專(zhuān)利名稱：光學(xué)純的喜樹(shù)堿類(lèi)似物的制作方法
喜樹(shù)堿是第一次從中國(guó)植物旱蓮木的葉和樹(shù)皮中分離的天然化合物(參見(jiàn)Wall等《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志》883888(1966))。喜樹(shù)堿是一種五環(huán)化合物，由與具有六節(jié)環(huán)的α-羥基內(nèi)酯稠合的吲嗪并[1，2-b]喹啉片段構(gòu)成。攜帶α-羥基的20位碳是不對(duì)稱的，帶來(lái)分子上的旋光力。喜樹(shù)堿的天然形式具有關(guān)于碳20的絕對(duì)“S ”構(gòu)型，相當(dāng)于下式 喜樹(shù)堿對(duì)若干癌細(xì)胞系具有抗增殖活性，包括人結(jié)腸、肺和乳房腫瘤的細(xì)胞系(Suffness，M等《生物堿化學(xué)與藥理學(xué)》Bross A.，ed.，Vol.25，p.73(Academic Press，1985))。根據(jù)該文提示，喜樹(shù)堿的抗增殖活性與其對(duì)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制活性有關(guān)。
有人指出，α-羥基內(nèi)酯對(duì)喜樹(shù)堿的體內(nèi)和體外活性來(lái)說(shuō)都是絕對(duì)的必要條件(《喜樹(shù)堿新型抗癌劑》Putmesil，M等，ed.，p.27(CRCPress，1995)；Wall M.等》癌癥研究》55753(1995)；Hertzberg等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》32715(1982)和Crow等《醫(yī)藥化學(xué)雜志》354160(1992))。最近，申請(qǐng)人已經(jīng)使新一類(lèi)喜樹(shù)堿類(lèi)似物優(yōu)化，其中β-羥基內(nèi)酯代替了喜樹(shù)堿的天然β-羥基內(nèi)酯(參見(jiàn)專(zhuān)利申請(qǐng)WO97/00876、WO 98/28304和WO 98/28305)。
本申請(qǐng)的主題是喜樹(shù)堿的新型β-羥基內(nèi)酯類(lèi)似物，其生物活性例如以對(duì)腫瘤細(xì)胞集落的增殖的抑制濃度表示，意外地優(yōu)于已知化合物的活性。本發(fā)明的主題也是前述作為藥物的化合物、含有它們的藥物組合物以及制備方法。
本發(fā)明首先涉及通式(I)化合物，其特征在于它們相當(dāng)于式IA 其中，R1代表低級(jí)烷基基團(tuán)；R2、R3、R4和R5獨(dú)立地代表H、鹵素或-OSO2R10；R6代表H；含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的鹵素基團(tuán)取代；低級(jí)羥基烷基；低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；環(huán)烷基；低級(jí)環(huán)烷基烷基；硝基；鹵素；-(CH2)mSiR7R8R9基團(tuán)；取代或非取代的芳基或者在芳基上為取代或非取代的低級(jí)芳基烷基基團(tuán)，芳基的取代基是相同或不同的，選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、CF3或OCF3；R7、R8和R9獨(dú)立地代表低級(jí)烷基基團(tuán)；R10代表低級(jí)烷基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的鹵素基團(tuán)取代；或芳基，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的低級(jí)烷基基團(tuán)取代；m是0與6之間的整數(shù)；應(yīng)該理解的是當(dāng)R2代表H時(shí)，. R6代表含有7至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)、-(CH2)mSiR7R8R9或被一個(gè)或更多相同或不同的取代基取代的芳基，取代基選自二(低級(jí)烷基)氨基和OCF3，和/或. 至少一個(gè)基團(tuán)R3、R4和R5代表-OSO2R10；或者通式(I)化合物相當(dāng)于下式之一(5R)-5-乙基-11-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-芐基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-環(huán)己基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(4-甲基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-10-氯-5-乙基-12-(2-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-芐基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-氯-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-羥甲基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-異丁基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-新戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-[4-(叔丁基)苯基]-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10，11-三氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；或其鹽。
本申請(qǐng)中，鹵素表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選為氯、氟或溴。低級(jí)烷基基團(tuán)是含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基或異己基。在含有1至12個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)中，可以引用上述低級(jí)烷基基團(tuán)，以及庚基、辛基、壬基或癸基基團(tuán)。低級(jí)烷氧基基團(tuán)可以對(duì)應(yīng)于上述低級(jí)烷基基團(tuán)，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基，或直鏈、仲或叔丁基。
術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基指代具有3至7個(gè)碳的環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)低級(jí)環(huán)烷基烷基指的是上述環(huán)烷基和低級(jí)烷基基團(tuán)，例如環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基。術(shù)語(yǔ)芳基指代具有至少一個(gè)芳族環(huán)的單、二或三環(huán)烴化合物，每個(gè)環(huán)含有最多7個(gè)成員，例如苯基、萘基、蒽基、聯(lián)苯或茚基。術(shù)語(yǔ)低級(jí)芳基烷基指代這樣的基團(tuán)，其中的芳基和低級(jí)烷基基團(tuán)分別是如上所定義的，例如芐基、苯乙基或萘甲基。
術(shù)語(yǔ)低級(jí)羥基烷基指的是這樣的基團(tuán)，其中的烷基鏈可以是直鏈或支鏈的，具有1至6個(gè)碳原子。術(shù)語(yǔ)低級(jí)烷基氨基和二(低級(jí)烷基)氨基優(yōu)選地指代這樣的基團(tuán)，其中的烷基基團(tuán)是如上所定義的，例如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基或(甲基)(乙基)氨基。
本發(fā)明確切地涉及通式(IIA)化合物 其中R1代表低級(jí)烷基基團(tuán)；R2、R3、R4和R5獨(dú)立地代表H、鹵素原子或-OSO2R10；R6代表H；含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的鹵素基團(tuán)取代；低級(jí)羥基烷基；低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；環(huán)烷基；低級(jí)環(huán)烷基烷基；硝基；鹵素；-(CH2)mSiR7R8R9基團(tuán)；取代或非取代的芳基或者在芳基上為取代或非取代的低級(jí)芳基烷基基團(tuán)，芳基的取代基是相同或不同的，選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、CF3或OCF3；R7、R8和R9獨(dú)立地代表低級(jí)烷基基團(tuán)；R10代表低級(jí)烷基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的鹵素基團(tuán)取代；或芳基，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的低級(jí)烷基基團(tuán)取代；m是0與6之間的整數(shù)；其特征在于. 至少一個(gè)基團(tuán)R2、R3、R4或R5代表-OSO2R10，和/或. R6代表含有7至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)、-(CH2)mSiR7R8R9或被一個(gè)或更多相同或不同的取代基取代的芳基，取代基選自二(低級(jí)烷基)氨基和OCF3，和/或. R2代表鹵素，或其鹽。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中R1代表乙基基團(tuán)的那些，以及其中R3代表鹵素、特別為氟的那些。
優(yōu)選的式IIA化合物相當(dāng)于下式(5R)-5-乙基-8-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-癸基-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-癸基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-癸基-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(4-三氟甲氧基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(4-二甲氨基苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-3，15-二酮基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-10-基三氟甲磺酸酯；或其鹽，確切為下式(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮。
本發(fā)明還確切地涉及如上所定義的式I化合物，相當(dāng)于下式(5R)-5-乙基-11-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-芐基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-環(huán)己基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(4-甲基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-10-氯-5-乙基-12-(2-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-芐基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-氯-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-羥甲基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-異丁基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-新戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-[4-(叔丁基)苯基]-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10，11-三氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；或其鹽，更確切地相當(dāng)于下式(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-氯-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；或其鹽。
本發(fā)明還確切地涉及如上所定義的式I化合物，相當(dāng)于下式(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-芐基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-癸基-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-癸基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-癸基-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-氯-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-羥甲基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-異丁基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-新戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(4-三氟甲氧基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(4-二甲氨基苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-[4-(叔丁基)苯基]-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10，11-三氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-3，15-二酮基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-10-基三氟甲磺酸酯；或其鹽。
通式(I)化合物可以按下列方式制備-將式M化合物與式N化合物偶聯(lián)，生成式O化合物 其中R1具有上述含義， 其中R2、R3、R4、R5和R6具有上述含義， 其中R2、R3、R4、R5和R6具有上述含義；-化合物O然后環(huán)化，生成式(I)化合物。
從通式M和N化合物開(kāi)始，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、名為Mitsunobu反應(yīng)的處理進(jìn)行式O化合物的生成(參見(jiàn)Mitsunobu，O.等《合成》p.1(1981))。在非質(zhì)子傳遞溶劑中，例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，通過(guò)膦、例如三苯膦和偶氮二羧酸衍生物、例如偶氮二羧酸二乙酯或二異丙酯的處理，化合物N的羥基官能被親核試劑置換，例如化合物M或其脫質(zhì)子衍生物。化合物O環(huán)化生成式(I)化合物優(yōu)選地在下列條件下進(jìn)行，在鈀催化劑的存在下(例如二乙酸鈀)，在堿性條件下(例如堿性乙酸鹽，可選地結(jié)合相轉(zhuǎn)移劑，例如四丁基溴化銨)，在非質(zhì)子傳遞溶劑中，例如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺，在50℃與120℃之間的溫度下(R.Grigg等《四面體》46，4003(1990))。
本發(fā)明還提供如前文所定義的通式M化合物，它是新的工業(yè)產(chǎn)物。優(yōu)選地，R1代表乙基基團(tuán)。這種產(chǎn)物M能夠用于藥物的制造。
式M化合物是按照一種新方法制備的，該方法是本發(fā)明的一部分，包括下列連續(xù)階段-將由下式代表的外消旋酯轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的羧酸， 其中R1具有上述含義，R是低級(jí)烷基，Z是醇官能的保護(hù)基團(tuán)(關(guān)于它的制備，確切地參見(jiàn)專(zhuān)利申請(qǐng)WO 97/00876)；-然后對(duì)該化合物進(jìn)行分離對(duì)映體的操作，即本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、名為拆分的操作(參見(jiàn)Jacques等《對(duì)映體、外消旋物和拆分》第2版，Wiley，紐約，1991)，以便得到富集了對(duì)映體的通式A化合物 其中R1和Z具有上述含義；-然后去保護(hù)通式A化合物的醇官能，生成通式B產(chǎn)物 其中R1具有上述含義；-環(huán)化通式B化合物，目的是得到通式C化合物 其中R1具有上述含義；-最后，將通式C化合物的甲氧基轉(zhuǎn)化為羰基，目的是得到通式M化合物 其中R1具有上述含義。
在R1代表乙基、R代表叔丁基且Z代表芐基的特定情況下，式M化合物是按照由下列連續(xù)階段構(gòu)成的方法合成的-將由下式代表的外消旋叔丁酯(關(guān)于它的制備，確切地參照專(zhuān)利申請(qǐng)WO 97/00876) 在環(huán)境溫度下用三氟乙酸處理18小時(shí)，生成對(duì)應(yīng)的羧酸；-將3-(3-芐氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-3-羥基戊酸的奎尼定鹽在超過(guò)30℃的溫度下、優(yōu)選為大約50℃，在異丙醇中加熱，然后使反應(yīng)介質(zhì)冷卻至環(huán)境溫度，以便3-(3-芐氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-3-羥基戊酸的(+)對(duì)映體鹽結(jié)晶出來(lái)，而(-)異構(gòu)體鹽留在溶液中，其陰離子是由下式代表的 -將3-(3-芐氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-3-羥基戊酸的(-)對(duì)映體鹽的異丙醇溶液濃縮，用鹽酸處理，生成式A’化合物 -然后在氫源的存在下，使化合物A’與鈀接觸，生成式B’的脫芐基產(chǎn)物 -然后環(huán)化式B’化合物，目的是得到式C’化合物 -最后，將式C’化合物的甲氧基轉(zhuǎn)化為羰基，目的是得到由下式代表的(+)-5-乙基-5-羥基-1，3，4，5，8，9-六氫氧雜環(huán)庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9-二酮(或(+)-EHHOPD)。 關(guān)于上述方法，從式A’化合物到式B’化合物的反應(yīng)優(yōu)選地發(fā)生在甲醇中，并且優(yōu)選地在加入甲酸銨之后加熱反應(yīng)介質(zhì)至約40℃。式B’化合物環(huán)化生成化合物C’可以在THF中進(jìn)行，優(yōu)選地在約50℃的溫度下，而在從式C’化合物到(+)-EHHOPD的反應(yīng)中，反應(yīng)將優(yōu)選地在環(huán)境溫度下進(jìn)行，以乙腈作為溶劑。
其中至少一個(gè)基團(tuán)R2、R3、R4或R5代表磺酸酯(例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)的式(I)化合物可以按照這樣一種方法獲得，其特征在于在堿的存在下，將相應(yīng)的羥基化合物在無(wú)水的非質(zhì)子傳遞溶劑中用磺?；瘎┨幚?。非質(zhì)子傳遞溶劑可以是二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺，磺酰化劑可以是甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐、N-苯基三氟甲磺酰亞胺或?qū)妆交酋Ｂ?，堿可以是三乙胺、吡啶或氫化鈉。也可以在中間體化合物中引入磺酸基。
其中R6是氫原子且R2、R3、R4和R5具有上示含義的式N化合物可以從式P的苯胺獲得 其中R2、R3、R4和R5具有上示含義，按照下列方法反應(yīng)將式P苯胺用乙?；瘎┻M(jìn)行N-乙?；?，乙?；瘎├缫宜狒?。將所得N-乙酰苯胺在50℃與100℃之間的溫度下，優(yōu)選為約75℃，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的Vilsmeyer氏試劑(在0℃與10℃之間的溫度下，通過(guò)磷酰氯對(duì)N，N-二甲基甲酰胺的作用獲得)處理，生成相應(yīng)的2-氯-3-喹啉甲醛(例如參見(jiàn)Meth-Cohn等《J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I》p.1520(1981)；Meth-Cohn等《J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I》p.2509(1981)；和Nakasimhan等《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志》112 p.4431(1990))。這種中間體易于還原為相應(yīng)的式N的喹啉基甲醇，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，例如在0℃與40℃之間的溫度下，在醇溶劑(例如甲醇)中用硼氫化鈉處理。
其中R2、R3、R4、R5和R6具有上示含義的式N化合物還可以從式Q的羧基化喹諾酮獲得 其中R2、R3、R4、R5和R6具有上示含義，按照下列方法反應(yīng)氯化式Q喹諾酮，生成相應(yīng)的氯喹啉，還原其羧基化官能，生成通式N化合物。氯化作用可以這樣進(jìn)行，使用氧化氯膦，例如氯氧化磷或氧化氯二苯膦，純的或者在惰性非質(zhì)子傳遞助溶劑的存在下，例如甲苯或氯仿，在50℃與120℃之間的溫度下。氯化作用優(yōu)選地在80℃下利用過(guò)量氯氧化磷進(jìn)行。還原作用可以這樣進(jìn)行，使用氫化鋁，在非質(zhì)子傳遞溶劑中，例如二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷或甲苯，在0℃與50℃之間的溫度下。還原作用優(yōu)選地在環(huán)境溫度下、在二氯甲烷中利用二異丁基氫化鋁進(jìn)行。
其中R6是氫原子且R2、R3、R4和R5具有上示含義的式Q化合物可以從式R的鄰氨基苯甲酸獲得 其中R2、R3、R4和R5具有上示含義，按照下列方法反應(yīng)還原式R的酸，生成相應(yīng)的芐醇。選擇性保護(hù)所得中間體的醇官能，目的是保持胺官能完整。將所得苯胺用丙二酸衍生物?；?。去保護(hù)先前所保護(hù)的醇官能，然后氧化，生成相應(yīng)的羰基官能，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的Knovenagel氏縮合反應(yīng)，使所得中間體受到分子間過(guò)程，生成其中R6是氫原子且R2、R3、R4和R5具有上示含義的式Q的羧基化喹諾酮。酸到醇的還原作用可以在0℃與50℃之間的溫度下、在惰性非質(zhì)子傳遞溶劑中用金屬氫化物進(jìn)行，優(yōu)選地在環(huán)境溫度下、在四氫呋喃中用鋰與鋁的混合氫化物進(jìn)行。中間體芐醇的保護(hù)作用可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行(Greene T等《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》第2版，Wiley，紐約，1991)，或者也可以在0℃與50℃之間的溫度下、在非質(zhì)子傳遞溶劑中，在堿的存在下用甲硅烷基氯進(jìn)行，優(yōu)選地在環(huán)境溫度下、在二甲基甲酰胺中，在咪唑的存在下用叔丁基二苯基甲硅烷基氯進(jìn)行。酰化作用可以這樣進(jìn)行，使用丙二酸衍生物，例如乙基丙二酰氯或丙二酸甲酯，在堿的存在下，例如三乙胺或4-二甲氨基吡啶，在非質(zhì)子傳遞溶劑中，例如乙腈、四氫呋喃或甲苯，在0℃與110℃之間的溫度下，優(yōu)選地在三乙胺的存在下，在環(huán)境溫度下、在乙腈中，利用乙基丙二酰氯進(jìn)行。去保護(hù)作用可以根據(jù)先前所選擇的芐醇的保護(hù)基團(tuán)(Greene，T.)進(jìn)行，在甲硅烷基化醚的情況下，在相轉(zhuǎn)移劑的存在下使用氟化物離子源，例如氟化銫或氟化鉀，或者使用四丁基氟化銨，在非質(zhì)子傳遞溶劑中，例如四氫呋喃，在0℃與50℃之間的溫度下，優(yōu)選為環(huán)境溫度。氧化作用可以在攜帶吡啶基配體的鉻(VI)鹽的存在下利用Swern氏試劑進(jìn)行，或者也可以在三乙胺的存在下、在二甲基亞砜中利用吡啶-三氧化硫配合物進(jìn)行，優(yōu)選地在環(huán)境溫度下、在二氯甲烷中利用重鉻酸吡啶鎓進(jìn)行。Knoevenagel氏分子間縮合作用可以自發(fā)地進(jìn)行，或者在堿的存在下、在溶液中進(jìn)行，優(yōu)選地在環(huán)境溫度下，在三乙胺的存在下，在二氯甲烷中進(jìn)行。
其中R2、R3、R4、R5和R6具有上示含義的式Q化合物可以從式S的氨基酮獲得 其中R2、R3、R4、R5和R6具有上示含義，按照下列方法反應(yīng)將氨基酮S用丙二酸衍生物酰化，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的Knovenagel氏縮合反應(yīng)，使所得中間體受到分子間過(guò)程，生成式Q的羧基化喹諾酮。?；饔每梢赃@樣進(jìn)行，使用丙二酸衍生物，例如乙基丙二酰氯或丙二酸甲酯，在堿的存在下，例如三乙胺或4-二甲氨基吡啶，在非質(zhì)子傳遞溶劑中，例如乙腈、四氫呋喃或甲苯，在0℃與110℃之間的溫度下，優(yōu)選地在三乙胺的存在下，在環(huán)境溫度下、在乙腈中用乙基丙二酰氯進(jìn)行。Knoevenagel氏分子間縮合作用可以自發(fā)地進(jìn)行，或者在堿的存在下、在溶液中進(jìn)行，優(yōu)選地在環(huán)境溫度下，在乙醇鈉的存在下，在乙腈中進(jìn)行。
其中R2、R3、R4、R5和R6具有上示含義的式S氨基酮可以從下式的鄰位胺化芐腈獲得 其中R2、R3、R4和R5具有上示含義，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，將其用式R6-MgX的格利雅試劑處理，其中X是鹵素，R6具有上示含義。
其中R6是芳基基團(tuán)且R2、R3、R4和R5具有上示含義的式S氨基酮可以從上述式R的鄰氨基苯甲酸獲得，在回流下將其用苯甲酰氯處理，生成苯并噁嗪酮，后者在其中X是鹵素且R6是芳基基團(tuán)的式R6-MgX格利雅試劑的存在下可以轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的鄰位胺化二苯甲酮，后者可以被試劑脫苯甲?；?，例如溴化氫的水或冰乙酸溶液。
其中R2、R3、R4、R5和R6具有上示含義的式S氨基酮可以從其中R2、R3、R4和R5具有上示含義的式P苯胺獲得，按照下列方法反應(yīng)將式P苯胺的氮原子用在芳基金屬化反應(yīng)中賦予鄰位定向特征的試劑?；没衔锉唤饘倩?，然后用其中R6具有上示含義的式R6-CHO醛處理。然后是所得醇性中間體的氧化作用和含氮官能的釋放，生成式S的氨基酮。關(guān)于這種方法，可以這樣獲得鄰位定向的官能，將苯胺P用“bocant”試劑處理，優(yōu)選地在回流溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑中，例如四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，用二碳酸二叔丁酯處理。金屬化作用可以這樣實(shí)現(xiàn)，在-80℃與0℃之間的溫度下，在非質(zhì)子傳遞溶劑中，例如四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷，用鋰化試劑處理，例如叔丁基鋰、仲丁基鋰、萮基鋰，或者在四甲基乙二胺的存在下用正丁基鋰處理，優(yōu)選地在四甲基乙二胺的存在下用正丁基鋰處理。氧化作用可以這樣進(jìn)行，在攜帶吡啶基配體的鉻(VI)鹽的存在下，使用Swern氏試劑，或者在三乙胺的存在下，在二甲基亞砜中，使用吡啶-三氧化硫配合物，優(yōu)選地在回流下、在二氯甲烷中，使用重鉻酸吡啶鎓。在酸介質(zhì)中處理可以獲得含氮官能，優(yōu)選地在環(huán)境溫度下、在二氯甲烷中用三氟乙酸處理。
先前已經(jīng)描述過(guò)N型中間體化合物的類(lèi)似物，確切地在PCT申請(qǐng)WO 95/05427中。
式(III)化合物 其中R1代表低級(jí)烷基基團(tuán)；R2、R3、R4和R5獨(dú)立地代表H、鹵素或-OSO2R10；R6代表含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的鹵素基團(tuán)取代；低級(jí)羥基烷基；低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；低級(jí)環(huán)烷基烷基；-(CH2)mSiR7R8R9基團(tuán)；或在芳基上為取代或非取代的低級(jí)芳基烷基基團(tuán)，取代基是相同或不同的，選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、CF3或OCF3；R7、R8和R9獨(dú)立地代表低級(jí)烷基基團(tuán)；R10代表低級(jí)烷基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的鹵素基團(tuán)取代；或芳基，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的低級(jí)烷基基團(tuán)取代；m是0與6之間的整數(shù)；該化合物也可以通過(guò)一種新方法獲得，其特征在于在鐵(III)鹽和自由基R6*前體的存在下，在強(qiáng)酸介質(zhì)中，將式(IV)化合物用含有氫氧化物或醇鹽基團(tuán)的溶液處理， 其中R1、R2、R3、R4和R5具有上示含義。
盡管現(xiàn)有技術(shù)提到了關(guān)于含有α-羥基內(nèi)酯的喜樹(shù)堿類(lèi)似物的相似反應(yīng)的用途(Sawada，S.等《Chem.Pharm.Bull.》(1991)，vol.39，p.2574；PCT申請(qǐng)WO 98/35940)，不過(guò)它的關(guān)于含有β-羥基內(nèi)酯的喜樹(shù)堿類(lèi)似物、例如式(IV)化合物的用途尚未被預(yù)見(jiàn)，并且是預(yù)料不到的，因?yàn)樵趶?qiáng)酸介質(zhì)中，在關(guān)于羧基官能的β位中的第三與芐型羥基官能一般是被消去的，生成相應(yīng)的烯烴(Nagasawa等《雜環(huán)》1989，vol.28，p.703；Kimura，H.等《Chem.Pharm.Bull.》1982，vol.30，p.552；Fujita，T.等《J.Appl Chem Biotechnol》1982，vol.32，p.421；Miller，R.E.等《有機(jī)化學(xué)雜志》1950，vol.15，p.89；Fieser，L.F.等《美國(guó)化學(xué)會(huì)會(huì)志》1948，vol.70，p.3209)。
上述方法中，強(qiáng)酸介質(zhì)例如可以是含水或不含水的三氟乙酸或硫酸，優(yōu)選為含水硫酸，鐵(III)鹽將優(yōu)選為七水合硫酸鐵(III)，自由基前體將是式R6-CHO醛，其中R6代表含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的鹵素基團(tuán)取代；低級(jí)羥基烷基；低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；低級(jí)環(huán)烷基烷基；-(CH2)mSiR7R8R9基團(tuán)；或在芳基上為取代或非取代的低級(jí)芳基烷基基團(tuán)，一個(gè)或更多取代基是相同或不同的，選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、CF3或OCF3。含有氫氧化物或醇化物基團(tuán)的溶液可以是過(guò)氧化氫或氫過(guò)氧化叔丁基，優(yōu)選為30體積的過(guò)氧化氫。
本發(fā)明的化合物具有有用的藥理學(xué)屬性。由此可見(jiàn)，本發(fā)明的化合物具有拓?fù)洚悩?gòu)酶I和/或II的抑制活性和抗腫瘤活性。技術(shù)現(xiàn)狀提示，本發(fā)明的化合物具有抗寄生蟲(chóng)和/或抗病毒活性。本發(fā)明的化合物因此可用于不同的治療應(yīng)用。
在下文實(shí)驗(yàn)部分中會(huì)找到本發(fā)明化合物的藥理學(xué)屬性的例證。
通過(guò)治療學(xué)上有效量的本發(fā)明化合物對(duì)患者、例如哺乳動(dòng)物、例如人的給藥，化合物能夠抑制該患者的拓?fù)洚悩?gòu)酶、例如I和/或II型。
本發(fā)明化合物具有抗腫瘤活性。通過(guò)治療學(xué)上有效量的本發(fā)明化合物之一對(duì)患者的給藥，它們能夠用于治療所述患者的腫瘤，例如表達(dá)拓?fù)洚悩?gòu)酶的腫瘤。腫瘤或癌癥的實(shí)例包括食道、胃、腸、直腸、口腔、咽、喉、肺、結(jié)腸、乳房、子宮頸、子宮內(nèi)膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎、肝、胰腺、骨、結(jié)締組織、皮膚(例如黑瘤)、眼、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥，以及甲狀腺癌癥、白血病、何杰金氏病、除涉及何杰金氏病以外的淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和其他。
通過(guò)抑制血鞭毛蟲(chóng)(例如在錐蟲(chóng)或利什曼原蟲(chóng)感染中)或者通過(guò)抑制瘧原蟲(chóng)(例如在瘧疾中)，它們還能夠用于治療寄生蟲(chóng)感染，也可用于治療病毒感染或疾病。
這些屬性使本發(fā)明化合物適合于藥用。本申請(qǐng)的主題也是本發(fā)明的化合物，特別是如上所定義的通式(I)、(IIA)或(III)產(chǎn)物，用作藥物。本發(fā)明還涉及含有至少一種如上所定義的藥物作為活性成分的藥物組合物。
因此，本發(fā)明涉及藥物組合物，含有根據(jù)本發(fā)明的化合物或與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽，結(jié)合因所選擇的給藥方法(例如口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、透皮或皮下)而異的藥學(xué)上可接受的載體。藥物組合物(例如治療性的)可以是固體、液體、脂質(zhì)體或脂質(zhì)微團(tuán)的形式。
藥物組合物可以是固體形式，例如粉劑、丸劑、顆粒劑、片劑、脂質(zhì)體、膠囊劑或栓劑。丸劑、片劑或膠囊劑可以覆蓋這樣一種物質(zhì)，它能夠保護(hù)組合物不受受治療者胃酸或胃中的酶的作用達(dá)足夠的時(shí)間階段，以便該組合物以未被消化的形式到達(dá)小腸?；衔镞€能通過(guò)局部給藥，例如與腫瘤相同的位置?；衔镞€能按照緩釋過(guò)程給藥(例如緩釋組合物或輸注泵)。適當(dāng)?shù)墓腆w載體例如可以是磷酸鈣、硬脂酸鎂、碳酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和蠟。含有根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥物組合物也可以是液體形式，例如溶液、乳劑、懸液或緩釋制劑。適當(dāng)?shù)囊后w載體例如可以是水，有機(jī)溶劑、例如甘油，或二醇、例如聚乙二醇，和類(lèi)似地它們按不同比例在水中的混合物。
本發(fā)明的主題也是本發(fā)明化合物的用途，用于制備意在抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶、更確切為I型或II型拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物、意在治療腫瘤的藥物、意在治療寄生蟲(chóng)感染的藥物以及意在治療病毒感染或疾病的藥物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物面臨上述疾病或病癥治療的劑量因給藥方法、受治療者的年齡與體重及其狀態(tài)而異，最終將由主治醫(yī)生或獸醫(yī)決定之。這樣一種由主治醫(yī)生或獸醫(yī)確定的量在這里稱為“有效治療量”。
除非按另一種方式定義，這里所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通專(zhuān)業(yè)人員的普遍理解相同的含義。類(lèi)似地，其他這里提到的所有公開(kāi)出版物、專(zhuān)利申請(qǐng)、專(zhuān)利和其他參考文獻(xiàn)結(jié)合在此作為參考。
下列實(shí)施例供舉例說(shuō)明上述操作，決不能認(rèn)為是對(duì)發(fā)明范圍的限制。
實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1(5R)-5-乙基-11-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮階段1a奎尼定鎓(3R)-3-(3-芐氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-3-羥基-戊酸酯將叔丁基3-(3-芐氧基甲基-2-甲氧基-4-吡啶基)-3-羥基-戊酸酯(按照專(zhuān)利申請(qǐng)WO 97/00876所述方法獲得；40g；100mmol)用三氟乙酸(150ml)處理，反應(yīng)介質(zhì)在20℃下攪拌18小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將殘余物溶于碳酸氫鈉的飽和水溶液(200ml)，用二氯甲烷洗滌(2×100ml)，所得溶液用6N鹽酸酸化至pH＝l，然后用二氯甲烷萃取(2×200ml)。合并后的萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。溶液經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。將所得外消旋的酸(31.1g；90mmol)溶于異丙醇(30ml)，用奎尼定(29.2g；90mmol)的異丙醇(30ml)溶液處理，所得混合物在50℃下攪拌，直至完全溶解。使溫度降低至40℃，停止攪拌，使反應(yīng)介質(zhì)冷卻至環(huán)境溫度。在不攪拌的情況下將介質(zhì)冷卻至0℃，然后在該溫度下保持16小時(shí)。然后使溫度升至20℃，進(jìn)行攪拌，直至結(jié)晶。將介質(zhì)用異丙醇稀釋?zhuān)缓筮^(guò)濾。沉淀用異丙醇清洗。右旋的鹽沉淀出來(lái)，而左旋的鹽留在異丙醇溶液中?；厥諡V液，濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。HPLC分析(CHIRAL-AGP 5μ(10cm×4mm)柱用異丙醇/水/磷酸鹽緩沖液混合物pH 6.5 30/920/50，流速為1.2ml/min，280nm下UV檢測(cè))顯示左旋鹽的保留時(shí)間為6.4min，右旋鹽的保留時(shí)間為2.8min，非對(duì)映異構(gòu)比為83/17。
階段1b(5R)-5-乙基-5-羥基-1，3，4，5，8，9-六氫氧雜環(huán)庚三烯并[3，4-c]吡啶-3，9-二酮或(+)-EHHOPD在二氯甲烷(270ml)與1N鹽酸(270ml)的混合物中，將階段1a所得殘余物在20℃下攪拌16小時(shí)。潷析后，濃縮有機(jī)相，將殘余物溶于甲醇(87ml)，用在下面的階段中。在氮?dú)庀?，將該溶液倒?0％鈀-50％濕碳(27.7g；13mmol)上。反應(yīng)介質(zhì)攪拌5分鐘，然后倒在甲酸銨(11.5g；183mmol)的甲醇(135ml)溶液中。反應(yīng)介質(zhì)攪拌30分鐘，同時(shí)使溫度上升，然后在40℃下加熱30分鐘。然后在Clarcel床上過(guò)濾介質(zhì)，濃縮。倒入甲苯(40ml)，然后蒸發(fā)，重復(fù)這種操作，目的是除去痕量甲醇。將殘余物溶于四氫呋喃(45ml)，用二環(huán)己基碳二亞胺(7.18g；34.5mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液處理。將反應(yīng)介質(zhì)在50℃下加熱1小時(shí)，然后冷卻至20℃，過(guò)濾二環(huán)己基脲。濾液濃縮至干，將殘余物溶于乙腈(46ml)，用碘化鈉(6.0g；40.5mmol)和三甲基甲硅烷基氯(5.13ml；40.5mmol)處理。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)，然后加入乙腈(28ml)和水(5.6ml)。過(guò)濾回收所得沉淀，然后溶于水(10ml)，所得混合物用氫氧化銨溶液中和。過(guò)濾回收沉淀，然后溶于丙酮(40ml)，向其中加入水(150ml)。過(guò)濾回收所生成的晶體，干燥，得到3g(+)-EHHOPD，對(duì)映異構(gòu)比為99.4/0.6。NMR1H(DMSO-d6，δ)0.8(t，3H)；1.65(m，2H)；3.00-3.35(q，2H)；5.3(q，2H)；5.7(s，1H)；6.35(d，1H)；7.3(d，1H)；11.7(s，1H).
階段1c2-氨基-6-氟苯基甲醇在環(huán)境溫度下，將處在氬氣下的2-氨基-6-氟苯甲酸(5g；32mmol)的無(wú)水四氫呋喃(100ml)溶液用氫化鋰鋁(1M四氫呋喃溶液；64ml；64mmol)處理。反應(yīng)介質(zhì)攪拌3小時(shí)，然后在0℃下用氯化銨的飽和水溶液(100ml)水解。所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×70ml)。合并后的萃取液用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到3.8g所需產(chǎn)物，為白色固體(m.p.93℃)。IR(KBr)784，1001，1471，1591，1621cm-1.NMR1H(DMSO-d6，δ)4.44(dd，2H)；4.93(t，1H)；5.27(s，2H)；6.27(t，1H)；6.45(d，1H)；6.96(q，1H).
階段1d2-(3-氟-2-羥甲基苯基氨基甲?；?乙酸乙酯將氨基芐醇(階段1c所得；3.8g；27mmol)與咪唑(4.3g；64mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(52ml)溶液用叔丁基二苯基甲硅烷基氯(8.37ml；32mmol)處理。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后加入水(100ml)，然后用乙酸乙酯萃取(2×60ml)。合并后的萃取液用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。將所得甲硅烷基化中間體(10g)溶于乙腈(52ml)，然后向該溶液中加入三乙胺(4.5ml；32.4mmol)，所得混合物用乙基丙二酰氯(4.15ml；32.4mmol)逐滴處理。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后加入水(100ml)，然后用乙酸乙酯萃取(2×60ml)。合并后的萃取液用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。將殘余物(16g)溶于四氫呋喃(50ml)，用四丁基氟化銨(1M四氫呋喃溶液；27ml；27mmol)逐滴處理。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后加入水(100ml)，然后用乙酸乙酯萃取(2×60ml)。合并后的萃取液用水和氯化鈉的飽和溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物在中等壓力下通過(guò)色譜純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH，95/5)得到4.8g白色固體(m.p.91℃)。IR(KBr)1472，1542，1589，1657，1719，3286，3482 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)1.19(t，3H)；3.54(s，2H)；4.14(q，2H)；4.55(dd，2H)；5.21(t，1H)；6.97(t，1H)；7.31(dd，1H)；7.53(d，1H).
階段1e5-氟-2-酮基-1，2-二氫-3-喹啉羧酸乙酯將丙二酸衍生物(階段1d所得；4.8g；19mmol)的二氯甲烷(280ml)溶液用重鉻酸吡啶鎓(8.3g；22mmol)處理。所得懸浮液在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)，然后用三乙胺(30ml；220mmol)處理。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，然后在減壓下濃縮。殘余物在中等壓力下通過(guò)色譜純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH，95/5)得到2.1g黃色固體(m.p.180℃)。IR(KBr)1441，1498，1655，1747 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)1.31(t，3H)；4.28(q，2H)；7.06(t，1H)；7.16(d，1H)；7.61(dd，1H)；8.43(s，1H)；12.27(s，1H).
階段1f2-氯-5-氟-3-喹啉羧酸乙酯在磷酰氯(14ml)中，將喹諾酮(階段1e所得；2.1g)在80℃下加熱，直至反應(yīng)完全(TLC控制SiO2，CH2Cl2/MeOH，95/5)。所得溶液然后在減壓下濃縮，將殘余物溶于水。過(guò)濾回收所生成的沉淀，用水洗滌，直至pH為中性，在五氧化磷的存在下減壓干燥，得到1.8g白色固體(m.p.97℃)。IR(KBr)1268，1631，1723 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)1.38(t，3H)；4.42(q，2H)；7.60(t，1H)；7.89(d，1H)；7.97(dd，1H)；8.92(s，1H).
階段1g2-氯-5-氟-3-喹啉基甲醇將處在氬氣下的喹啉羧酸酯(階段1f所得；1.8g；6.7mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液用處在環(huán)境溫度下的二異丁基氫化鋁(1M二氯甲烷溶液；20ml；20mmol)逐滴處理，用冰冷卻的水浴保持在10℃。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后倒在20％酒石酸鉀和酒石酸鈉溶液(200ml)上。所得混合物劇烈攪拌1小時(shí)，然后在C鹽上過(guò)濾。濾液用二氯甲烷萃取(2×100ml)。合并后的萃取液用水和氯化鈉的飽和溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物在中等壓力下通過(guò)色譜純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH，98/2)得到450mg白色固體(m.p.176℃)。NMR1H (DMSO-d6，δ)4.71(d，2H)；5.78(t，3H)；7.51(t，1H)；7.75-7.83(m，2H)；8.50(s，1H).
階段1h(5R)-5-乙基-11-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將喹啉基甲醇(階段1g所得；422mg；2mmol)、(+)-EHHOPD(階段1b所得；446mg，2mmol)與三苯膦(592mg；2.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液用偶氮二羧酸異丙酯(0.43ml；2.2mmol)逐滴處理。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，然后加入水(100ml)，然后用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并后的萃取液用水和氯化鈉的飽和溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將殘余物在中等壓力下用色譜法純化(SiO2，AcOEt/庚烷，30/70)。將所得中間體(325mg；0.78mmol)、三苯膦(42mg；0.156mmol)、乙酸鉀(114mg；1.17mmol)、四丁基溴化銨(276mg；0.86mmol)與乙酸鈀(0.078mmol)在無(wú)水乙腈中加熱至回流16小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度，在減壓下濃縮。將殘余物在中等壓力下用色譜法純化(SiO2，MeOH/CH2Cl2，5/95)，得到80mg預(yù)期固體(m.p.＞250℃)。IR(KBr)1659，1734，3386 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.46(d，1H)；5.28(s，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.02(s，1H)；7.43(s，1H)；7.55(t，1H)；7.85(q，1H)；8.01(d，1H)；8.82(s，1H).
實(shí)施例2(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1c至1h應(yīng)用于2-氨基-4-氟苯甲酸，得到該化合物，為固體(m.p.＞250℃)。NMR1H (DMSO-d6，δ)0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；3.04(d，1H)；3.47(d，1H)；5.24(s，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.06(s，1H)；7.39(s，1H)；7.65(t，1H)；7.88(d，1H)；8.22(dd，1H)；8.71(s，1H).
實(shí)施例3(5R)-5-乙基-8-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1c至1h應(yīng)用于2-氨基-3-氟苯甲酸(按照Muchowski等《有機(jī)化學(xué)雜志》vol.45，p.4798制備)，得到該化合物，為固體(m.p.＞250℃)。IR(KBr)1659，1731，3344 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.88(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.47(d，1H)；5.29(s，2H)；5.40(d，1H)；5.53(d，1H)；6.06(s，1H)；7.44(s，1 H)；7.69(m，2H)；7.96(m，1H)；8.75(s，1H).
實(shí)施例4(5R)-12-芐基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮階段4a1-(2-氨基苯基)-2-苯基-1-乙酮在氬氣下，將0℃的2-氨基芐腈(4.25g；36mmol)的無(wú)水二乙醚(40ml)溶液用芐基氯化鎂(2M四氫呋喃溶液；50ml；100mmol)處理。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下持續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在0℃下加入10％鹽酸進(jìn)行水解，攪拌1小時(shí)，用氫氧化鈉中和。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并后的萃取液用水和氯化鈉的飽和溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到3.5g所需產(chǎn)物，為白色固體(m.p.100-101℃)。IR(KBr)1469，1612，1725 cm-1NMR1H (DMSO-d6，δ)4.25(s，2H)；6.53(t，1H)；6.74(d，1H)；7，2-7.35(m，8H)；7.90(d，1H).
階段4b4-芐基-2-酮基-1，2-二氫-3-喹啉羧酸乙酯將氨基酮(階段4a所得；13.5g；16mmol)與三乙胺(3.9ml；28mmol)的乙腈(66ml)溶液在10℃下用乙基丙二酰氯(3.64ml；28mmol)處理。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，然后用乙醇鈉處理，后者是將鈉(0.4g；17mmol)溶于乙醇(25ml)而得到的。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)，然后加入水(200ml)，然后用二氯甲烷萃取(2×100ml)。合并后的萃取液用水和氯化鈉的飽和溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。將殘余物溶于乙醚，生成沉淀，過(guò)濾回收之，在50℃減壓下干燥，得到預(yù)期固體(m.p.230℃)。NMR1H (DMSO-d6，δ)1.19(t，3H)；4.17(s，2H)；4.27(q，2H)；7.13(t，1H)；7.15-7.20(m，1H)；7.20-7.40(m，5H)；7.49(t，1H)；7.69(d，1H)；12.15(s，1H).
階段4c(5R)-12-芐基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于按照階段4b所得的喹諾酮。得到固體(m.p.＞250℃)。IR(KBr)1578，1655，1751 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.87(t，3H)；1.87(q，2H)；3.05(d，1H)；3.49(d，1H)；4.65(d，1H)；4.70(d，1H)；5.20(d，1H)；5.25(d，1H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.06(s，1H)；7.15-7.30(m，5H)；7.41(s，1H)；7.67(t，1H)；7.83(t，1H)；8.16(d，1H)；8.28(d，1H).
實(shí)施例5(5R)-12-丁基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基芐腈按照類(lèi)似于階段4a的操作用正丁基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得的喹諾酮。得到固體(m.p.220-221℃)。IR(KBr)1611；1655；1725 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.87(t，3H)；0.96(t，3H)；1.49(q，2H)；1.67(q，2H)；1.86(q，2H)；3.05(d，1H)；3.19(t，2H)；3.49(d，1H)；5.28(s，2H)；5.40(d，1H)；5.54(d，1H)；6.05(s，1H)；7.39(s，1H)；7.72(t，1H)；7.85(t，1H)；8.14(d，1H)；8.26(d，1H).
實(shí)施例6(5R)-5，12-二乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基芐腈按照類(lèi)似于階段4a的操作用乙基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。得到固體(m.p.＞280℃)。IR(KBr)1652，1758，3329 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.85(t，3H)；1.31(t，3H)；1.87(q，2H)；3.04(d，1H)；3.24(q，2H)；3.54(d，1H)；5.25(s，2H)；5.36(d，1H)；5.53(d，1H)；6.06(s，1H)；7.39(s，1H)；7.72(t，1H)；7.85(t，1H)；8.15(d，1H)；8.28(d，1H).
實(shí)施例7(5R)-5-乙基-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基苯基-苯基甲酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。得到固體(m.p.＞250℃)。NMR1H (DMSO-d6，δ)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；3.05(d，1H)；3.49(d，1H)；5.09(s，2H)；5.38(d，1H)；5.50(d，1H)；6.07(s，1H)；7.45(s，1H)；7.60-7.75(m，6H)；7.82(d，1H)；7.90(t，1H)；8.25(d，1H).
實(shí)施例8(5R)-12-環(huán)己基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基芐腈按照類(lèi)似于階段4a的操作用環(huán)己基氯化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。得到固體(m.p.＞250℃)。IR(KBr)1655，1728，3500 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.86(t，3H)；1.42(t，1H)；1.59(t，2H)；1.84(m，9H)；3.04(d，1H)；3.48(d，1H)；3.69(m，1H)；5.39(d，1H)；5.40(s，2H)；5.53(d，1H)；6.06(s，1H)；7.38(s，1H)；7.70(t，1H)；7.83(t，1H)；8.13(d，1H)；8.37(s，1H).
實(shí)施例9(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(4-甲基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基苯基-4-甲基苯基甲酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。得到固體(m.p.＞280℃)。IR(KBr)1655，1754，3407 cm-1.NMR1H(DMSO-d6，δ)0.87(t，3H)；1.87(q，2H)；2.47(s，3H)；3.07(d，1H)；3.48(d，1H)；5.07(d，2H)；5.39(d，1H)；5.49(d，1H)；6.04(s，1H)；7.45(s，1H)；7.48(m，2H)；7.54(m，2H)；7.65(m，1H)；7.85(m，2H)；8.22(d，1H).
實(shí)施例10(5R)-10-氯-5-乙基-12-(2-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-5-氯苯基-2-氟苯基甲酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。得到固體(m.p.＞250℃)。IR(KBr)1656，1744，3397 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.86(t，3H)；1.85(q，2H)；3.06(d，1H)；3.47(d，1H)；4.93(d，1H)；5.17(d，1H)；5.37(d，1H)；5.49(d，1H)；6.05(s，1H)；7.46(s，1H)；7.50-7.65(m，3H)；7.65-7.80(m，2H)；7.91(d，1H)；8.27 (d，1H).
實(shí)施例11(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮階段11a6，7-二氟-2-苯基-4H-苯并[d][3.1]噁嗪-4-酮將2-氨基-4，5-二氟苯甲酸(3.46g；20mmol)與苯甲酰氯(56ml；480mmol)的混合物回流16小時(shí)，然后倒在碳酸氫鈉的飽和水溶液(200ml)中，在80℃下攪拌2小時(shí)。所得混合物用二氯甲烷萃取(2×100ml)。合并后的萃取液用水和氯化鈉的飽和溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙醚，過(guò)濾回收所生成的沉淀，用乙醚洗滌，在減壓下干燥，得到3.2g白色固體(m.p.154℃)。IR(KBr)1613，1657，3341，3467 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)7.5-7.8(m，3H)；7.8-7.9(m，1H)；8.1-8.3(m，1H).
階段11b2-苯甲酰基-4，5-二氟-1-苯基羧酰氨基苯在-78℃、氬氣下，將苯并噁嗪(按照階段11a所得；6.78g；26mmol)的二氯甲烷(260ml)懸浮液用苯基溴化鎂(3M乙醚溶液；22ml；66mmol)逐滴處理。所得混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后加入氯化銨的飽和水溶液(200ml)進(jìn)行水解，用二氯甲烷萃取(2×100ml)。合并后的萃取液用水和氯化鈉的飽和溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將殘余物溶于異丙醚，生成白色晶體，過(guò)濾回收之，干燥。得到7.3g產(chǎn)物(m.p.58-59℃)。IR(KBr)1423，1537，1599，1682 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)7.4-7.6(m，9H)；7.69(d，2H)；7.88(dd，1H).
階段11c2-氨基-4，5-二氟苯基-苯基甲酮將N-苯甲酰基化的氨基酮(按照階段11b所得；7.3g；21.7mmol)的冰乙酸(300ml)溶液用48％氫溴酸(150ml)處理，反應(yīng)介質(zhì)回流10小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度后，所得混合物在減壓下濃縮，然后溶于碳酸氫鈉的飽和水溶液(200ml)，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并后的萃取液用水和氯化鈉的飽和溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將殘余物溶于戊烷，過(guò)濾回收所生成的沉淀，得到4g淺黃色固體(m.p.100-101℃)。IR(KBr)1514，1563，1645，3372，3482 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)6.83(dd，1H)；7.1-7.4(m，3H)；7.5-7.7(m，5H).
階段11d(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段11c所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。得到固體(m.p.＞250℃)。IR(KBr)1659，1734，3386 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.85(t，3H)；1.80(q，2H)；3.06(d，1H)；3.45(d，1H)；5.00(d，1H)；5.35(d，1H)；5.48(d，1H)；6.03(s，1H)；7.39(s，1H)；7.55-7.75(m，6H)；8.24(dd，1H).
實(shí)施例12(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4-氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作進(jìn)行處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。得到固體(m.p.＞250℃)。NMR1H (DMSO-d6，δ)0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；3.06(d，1H)；3.46(d，1H)；5.00(d，1H)；5.08(d，1H)；5.37(d，1H)；5.49(d，1H)；6.03(s，1H)；7.43(s，1H)；7.50-7.80(m，6H)；7.85(t，1H)；7.96(d，1H).
實(shí)施例13(5R)-12-丁基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮階段13aN-(3，4-二氟苯基)乙酰胺將3，4-二氟苯胺(50ml；500mmol)與三乙胺(70ml；500mmol)在二氯甲烷(1.51)中的混合物用冰浴冷卻。滴加乙酸酐(71.5ml；750mmol)，反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。所得混合物然后連續(xù)用水、10％碳酸氫鈉溶液和氯化鈉的飽和溶液洗滌。有機(jī)部分經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將殘余物懸浮在戊烷中，過(guò)濾，在減壓下干燥，目的是生成預(yù)期的N-酰苯胺，為米色固體(m.p.126-127.5℃)。NMR1H (DMSO-d6，δ)2.15(s，3H)；7，10-7.65(m，2H)；7，65-8.10(m，1H)；10.30(寬峰，1H).
階段13b2-氯-6，7-二氟-3-喹啉甲醛將按照階段13a所得乙酰苯胺(32g；220mmol)加入到在氬氣下與無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(34ml；440mmol)所得Vilsmeyer氏試劑中，用冰浴冷卻，用磷酰氯(103ml；1.1mol)逐滴處理，然后攪拌0.5小時(shí)，再使溫度升至環(huán)境溫度。所得混合物在70℃下攪拌16小時(shí)，然后冷卻至環(huán)境溫度。然后將反應(yīng)介質(zhì)逐滴倒在水-冰混合物(400ml)中，所得混合物攪拌2小時(shí)。過(guò)濾所得沉淀，用水洗滌，直至pH為中性，然后在五氧化磷的存在下、在減壓下干燥，目的是生成黃色固體(m.p.226-229℃)。IR(KBr)888，1061，1262，1507，1691 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)8.17(dd，1H)；8.39(dd，1H)；8.97(d，1H)；10.34(d，1H).
階段13c2-氯-6，7-二氟-3-喹啉基甲醇在環(huán)境溫度下，將按照階段13b所得喹啉甲醛(9g；39mmol)的甲醇(400ml)懸浮液用硼氫化鈉(2g；53mmol)處理0.5小時(shí)。用乙酸(2ml)破壞過(guò)量的硼氫化鈉，反應(yīng)介質(zhì)在減壓下濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(500ml)，連續(xù)用10％碳酸氫鈉水溶液、水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。使殘余物從1，2-二氯乙烷中重結(jié)晶，目的是生成預(yù)期的喹啉基甲醇，為米色固體(m.p.166.5-167℃)。IR(KBr)871，1038，1253，1513 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)4.67(d，2H)；5.80(t，1H)；8.01(dd，1H)；8.22(dd，1H)；8.48(s，1H).
階段13d(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13c所得喹啉基甲醇按照階段1h中的操作用(+)-EHHOPD處理。得到白色固體。IR(KBr)871，1261，1512，1579，1654，1746 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.87(t，3H)；1.85(m，2H)；3.08(d，1H)；3.44(d，1H)；5.26(s，2H)；5.39(d，2H)；5.52(d，1H)；5.99(s，1H)；7.39(s，1H)；8.15(dd，1H)；8.23(dd，1H)；8.68(s，1H).
階段13e(5R)-12-丁基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13d產(chǎn)物(100mg；0.25mmol)溶于水(1.33ml)與95％硫酸(1ml)的混合物。向該溶液中加入七水合硫酸亞鐵(II)(28mg；0.10mmol)和戊醛(0.17ml；1.60mmol)，所得溶液用冰浴冷卻。反應(yīng)介質(zhì)然后用30％過(guò)氧化氫(0.38ml；1mmol)逐滴處理，在環(huán)境溫度下攪拌5小時(shí)，然后用水(50ml)稀釋?zhuān)枚燃淄檩腿?4×50ml)。合并后的萃取液用水和氯化鈉的飽和水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，在減壓下濃縮。將殘余物在中等壓力下用色譜法純化(SiO2，MeOH/CH2Cl2，5/95)，目的是生成預(yù)期固體(m.p.＞275℃)。IR(KBr)1656，1748，3385 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.85(t，3H)；0.94(t，3H)；1.47(q，2H)；1.64(m，2H)；1.83(q，2H)；3.05(d，1H)；3.16(m，2H)；3.47(d，1H)；5.27(s，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.05(s，1H)；7.35(s，1H)；8.13(m，1H)；8.32(m，1H).
實(shí)施例14(5R)-12-芐基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13d產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用苯基乙醛處理，目的是生成預(yù)期固體(m.p.275℃(分解))。IR(KBr)1656，1707，1749 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；3.05(d，1H)；3.48(d，1H)；4.64(s，2H)；5.19(d，2H)；5.38(d，1H)；5.51(d，1H)；6.06(s，1H)；7.20(m，1H)；7.26(m，4H)；7.37(s，1H)；8.15(t，1H)；8.31(t，1H).
實(shí)施例15(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13d產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用丁醛處理，目的是生成預(yù)期固體(m.p.250℃)。IR(KBr)1656，3425 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.86(t，3H)；1.04(t，3H)；1.70(q，2H)；1.84(q，2H)；3.07(d，1H)；3.15(t，2H)； 3.46(d，1H)；5.25(s，1H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.02(s，1H)；7.36(s，1H)；8.12(m，1H)；8.34(m，1H).
實(shí)施例16(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13d產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用丙醛處理，目的是生成預(yù)期固體(m.p.＞275℃)。IR(KBr)1656，1725，3308 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.85(t，3H)；1.28(t，3H)；1.83(q，2H)；3.05(d，1H)；3.19(q，2H)；3.47(d，1H)；5.29(s，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.06(s，1H)；7.36(s，1H)；8.15(m，1H)；8.35(m，1H).
實(shí)施例17(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13d產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用3-三甲基甲硅烷基丙醛(按照Sarkar，T.K.等《四面體》(1990)，vol.46，p.1885所得)處理，目的是生成預(yù)期固體(m.p.276℃)。NMR1H (DMSO-d6，δ)0.14(s，9H)；0.86(m，5H)；1.83(q，2H)；3.07(m，3H)；3.46(d，1 H)；5.26(s，2H)；5.40(d，1H)；5.51(d，1H)；6.06(s，1H)；7.34(s，1H)；8.14(m，2H).
實(shí)施例18(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮按照階段13a至13c利用3，5-二氟苯胺進(jìn)行操作，將所得喹啉基甲醇按照階段1h的操作用(+)-EHHOPD處理。得到白色固體(m.p.227℃(分解))。IR(KBr)1638，1748，3310 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.87(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.46(d，1H)；5.26(s，2H)；5.40(d，1H)；5.52(d，1H)；6.03(s，1H)；7.42(s，1H)；7.70(t，1H)；7.80(d，1H)；8.82(s，1H).
實(shí)施例19(5R)-12-丁基-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例18產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用戊醛處理，目的是生成預(yù)期固體(m.p.190℃)。IR(KBr)1657，1751，3385 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.86(t，3H)；0.96(t，3H)；1.49(q，2H)；1.66(q，2H)；1.84(q，2H)；3.07(d，1H)；3.46(d，1H)；5.30(s，2H)；5.40(d，1H)；5.53(d，1H)；6.03(s，1H)；7.39(s，1H)；7.67(t，1H)；7.78(d，1H).
實(shí)施例20(5R)-5，12-二乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例18產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用丙醛處理，得到預(yù)期固體(m.p.255℃)。NMR1H (DMSO-d6，δ)0.86(t，3H)；1.33(t，3H)；1.84(q，2H)；3.06(d，1H)；3.29(m，2H)；3.57(d，1H)；5.28(s，2H)；5.35(d，1H)；5.53(d，1H)；6.04(s，1H)；7.38(s，1H)；7.69(m，1H)；7.80(m，1H).
實(shí)施例21(5R)-5-乙基-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將(5R)-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮(按照PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO97/00876所述操作獲得)按照類(lèi)似于階段13e的操作用丁醛處理，目的是生成預(yù)期固體(m.p.265℃(分解))。IR(KBr)1590，1653，3287 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.87(t，3H)；1.06(t，3H)；1.73(q，2H)；1.82(q，2H)；3.06(d，1H)；3.19(t，2H)；3.48(d，1H)；5.24(s，2H)；5.31(d，1H)；5.54(d，1H)；6.02(s，1H)；7.38(s，1H)；7.72(t，1H)；7.85(t，1H)；8.15(d，1H)；8.28(d，1H).
實(shí)施例22(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將(5R)-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮(按照PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO97/00876所述操作獲得)按照類(lèi)似于階段13e的操作用3-三甲基甲硅烷基丙醛(按照Sarkar，T.K.等《四面體》(1990)，vol.46，p.1885所得)處理，目的是生成預(yù)期固體(m.p.250℃)。IR(KBr)1655，1753，3420 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.11(s，9H)；0.88(t，3H)；0.91(m，2H)；1.89(q，2H)；3.07(d，1H)；3.12(m，2H)；3.47(d，1H)；5.25(s，2H)；5.33(d，1H)；5.41(d，1H)；5.54(d，1H)；6.02(s，1H)；7.39(s，1H)；7.73(t，1H)；7.82(t，1H)；8.15(s，1H).
實(shí)施例23(5R)-12-丁基-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例2產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用戊醛處理，得到預(yù)期固體(m.p.235-236℃)。NMR1H (DMSO-d6，δ)0.86(t，3H)；0.95(t，3H)；1.48(m，2H)；1.67(m，2H)；1.85(q，2H)；3.06(d，1H)；3.20(t，2H)；3.46(d，1H)；5.27(s，2H)；5.40(d，1H)；5.53(d，1H)；6.02(s，1H)；7.38(s，1H)；7.64(t，1H)；7.87(d，1H)；8.36(dd，1H).
實(shí)施例24(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例2產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用丙醛處理，得到預(yù)期固體。NMR1H (DMSO-d6，δ)0.86(t，3H)；1.31(t，3H)；1.85(q，2H)；3.06(d，1H)；3.22(q，2H)；3.47(d，1H)；524(s，2H)；5.39(d，1H)；5.53(d，1H)；6.03(s，1H)；7.38(s，1H)；7.64(t，1H)；7.87(d，1H)；8.37(dd，1H).
實(shí)施例25(5R)-5-乙基-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基芐腈按照類(lèi)似于階段4a的操作用異戊基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。得到固體(m.p.263℃)。IR(KBr)1655，1743，3343 cm-1.NMR1H (DMSO-d6，δ)0.85(t，3H)；1.00(d，6H)；1.54(m，2H)；1.79(m，1H)；1.82(m，2H)；3.06(4，1H)；3.14(m，2H)；3.45(d，1H)；5.20(s，2H)；5.38(d，1H)；5.52(d，1H)；5.99(s，1H)；7.37(s，1H)；7.70(t，1H)；7.82(t，1H)；8.12(d，1H)；8.19(d，1H).
實(shí)施例26(5R)-5-乙基-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基芐腈按照類(lèi)似于階段4a的操作用4-氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例27(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基芐腈按照類(lèi)似于階段4a的操作用2，6-二氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例28(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基芐腈按照類(lèi)似于階段4a的操作用3，5-二氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例29(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基芐腈按照類(lèi)似于階段4a的操作用3，4，5-三氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例30(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基芐腈按照類(lèi)似于階段4a的操作用2，4，6-三氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例31(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基芐腈按照類(lèi)似于階段4a的操作用2，3，5，6-四氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例32(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基芐腈按照類(lèi)似于階段4a的操作用2，3，4，5，6-五氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例33(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4-氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的4-氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。NMR1H (DMSO)0.86(t，3H)；1.83(q，2H)；3.06(d，1H)；3.46(d，1H)；5.06(dd，2H)；5.37(d，1H)；5.49(d，1H)；6.04(s，1H)；7.43(s，1H)；7.52(t，2H)；7.60(t，1H)；7.73(m，2H)；7.83(t，1H)；7.97(d，1H).
實(shí)施例34(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4-氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的2，6-二氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例35(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4-氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的3，5-二氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。NMR1H (DMSO)0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；3.06(d，1H)；3.47(d，1H)；5.15(dd，2H)；5.37(d，1H)；5.50(d，1H)；6.04(s，1H)；7.43(s，3H)；7.55(t，1H)；7.63(t，1H)；7.87(t，1H)；7.98(d，1H).
實(shí)施例36(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4-氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的3，4，5-三氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例37(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4-氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的2，4，6-三氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例38(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4-氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的2，3，5，6-四氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例39(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4-氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的2，3，4，5，6-五氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例40(5R)-5-乙基-9，10-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4，5-二氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的4-氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例41(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4，5-二氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的2，6-二氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例42(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4，5-二氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的3，5-二氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例43(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4，5-二氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的3，4，5-三氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例44(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4，5-二氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的2，4，6-三氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例45(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4，5-二氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的2，3，5，6-四氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例46(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4，5-二氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的2，3，4，5，6-五氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例47(5R)-5-乙基-9，11-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4，6-二氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的4-氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例48(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4，6-二氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的2，6-二氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例49(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4，6-二氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的3，5-二氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例50(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4，6-二氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的3，4，5-三氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例51(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4，6-二氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的2，4，6-三氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例52(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4，6-二氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的2，3，5，6-四氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例53(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4，6-二氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的2，3，4，5，6-五氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。
實(shí)施例54(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例2產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用丁醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例55(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例2產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用4，4，4-三氟丁醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例56(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例2產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用4-甲基戊醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例57(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例2產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用己醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例58(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例2產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用3-苯基丙醛處理，目的是生成預(yù)期固體。NMR1H (DMSO)0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；3.02(m，2H)；3.07(d，1H)；3.44(d，1H)；3.51(m，2H)；5.01(dd，2H)；5.38(d，1H)；5.51(d，1H)；6.02(s，1H)；7.22(m，5H)；7.37(s，1H)；7.62(m，1H)；7.89(dd，1H)；8.40(m，1H).
實(shí)施例59(5R)-12-癸基-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例2產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用十一醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例60(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例2產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用3-環(huán)己基丙醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例61(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例2產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用4，4-二甲基戊醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例62(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13d產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用丁醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例63(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13d產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用4，4，4-三氟丁醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例64(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13d產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用4-甲基戊醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例65(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13d產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用己醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例66(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13d產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用3-苯基丙醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例67(5R)-12-癸基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13d產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用十一醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例68(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13d產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用3-環(huán)己基丙醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例69(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13d產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用4，4-二甲基戊醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例70(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例18產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用丁醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例71(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例18產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用4，4，4-三氟丁醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例72(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例18產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用4-甲基戊醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例73(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例18產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用己醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例74(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例18產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用3-苯基丙醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例75(5R)-12-癸基-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例18產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用十一醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例76(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例18產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用3-環(huán)己基丙醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例77(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例18產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用4，4-二甲基戊醛處理，目的是生成預(yù)期固體。
實(shí)施例78(5R)-12-氯-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2，4-二氯-3-喹啉羧酸乙酯(按照《雜環(huán)化學(xué)雜志》35，627(1998)所得)按照類(lèi)似于上述實(shí)施例1的操作方法之階段1g至1h的操作進(jìn)行處理。NMR1H (DMSO)0.87(t，3H)；1.85(q，2H)；3.07(d，1H)；3.46(d，1H)；5.27(s，2H)；5.40(d，1H)；5.52(d，1H)；6.03(s，1H)；7.41(s，1H)；7.86(t；1H)；7.97(t，1H)；8.22(d，1H)；8.30(d，1H).
實(shí)施例79(5R)-5-乙基-5-羥基-12-羥甲基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將(5R)-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮(按照專(zhuān)利申請(qǐng)WO97/00876所述操作獲得)按照類(lèi)似于階段13e的操作用甲醇處理，目的是生成預(yù)期化合物。NMR1H (DMSO)0.87(t，3H)；1.85(q，2H)；3.08(d，1H)；3.44(d，1H)；5.19(d，2H)；5.38(m，3H)；5.52(d，1H)；5.80(m，1H)；5.98(s，1H)；7.38(s，1H)；8.15(m，1H)；8.23(m，1H).
實(shí)施例80(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-異丁基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例2產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用3-甲基丁醛處理，目的是生成預(yù)期化合物。NMR1H (DMSO)0.86(t，3H)；0.98(d，6H)；1.84(q，2H)；2.11(m，1H)；3.05(d，1H)；3.12(m，2H)；3.46(d，1H)；5.25(dd，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.02(s，1H)；7.39(s，1H)；7.65(m，1H)；7.87(dd，1H)；8.37(m，1H).
實(shí)施例81(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-新戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例2產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用3，3-二甲基丁醛處理，目的是生成預(yù)期化合物。NMR1H (DMSO)0.86(t，3H)；1.01(s，9H)；1.84(q，2H)；3.05(d，1H)；3.22(m，2H)；3.46(d，1H)；5.26(dd，2H)；5.38(d，1H)；5.52(d，1H)；6.01(s，1H)；7.39(s，1H)；7.60(m，1H)；7.85(dd，1H)；8.46(m，1H).
實(shí)施例82(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4-氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的3-氟苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。NMR1H (DMSO)0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；3.06(d，1H)；3.46(d，1H)；5.08(m，2H)；5.37(d，1H)；5.49(d，1H)；6.04(s，1H)；7.43(s，1H)；7.48(m，2H)；7.61(m，2H)；7.73(m，1H)；7.83(m，1H)；7.97(m，1H).
實(shí)施例83(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4-氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的4-三氟甲基苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。NMR1H (DMSO)0.86(t，3H)；1.83(q，2H)；3.06(d，1H)；3.46(d，1H)；5.06(dd，2H)；5.37(d，1H)；5.49(d，1H)；6.04(s，1H)；7.43(s，1H)；7.52(t，2H)；7.60(t，1H)；7.73(m，2H)；7.83(t，1H)；7.97(d，1H).
實(shí)施例84(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(4-三氟甲氧基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4-氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的4-三氟甲氧基苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。NMR1H (DMSO)0.86(t，3H)；1.83(q，2H)；3.06(d，1H)；3.46(d，1H)；5.06(dd，2H)；5.37(d，1H)；5.49(d，1H)；6.03(s，1H)；7.43(s，1H)；7.59(m，1H)；7.68(m，2H)；7.81(m，1H)；7.97(dd，1H).
實(shí)施例85(5R)-12-(4-二甲氨基苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4-氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的4-二甲氨基苯基氯化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。NMR1H (DMSO)0.86(t，3H)；1.84(q，2H)；3.04(s，6H)；3.06(d，1H)；3.46(d，1H)；5.10(dd，2H)；5.36(d，1H)；5.49(d，1H)；6.02(s，1H)；6.95(d，2H)；7.40(s，1H)；7.49(d，2H)；7.57(t，1H)；7.90(d，1H)；8.01(t，1H).
實(shí)施例86(5R)-12-[4-(叔丁基)苯基]-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將2-氨基-4-氟苯甲酸按照類(lèi)似于階段11a至11c的操作用階段11b的4-叔丁基苯基溴化鎂處理，將所得氨基酮按照類(lèi)似于階段4b的操作進(jìn)行處理。將上述實(shí)施例1的操作方法之階段1f至1h應(yīng)用于所得喹諾酮。NMR1H (DMSO)0.86(t，3H)；1.40(s，9H)；1.85(q，2H)；3.05(d，1H)；3.47(d，1H)；5.08(dd，2H)；5.37(d，1H)；5.49(d，1H)；6.04(s，1H)；7.44(s，1H)；7.60(m，3H)；7.69(d，2H)；7.89(m，1H)；7.96(m，1H).
實(shí)施例87(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例18產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用丁醛處理，目的是生成預(yù)期化合物。NMR1H (DMSO)0.86(t，3H)；1.04(t，3H)；1.70(q，2H)；1.84(q，2H)；3.05(d，1H)；3.14(m，2H)；3.47(d，1H)；5.25(dd，2H)；5.35(d，1H)；5.52(d，1H)；6.07(s，1H)；7.38(s，1H)；7.67(m，1H)；7.78(m，1H).
實(shí)施例88(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將實(shí)施例18產(chǎn)物按照類(lèi)似于階段13e的操作用3-乙氧基丙醛處理，目的是生成預(yù)期化合物。NMR1H (DMSO)0.86(t，3H)；1.05(t，3H)；1.84(q，2H)；3.07(d，1H)；3.43(m，5H)；3.77(t，2H)；5.26(dd，2H)；5.39(d，1H)；5.52(d，1H)；6.03(s，1H)；7.39(s，1H)；7.67(m，1H)；7.79(dd，1H).
實(shí)施例89(5R)-5-乙基-9，10，11-三氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮將階段13a至13c應(yīng)用于3，4，5-三氟苯胺，將所得喹啉基甲醇按照階段1h的操作用(+)-EHHOPD處理，目的是生成預(yù)期化合物。NMR1H (DMSO)0.87(t，3H)；1.83(q，2H)；3.07(d，1H)；3.45(d，1H)；5.26(s，2H)；5.39(d，1H)；5.51(d，1H)；6.03(s，1H)；7.40(s，1H)；8.09(m，1H)；8.86(s，1H).
實(shí)施例90(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-3，15-二酮基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-10-基三氟甲磺酸酯將(5R)-5-乙基-9-氟-5，10-二羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮(28mg；按照專(zhuān)利申請(qǐng)WO 98/28304所述制備例20所得)的無(wú)水DMF溶液(5ml)在0℃下用1.1當(dāng)量氫化鈉處理，然后用1.1當(dāng)量N-苯基三氟磺酰亞胺處理。反應(yīng)介質(zhì)在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后倒在冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相干燥、濃縮，然后將殘余物溶于乙醚，過(guò)濾回收，得到預(yù)期化合物。NMR1H (DMSO)0.87(t，3H)；1.86(q，2H)；3.07(d，1H)；3.46(d，1H)；5.29(s，1H)；5.40(d，1H)；5.52(d，1H)；6.04(s，1H)；7.43(s，1H)；8.31(d，1H)；8.66(d，1H)；8.82(s，1H).
本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)研究操作在37℃下，在含有95％空氣與5％CO2的潮濕大氣中，將來(lái)自人結(jié)腸的腺癌HT29細(xì)胞在4.5g/l改性必需Earle氏培養(yǎng)液(Gibco，Paisley，英國(guó))中進(jìn)行單層培養(yǎng)；培養(yǎng)液中補(bǔ)充有10％滅活牛胎血清、2mM谷氨酰胺和50μg/ml慶大霉素(Gibco，Paisley，英國(guó))。
將大約2000個(gè)細(xì)胞用上述培養(yǎng)液接種在微量平皿(96孔，平底)的小孔內(nèi)，培養(yǎng)24小時(shí)。將每種發(fā)明實(shí)施例的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)溶液稀釋在培養(yǎng)液中，使DMA的最終濃度為0.1％(v/v)，加入到平皿培養(yǎng)物中，目的是獲得1×10-13至1×10-5M的最終濃度范圍，細(xì)胞培養(yǎng)72小時(shí)。
然后向每孔內(nèi)加入最終濃度為9％的WST1染色試劑(BoehringerMannheim，德國(guó))，細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)2小時(shí)。該階段使活細(xì)胞的線粒體脫氫酶將WST1橙色四唑鎓鹽轉(zhuǎn)化為深紅色甲。利用多比色杯掃描分光光度計(jì)，通過(guò)雙重射束檢測(cè)(450和690nm)定量測(cè)定所得染色后的溶液。
結(jié)果下表所示結(jié)果以50％抑制濃度(IC50，nM)表示，伴有置信區(qū)間。評(píng)價(jià)了利用發(fā)明實(shí)施例所得對(duì)人結(jié)腸腺癌HT29細(xì)胞增殖的抑制活性，這些活性意外地優(yōu)于PCT專(zhuān)利申請(qǐng)WO 97/00876所述的參照化合物(相當(dāng)于其中R1＝R2＝R3＝R4＝R5＝R6＝H的式IA化合物)。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物，其特征在于它們相當(dāng)于式IA 其中R1代表低級(jí)烷基基團(tuán)；R2、R3、R4和R5獨(dú)立地代表H、鹵素或-OSO2R10；R6代表H；含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的鹵素基團(tuán)取代；低級(jí)羥基烷基；低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；環(huán)烷基；低級(jí)環(huán)烷基烷基；硝基；鹵素；-(CH2)mSiR7R8R9基團(tuán)；取代或非取代的芳基或者在芳基上為取代或非取代的低級(jí)芳基烷基基團(tuán)，芳基的取代基是相同或不同的，選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、CF3或OCF3；R7、R8和R9獨(dú)立地代表低級(jí)烷基基團(tuán)；R10代表低級(jí)烷基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的鹵素基團(tuán)取代；或芳基，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的低級(jí)烷基基團(tuán)取代；m是0與6之間的整數(shù)；應(yīng)該理解的是，當(dāng)R2代表H時(shí)，.R6代表含有7至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)、-(CH2)mSiR7R8R9或被一個(gè)或更多相同或不同的取代基取代的芳基，取代基選自二(低級(jí)烷基)氨基和OCF3，和/或.至少一個(gè)基團(tuán)R3、R4和R5代表-OSO2R10；或者通式(I)化合物相當(dāng)于下式之一(5R)-5-乙基-11-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-芐基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-環(huán)己基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(4-甲基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-1O-氯-5-乙基-12-(2-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，1 5-二酮；(5R)-12-芐基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，1 5-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，1 5-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，1 3，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-氯-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-羥甲基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-異丁基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-新戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-[4-(叔丁基)苯基]-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10，11-三氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；或其鹽。
2.通式(IIA)化合物 其中R1代表低級(jí)烷基基團(tuán)；R2、R3、R4和R5獨(dú)立地代表H、鹵素原子或-OSO2R10；R6代表H；含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的鹵素基團(tuán)取代；低級(jí)羥基烷基；低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；環(huán)烷基；低級(jí)環(huán)烷基烷基；硝基；鹵素；-(CH2)mSiR7R8R9基團(tuán)；取代或非取代的芳基或者在芳基上為取代或非取代的低級(jí)芳基烷基基團(tuán)，芳基的取代基是相同或不同的，選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、CF3或OCF3；R7、R8和R9獨(dú)立地代表低級(jí)烷基基團(tuán)；R10代表低級(jí)烷基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的鹵素基團(tuán)取代；或芳基，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的低級(jí)烷基基團(tuán)取代；m是0與6之間的整數(shù)；該化合物的特征在于. 至少一個(gè)基團(tuán)R2、R3、R4或R5代表-OS02R10，和/或. R6代表含有7至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)、-(CH2)mSiR7R8R9或被一個(gè)或更多相同或不同的取代基取代的芳基，取代基選自二(低級(jí)烷基)氨基和OCF3，和/或. R2代表鹵素，或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1代表乙基基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的式IIA化合物，相當(dāng)于下式之一(5R)-5-乙基-8-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-癸基-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-癸基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-癸基-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(4-三氟甲氧基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(4-二甲氨基苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-3，15-二酮基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-10-基三氟甲磺酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的式IIA化合物，相當(dāng)于下式之一(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，相當(dāng)于下式(5R)-5-乙基-11-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-芐基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-環(huán)己基-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-(4-甲基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-10-氯-5-乙基-12-(2-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-芐基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-氯-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-羥甲基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-異丁基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-新戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-[4-(叔丁基)苯基]-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，1 5-二酮；(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10，11-三氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的式I化合物，相當(dāng)于下式(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-氯-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；或其鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，相當(dāng)于下式(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-芐基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2-三甲基甲硅烷基乙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-丁基-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5，12-二乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-12-(4-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2，6-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(3，4，5-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，4，6-三氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，3，5，6-四氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-癸基-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-癸基-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，10-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-(3，3，3-三氟丙基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-異戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-苯乙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-癸基-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-環(huán)己基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(3，3-二甲基丁基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-氯-5-乙基-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-5-羥基-12-羥甲基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-異丁基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-新戊基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-12-(3-氟苯基)-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，1 5-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(4-三氟甲基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-12-(4-三氟甲氧基苯基)-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(4-二甲氨基苯基)-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-[4-(叔丁基)苯基]-5-乙基-9-氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-12-丙基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-12-(2-乙氧基乙基)-5-乙基-9，11-二氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9，10，11-三氟-5-羥基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-3，15-二酮；(5R)-5-乙基-9-氟-5-羥基-3，15-二酮基-4，5，13，15-四氫-1H，3H-氧雜環(huán)庚三烯并[3’，4’6，7]吲嗪并[1，2-b]喹啉-10-基三氟甲磺酸酯；或其鹽。
9.式(III)化合物的制備方法， 其中R1代表低級(jí)烷基基團(tuán)；R2、R3、R4和R5獨(dú)立地代表H、鹵原子或-OSO2R10；R6代表H；含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的鹵素基團(tuán)取代；低級(jí)羥基烷基；低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基；環(huán)烷基；低級(jí)環(huán)烷基烷基；硝基；鹵素；-(CH2)mSiR7R8R9基團(tuán)；取代或非取代的芳基或者在芳基上為取代或非取代的低級(jí)芳基烷基基團(tuán)，芳基的取代基是相同或不同的，選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、CF3或OCF3；R7、R8和R9獨(dú)立地代表低級(jí)烷基基團(tuán)；R10代表低級(jí)烷基基團(tuán)，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的鹵素基團(tuán)取代；或芳基，可選地被一個(gè)或更多相同或不同的低級(jí)烷基基團(tuán)取代；m是0與6之間的整數(shù)；所述方法的特征在于在鐵(III)鹽和自由基R6*前體的存在下，在強(qiáng)酸介質(zhì)中，將式(IV)化合物用含有氫氧化物或醇鹽基團(tuán)的溶液處理， 其中R1、R2、R3、R4和R5具有上示含義。
10.用作藥物的、根據(jù)權(quán)利要求1至8的式(I)或(IIA)化合物或其治療性鹽。
11.用作藥物的、根據(jù)權(quán)利要求9的式(III)化合物或其治療性鹽。
12.藥物組合物，含有至少一種如權(quán)利要求1至8所定義的化合物作為活性成分。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至8的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，更確切地是I型或II型拓?fù)洚悩?gòu)酶。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至8的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療腫瘤。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至8的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療病毒感染或疾病。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至8的化合物在藥物制備中的用途，該藥物用于治療寄生蟲(chóng)感染。
17.作為新的工業(yè)產(chǎn)品的通式M化合物， 其中R1代表低級(jí)烷基基團(tuán)。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的式M化合物的制備方法，所述方法包括下列連續(xù)階段-將由下式代表的外消旋酯轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的羧酸， 其中R1具有權(quán)利要求17所示含義，R是低級(jí)烷基，Z是醇官能的保護(hù)基團(tuán)；-然后對(duì)該化合物進(jìn)行分離對(duì)映體的操作，即本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的、名為拆分的操作，以便得到富集了對(duì)映體的通式A化合物 其中R1和Z具有上述含義；-然后去保護(hù)通式A化合物的醇官能，生成通式B產(chǎn)物 其中R1具有上述含義；-環(huán)化通式B化合物，目的是得到通式C化合物 其中R1具有上述含義；-最后，將通式C化合物的甲氧基轉(zhuǎn)化為羰基，目的是得到通式M化合物 其中R1具有上述含義。
全文摘要
本發(fā)明確切地涉及通式(a)化合物,其中R
文檔編號(hào)A61P35/00GK1345321SQ0080555
公開(kāi)日2002年4月17日 申請(qǐng)日期2000年2月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月26日
發(fā)明者O·拉沃格尼, D·比格, C·蘭寇, A·羅蘭迪 申請(qǐng)人:科學(xué)研究與運(yùn)用咨詢公司