?shù)匾迫ニ懻摰谋Ｗo基團，可以按照文獻所描述的或熟練的化學家已知的任何常規(guī)方法移去保護基團，選擇此類方法以便在盡可能不干擾分子中其它位置基團的情況下達到移去保護基團的目的。
為了方便，下面給出了保護基團的具體實例，其中“低級”，例如在低級烷基中，表示所使用的基團優(yōu)選具有1-4個碳原子。應該理解，這些實例不是詳盡的。下面給出了移去保護基團方法的具體實例，同樣這些實例也不是詳盡的。沒有特別提到的保護基團的用途和去保護的方法當然在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
羧基保護基團可以是形成酯的脂肪族或芳香脂肪族醇或形成酯的硅醇(所述醇或硅醇優(yōu)選含有1-20個碳原子)的殘基。羧基保護基團的實例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基基團(如異丙基、叔丁基)；低級烷氧基低級烷基基團(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基)；低級脂肪族酰氧基低級烷基基團(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)；低級烷氧基羰基氧基低級烷基基團(如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低級烷基基團(如芐基、對-甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低級烷基)甲硅烷基基團(如三甲基甲硅烷基)；和(2-6C)鏈烯基基團(如烯丙基和乙烯基乙基)。例如，特別適宜移去羧基保護基團的方法包括酸-、堿-、金屬-或酶-催化的水解。
羥基保護基團的實例包括低級烷基基團(如叔丁基)、低級鏈烯基基團(如烯丙基)、低級鏈烷?；鶊F(如乙酰基)、低級烷氧基羰基基團(如叔丁氧基羰基)、低級鏈烯基氧基羰基基團(如烯丙基氧基羰基)、芳基低級烷氧基羰基基團(如苯甲?；趸驶?、對-甲氧基芐氧基羰基、鄰-硝基芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基)、三(低級烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低級烷基(如芐基)基團。
氨基保護基團的實例包括甲?；?、芳烷基基團(如芐基和取代的芐基、對-甲氧基芐基、硝基芐基和2，4-二甲氧基芐基，和三苯基甲基)、二-對-甲氧苯基甲基和呋喃基甲基基團、低級烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)、低級鏈烯基氧基羰基基團(如烯丙基氧基羰基)、芳基低級烷氧基羰基基團(如芐基氧基羰基、對-甲氧基芐氧基羰基、鄰-硝基芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、亞烷基(如亞甲基)、亞芐基和取代的亞芐基基團。
例如，適宜移去羥基和氨基保護基團的方法包括酸-、堿-、金屬-或酶-催化的水解(對于如對-硝基芐氧基羰基的基團)、氫化(對于如芐基的基團)和光解(對于如鄰-硝基芐氧基羰基的基團)。
反應條件和試劑的通用指南的讀物涉及到Advanced OrganicChemistry(高級有機化學)，第4版，Jerry March編輯，John Wiley&Sons1992出版。保護基團的通用指南的讀物涉及到Protective Groups inOrganic Synthesis(有機合成中的保護基團)，第2版，Green等編輯，JohnWiley&Sons出版。
可以通過裂解相應的酯制備式III的苯甲酸，而該相應的酯又依次可以在如前定義的標準酰胺鍵形成條件下，通過其中R為例如低級烷基或芐基的式IV苯胺與式V羧酸或其如前定義的活化衍生物反應制備，其中的變化基團如前定義并且如果需要，其中任何功能基團可被保護。 HO2C-(CH2)q-Q V(b)式I化合物，或其藥學上可接受的鹽或其可在體內(nèi)裂解的酯，在如前定義的標準酰胺鍵形成條件下，可以通過式VI苯胺 與式V羧酸或其如前定義的反應衍生物反應進行制備，HO2C-(CH2)q-Q V其中的變化基團如前定義并且如果需要，其中任何功能基團可被保護，并且(i)移去任何保護基團；(ii)任選形成藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
可以通過還原相應的式VII硝基苯化合物制備式VI苯胺，其中的變化基團如前定義并且如果需要，其中任何功能基團可被保護。 典型的還原反應條件包括在催化劑如金屬催化劑如披鈀碳的存在下使用甲酸銨或氫氣。作為一種選擇，可進行溶解的金屬還原反應，例如在酸如無機酸或有機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸或乙酸的存在下，用鐵進行還原反應。所述反應常規(guī)在有機溶劑(優(yōu)選質子惰性極性溶劑)存在下進行并且優(yōu)選在加熱下進行，例如加熱到大約60℃。如果需要，任何功能基團可被保護。
在如前定義的標準酰胺鍵形成條件下，可通過式II苯胺 與式VIII羧酸或其如前定義的反應衍生物反應制備式VII硝基苯化合物，其中的變化基團如前定義并且如果需要，保護其中任何的功能基團。 (c)其中R1或Q上的取代基為(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物可以通過其中R1或Q上的取代基為羥基、巰基或氨基的式I酰胺衍生物的烷基化進行制備，所述烷基化常規(guī)在如前定義的合適堿的存在下進行。
所述反應優(yōu)選在適宜的惰性溶劑或稀釋液中進行，例如鹵化溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氫呋喃或1，4-二噁烷，芳香溶劑如甲苯，或偶極質子惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。例如，該反應常規(guī)在10到150℃的溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選在20到80℃的溫度范圍內(nèi)進行。
在如前定義的適宜堿存在下、在如前定義的適宜惰性溶劑或稀釋液中、在10到140℃的溫度范圍內(nèi)，常規(guī)在室溫或接近室溫的溫度下，對于羥基烷基化為烷氧基或取代的烷氧基，或對于巰基烷基化為烷硫基、或對于氨基烷基化為烷基氨基或取代的烷基氨基，適宜的烷基化試劑為例如本領域已知的任何試劑，例如烷基或取代烷基鹵化物如(1-6C)烷基氯、溴或碘，或取代的(1-6C)烷基氯、溴或碘。(d)在如前定義的適宜堿存在下，通過其中Q上的取代基為適宜的離去基團的式I酰胺衍生物與適宜的胺方便地反應制備其中Q上的取代基為氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、取代的(1-6C)烷基氨基、取代的N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷基氨基或N-連接的雜環(huán)基基團的式I化合物。
例如，適宜的離去基團為鹵基基團如氟、氯或溴，(1-6C)烷磺?；趸鶊F如甲磺?；趸?，或芳基磺?；趸鶊F如4-甲苯磺?；趸?br> 所述反應常規(guī)在如前定義的適宜惰性稀釋液或載體的存在下、在如20到200℃的溫度范圍內(nèi)，通常在75到150℃的范圍內(nèi)進行。(e)通過其中R1或Q上的取代基為氨基的式I化合物的?；芍苽淦渲蠷1或Q上的取代基為(1-6C)鏈烷酰基氨基或取代的(2-6C)鏈烷?；被氖絀化合物。
例如，對于氨基酰化為酰氨基，適宜的?；噭楸绢I域已知的任何試劑，如?；u，如(1-6C)鏈烷?；然?1-6C)鏈烷?；?，如前定義，通常在適宜的堿、鏈烷酸酐或混合酐的存在下進行，鏈烷酸酐如(1-6C)鏈烷酸酐(如乙酸酐)或鏈烷酸與(1-6C)烷氧基羰基鹵在如前定義的適宜堿存在下反應形成的混合酐。通常在如前定義的適宜惰性溶劑或稀釋液中、在-30到120℃的溫度范圍內(nèi)，常規(guī)在室溫或接近室溫的溫度下進行?；?。(f)通過其中R1或Q上的取代基為氨基的式I化合物與(1-6C)烷磺酸或其活化的衍生物反應可以制備其中R1或Q上的取代基為(1-6C)烷磺酰基氨基的式I化合物。
例如，適宜的(1-6C)烷磺酸活化衍生物為烷磺酰鹵，如通過磺酸與無機酰氯(亞硫酰氯)反應形成的烷磺酰氯。優(yōu)選在如前定義的適宜堿，特別是吡啶的存在下并且在如前定義的適宜惰性溶劑或稀釋液，特別是二氯甲烷中進行所述反應。(g)通過裂解其中R1或Q上的取代基為(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基或(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷?；被氖絀化合物可以制備R1或Q上的取代基為羧基、羧基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷氧基、羧基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基(1-6C)烷基氨基或羧基-(2-6C)鏈烷酰基氨基的式I化合物。
用本領域許多已知方法中的任意一種如轉換可以方便地進行所述的裂解反應。例如，在酸性或堿性條件下通過水解進行所述反應。適宜的堿為例如堿金屬、堿土金屬或銨的碳酸鹽或氫氧化物，如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨。該反應優(yōu)選在水存在下并在適宜溶劑或稀釋液如甲醇或乙醇中進行。在10到150℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在室溫或接近室溫的溫度下方便地進行所述反應。(h)在如前定義的適宜堿存在下，通過式IX化合物與適宜的胺或雜環(huán)的反應可以制備其中R1為氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基基團的式I化合物， 式IX化合物中X、Y、R2、R3、n、q和Q皆有此前定義的任何意義而Z為適宜的離去基團。
適宜的離去基團Z為諸如氟、氯或溴的鹵基基團、諸如甲磺?；趸?1-6C)烷磺酰基氧基基團或如4-甲苯磺?；趸姆蓟酋；趸鶊F。
在如前定義的適宜惰性稀釋液或載體的存在下并且在20到200℃的溫度范圍內(nèi)，便利地在50到150℃的范圍內(nèi)方便地進行該反應。
以下生物學測定和實施例用來闡明本發(fā)明。生物學測定下列測定可用于測量p38激酶-抑制劑、TNF-抑制劑和本發(fā)明化合物的抗關節(jié)炎作用。體外酶測定評估本發(fā)明化合物抑制酶p38激酶的能力。測定受試化合物對抗所述酶的p38α和p38β同工型的活性。
從Image克隆45578(Genomics，1996，33，151)分離人重組MKK6(GenBank Accesion Number G1209672)并且在pGEX媒介物中，采用類似于J.Han等，Journal of Biological Chemistry，1996，271，2886-2891中公開的方法，利用人重組MKK6產(chǎn)生GST融合蛋白質形式的蛋白質。分別使用人p38α和p38β基因的5′和3′末端進行設計的寡核苷酸，通過PCR擴增人淋巴母細胞cDNA(GenBank Accession Number GM 1416)和人胎兒大腦cDNA[用Gibco標記的cDNA合成試劑盒從mRNA(Clontech，目錄號6525-1)合成]分離p38α(GenBank AccessionNumber G529039)和p38β (GenBank Accession Number G1469305)，該設計采用了類似于J.Han等，Biochimica et Biophysica Acta 1995，1265，224-227和Y.Jiang等，Journal of Biological Chemistry，1996，271，17920-17926描述的那些方法。
在PET媒介物中的e大腸桿菌中表達兩個p38蛋白質同工型。按照5 c-myc，6His標記的蛋白質制造人重組p38α和p38β同工型。用標準方法純化MKK6和p38蛋白質用谷胱甘肽瓊脂糖柱純化GSTMKK6和用鎳螯合的柱純化p38蛋白質。
使用前在30℃用MKK6孵育3小時激活p38酶。未激活的在大腸桿菌上表達的MKK6仍保持足夠的活性，足以激活p38的兩個同工型體。激活孵育包括p38α(10mg/ml的10μl)或p38β(5mg/ml的10μl)與MKK6(1mg/ml的10μl)、‘激酶緩沖液’[100μl；pH7.4緩沖液，該緩沖液包含Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、原釩酸鈉(0.1mM)和β-巰基乙醇(0.1％)]和MgATP(30μl的50mM Mg(OCOCH3)2和0.5mM ATP)一起。對于3 Microtiter平板，該過程產(chǎn)生足夠的激活p38酶。
將試驗化合物溶解在DMSO中并且將在“激酶緩沖液”中的1∶10的稀釋樣品10μl加到Microtiter平板的孔中。對于單一劑量試驗，在10uM測試所述化合物。然后加入‘Kinase Assay Mix’[30μl；包含Myelin Basic Protein(Gibo BRL cat.No.1322B-010；1ml 333mg/ml的水溶液)、激活的p38酶(50μl)和‘激酶緩沖液’(2ml)]，隨后加入‘LabelledATP’[10μl；包含50uM ATP，0.1uCi33P ATP(Amersham International cat.No.BF1000)和50mM Mg(OCOCH3)2]。在室溫及輕輕攪動下孵育該平板。孵育含有p38α的平板90分鐘并且孵育含有p38β的平板45分鐘。加入50μl 20％的三氯乙酸(TCA)停止孵育。用p38激酶使沉淀的蛋白質磷酸化并且評估試驗化合物抑制該磷酸化作用的能力。用CanberraPackard Unifilter過濾平板并用2％的TCA洗滌、干燥過夜并在TopCount閃爍計數(shù)器上記數(shù)。最初以單一的劑量測試試驗化合物并且重復測試活性化合物以便確定IC50值。以細胞為基礎的體外測定(i)PBMC通過采用人外周血單核細胞評估本發(fā)明化合物抑制TNFα產(chǎn)生的能力，當用脂多糖刺激時外周血單核細胞合成和分泌TNFα。
通過密度離心(LymphoprepTM，Nycomed)從肝素化(10單位/ml肝素)的人血中分離外周血單核細胞(PBMC)。將單核細胞重新懸浮在培養(yǎng)基[RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco)，補充有50單位/ml的青霉素、50μg/ml的鏈霉素、2mM谷氨酰胺和1％熱滅活的人AB血清(Sigma H-1513)]中。以50mM的濃度將化合物溶解在DMSO中，用培養(yǎng)基稀釋1∶100并隨后用含有1％DMSO的培養(yǎng)基系列稀釋。在37℃、潮濕(5％CO2/95％空氣)的培養(yǎng)箱(Falcon 3072；96孔平底組織培養(yǎng)板)中，用20μl不同濃度的試驗化合物(培養(yǎng)三份)或20μl含有1％DMSO的培養(yǎng)基(對照孔)孵育PBMCs(在160μl培養(yǎng)基中的2.4×105細胞)30分鐘。將溶解在培養(yǎng)基中的20μl脂多糖[LPS E.Coli 0111B4(Sigma L-4130)，終濃度10μg/ml]加入到適當?shù)目字?。?0μl培養(yǎng)基加入到‘只有培養(yǎng)基’的對照孔中。在每個96孔的平板上包括六個‘只有LPS’和四個‘只有培養(yǎng)基’的對照孔。在每個實驗中包括不同濃度的已知的TNFα抑制劑，例如PDE型IV酶抑制劑(例如見Semmler，J.Wachtel.H和Endres，S.，Int.J.Immunopharmac.(1993)，15(3)，409-413)或前TNFα轉化酶抑制劑(例如，見McGeehan，G.M.等，Nature(1994)370，558-561)。在從每個孔中移去100μl上清液并在-70℃貯存(96孔圓底平板；Corning25850)后，在37℃(潮濕的培養(yǎng)箱)孵育平板7小時。在每個樣品中用人TNFαELISA(見WO92/10190和Current Protocols in Molecular Biology，2卷由Frederick M.Ausbel等，John Wiley and Sons Inc.)測定TNFα水平。 (ii)人全血用人全血測定也可評估本發(fā)明化合物抑制TNFα產(chǎn)生的能力。當用LPS刺激時人全血分泌TNFα。血液的這種性質構成了測定的基礎，所述測定用作化合物的第二試驗，作為PBMC試驗活性的模式(profile)。
從志愿者處獲得肝素化(10單位/ml)的人血。將160μl全血加入到96孔圓底平板(Corning 25850)中。將化合物溶解并用RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco)系列稀釋，所述培養(yǎng)基如前所述補充有50單位/ml的青霉素、50μg/ml的鏈霉素和2mM谷氨酰胺。將每個濃度的20μl加入到適當?shù)目字?培養(yǎng)三份)。將20μl補充有抗生素和谷氨酰胺的RPMI 1640培養(yǎng)基加入到對照孔中。在加入20μlLPS(終濃度10μg/ml)之前，在37℃(潮濕的培養(yǎng)箱)孵育平板30分鐘。將RPMI 1640培養(yǎng)基加入到對照孔中。在每個平板上包括六個‘只有LPS’和四個‘只有培養(yǎng)基’的對照孔。在每個試驗中包括一種已知的TNFα合成/分泌抑制劑。在37℃(潮濕的培養(yǎng)箱)孵育平板6小時。離心平板(2000rpm 10分鐘)并且移去100μl血漿，在-70℃貯存(Corning 25850平板)。用ELISA(見WO92/10190和Current Protocols in Molecular Biology，2卷由FrederickM.Ausbel等，John Wiley and Sons Inc.)測定TNFα水平。在ELIZA中使用的成對(paired)抗生素從R&D體系(目錄號MAB610抗人TNFα包被抗體，BAF210生物素化抗人TNFα檢測抗體)獲得。離體/體內(nèi)評估在大鼠或小鼠中測定本發(fā)明化合物作為離體TNFα抑制劑的能力。簡言之，通過適宜的途徑給雄性Wistar Alderley Park(AP)大鼠(180-210g)組給予化合物(6只大鼠)或藥物溶媒(10只大鼠)，例如經(jīng)過口服(p.o.)、腹膜內(nèi)(i.p.)或皮下(s.c.)等途徑。九十分鐘后，用升高CO2的濃度處死大鼠并經(jīng)后側的靜脈腔放血使成為5單位肝素鈉/ml的血液。將血液樣品立即放置在冰上并且在4℃以2000rpm離心10分鐘并且得到在-20℃冷凍的血漿，隨后測定它們對由于LPS-刺激人血產(chǎn)生的TNFα的作用。將大鼠血漿樣品解凍并且將每個樣品175μl加入到在96孔圓底平板(Corning 25850)中格式化的模板中。將50μl肝素化的人血加入到每孔中，混合并且在37℃孵育平板30分鐘(潮濕的培養(yǎng)箱)。將LPS(25μl；終濃度10μg/ml)加入到孔中并另外繼續(xù)孵育5.5小時。僅用25μl培養(yǎng)基孵育對照孔。然后在2000rpm離心平板10分鐘并且將200μl上清液轉移到一個96孔平板中并在-20℃冷凍，隨后用ELISA分析TNF的濃度。
對每個化合物/劑量用專用軟件進行數(shù)據(jù)分析計算 或者，在上述方法中可用小鼠代替大鼠。作為抗關節(jié)炎劑的試驗按照以下方法測試一種化合物作為抗關節(jié)炎劑的活性。Trentham等[1]指出了酸可溶的天然II型膠原在大鼠中是引起關節(jié)炎劑；當給予佛氏不完全佐劑時酸可溶的天然II型膠原引起多關節(jié)炎。這就是所謂的膠原引起的關節(jié)炎(CIA)并且在小鼠和靈長類中可以引起類似的疾病。最近的研究表明抗-TNF單克隆的抗體[2]和TNF受體-IgG融合蛋白質[3]改善建立的CIA，這指出TNF在CIA的病理生理學中所起的重要作用。另外，在最近的風濕性關節(jié)炎臨床實驗中報道的抗-TNF單克隆抗體的顯著療效表明TNF在慢性炎癥疾病中起重要的作用。因此按照參考文獻2和3的描述，在DBA中的CIA/1只小鼠為第三種模型，該模型可用于證實化合物的抗關節(jié)炎活性。也可參閱參考文獻4。
1.Trentham，D.E.等，(1977)J.Exp.Med.，146，857.
2.Williams，R.O.等，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.，89，9784.
3.Williams，R.O.等，(1995)Immunology，84，433.
4.Badger，M.B.等，(1996)The Journal of Pharmacology andExperimental Theraneutics，279，1453-1461.
雖然，如所預料的，式I化合物的藥學性質隨著結構的改變而改變，但是通常式I化合物在最多達到10uM的濃度時對p38α和/或p38β的抑制在30％以上。對于本發(fā)明的受試化合物在有效劑量未觀察到生理上不能接受的毒性。
作為一個實例，化合物N-{6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]吡啶-3-基}-2-氯-5-(2-嗎啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺抑制p38α的IC50接近0.05uM而在人全血試驗中IC50接近5uM。
按照本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，該組合物包括如前定義的式I的酰胺衍生物，或其藥學上可接受的或體內(nèi)可裂解的酯與藥學上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明的組合物可以為適宜口服使用的劑型(如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水或油懸浮液、乳劑、可分散的散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部使用的劑型(如霜劑、軟膏、凝膠或水或油溶液或懸浮液)、通過吸入給藥的劑型(如作為細分散的散劑或液體氣霧劑)、通過吹入法給藥的劑型(如作為細分散的散劑)或胃腸外給藥的劑型(如作為靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥的無菌的水或油溶液，或作為一種直腸給藥的栓劑)。
通過本領域熟知的常規(guī)方法，使用常規(guī)的藥用賦形劑可獲得本發(fā)明的組合物。因此，例如意在口服使用的組合物可以含有一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦形劑聯(lián)合作為單一劑型的活性成分的量必要地隨著所治療的宿主和給藥的具體途徑而變化。例如，預期給人口服的制劑通常含有0.5mg到0.5g的活性劑化合物與適當?shù)暮头奖懔康馁x形劑，賦形劑可以為總組合物的約5到約98％重量。
為了治療或預防的目的，根據(jù)熟知的用藥原則，式I化合物的劑量大小自然應根據(jù)疾病的性質和嚴重性、動物或患者的年齡和性別以及給藥的途徑發(fā)生變化。
為了治療或預防的目的使用式I化合物時，如果需要按照分劑量給藥，通常給藥以便日劑量為每kg體重在0.5mg到75mg的范圍內(nèi)。通常當采用胃腸外途徑給藥時應給予較低劑量。因此，例如，對于靜脈內(nèi)給藥通常采用每kg體重0.5mg到30mg的劑量范圍。類似地，通過吸入給藥采用每kg體重0.5mg到25mg的劑量范圍?？墒莾?yōu)選口服給藥，特別是優(yōu)選片劑。典型地，單位劑型含有大約1mg到500mg的本發(fā)明化合物。
按照本發(fā)明的另一方面，提供如前所述的式I的酰胺衍生物，或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯，以通過治療用于人或動物的治療方法中。
按照本發(fā)明的另一方面，提供如前所述的式I的酰胺衍生物，或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯在制備用于治療由細胞因子介導的疾病或醫(yī)學癥狀的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療由細胞因子介導的疾病或醫(yī)學癥狀的方法，該方法包括給予溫血動物有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯在制備用于治療由TNF、IL-1、IL-6或IL-8引起的疾病或醫(yī)學癥狀的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供治療由TNF、IL-1、IL-6或IL-8引起的疾病或醫(yī)學癥狀的方法，該方法包括給予溫血動物有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯在制備用于治療由TNF介導的疾病或醫(yī)學癥狀的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供治療由TNF介導的疾病或醫(yī)學癥狀的方法，該方法包括給予溫血動物有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯在制備用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，該方法包括給予溫血動物有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯在制備用于抑制TNF的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供抑制TNF的方法，該方法包括給予溫血動物有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯在制備用于治療由p38激酶介導的疾病或醫(yī)學癥狀的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供治療由p38激酶介導的疾病或醫(yī)學癥狀的方法，該方法包括給予溫血動物有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯在制備用于產(chǎn)生p38激酶抑制作用的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供一種方法，該方法提供p38激酶抑制作用，該方法包括給予溫血動物有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
另一方面，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途，所述疾病包括類風濕性關節(jié)炎、哮喘、過敏性腸病、多發(fā)性硬化癥、AIDS、膿毒性休克、局部缺血性心臟病或牛皮癬。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療類風濕性關節(jié)炎、哮喘、過敏性腸病、多發(fā)性硬化癥、AIDS、膿毒性休克、局部缺血性心臟病或牛皮癬的方法，所述方法包括給予溫血動物有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明化合物可以與用于治療疾病狀態(tài)的其它藥物和治療方法聯(lián)合使用，這些疾病將受益于細胞因子的抑制，特別是TNF和IL-1的抑制。例如，式I化合物可以與用于治療類風濕性關節(jié)炎、哮喘、過敏性腸病、多發(fā)性硬化癥、AIDS、膿毒性休克、局部缺血性心臟病、牛皮癬或在本說明書的前面提到的其它疾病狀態(tài)的藥物和治療方法聯(lián)合使用。
例如，由于式I化合物抑制細胞因子的能力，它們在治療某些炎性和非炎性的疾病方面是有價值的，這些疾病目前用環(huán)加氧酶抑制的非甾體抗炎性藥物(NSAID)進行治療，所述藥物有如消炎痛、酮咯酸、乙酰水楊酸、布洛芬、蘇靈大、甲苯酰吡酸和吡氧噻嗪。式I化合物與NSAID聯(lián)合給藥可導致后一種藥劑產(chǎn)生治療效果所需要的量減少。因此，減少了NSAID的不利副作用如胃腸道副作用的可能性。因此按照本發(fā)明的另外一個特征，提供一種藥用組合物，該組合物包括式I化合物或其藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯與一種抑制環(huán)氧酶的非甾體抗炎劑，和藥學上可接受的稀釋劑或載體的聯(lián)合或混合。
本發(fā)明化合物也可與抗炎藥如酶5-脂氧合酶抑制劑一起使用。
式I化合物也可與抗關節(jié)炎藥如金、甲氨喋呤、類固醇和青霉胺(penicillinamine)聯(lián)合用于治療諸如類風濕性關節(jié)炎的疾病，與類固醇聯(lián)合用于治療諸如骨關節(jié)炎的疾病。
本發(fā)明化合物也可與軟骨保護劑、抗退化藥和/或修復藥如Diacerhein、透明質酸制劑如Hyalan、Rumalon、Arteparon和葡糖胺鹽如Antril一起用于退化性疾病，如骨關節(jié)炎。
式I化合物也可與抗氣喘藥劑如支氣管擴張藥和白細胞三烯拮抗藥聯(lián)合用于治療氣喘。
如果配制為固定劑量如組合產(chǎn)品，使用在本文描述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其許可的劑量范圍內(nèi)的其它藥用活性劑。當組合制劑不適當?shù)臅r候，可以計劃順序使用。
雖然式I化合物主要的價值是作為治療劑用于溫血動物(包括人)，但是只要是需要抑制細胞因子作用，它們也是有用的。因此，它們可用作藥理學標準用于開發(fā)新的生物學試驗并且用于尋找新的藥物。
除非另外說明，用下列非限制性的實施例，舉例說明本發(fā)明(i)在室溫下，即在17到25℃下，并且在惰性氣體如氬氣氣氛中進行操作，除非另外說明；(ii)用旋轉蒸發(fā)器真空蒸發(fā)并且后處理步驟在通過過濾移去殘留的固體后進行；(iii)柱層析法(用快速的方法)和中壓液相層析法(MPLC)在由E.Merck，Darmstadt，Germany獲得的Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠上進行，或高壓液相層析法(HPLC)在C18反相硅膠上進行，如在Dynamax C-1860 制備性反相柱上進行；(iv)給出的產(chǎn)率僅為例證而不一定是可達到的最大值；(v)通常，式I的終產(chǎn)物具有滿意的微量分析并且用核磁共振(NMR)和/或質譜技術證實了它們的結構；用Platform分光計獲得快原子轟擊(FAB)質譜數(shù)據(jù)，并且適宜時可以收集陽離子或陰離子數(shù)據(jù)；按δ標度[用Varian Gemini 2000分光計，在300MHz的場強操作或用Bruker AM250分光計，在250MHz的場強測定質子磁共振譜]測量NMR化學位移值。使用以下縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；(vi)通常中間體不完全進行特征分析，用薄層層析法、HPLC、紅外(IR)和/或NMR分析測定純度；(vii)熔點未校正并用Mettler SP62自動熔點測定儀或油浴設備測定熔點；式I終產(chǎn)物的熔點在用常規(guī)的有機溶劑如乙醇、甲醇、丙酮、定熔點；式I終產(chǎn)物的熔點在用常規(guī)的有機溶劑如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷的單一溶劑或混合溶劑中結晶后進行測量；和(viii)采用以下縮寫DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜THF四氫呋喃按以下方法制備用作原料的5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酰氯將4-氰基苯甲酰氯(4.50g)加入到5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(J.Med.Chem.，1991，34，2176-2186；3g)、三乙胺(2.54ml)和二氯甲烷(100ml)的攪拌著的懸浮液中并在室溫下攪拌產(chǎn)生的混合物16小時。加入1N鹽酸水溶液酸化該混合物并在室溫下攪拌混合物30分鐘。分離產(chǎn)生的固體并在真空下于40℃干燥，得到5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(5.32 g)；NMR譜(DMSOd6)2.47(s，3H)，3.83(s，3H)，7.31(d，1H)，7.88(d，1H)，8.0(d，2H)，8.1(d，2H)，8.27(s，1H)，10.57(s，1H)；質譜M+H+295.
在室溫下攪拌如此獲得的部分物質(3g)、2N氫氧化鈉水溶液(20.4ml)、水(10ml)和甲醇(80ml)的混合物16小時。然后，加熱到50℃持過加入1N鹽酸水溶液酸化水相至pH5，分離產(chǎn)生的固體并在真空下于40℃干燥。獲得5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(1.79g)；NMR譜(DMSOd6)2.45(s，3H)，7.24(d，1H)，7.84(m，1H)，8.02(m，4H)，8.26(s，1H)，10.41(d，1H)；質譜M-H+279.
將草酰氯(0.104g)滴加到攪拌著的、已經(jīng)冷卻至0℃的5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯甲酸(0.21g)、DMF(幾滴)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。使該混合物溫熱至室溫并攪拌4小時。蒸發(fā)該混合物得到所要求的原料，未進一步純化直接使用該原料。
表I
注釋a)該產(chǎn)物給出了以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)0.87(t，3H)，1.52-1.56(m，2H)，2.32(s，3H)，2.48-2.53(m，2H)，7.13(d，2H)，7.26(d，1H)，7.51-7.63(m，5H)，7.8(d，1H)，7.86(s，1H)，7.95(d，2H)，10.21(s，1H)，10.29(s，1H)；質譜M+H+373.
采用類似于在實施例1中涉及到制備原料部分所描述的方法，由5-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯和苯甲酰氯制備用作原料的5-苯甲酰氨基-2-甲基苯甲酰氯。這樣依次獲得5-苯甲酰氨基-2-甲基苯甲酸甲酯NMR譜(DMSOd6)2.43(s，3H)，3.83(s，3H)，7.29(d，1H)，7.49-7.61(m，3H)，7.88(d，1H)，7.95(d，2H)，8.29(s，1H)，10.33(s，1H)；質譜M+H+270；5-苯甲酰氨基-2-甲基苯甲酸酯NMR譜(DMSOd6)2.43(s，3H)，7.24(d，1H)，7.44-7.6(m，3H)，7.84(d，1H)，7.94(d，2H)，8.25(s，1H)，10.39(s，1H)，12.80(s，1H)；質譜M+H+254；和未進一步純化直接使用的5-苯甲酰氨基-2-甲基苯甲酰氯。b)在室溫下攪拌該反應混合物16小時后，過濾該混合物并依次用1N鹽酸水溶液和飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。蒸發(fā)有機相并在異己烷和乙酸乙酯的混合物中研磨該殘余物。分離產(chǎn)生的固體，用乙醚洗滌并干燥。如此獲得的產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.33(s，3H)，3.72(s，6H)，6.9(d，1H)，7.25(d，2H)，7.43-7.58(m，4H)，7.78(d，1H)，7.87(s，1H)，7.95(d，2H)，10.13(s，1H)，10.29(s，1H)；質譜M+H+391.c)在室溫下攪拌該反應混合物16小時后，過濾該混合物并依次用1N鹽酸水溶液和飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌濾液。蒸發(fā)有機相并在異己烷和乙酸乙酯的混合物中研磨該殘余物。分離產(chǎn)生的固體，用乙醚洗滌并干燥。如此獲得的產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質譜M+H+416.
按以下方法制備作為原料的2-嗎啉代吡啶-4-碳酰氯將2-氯吡啶-4-碳酰氯(11.2g)加入到已經(jīng)冷卻至0℃的叔丁醇鉀(7.15g)和THF(50ml)的攪拌混合物中。使該混合物溫熱至室溫并攪拌16小時。蒸發(fā)該混合物并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機相，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。如此獲得2-氯吡啶-4-甲酸叔丁酯(10.5g)；NMR光譜(CDCl3)1.6(s，9H)，7.72(d，1H)，7.82(s，1H)，8.51(d，1H).
重復以上的反應后，攪拌所產(chǎn)生的吡啶-4-羧酸酯(18.3g)與嗎啉(30ml)的混合物并加熱至100℃持續(xù)4小時。將該混合物傾入水中并用二氯甲烷提取。蒸發(fā)有機相并用硅膠柱層析法純化殘余物，最初用異己烷和乙酸乙酯的5∶1混合物，然后用同樣溶劑的10∶3混合物作為洗脫劑。如此獲得2-嗎啉代吡啶-4-甲酸叔丁酯(15g)；NMR譜(DMSOd6)1.52(s，9H)，3.46-3.55(m，4H)，3.62-3.7(m，4H)，7.09(d，1H)，7.13(s，1H)，8.24(d，1H).
在室溫下攪拌如此獲得的物質、水(10ml)和三氟乙酸(90ml)的混合物3小時。蒸發(fā)該混合物并在異己烷和乙酸乙酯的混合物中研磨殘余物。分離產(chǎn)生的固體、用乙酸乙酯洗滌并干燥，得到2-嗎啉代吡啶-4-甲酸(13.2g)；NMR譜(DMSOd6)3.46-3.51(m，4H)，3.62-3.7(m，4H)，7.09(d，1H)，7.25(s，1H)，8.24(d，1H).
采用類似于實施例1中涉及原料制備部分的最后一段所描述的方法，使如此獲得的物質與草酰氯反應。因此獲得2-嗎啉代吡啶-4-碳酰氯，未進一步純化直接使用。
按以下方法制備用作原料的N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-5-氨基-2-甲基苯甲酰胺攪拌3-硝基芐基氯(1g)和N-甲基哌嗪(3ml)的混合物并加熱至100℃持續(xù)4小時。將該混合物冷卻至室溫并使其在二氯甲烷和水之間分配。蒸發(fā)有機相得到3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)硝基苯(1.05g)；NMR光譜(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.31-2.38(m，8H)，3.57(s，2H)，7.6(t，1H)，7.54(d，1H)，8.07-8.13(m，2H).
將鐵粉(2.47g)加入到攪拌著的懸浮液中，所述懸浮液為如此獲得的物質在乙醇(30ml)、水(2ml)和乙酸(0.5ml)的混合物中懸浮所得。攪拌該混合物并加熱至回流4小時。將該混合物冷卻至室溫。加入水(30ml)并通過加入碳酸鈉堿化該產(chǎn)生的混合物。過濾該混合物并蒸發(fā)濾液。在水中研磨該殘余物。分離產(chǎn)生的固體并在真空下，于40℃干燥。因此獲得3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺(0.51g)；NMR譜(DMSOd6)2.11(s，3H)，2.24-2.36(m，8H)，3.28(s，2H)，4.92(s，2H)，6.37-6.41(m，2H)，6.49(s，1H)，7.9(t，1H).
將草酰氯(0.31g)滴加到已冷卻至0℃的2-甲基-5-硝基苯甲酸(0.4g)、DMF(幾滴)和二氯甲烷(25ml)的攪拌著的混合物中。使該混合物溫熱至室溫并攪拌5小時。蒸發(fā)該混合物，得到2-甲基-5-硝基苯甲酰氯，將其溶解于二氯甲烷(10ml)中并滴加到3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺(0.44g)、三乙胺(0.49g)和二氯甲烷(10ml)的攪拌著的混合物中。在室溫下攪拌該混合物16小時。用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌該混合物。蒸發(fā)有機相并通過在isolute SCX離子交換柱上的柱層析法純化該殘余物，最初用甲醇，然后用甲醇與飽和的氫氧化胺水溶液99∶1的混合物作為洗脫劑。如此獲得N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-甲基-5-硝基苯甲酰胺(0.46g)；質譜M+H+369.
攪拌如此獲得的5-硝基苯甲酰胺、鐵粉(2.79g)、水(1ml)、乙酸(0.25ml)和乙醇(15ml)的混合物并加熱至回流5小時。冷卻該混合物至室溫。加入水(50ml)并加入碳酸鈉堿化該混合物。過濾產(chǎn)生的混合物并蒸發(fā)濾液。使殘余物分配于二氯甲烷和水之間。蒸發(fā)有機相并通過在isolute SCX離子交換柱上的柱層析法純化該殘余物，最初用甲醇，然后用甲醇與飽和的氫氧化胺水溶液99∶1的混合物作為洗脫劑。如此獲得N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-5-氨基-2-甲基苯甲酰胺(0.194g)；NMR譜(CDCl3)2.28(s，3H)，2.37(s，3H)，2.42-2.58(m，8H)，3.5(s，2H)，3.64(寬s，2H)，5.29(s，1H)，6.67-6.81(m，2H)，7.02(t，1H)，7.10(d，1H)，7.3-7.6(m，1H)；質譜M+H+339.
按以下方法制備作為原材料的2-氯-5-(2-嗎啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酸采用類似于實施例3中涉及原料制備部分的最后一段所描述的方法，將2-氯-5-硝基苯甲酸甲酯還原，以38％的產(chǎn)率得到5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯；NMR譜(DMSOd6)3.79(s，3H)，5.46(s，2H)，6.66(d，1H)，6.97(s，1H)，7.1(d，1H).
采用類似于實施例1所描述的方法，使2-嗎啉代吡啶-4-碳酰氯與5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯反應。在異己烷和乙酸乙酯的混合物中研磨該反應產(chǎn)物。分離產(chǎn)生的固體并用乙醚洗滌。如此獲得2-氯-5-(2-嗎啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酸甲酯，產(chǎn)率為63％；NMR譜(DMSOd6)3.49-3.53(m，4H)，3.69-3.72(m，4H)，3.86(s，3H)，7.09(d，1H)，7.23(s，1H)，7.56(d，1H)，7.96(d，1H)，8.25-8.28(m，2H)，10.55(s，1H)；質譜M+H+376和378.
在室溫下，攪拌如此獲得的苯甲酸甲酯(3g)、2N氫氧化鈉水溶液(16ml)、水(25ml)和甲醇(100ml)的混合物16小時。蒸發(fā)產(chǎn)生的溶液并加入1N的鹽酸水溶液酸化該殘余物至pH1。加入水(1ml)和甲醇(1ml)并攪拌該混合物1小時。分離產(chǎn)生的固體并在真空下，于40℃干燥，得到所要求的原料(2.83g)；NMR譜(DMSOd6)3.62-3.74(m，8H)，7.21(d，1H)，7.53(d，1H)，7.63(s，1H)，8.01(d，1H)，8.21(d，1H)，8.28(s，1H)，10.98(s，1H)；質譜M-H+360和362.
按以下方法制備作為原材料的5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶攪拌2-氯-5-硝基吡啶(1g)和N-乙基哌嗪(4ml)的混合物并加熱至100℃持續(xù)16小時。冷卻該混合物至室溫并傾入水中。分離產(chǎn)生的固體，依次用水和乙醚洗滌并在真空下，于40℃干燥。因此獲得2-(4-乙基哌嗪-1-基)-5-硝基吡啶(0.22g)；NMR譜(DMSOd6)1.01(t，3H)，2.33-2.41(m，2H)，2.42-2.44(m，4H)，3.71-3.75(m，4H)，6.91(d，1H)，8.17(d，1H)，8.92(s，1H).
在氫氣的環(huán)境下攪拌如此獲得的物質、10％披鈀碳(0.995g)和甲醇(20ml)的混合物。氫吸收停止后，過濾移去催化劑并蒸發(fā)濾液。因此獲得所要求的原料(0.18g)；NMR譜(DMSOd6)1.0(t，3H)，2.28-2.36(m，2H)，2.38-2.41(m，4H)，3.15-3.21(m，4H)，4.5(寬s，2H)，6.58(d，1H)，6.85(d，1H)，7.57(s，1H)；質譜M+H+207.
表II
注釋a)該產(chǎn)物給出了以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.4-2.49(m，8H)，2.98(s，3H)，3.48-3.53(m，4H)，3.66-3.72(m，6H)，6.61(m，1H)，7.1(d，1H)，7.23(s，1H)，7.53(d，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.88-7.93(m，2H)，8.27-8.38(m，2H)，10.26(s，1H)，10.51(s，1H)；質譜M+H+538和540。
采用類似于實施例4中涉及制備5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶的部分所描述的方法，由2-氯-5-硝基吡啶和N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基胺制備作為原料的5-氨基-2-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]吡啶。所要求的原料給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.35(t，2H)，2.48(s，6H)，2.82(s，3H)，3.32-3.44(m，6H)，6.4(m，1H)，6.84-6.9(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)；質譜M+H+195.b)通過在isolute SCX離子交換柱上的柱層析法純化該產(chǎn)物，最初用甲醇，然后用甲醇與飽和的氫氧化銨水溶液99∶1的混合物作為洗脫劑。該產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質譜M+H+552和554.
采用類似于實施例4中涉及制備5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶的部分所描述的方洗由2-氯-5-硝基吡啶和N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲胺制備作為原料的5-氨基-2-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]吡啶。所要求的原料給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.48-1.56(m，2H)，2.08(s，6H)，2.16(t，2H)，2.49(s，3H)，3.29-3.36(m，2H)，4.28(寬s，2H)，6.37-6.42(m，1H)，6.84-6.9(m，1H)，7.53(s，1H)；質譜M+H+209.c)該產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR光譜(DMSOd6)2.19(s，3H)，2.36-2.39(m，4H)，3.39-3.43(m，4H)，3.39-3.52(m，4H)，3.68-3.71(m，4H)，6.84(d，1H)，7.08(d，1H)，7.23(s，1H)，7.52(d，1H)，7.84-7.94(m，3H)，8.27(d，1H)，8.39(s，1H)；質譜M+H+536和538.
采用類似于實施例4中涉及制備5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶的部分所描述的方法，由2-氯-5-硝基吡啶和N-甲基哌嗪制備作為原料的5-氨基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶。所要求的原料給出以下數(shù)據(jù)NMR光譜(DMSOd6)2.26(s，3H)，2.47-2.49(m，4H)，3.21-3.25(m，4H)，6.6(d，1H)，6.9(d，1H)，7.57(s，1H)；質譜M+H+193.d)通過在isolute SCX離子交換柱上的柱層析法純化該產(chǎn)物，最初用甲醇，然后用甲醇與飽和氫氧化銨水溶液99∶1的混合物作為洗脫劑。該產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質譜M+H+550和552.
采用類似于實施例4中涉及制備5-氨基-2-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶的部分所描述的方法，由2-氯-5-硝基吡啶和N-甲基高哌嗪制備作為原料的5-氨基-2-(4-甲基高哌嗪-1-基)吡啶。所要求的原料給出以下數(shù)據(jù)質譜M+H+207.
化合物X10乳糖Ph.Eur 488.5鎂 1.5(e) 注射劑I(50mg/ml)化合物X5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液 15.0％v/v0.1M鹽酸(調(diào)至pH為7.6)聚乙二醇4004.5％w/v注射用水至100％(f) 注射劑II (10mg/ml)化合物X1.0％w/v磷酸鈉BP 3.6％w/v0.1M氫氧化鈉溶液 15.0％v/v注射用水至100％(g) 注射劑III (1mg/ml，緩沖至pH6)化合物X0.1％w/v磷酸鈉BP 2.26％w/v檸檬酸 0.38％w/v聚乙二醇4003.5％w/v注射用水至100％(h) 氣霧劑Img/ml化合物X10.0脫水山梨醇三油酸酯 13.5三氯氟甲烷 910.0
二氯二氟甲烷 490.0(i) 氣霧劑II mg/ml化合物X 0.2脫水山梨醇三油酸酯0.27三氯氟甲烷70.0二氯二氟甲烷 280.0二氯四氟乙烷 1094.0(j) 氣霧劑III mg/ml化合物X 2.5脫水山梨醇三油酸酯3.38三氯氟甲烷67.5二氯二氟甲烷 1086.0二氯四氟乙烷 191.6(k) 氣霧劑IV mg/ml化合物X 2.5大豆卵磷脂2.7三氧氟甲烷67.5二氯二氟甲烷 1086.0二氯四氟乙烷 191.6(1) 軟膏劑ml化合物X 40mg乙醇 300μl水300μl1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮 50μl
丙二醇 至1ml注釋通過藥學領域所熟悉的常規(guī)方法可以獲得以上制劑。片劑(a)-(c)可以用常規(guī)的方法進行腸溶包衣，例如提供鄰苯二甲酸乙酸纖維素包衣。氣霧劑制劑(h)-(k)可以連同標準的、計量劑量氣霧劑分配器一起使用，并且懸浮劑脫水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用一種其它的懸浮劑，如脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、縮聚山梨醇油酸酯80(土溫-80)、聚甘油油酸酯或油酸替代。
權利要求
1.一種式I的酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可裂解的酯， 其中X為CH或N；Y為CH或N；m為0、1、2或3；R1為羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；?、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷酰基、(2-6C)鏈烷酰基氧基、(1-6C)鏈烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)鏈烷磺?；被?、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?、基-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、鹵-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、鹵-(2-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基氨基、氨甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-鹵-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、鹵-(2-6C)鏈烷酰基氨基、羥基-(2-6C)鏈烷?；被?、(1-6C)烷氧基-(2-6C)鏈烷?；被⑶杌?(2-6C)鏈烷?；被Ⅳ然?(2-6C)鏈烷?；被?、(1-6C)烷氧羰基-(2-6C)鏈烷?；被?、氨甲?；?(2-6C)鏈烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(2-6C)鏈烷?；被?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(2-6C)鏈烷?；被被?(2-6C)鏈烷?；被?1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷?；被蚨?[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)鏈烷?；被騌1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳?；被?、芳基磺酰氨基、N-芳基氨磺?；⒎蓟?(2-6C)鏈烷?；被㈦s芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺酰基氨基、N-雜芳基氨磺?；?、雜芳基-(2-6C)鏈烷酰基氨基、雜芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被-雜環(huán)基氨磺?；?、雜環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，或(R1)m為(1-3C)亞烷基二氧基基團，而其中此前定義的包括附在2個碳原子上的CH2基團或附在一個碳原子上的CH3基團的任何R1取代基可以在每個所述的CH2或CH3基團上任選攜帶選自羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環(huán)基的取代基，并且其中在R1取代基上的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團可以任選攜帶1或2個取代基，所述取代基選自羥基、鹵基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷?；被?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，n為0、1、2或3R2為羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；R3為氫、鹵基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；q為0、1、2、3或4；而Q為芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳?；被?、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨基甲酰基、N-芳基氨磺?；?、芳基-(2-6C)鏈烷?；被?3-7C)環(huán)烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被?、N-雜芳基氨基甲酰基、N-雜芳基氨基磺?；㈦s芳基-(2-6C)鏈烷?；被?、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、N-雜環(huán)基氨基甲?；?、N-雜環(huán)基氨基磺?；螂s環(huán)基-(2-6C)鏈烷?；被?，并且Q由1、2或3個選自以下的取代基任選取代羥基、鹵基、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲?；?、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷?；?、(2-6C)鏈烷酰基氧基、(1-6C)鏈烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)鏈烷磺?；被-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?、鹵-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、鹵-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、鹵-(2-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-鹵-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、鹵-(2-6C)鏈烷酰基氨基、羥基-(2-6C)鏈烷酰基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)鏈烷?；被?、氰基-(2-6C)鏈烷?；被Ⅳ然?(2-6C)鏈烷?；被?1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷?；被奔柞；?(2-6C)鏈烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨甲酰基-(2-6C)鏈烷?；被，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)鏈烷?；被?、氨基-(2-6C)鏈烷?；被?、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷?；被?、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)鏈烷?；被?、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳?；被?、芳基磺酰氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-(2-6C)鏈烷酰基氨基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被?、N-雜芳基氨磺?；?、雜芳基-(2-6C)鏈烷?；被?、雜芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被-雜環(huán)基氨磺?；?、雜環(huán)基-(2-6C)鏈烷?；被㈦s環(huán)基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，或Q用一個(1-3C)亞烷基二氧基基團取代，并且其中此前定義的包括附在2個碳原子上的CH2基團或附在一個碳原子上的CH3基團的Q上的任何取代基可以在每個所述的CH2或CH3基團上任選攜帶選自羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環(huán)基的取代基，并且其中在Q上取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基基團可以任選攜帶1或2個取代基，所述取代基選自羥基、鹵基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷?；被?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基。
2.權利要求1的式I酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可裂解的酯，其中R3選自鹵基和(1-6C)烷基。
3.權利要求1的式I酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH或N；Y為CH或N；R3為氫、氟、氯、溴、甲基或乙基；m為0、1或2；R1為氫、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙?；哙夯⑦量┩榛谆?、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙?；哙夯谆⑦量┩榛趸?、1-甲基吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(嗎啉基)乙氧基、3-(嗎啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙?；哙夯?乙氧基或3-(4-乙?；哙夯?丙氧基；n為0或1；R2為氟、氯、溴、甲基或乙基；q為0；而Q為苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或1，5-二氮雜萘基，這些基團可任選帶有1或2個選自以下的取代基羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亞甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙?；哙夯谆?、吡咯烷基氧基、1-甲基吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(嗎啉基)乙氧基、3-(嗎啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基和3-(4-乙?；哙夯?丙氧基。
4.權利要求1的式I酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氫、氯或甲基；m為0、1或2；R1為羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；n為0；q為0；而Q為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述基團可任選帶有1或2個選自以下的取代基羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亞甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙?；哙?1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基或3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基。
5.權利要求1的式I酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氫、氯或甲基；m為1且R1為選自二乙基氨基甲基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、嗎啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-嗎啉代乙基氨基甲基、3-嗎啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基和2-吡啶基甲氧基；n為0；q為0；及Q為3-吡啶基或4-吡啶基，所述基團可帶有選自以下的取代基吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
6.權利要求1的式I酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氫、氯或甲基；m為1且R1為N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基甲基或吡咯烷-3-基氧基；n為0；q為0；及Q為2-嗎啉代吡啶-4-基。
7.權利要求1的式I酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH或N；Y為CH或N；R3為氟、氯、溴、甲基或乙基；m為0、1或2；R1為羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙?；哙夯?、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、高哌嗪基甲基、4-甲基高哌嗪基甲基、4-乙?；哙夯谆?、吡咯烷基氧基、1-甲基吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、高哌啶基氧基、1-甲基高哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(嗎啉基)乙氧基、3-(嗎啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基、3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷基丙基氨基甲基、2-嗎啉基乙基氨基甲基、3-嗎啉基丙基氨基甲基、2-哌嗪基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪基丙基)氨基甲基、吡啶基甲氧基、咪唑基甲氧基、噻唑基甲氧基和2-甲基噻唑基甲氧基；n為0或1；R2為氟、氯、溴、甲基或乙基；q為0；和Q為苯基、茚基、2，3-二氫化茚基、四氫萘基、芴基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基或呫噸基，這些基團可任選帶有1或2個選自以下的取代基羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊基氧基、亞甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰氨基、丙酰胺基、甲磺酰氨基、N-甲基甲磺酰氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙?；哙夯⑦量┩榛谆?、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙?；哙夯谆⑦量┩榛趸?、1-甲基吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(嗎啉基)乙氧基、3-(嗎啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基和3-(4-乙?；哙夯?丙氧基，并且其中在Q上的取代基中任何的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或雜環(huán)基基團可任選帶有1或2個選自氟、氯、甲基和甲氧基的取代基。
8.權利要求1的式I酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氯或甲基；m為0、1或2；R1為羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基或3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基；n為0；q為0；及Q為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述基團可任選帶有1或2個選自以下的取代基羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亞甲基二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、嗎啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基和3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基。
9.權利要求1的式I酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氯或甲基；m為1或2；R1為羥基、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基、3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、3-氨基-2-羥基丙基氨基、3-二甲基氨基-2-羥基丙基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、嗎啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、1-芐基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-嗎啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-羥基-3-哌啶子基丙氧基、2-羥基-3-嗎啉代丙氧基、哌啶-4-基氨基、1-甲基哌啶-4-基氨基、1-芐基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-嗎啉代乙基氨基、3-嗎啉代丙基氨基、2-哌啶子基乙基氨基、3-哌啶子基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-嗎啉代乙基氨基甲基、3-嗎啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基或2-吡啶基甲氧基；n為0；q為0；及Q為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，所述基團可帶有選自以下的取代基吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基、2-羥基甲基吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、4-羥基哌啶-1-基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
10.權利要求1的式I酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氯或甲基；m為1且R1選自二乙基氨基甲基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、嗎啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-嗎啉代乙基氨基甲基、3-嗎啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基和2-吡啶基甲氧基；n為0；q為0；及Q為3-吡啶基或4-吡啶基，所述基團可帶有選自以下的取代基吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
11.權利要求1的式I酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氯或甲基；m為1且R1選自二乙基氨基甲基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、嗎啉代甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、高哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、2-嗎啉代乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-嗎啉代乙基氨基甲基、3-嗎啉代丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基、2-吡啶基甲氧基、4-噻唑基甲氧基和2-甲基噻唑-4-基甲氧基；n為0；q為0；及Q為苯基，所述苯基可帶有1或2個選自以下的取代基氟、氯、三氟甲基、甲氧基、環(huán)戊氧基、乙酰氨基、N-甲基甲磺酰氨基、2-呋喃基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基，或Q為1-芴基或4-二苯并呋喃基，或Q為3-吡啶基或4-吡啶基，所述基團可帶有選自以下的取代基氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、嗎啉代、哌啶子基、高哌啶子基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基。
12.權利要求1的式I酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氯或甲基；m為1且R1為N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基甲基；n為0；q為0；及Q為2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基、2-(3-吡咯啉-1-基)吡啶-4-基、2-哌啶子基吡啶-4-基、2-嗎啉代吡啶-4-基、1-芴基、二苯并呋喃-4-基、3-乙酰氨基苯基或3-(2-呋喃基)苯基。
13.權利要求1的式I酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中X為CH；Y為CH或N；R3為氯或甲基；m為1且R1為N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基甲基；n為0；q為0；及Q為2-嗎啉代吡啶-4-基。
14.權利要求1的式I酰胺衍生物選自N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]-2-甲基-5-(2-嗎啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺，N-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-氯-5-(2-嗎啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺，N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基]-2-氯-5-(2-嗎啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺和N-{6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]吡啶-3-基}-2-氯-5-(2-嗎啉代吡啶-4-基羰基氨基)苯甲酰胺；或其藥學上可接受的鹽。
15.一種制備權利要求1的式I酰胺衍生物，或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可裂解的酯的方法，該方法包括(a)在標準酰胺鍵形成的條件下，通過使式II的苯胺與式III的苯甲酸或其活性衍生物反應， 其中可變基團如權利要求1定義并且如果需要，其中任何功能基團可以被保護，并(i)除去任何保護基團；(ii)任選形成藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯；(b)在標準酰胺鍵形成條件下，使式VI苯胺 與式V羧酸或其反應衍生物反應，HO2C-(CH2)q-QV其中的變化基團如權利要求1定義并且如果需要，保護其中任何的功能基團，并且(i)除去任何保護基團；和(ii)任選形成藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯；(c)適當時，其中R1或Q上的取代基為(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I酰胺衍生物可以通過使其中R1或Q上的取代基為羥基、巰基或氨基的式I酰胺衍生物在合適的堿存在下便利地進行的烷基化來制備，(d)在適宜的堿存在下，通過其中Q上的取代基為適宜的離去基團的式I酰胺衍生物與適宜的胺反應可以制備其中Q為氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、取代的(1-6C)烷基氨基、取代的N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷基氨基或N-連接的雜環(huán)基的式I酰胺衍生物；(e)通過使其中R1或Q上的取代基為氨基的式I化合物?；梢灾苽淦渲蠷1或Q上的取代基為(1-6C)鏈烷酰基氨基或取代的(2-6C)鏈烷?；被氖絀酰胺衍生物；(f)通過其中R1或Q上的取代基為氨基的式I化合物與(1-6C)烷磺酸或其活化的衍生物反應可以制備其中R1或Q上的取代基為(1-6C)烷磺酰氨基的式I酰胺衍生物；(g)適當時，通過裂解其中R1或Q上的取代基為(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基或(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷?；被氖絀化合物可以制備R1或Q上的取代基為羧基、羧基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷氧基、羧基(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基或羧基-(2-6C)鏈烷酰基氨基的式I酰胺衍生物；或(h)在適宜的堿存在下，通過式IX化合物與適宜的胺或雜環(huán)便利地反應可以制備其中R1為氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基基團的式I酰胺衍生物， 在式IX化合物中，X、Y、R2、R3、n、q和Q皆有在權利要求1中定義的任何意義而Z為適宜的離去基團。
16.一種藥用組合物，該組合物包含權利要求1的式I酰胺衍生物，或其藥學上可接受的或體內(nèi)可裂解的酯與藥學上可接受的稀釋劑或載體。
17.權利要求1的式I酰胺衍生物，或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可裂解的酯在制備用于治療由細胞因子介導的疾病或醫(yī)學癥狀的藥物中的用途。
18.一種治療由細胞因子介導的疾病或醫(yī)學癥狀的方法，該方法包括給予溫血動物有效量的權利要求1的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可裂解的酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I酰胺衍生物,或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可裂解的酯,其中X為CH或N;Y為CH或N;m為0－3;R
文檔編號A61P19/10GK1344249SQ00805128
公開日2002年4月10日 申請日期2000年3月13日 優(yōu)先權日1999年3月17日
發(fā)明者D·S·布朗 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司