專利名稱：：用于輸注用途的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的
技術(shù)領(lǐng)域：
是血漿替代溶液及其在輸注中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：輸注是將液體導(dǎo)入并使其通過組織或器官(例如靠循環(huán)系統(tǒng))流動(dòng)，它在許多醫(yī)學(xué)應(yīng)用中起重要的作用。這些應(yīng)用包括外科手術(shù)或外傷期間失血的處理，或當(dāng)組織、器官、器官群或整個(gè)機(jī)體需要維持在低溫或冷凍狀態(tài)下時(shí)的失血的處理。這些應(yīng)用還包括，使患者的血液流經(jīng)體外裝置(如體外循環(huán)機(jī)(心肺分流器，cardiopulmonarybypassmachine)，此時(shí)患者循環(huán)系統(tǒng)與該裝置連接產(chǎn)生的體外循環(huán)容量空間必需裝填相容的血液替換物，即，血容量增容劑。用于大多數(shù)輸注應(yīng)用的液體是生理學(xué)上可接受的。用于輸注用途的第一種生理學(xué)上可接受的溶液從哺乳動(dòng)物血液獲得。盡管該溶液已經(jīng)成功使用，但是由于這些溶液從天然血液獲得，因此它們可能含有各種病原性物質(zhì)(如病毒病原體如HIV、乙型肝炎，和其它病原體如與Cruetzfeldt-Jakob疾病相關(guān)的阮病毒等)。與使用這些溶液有關(guān)的缺點(diǎn)是，需要供體，而且需要昂貴的篩選試驗(yàn)以鑒定病原性因子。因此，從天然血液獲得的血液替代物和血漿替代物的使用沒有免除并發(fā)癥。因此，現(xiàn)已開發(fā)出了許多從非血液衍生組分制得的合成的血液和血漿替代溶液。盡管合成的血漿樣溶液在各種應(yīng)用中的使用有所增加，但是沒有一種溶液能適用于所有潛在的用途。因此，仍需要繼續(xù)開發(fā)出新的輸注方法以及用于該輸注方法的溶液。相關(guān)文獻(xiàn)各種生理上可接受的溶液，尤其是血液替代溶液，及其使用方法在下列美國專利中有所描述RE34,077；3,677,024；3,937,821；4,001,401；4,061,736；4,216,205；4,663,166；4,812,310；4,908,350；4,923,442；4,927,806；5,082,831；5,084,377；5,130,230；5,171,526；5,210,083；5,274,001；5,374,624和5,407,428。描述生理上可接受的溶液(包括血液替代溶液)的其它文獻(xiàn)包括Bishop等人，Transplantation(1987)25235-239；Messmer等人，《血漿替代物的特性、效果和副作用》51-70頁；Rosenberg，Proc.12thCongr.Int.Soc.BloodTransf.(1969)；Spahn，Anesth.Analg(1994)781000-1021；《衰老中的生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展》(1990)(PlenumPress)第19章；Wagner等人，Clin.Pharm.(1993)12335；ATCC細(xì)菌和噬菌體目錄(1992)486頁；以及06-3874-R8-Rev.1987年5月AbbottLaboratories，NorthChicago，IL-60064，USA。描述這些溶液的各種應(yīng)用(包括低于體溫的應(yīng)用)的其它參考文獻(xiàn)包括Bailes等人，Cryobiology(1990)27615-696(622-623頁)；Belzer等人，Transplantation(1985)39118-121；Collins，TransplatationsProceedings(1977)91529；Fischer等人，Transplantation(1985)39122；Kallerhoff等人，Transplatation(1985)39485；Leavitt等人，F(xiàn)ASBJ.(1990)4A963；Ross等人，Transplantation(1976)21498；Segall等人，F(xiàn)ASBJ.(1991)5A396；Smith，Proc.RoyalSoc.(1965)145395；Waitz等人，F(xiàn)ASBJ.(1991)5。Lehninger《生物化學(xué)》(第二版，1975年)829ff頁提供了關(guān)于血液及其組成的綜述。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于輸注用途的方法和組合物。在本發(fā)明方法中，受治療對(duì)象(例如機(jī)體或其衍生物，如器官或組織)依次輸注至少一種一定量的血漿樣溶液和至少一種一定量的液體血液組合物。在一個(gè)較佳的實(shí)施方案中，然后該受治療對(duì)象用至少一種額外量的血漿樣溶液進(jìn)行輸注。血漿樣溶液是非天然存在的溶液，它至少包括電解質(zhì)、膨脹劑(oncoticagent)和動(dòng)態(tài)緩沖系統(tǒng)。液體血液組合物是從全血衍生得到的液體組合物，它通常包含紅血細(xì)胞、全血漿或其部分、全血等。本發(fā)明還提供了用于進(jìn)行所述方法的試劑盒和系統(tǒng)。所述方法和組合物可用于各種不同的用途，包括治療血容量減少的病人，用于區(qū)域性化療，用于低溫保存等。具體實(shí)施方案描述本發(fā)明提供了用于受治療者輸注的方法和組合物。在本發(fā)明方法中，依次至少一種血漿樣溶液和液體血液組合物導(dǎo)入受治療者的循環(huán)系統(tǒng)中。在一個(gè)較佳的實(shí)施方案中，然后該受治療者用額外量的血漿樣溶液進(jìn)行輸注。血漿樣溶液是非天然存在的溶液，它至少包括電解質(zhì)、膨脹劑和動(dòng)態(tài)緩沖系統(tǒng)。液體血液組合物是全血或從全血衍生得到的液體組合物，如純化的紅血細(xì)胞、全血漿或其部分。本發(fā)明還提供了用于進(jìn)行所述方法的試劑盒和系統(tǒng)。所述方法和組合物可用于各種不同的用途，包括治療血容量減少的對(duì)象，用于區(qū)域性化療，用于組織和器官保存等。在本發(fā)明的下文描述中，首先詳細(xì)描述了本發(fā)明的溶液，然后討論了使用該溶液的本發(fā)明方法。在進(jìn)一步描述本發(fā)明之前，應(yīng)理解本發(fā)明不局限于下述的本發(fā)明具體實(shí)施方案，對(duì)這些特定的實(shí)施方案可作改變，這些仍在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。還應(yīng)理解，所用的術(shù)語用來描述特定的實(shí)施方案而沒有限制性。相反，本發(fā)明的范圍將由所附權(quán)利要求來確定。必需注意的是，在說明書和所附權(quán)利要求中的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)形式，除非其內(nèi)容清楚地表明了相反的含義。除非另有定義，本文所用的所有科技術(shù)語具有本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
普通技術(shù)人員通常知道的相同含義。液體組合物如上所述，本發(fā)明的一個(gè)關(guān)鍵方面是依次給予至少兩種不同類型的液體組合物(a)非天然存在的血漿樣溶液；和(b)液體血液組合物。本發(fā)明的方法還可包括給予一種或多種額外類型的溶液，該溶液通常是非天然存在的血漿樣溶液的衍生物?？捎糜诒景l(fā)明的每種溶液在下文均有更詳細(xì)的描述。非天然存在的血漿樣溶液本發(fā)明的非天然存在的血漿樣溶液是自然界中沒有的溶液，例如它們不由動(dòng)物或植物或其它生物產(chǎn)生。因此，本發(fā)明的溶液是合成的，它們通過一些人為的相互作用或加工(例如純化、分離、基因工程、實(shí)驗(yàn)室組合等)而產(chǎn)生的。本發(fā)明的血漿樣溶液是生理上可接受的，這意味著該溶液可導(dǎo)入宿主血管系統(tǒng)而本質(zhì)上不引起毒性反應(yīng)。該溶液的pH在大約4-10之間，通常在大約4.5-9之間，更通常的在大約5-8.5之間。該溶液包含多種電解質(zhì)，包括鈉離子、氯離子、鉀離子和鈣離子，以及可任選包括鎂離子。溶液中鈉離子的濃度約為70-160，通常約為110-150，在一些實(shí)施方案中為130-150mM(毫摩爾濃度)。溶液中氯離子的濃度在大約70-170范圍內(nèi)，通常在大約80-160之間，更通常的在大約100-135之間，在一些實(shí)施方案中在大約110-125mM之間。鉀離子的濃度在生理性至亞生理性(subphysiological)濃度之間，“生理性濃度”指大約3.5-5，通常約為4-5mM，“亞生理性濃度”指約為0-3.5，通常約為2-3mM，在本發(fā)明的許多實(shí)施方案中，鉀離子的量在大約1-5范圍內(nèi)，通常在大約2-3mM之間，而在某些實(shí)施方案中，鉀離子的量可高于5mM，其范圍可高達(dá)約5.5mM或更高，但通常不超過約5.5mM。溶液中還可包含鈣離子，其量在大約0.5-6.0mM之間，在許多實(shí)施方案中約為0.5-4.0，通常約為2.0-2.5mM，但是在某些實(shí)施方案中，約為4.0-6.0，通常約為4.5-6.0mM。溶液中還可任選地含有鎂。當(dāng)鎂存在時(shí)，鎂離子的范圍約為0.01-10mM，通常約為0.3-3.0，更通常的約為0.3-0.45mM。該溶液還包含動(dòng)態(tài)緩沖系統(tǒng)，該術(shù)語“動(dòng)態(tài)緩沖系統(tǒng)”用于指在體內(nèi)環(huán)境中一起作用時(shí)可使溶液pH保持在某一范圍內(nèi)的一種或多種試劑。較佳的是，動(dòng)態(tài)緩沖系統(tǒng)的試劑成員是維持體內(nèi)生物學(xué)pH的正常的生物學(xué)組分。動(dòng)態(tài)緩沖系統(tǒng)的概念是基于本發(fā)明者的以下發(fā)現(xiàn)，即，在生物學(xué)范圍內(nèi)沒有內(nèi)在緩沖能力的化合物(如能在體內(nèi)被代謝的乳酸鹽、乙酸鹽或葡糖酸鹽)和其它溶液組分一起，可在動(dòng)物體內(nèi)起維持生物學(xué)上合適的pH的作用，即使在低溫下和基本上無血的條件下。本發(fā)明的動(dòng)態(tài)緩沖系統(tǒng)部分依靠二氧化碳(CO2)的除去和氧化。本發(fā)明的動(dòng)態(tài)緩沖劑在生物系統(tǒng)外不能或基本上不能起緩沖液作用，即，該動(dòng)態(tài)緩沖液在體內(nèi)而不是在無細(xì)胞的環(huán)境中維持pH在生物學(xué)范圍內(nèi)。本發(fā)明的動(dòng)態(tài)緩沖系統(tǒng)的關(guān)鍵組分是羧酸、其鹽或酯?！棒人?、其鹽或酯”指具有結(jié)構(gòu)通式RCOOX的化合物，其中R是直鏈或支鏈的含有1-30個(gè)碳的烷基、烯基或芳基，其中碳可被取代，較佳的是一個(gè)碳鏈構(gòu)成了乳酸、乙酸、葡糖酸、檸檬酸、丙酮酸或其它生物學(xué)代謝物的碳鏈；X是氫或鈉或能與氧位相連的其它生物學(xué)相容的離子取代物。本發(fā)明的溶液不包括常規(guī)的生物緩沖劑。“常規(guī)的緩沖劑”指在體外在溶液中維持pH在特定范圍內(nèi)的化合物?！俺Ｒ?guī)生物緩沖劑”指在無細(xì)胞系統(tǒng)中維持pH在7-8的生物學(xué)范圍內(nèi)的化合物。常規(guī)的生物學(xué)緩沖劑包括N-2-羥乙基哌嗪N′-2-羥基丙磺酸(HEPES)、3-(N-嗎啉代)丙磺酸(MOPS)、2-([2-羥基-1，1-雙(羥甲基)乙基]氨基)乙磺酸(TES)、3-[N-三(羥甲基)乙基氨基]-2-羥乙基]-1-哌嗪丙磺酸(EPPS)、三[羥基甲基]-氨基甲烷(THAM)和三[羥甲基]甲基氨基甲烷(TRIS)。常規(guī)的生物學(xué)緩沖劑具有在生理范圍內(nèi)的pK，且在該范圍內(nèi)的作用最有效。因此，這些緩沖劑獨(dú)立于正常的生物學(xué)過程而起作用，且在無細(xì)胞系統(tǒng)中最有效。本發(fā)明溶液中不存在常規(guī)生物學(xué)緩沖劑提供了幾個(gè)重要的醫(yī)學(xué)上的好處。例如，與常規(guī)生物學(xué)緩沖劑相比，為維持體內(nèi)pH，只需要較低濃度的由正常生物學(xué)組分組成的緩沖劑。常規(guī)的生物學(xué)緩沖劑還可能會(huì)引起毒性問題。另外，生物學(xué)緩沖劑的缺乏使溶液可被最終熱消毒。通常，醫(yī)用溶液在用于患者前宜進(jìn)行最終熱消毒。本文所用的術(shù)語“最終熱消毒”或“熱消毒”指在加壓、約120℃下對(duì)溶液加熱15分鐘的過程，即維持加熱和加壓的條件足夠長的時(shí)間，以殺死溶液中所有或幾乎所有的細(xì)菌，并使溶液中所有或幾乎所有的病毒滅活。該步驟通常在高壓滅菌器中進(jìn)行，也稱為“高壓滅菌”。熱消毒的目的是殺死溶液中存在的可能的感染性因子。已知感染性因子能耐受最高為100℃的溫度?，F(xiàn)有技術(shù)中通常人為在加壓下使溶液在120℃下加熱大約15分鐘就足以確保無菌。該溶液還包括膨脹劑。膨脹劑由大小足以防止其通過橫穿毛細(xì)血管床的孔進(jìn)入身體組織間隙空間的而造成其從循環(huán)中流失的分子組成。作為一類，典型的膨脹劑是血漿擴(kuò)張劑(expander)。可在本發(fā)明中用作膨脹劑的化合物可以是天然的或合成的，通常是平均分子量至少約為40000、通常至少約為100000、更通常的至少約為200000的聚合物組合物，也可用分子量為300000或更高的膨脹劑。適用于本發(fā)明溶液中的膨脹劑例如包括蛋白質(zhì)化合物，如白蛋白(如人血清白蛋白)，以及交聯(lián)的或高分子量血紅蛋白，多糖如聚糖聚合物等；有機(jī)聚合物，如PVP，PEG等；其中無抗原性的多糖是較佳的。在本發(fā)明中用作膨脹劑的多糖包括羥乙基淀粉、羥甲基α(1→4)或(1→6)聚合物，D-葡萄糖聚合物，例如具有α(1→6)鍵的葡聚糖、環(huán)糊精、羥丙基淀粉、羥基乙?；矸鄣取?duì)于本發(fā)明的某些實(shí)施方案來說，羥乙基淀粉是特別感興趣的。用于本發(fā)明的羥乙基淀粉的平均分子量可在10000-1000000d(道爾頓)或更高，其中分子量典型范圍在大約40000-1000000d之間，通常在大約100000-900000d之間，更通常的在大約200000-800000之間。較佳的是，組合物中羥乙基淀粉膨脹劑的平均分子量范圍在大約50000-1000000d之間，通常在大約100000-900000之間，更通常的在大約200000-800000之間。取代度在大約4-10之間，在某些實(shí)施方案中，取代度在6-10或7-10范圍內(nèi)，在另一實(shí)施方案中，在4-6或4-5范圍內(nèi)，在其它實(shí)施方案中，在6-8或6-7范圍內(nèi)。因此，一類較佳的溶液將包括每10個(gè)葡萄糖單元有大約6和7個(gè)羥乙基的羥乙基淀粉。另一類較佳的溶液中將包括每10個(gè)葡萄糖單元有大約4-6或4-5個(gè)羥乙基的羥乙基淀粉。還有一類較佳的溶液將包含每10個(gè)葡萄糖單元有大約7-8個(gè)羥乙基的羥乙基淀粉。一種特別佳的膨脹劑是Hetastarch(McGaw，Inc.)，它是一種從蠟質(zhì)淀粉衍生獲得的人工膠體，它幾乎全部由支鏈淀粉組成，在α(1→4)連接的葡萄糖單元中導(dǎo)入了羥乙基醚基團(tuán)，且每個(gè)葡萄糖單元有大約0.7個(gè)羥乙基摩爾取代。Hetastarch的6％溶液(重量/重量)的膠體性質(zhì)接近人血清白蛋白。另一種特別佳的膨脹劑是Pentastarch，它的摩爾取代約為0.5羥乙基/葡萄糖單元，在大約0.4-0.5范圍內(nèi)，平均分子量(用PDR1996中報(bào)道的HPSEC方法測(cè)定)在大約150000-350000d之間，有80％在10000和2000000d之間。另一種特別佳的膨脹劑是“Hexastarch”，它的摩爾取代約為0.6-0.7(例如0.64)羥乙基/葡萄糖單元，平均分子量約為220000。在某些實(shí)施方案中，羥乙基淀粉是初始的羥乙基淀粉來源的選擇級(jí)分，尤其是大小經(jīng)過選擇的級(jí)分，其中組分通常是基本上沒有聚合物分子的分子量大于約1000000道爾頓或小于約50000道爾頓，其中“基本上沒有一個(gè)”指小于的10％，通常小于5％的聚合物分子在上限以上或在下限之下。因此，經(jīng)分級(jí)的膨脹劑的多分散性降低。常規(guī)的分級(jí)裝置均可用來制備這些級(jí)分。膨脹劑在溶液中的濃度應(yīng)足以實(shí)現(xiàn)接近正常人血清的膠體滲透壓，通常約為15-40毫米汞柱，在某些實(shí)施方案中約為28毫米汞柱。膨脹劑在溶液中的量在約為0.5-30％的范圍內(nèi)，通常在大約1-25％范圍內(nèi)，更通常的在大約2-8％范圍內(nèi)。當(dāng)膨脹劑是羥乙基淀粉時(shí)，溶液中的量在大約1-30％范圍內(nèi)，通常在大約2-15％范圍內(nèi)，更通常的在大約4-8％范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一個(gè)方面，溶液含有兩種或多種具有不同的清除率的膨脹劑。具有兩種或多種清除率不同的膨脹劑的本發(fā)明溶液為在長時(shí)間內(nèi)低血容量機(jī)體內(nèi)的血膨脹壓恢復(fù)提供了額外的好處，通常刺激機(jī)體自身產(chǎn)生血漿蛋白。清除率較慢的人工膨脹劑包括高分子量的Hetastarch(分子量為300000-1000000)和葡聚糖70，經(jīng)測(cè)定其血管內(nèi)的持續(xù)率為6小時(shí)(Messmer(1989)BodenseeSymposiumonMicrocirculation(Hammersen&Messmer編輯)，Karger，N.Y.，59頁)。清除率較快的人工膨脹劑包括低分子量和中等分子量的具有較低取代度(例如約0.40-0.65)的羥乙基淀粉，以及血管內(nèi)持續(xù)率為2-3小時(shí)的葡聚糖40(Messmer(1989)同上)。溶液還可包含一種或多種不同的任選的可加入該溶液使其適用于特定用途的試劑?？杉尤肭彝ǔ＜尤氲囊环N任選的試劑是糖。糖通常是己糖，如葡萄糖、果糖和半乳糖，其中葡萄糖是較佳的。在本發(fā)明的較佳實(shí)施方案中，采用了營養(yǎng)性己糖，可用糖的混合物。糖通常(但不是必需)以生理學(xué)量存在于溶液中。術(shù)語“生理學(xué)量”或“生理學(xué)水平”指糖濃度在2mM和50mM范圍內(nèi)，葡萄糖濃度宜為5mM。有時(shí)，為了在機(jī)體組織中有較低的流動(dòng)保持性(fluidretention)，希望增加己糖的濃度。因此，己糖的范圍可擴(kuò)大至高于50mM或甚至更高，但是如果需要預(yù)防或限制受處理對(duì)象中的水腫，通常不高于60、更通常的不高于55mM，除非試劑作為防凍劑存在(這在下文有更詳細(xì)的描述)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的溶液可包括能加速或促進(jìn)形成血塊的凝血因子。用于本發(fā)明溶液的較佳的凝血因子包括維生素K、因子I、II、V、VII、VIII、VIIIC、IX、X、XI、XII、XIII、C蛋白、vonWillebrand因子、Fitzgerald因子、Fletcher因子和蛋白酶抑制劑。凝血因子的濃度可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)具體的治療環(huán)境來確定。例如，通常當(dāng)給予維生素K時(shí)，給予患者5-10毫克的濃度就足夠了。液體血液組合物用于本發(fā)明方法的第二種必需的液體組合物是液體血液組合物。“液體血液組合物”指這樣一種液體介質(zhì)，它是全血或從全血衍生獲得，例如紅血細(xì)胞、血小板、血漿蛋白、從全血純化得到的白蛋白、全血漿或其級(jí)分(如無纖維蛋白的血漿)等的一種或多種的水性懸浮液。重要的是，由于組成液體血液組合物的組分，液體血液組合物并不是熱穩(wěn)定的，因此，熱消毒不可逆地破壞了液體血液組合物的一種或多種組分。在許多實(shí)施方案中，液體血液組合物包含一種或多種衍生自血液的細(xì)胞組分，其中細(xì)胞組分包括全細(xì)胞及其片段、部分或衍生物，例如紅血細(xì)胞、血小板等。從全血制備這些組分是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，可采用任何常規(guī)的方法來進(jìn)行該制備。天然存在的血液組分是以生理上可接受的溶液方式存在的，例如上述血漿樣溶液中?？捎糜诒景l(fā)明的液體血液組合物還包括全血。液體血液組合物的血液組分可包含供體組分或從以前經(jīng)受了使用過該組合物的程序的對(duì)象獲得的組分。例如，當(dāng)液體血液組合物是全血時(shí)，整個(gè)組合物可以是患者的血液(以前已從患者獲得)或供體血液。在許多實(shí)施方案中，特別感興趣的是用CellSaver(Haemonetics，BraintreeMA)或類似的裝置來收獲和加工患者自身的血液或其組分，并在以后作為血液或血液衍生的產(chǎn)物以本發(fā)明方法使用。這些裝置在美國專利No.5,971,948；5,954,971；5,769,811；5,643,193；5,607,579；5,311,908；4,482,342和4,303,193中有描述，這些公開內(nèi)容均納入本文作為參考。當(dāng)用這些裝置和方法來制備血液或血液衍生產(chǎn)品時(shí)，血液或其組分(如血漿)通常從患者收集得到，經(jīng)過加工(如洗滌)，然后保存以便以后用本發(fā)明方法來進(jìn)行輸注。另外，這些組分可用合成手段來制得，例如重組白蛋白。任選的液體組合物除了上述兩種液體組合物外，本發(fā)明方法還可進(jìn)一步采用一種或多種下列任選的溶液，其中下列任選的溶液是上述堿性非天然存在的血漿樣溶液的衍生物。碳酸氫鹽血漿樣溶液本發(fā)明的碳酸氫鹽血漿樣溶液是上述合成的且還包含碳酸氫根離子的血漿樣溶液。在合成的血漿樣溶液中可加入任何合適來源的碳酸氫根離子，以便獲得所述碳酸氫鹽血漿樣溶液，其中碳酸氫鹽溶液通常包括碳酸氫鈉(NaHCO3)。碳酸氫鈉的濃度在大約0.1-40mM范圍內(nèi)，通常在大約0.5-30mM范圍內(nèi)，更通常的在大約1-10mM之間。生物能或超載荷(Supercharger)溶液其它感興趣的是對(duì)本發(fā)明血漿樣溶液加以改變，使其包括升高水平的鉀和鎂電解質(zhì)(稱為“生物能”或“超載荷溶液”)?！吧叩乃健敝糕涬x子濃度在大約50mM-3.0M之間，通常在大約200mM-2.5M之間，更通常的在大約1.0-2.5M之間；鎂離子濃度在大約40mM-1.0M之間，通常在大約0.1-0.9M之間，更通常的在大約0.3-0.7M之間。在某些實(shí)施方案中，這些溶液還可進(jìn)一步包含碳酸氫鹽，這些碳酸氫鹽的量在大約0.1-40mM之間，通常在大約0.5-30mM之間，更通常的在大約1-10mM之間。載氧溶液另外感興趣的是本發(fā)明的合成的血漿樣溶液經(jīng)過修飾包含載氧化合物。通常，載氧化合物或組分以濃度低得足以對(duì)對(duì)象沒有毒性而存在。載氧組分通常存在的量足以將增加的氧輸送給機(jī)體組織而不對(duì)該機(jī)體產(chǎn)生毒性。攜氧組分的“足夠量”是使循環(huán)和生理學(xué)未受損害的休養(yǎng)的機(jī)體從外傷、疾病或傷害中幸存和恢復(fù)的量。在正常體溫的正常人中，這至少為5-6毫升O2/100毫升血管內(nèi)體液。攜氧組分包括從人和非人源抽提出的血紅蛋白、重組的血紅蛋白、血藍(lán)蛋白、血綠蛋白和蚯蚓血紅蛋白，以及從天然來源提取出的或用重組DNA或體外方法制得的其它天然存在的呼吸色素。這些化合物可用本領(lǐng)域知道的許多方法來修飾，這些方法包括化學(xué)交聯(lián)或共價(jià)結(jié)合到聚乙二醇基團(tuán)上。當(dāng)攜氧組分是血紅蛋白時(shí)，其濃度宜在大約20-200克/升范圍內(nèi)。除了存在攜氧組分外，血漿樣溶液可用使溶液溶氧含量增加至所需水平的方式來處理，其中所需的水平通常在大約3-60毫升/分升之間，通常在大約3-40毫升/分升之間，更通常的在大約4-25毫升/分升之間?？捎酶鞣N不同的技術(shù)來給溶液充氧，這些技術(shù)包括用高壓氧加壓；鼓泡充氧(bubbleoxygenation)；使溶液通過充氧膜(oxygenatingmembrane)(如TerumoCorporation(Japan)出售的那些)等。低溫溶液本發(fā)明還提供了低溫溶液。上述任一合成的血漿樣溶液均可經(jīng)過改進(jìn)加入一種或多種低溫保護(hù)劑來制得本發(fā)明的低溫溶液，其中“低溫保護(hù)劑”指在低于體溫(如零下)條件下保持組織結(jié)構(gòu)完整的試劑，在某些實(shí)施方案中，低溫保護(hù)劑可以是調(diào)節(jié)或影響(至少部分程度)水分子有序晶體排列的試劑。感興趣的低溫保護(hù)劑包括醇，尤其是低分子量的脂族醇，通常是C1-C6醇，更通常的是C1-C4醇，如甲醇、乙醇等；多元醇，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀多元醇，通常是低分子量脂族多元醇，包括二元醇、三元醇和其它多元醇，如糖(在下文有更詳細(xì)的描述)，其中特別感興趣的多元醇包括二元醇(如乙二醇、丙二醇、丁二醇)，三元醇(如甘油等)；糖，包括赤蘚糖、蘇糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、atrose、葡萄糖、甘露糖、古羅糖、艾杜糖、半乳糖、塔羅糖、赤蘚酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖和二糖，如蔗糖、乳糖和麥芽糖，其中葡萄糖是特別佳的；其它試劑，如三甲胺，氧化三甲胺(TMAO)、DMSO、尿素、甲酰胺、二甲基甲酰胺等；包合物，含硅試劑，如硅烷等，氟碳化合物及其衍生物；等；其中低溫保護(hù)劑可通過加壓，和/或可采用合適的表面活性劑加入溶液中，其中這些表面活性劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。這些試劑通常存在的量足以提供所需的低溫保護(hù)效果，其中試劑的具體量將取決于所用的具體試劑。當(dāng)試劑是多元醇(如二醇)時(shí)，其含量通常在大約0.2-1M或0-30％之間。對(duì)于丙二醇，0.2M-0.6M的范圍是特別佳的，丙二醇濃度約為0.4M是最佳的。1，2-丙二醇宜作為用于本發(fā)明低溫器官和供體保存的加合物，但也可用1，3-丙二醇。對(duì)于TMAO，TMAO在溶液中的最終濃度在0.2M-7M之間。當(dāng)采用甘油時(shí)，其濃度在大約0-40％范圍內(nèi)，通常在大約5-30％范圍內(nèi)，更通常的在5-20％范圍內(nèi)。當(dāng)采用DMSO時(shí)，其量在大約0-40％范圍內(nèi)，通常在大約5-30％之間，更通常的在大約5-20％之間。當(dāng)采用糖(尤其是葡萄糖)時(shí)，糖在大約0.6M-1.4M之間，對(duì)于某些實(shí)施方案，1.0M是較佳的。制備液體組合物的方法在制備本發(fā)明的溶液和液體組合物時(shí)，各種組分可以幾乎同時(shí)加入，或依次加入，這可能較方便。在大多數(shù)場(chǎng)合下，非天然存在的血漿樣溶液可以如上所述作最終熱消毒。另外，如上所述，溶液還可進(jìn)一步包含不應(yīng)進(jìn)行最終熱消毒的試劑，如碳酸氫鹽原料(當(dāng)該碳酸氫鹽加入動(dòng)態(tài)緩沖系統(tǒng)時(shí))。在這些情況下，碳酸氫鈉可以無菌的溶液方式加入預(yù)先已經(jīng)高壓蒸氣處理的“基礎(chǔ)溶液”中。同樣，當(dāng)需要加入凝血因子或攜氧組分時(shí)，凝血因子或攜氧組分可以無菌溶液方式加入經(jīng)高壓蒸汽處理后的基礎(chǔ)溶液中。為了描述本發(fā)明，已經(jīng)討論了本發(fā)明的混合物，下面將根據(jù)水溶液繼續(xù)討論。預(yù)計(jì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能根據(jù)下面的發(fā)明描述提供干混物形式的混合物，該混合物可在以后水化。使用方法上述溶液可以給機(jī)體輸注的方式使用。術(shù)語“對(duì)象(機(jī)體)”用來廣泛地指任何具有循環(huán)系統(tǒng)的生物實(shí)體，因此該術(shù)語包括整個(gè)生物體，如哺乳動(dòng)物(包括狗、貓、嚙齒類動(dòng)物、牛、馬和人)；以及這些生物的衍生物，如組織或器官(如心臟、肝、腎等)。在實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)，將至少兩種液體組合物依次給予對(duì)象或其衍生物。第一種液體組合物是上述血漿樣溶液。第二種液體組合物是液體血液組合物。“依次給予”指在給予第二種液體組合物前，將第一種液體組合物給予對(duì)象。本發(fā)明還包括給予兩份或多份量的第一種液體組合物和/或給予兩份或多份量的第二種液體組合物的方法。因此，在最廣的含義中，本發(fā)明的方法指給予第一種液體組合物至少一次，然后給予第二種液體組合物至少一次。在許多實(shí)施方案中，將一種或多種額外的液體組合物，如碳酸氫鹽血漿樣溶液、低溫溶液、超載荷溶液等給予宿主。這些額外的液體組合物可在第一和第二種液體組合物之前、之間或之后的任何時(shí)間給予，這取決于所進(jìn)行的特定方法。在某些實(shí)施方案中，按照下列次序?qū)⒁后w組合物給予對(duì)象(1)血漿樣溶液；(2)碳酸氫鹽血漿樣溶液；(3)生物能溶液；(4)碳酸氫鹽血漿樣溶液；和(5)液體血液組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，按照下列次序?qū)⒁后w組合物給予對(duì)象(1)血漿樣溶液；(2)碳酸氫鹽血漿樣溶液；(3)生物能溶液；(4)低溫溶液；(5)碳酸氫鹽血漿樣溶液；和(6)液體血液組合物。在一類較佳的實(shí)施方案中，在給予液體血液組合物后再給予額外量的非天然存在的血漿樣溶液或其衍生物，如血漿樣溶液；碳酸氫鹽血漿樣溶液；生物能溶液；低溫溶液；等。本發(fā)明的液體組合物通常用靜脈徑路(用重力供應(yīng)徑路)或泵壓循環(huán)裝置(如離心泵、滾軸泵(rollerbump)、蠕動(dòng)泵或其它已知的和可獲得的循環(huán)泵來給予。在使用時(shí)，將循環(huán)裝置與通過外科手術(shù)插入適于靜脈和動(dòng)脈的插管相連。例如，當(dāng)將溶液給予冷藏的對(duì)象時(shí)，通常通過動(dòng)脈插管給予對(duì)象，通過靜脈插管流出，并棄去、保存或循環(huán)。根據(jù)進(jìn)行的具體方法和處理狀態(tài)，本發(fā)明方法還包括調(diào)節(jié)對(duì)象體溫的步驟，例如從室溫升高或降低。在許多實(shí)施方案中，在至少一部分處理過程中，即將至少兩種液體組合物給予對(duì)象的過程中，降低對(duì)象的溫度。在降低對(duì)象的溫度時(shí)，溫度通常降低至至少約為32℃，通常至少約為20℃，更通常的至少約5℃，溫度可降低至-80℃或更低，但是通常不降低至低于-196℃。對(duì)象的溫度可用任何合適的方法來調(diào)節(jié)，例如采用溫度控制室，溫?zé)峄蚶鋮s覆蓋物、用冷卻的或溫?zé)岬娜芤狠斪ⅲ菰诶鋮s的或溫?zé)岬囊后w中等。另外，對(duì)象的壓力也可調(diào)節(jié)。因此，對(duì)于至少一部分本發(fā)明方法，可對(duì)該對(duì)象進(jìn)行加壓，例如置于高壓環(huán)境中。在高壓環(huán)境中，壓力典型的至少約為1.5大氣壓，通常至少約為2.0大氣壓，壓力可高達(dá)200大氣壓或更高，但是一般不超過約10000大氣壓，通常不超過約5000大氣壓，更常不超過大約2500大氣壓。高壓環(huán)境可用任何合適的技術(shù)來提供。例如參見美國專利5,738,093；5,678,722；5,678,543；5,398,678；5,109,837；5,060,644；4,974,829；4,837,390；4,727,870；4,655,048；4,633,859；這些內(nèi)容均納入本文作為參考。例如，可用經(jīng)氣體介質(zhì)(如氦氣、氬氣、氪氣、氖氣)加壓的厚壁室來提供高壓環(huán)境。本發(fā)明用至少一種合成血漿樣溶液和液體血液組合物依次輸注給對(duì)象的方法可用于各種不同的應(yīng)用，這些應(yīng)用包括低于體溫的外科手術(shù)應(yīng)用、高壓外科手術(shù)應(yīng)用、器官或生物保存等。下列應(yīng)用是本發(fā)明方法適用的典型用途。本發(fā)明適用的一類用途是低于體溫的外科手術(shù)應(yīng)用，例如，采用心肺分流器的低(于體)溫的心臟外科手術(shù)。在這些方法中，按標(biāo)準(zhǔn)的程序準(zhǔn)備對(duì)象以進(jìn)行外科手術(shù)。按照所用特定機(jī)器來確定所采用的方法，使對(duì)象與心肺分流器相連。各種不同的心肺分流器及其使用方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，它們包括在下列專利中描述的那些5,827,220；5,820,579；5,800,375；5,785,686；5,688,245；5,643,921；5,478,309；5,437,601；5,383,854；5,383,839；5,334,136；5,308,320；5,300,015；5,254,097；5,158,539；5,011,469；4,808,163；4,804,365；4,690,002；4,553,532；4,398,872；4,293,961，這些專利的內(nèi)容均納入本文作為參考。在準(zhǔn)備進(jìn)行手術(shù)時(shí)，將一定量本發(fā)明的合成的血漿樣溶液給予需要預(yù)防和/或治療準(zhǔn)備過程期間血容量減少的對(duì)象，例如對(duì)對(duì)象使用儀器和插管，以及使對(duì)象與心肺分流裝置等相連。通常，血漿樣溶液的給予量在大約0.25-10升之間，通常在大約0.50-5.0升之間，更通常的在大約1.0-3.0升之間。在患者準(zhǔn)備好、用心肺分流器完成循環(huán)后，將碳酸氫鈉溶液(如上所述)導(dǎo)入循環(huán)中，使其足以代替患者循環(huán)系統(tǒng)中幾乎所有的患者血液。當(dāng)患者的血細(xì)胞比容低于約15％(通常低于7％，更通常的低于約3％)時(shí)，認(rèn)為已經(jīng)從患者體內(nèi)取出了基本上所有的患者血液一旦基本上所有的患者血液被碳酸氫鹽灌注溶液代替，就冷卻患者體溫，將一定量的足以使心動(dòng)停止的濃KCl溶液導(dǎo)入循環(huán)中。將對(duì)象或患者冷卻至約28-1℃的溫度，通常約為8℃-2℃。濃KCl溶液的濃度足以使對(duì)象循環(huán)系統(tǒng)中的液體中的鉀離子濃度升高到大約5-300mM、通常約6-50mM的范圍內(nèi)。因此，KCl溶液的濃度在大約0.3-3M之間，通常在大約0.5-2.8M之間，更通常的在大約1.5-2.5M之間。KCl溶液可由單獨(dú)的KCl和純水組成，或可包含一種或多種額外的組分，如鎂、碳酸氫鹽、乳酸鹽等。導(dǎo)入循環(huán)的濃KCl溶液的量一般至少約2毫升，通常至少約10毫升，更通常至少約50毫升，其量可高達(dá)400毫升或更高，但是典型地不超過1升，通常不超過500毫升。在導(dǎo)入濃KCl溶液后，將宿主或?qū)ο蟮臏囟冉档椭潦中g(shù)所需溫度，例如約30-0℃之間的溫度，通常為25-1℃之間的溫度，更通常的為大約10-2℃之間的溫度，通常是加入1升或幾升碳酸氫鹽溶液。在緊接循環(huán)停止手術(shù)前(即，當(dāng)心動(dòng)停止搏動(dòng)時(shí))，導(dǎo)入生物能溶液。生物能溶液的導(dǎo)入量至少約為1毫升，通常至少約為100毫升，更通常的至少約500毫升，其量可高達(dá)4升或更高，但是典型地不超過約3升，通常不超過約2升。上述步驟導(dǎo)致對(duì)象處于心動(dòng)停止且深低溫，此時(shí)對(duì)象的溫度在大約30-2℃之間，通常在大約10-2℃之間。在特定的低溫外科手術(shù)進(jìn)行期間，維持這些條件。手術(shù)完成后，在循環(huán)中沖入新鮮的碳酸氫鹽血漿樣溶液，使對(duì)象逐步升溫至0-20℃之間、通常約2-12℃之間的溫度。可用碳酸氫鹽溶液再?zèng)_一次或多次。一旦對(duì)象的溫度達(dá)到4-28℃，就將液體血液組合物(如全血)導(dǎo)入循環(huán)中，其量應(yīng)足以使血細(xì)胞比容升高至恢復(fù)心臟功能，其中心臟功能可通過機(jī)械方式、電方式、藥物方式、自發(fā)除顫等方式來恢復(fù)，這些方法均是本領(lǐng)域所知的。例如，輸注全血直至對(duì)象有可接受的血細(xì)胞比容，通常該血細(xì)胞比容超過約28％。當(dāng)達(dá)到可接受的血細(xì)胞比容后，停止輸注，在手術(shù)傷口閉合后用常規(guī)方法使對(duì)象復(fù)蘇。本發(fā)明方法還可用于低溫保存用途，在該用途中，生物體或其衍生物(無論是活的還是不存活的)被長時(shí)間保存。在這些方法中，首先用常規(guī)方法，如冷卻覆蓋層、輸注冷卻液體等方法，將對(duì)象或其衍生物冷卻至大約35-0℃之間(通常約30-5℃，更通常約10-0℃)的低于體溫的溫度，在某些實(shí)施方案中，低于體溫的溫度在大約20-0℃之間，通常在12-0℃之間。在該最初的冷卻過程中，用上述的合成的血漿樣溶液輸注對(duì)象，從而除去基本上所有的對(duì)象血液，并用合成的血漿樣溶液代替。在使對(duì)象冷卻并用合成的血漿樣溶液(可以是或不是碳酸氫鹽血漿樣溶液)代替對(duì)象血液后，將低溫對(duì)象移至高壓環(huán)境下，例如強(qiáng)度足以抵抗室內(nèi)產(chǎn)生的壓力的有壁的室。例如，可采用經(jīng)合適牢固的材料(例如低溫用鋼等)制得的具有合適結(jié)構(gòu)的厚壁室。該室可裝有加熱和冷卻裝置，以及監(jiān)測(cè)對(duì)象的裝置和從位于室內(nèi)的對(duì)象的循環(huán)系統(tǒng)中將液體導(dǎo)入和取出的裝置。將足量的合適氣體導(dǎo)入室內(nèi)，對(duì)對(duì)象進(jìn)行加壓。可采用各種氣體，包括氦氣，以及其它惰性氣體，如氬氣、氪氣或氖氣。然后將對(duì)象加壓至所需的高壓，其通常在大約2-10000大氣壓之間，通常在大約100-5000大氣壓之間，更通常的在大約300-3000大氣壓之間。特別感興趣的是使患者在足以形成ICE3的條件下。在這樣的條件下，將對(duì)象的溫度降低至約-1至-200℃之間、通常約-5至-40℃之間、更通常在約-15至-25℃之間的值的范圍內(nèi)。對(duì)象的壓力通常在大約10-5000大氣壓之間，通常在大約500-3000大氣壓之間。在上述保存步驟的某些實(shí)施方案中，希望將低溫溶液(如上所述)導(dǎo)入對(duì)象中。當(dāng)采用低溫溶液時(shí)，對(duì)象降低至用于保存的溫度可在大約-2至-270℃之間，通常在大約-40至-250℃之間，更通常的在大約-60至-200℃之間。利用上述方法，對(duì)象可無限期保存。一般來說，在保存期間可在加壓和低于體溫的狀況下保存該對(duì)象。然而，在某些實(shí)施方案中，也可對(duì)對(duì)象減壓，在亞穩(wěn)定(metastable)狀況下保存該對(duì)象。在保存對(duì)象后，可以使組織受損最小的方式使對(duì)象逐步升溫和減壓。在該過程期間的某些點(diǎn)，通常當(dāng)溫度在大約8-28℃之間壓力在大約1-5大氣壓之間，將液體血液組合物(如全血)輸注給對(duì)象。該對(duì)象可能會(huì)或也可能不會(huì)復(fù)蘇。試劑盒本發(fā)明還提供了用于進(jìn)行本發(fā)明方法的試劑盒。本發(fā)明的試劑盒至少包括合成的血漿樣溶液以及與實(shí)施本發(fā)明方法的說明書。包括在該試劑盒中的合成的血漿樣溶液的量可以不同，但是一般在大約0.5-1000升之間，通常在約1-300升之間，更通常的在大約1-100升之間。溶液可盛放在任何合適的容器或包裝內(nèi)，例如柔軟的聚合物袋等中。實(shí)施本發(fā)明方法的說明書可在一種或多種的裝置的包裝插頁、包含物或包裝物上。本發(fā)明的試劑盒還可包含一種或多種額外的液體組合物，這取決于待進(jìn)行的特定方法。這些額外的液體組合物包括濃KCl溶液、碳酸氫鹽溶液、生物能溶液、冷凍(hetafreeze)溶液等，其中試劑盒可包括一種或多種這些不同的預(yù)先制得的溶液，或可包括可在使用時(shí)與所提供的合成的血漿樣溶液合并以便配制感興趣的溶液的組分。另外，本發(fā)明的試劑盒還可進(jìn)一步包括用于該方法的液體血液組合物，尤其當(dāng)患者自身的血液被棄去和用供體血液或血液組分來代替的時(shí)候。系統(tǒng)本發(fā)明還提供了用來進(jìn)行本發(fā)明方法的系統(tǒng)。本發(fā)明的系統(tǒng)經(jīng)過特殊設(shè)計(jì)能在控制的溫度和壓力條件下最優(yōu)地依次將血漿樣溶液和液體血液組合物輸送給對(duì)象。因此，本發(fā)明的系統(tǒng)可包括與宿主的循環(huán)系統(tǒng)建立液體交流的徑路；氧合器；使本發(fā)明的液體組合物通過宿主循環(huán)系統(tǒng)流動(dòng)的泵；熱交換器，透析回路；收集、儲(chǔ)存、處理和顯示數(shù)據(jù)(如壓力和溫度)的計(jì)算機(jī)和監(jiān)測(cè)器；建立高壓環(huán)境的裝置，如用于輸送高壓氧氣給對(duì)象的氧幕或室；控制對(duì)象溫度的裝置，如溫?zé)岷屠鋮s毯；等。提供下列實(shí)施例是為了描述而不是為了限制。實(shí)驗(yàn)I.液體組合物A.血漿樣溶液高分子量Hetastarch(平均分子量為350000-900000)1-10％Ca++1-6mMK+1-5mMMg++0-10mM乳酸根1-40mM葡萄糖0-50mMB.碳酸氫鹽血漿樣溶液高分子量Hetastarch(平均分子量為350000-900000)1-10％Ca++1-6mMK+1-5mMMg++0-10mM乳酸根1-40mM葡萄糖0-50mM碳酸氫根5-10mMC.生物能溶液(請(qǐng)?zhí)峁┙M成)K+100-3000mMMg++30-1000mMD.低溫保護(hù)溶液1.高分子量Hetastarch(平均分子量為350000-900000)1-10％Ca++1-6mMK+1-5mMMg++0-10mM乳酸根1-40mM葡萄糖0-50mM碳酸氫根5-10mM甘油10-20％2.高分子量Hetastarch(平均分子量為350000-900000)1-10％Ca++1-6mMK+1-5mMMg++0-10mM乳酸根1-40mM碳酸氫根5-10mM甘油10-20％3.高分子量Hetastarch(平均分子量為350000-900000)1-10％Ca++1-6mMK+1-5mMMg++0-10mM乳酸根1-40mM葡萄糖0-50mM碳酸氫根5-10mM甘油5-15％DMSO5-15％II.低溫心血管手術(shù)將患者麻醉，裝上儀器，插入導(dǎo)管。收集患者的血容量一部分(1升)，用1升血漿樣溶液代替。然后，打開患者的胸腔。這些過程中失去的血容量首先用收集的血液代替，然后用血漿樣溶液代替。給主動(dòng)脈和腔靜脈插入導(dǎo)管以便進(jìn)行心肺分流術(shù)。將患者的循環(huán)與含有血液泵、氧合器和熱交換器的分流回路(充填了碳酸氫鹽血漿樣溶液)相連。然后將患者體溫降至14℃，用碳酸氫鹽血漿樣溶液代替循環(huán)血液。持續(xù)該步驟直至血細(xì)胞比容接近1％。在該血容量替換期間，收集其余的患者血液待復(fù)溫時(shí)使用，然后在動(dòng)脈內(nèi)注射100毫升2mEq/毫升KCl溶液，使心臟纖維性顫動(dòng)停止。在事實(shí)上所有患者血液被碳酸氫鹽血漿樣溶液代替后，將體溫降至約4℃，在動(dòng)脈內(nèi)導(dǎo)入500毫升生物能溶液(375毫升的2mEq/毫升KCl溶液和125毫升50％的MgSO4·7H2O溶液)，循環(huán)4分鐘。手術(shù)完成后，清除回路中的加入了生物能溶液的碳酸氫鹽血漿樣溶液。然后使患者復(fù)溫，繼續(xù)用足量的碳酸氫鹽血漿樣溶液繼續(xù)沖洗，使血漿K+濃度降低至低于6mEq/升。在14℃下，將最初從患者收集的稀釋的血液輸回，隨著患者變得越來溫暖，更多的血液被輸入。在將患者脫離分流術(shù)時(shí)，將回路中的其余血細(xì)胞以及在手術(shù)開始時(shí)收集的患者的其余的全血回輸給患者。然后使患者復(fù)溫至正常體溫，閉合所有切口，使患者置于麻醉和呼吸器上直至次日蘇醒。III.低溫保存給50克倉鼠注射氯胺酮并置于碎冰上。當(dāng)其體溫降至12℃時(shí)，將倉鼠置于立體顯微鏡下，裝上儀器，插入導(dǎo)管，通入100％O2，冷卻至1℃。其血液用4毫升碳酸氫鹽血漿樣溶液、然后4毫升生物能溶液、然后10毫升低溫保護(hù)溶液1代替。將倉鼠置于厚壁室內(nèi)，加壓至1500大氣壓的氦氣，同時(shí)將其溫度逐步降至-20℃。然后將溫度降至-196℃，給倉鼠緩慢減壓。在該溫度下保存1周后，用氦氣將倉鼠重新加壓至1500大氣壓。然后溫至-20℃，然后緩慢減壓并溫至1℃。再次用碳酸氫鹽血漿樣溶液對(duì)倉鼠進(jìn)行輸注，然后溫?zé)幔瑫r(shí)用全血輸注。給動(dòng)物通入100％O2，回至正常溫度。IV.59位經(jīng)歷過的腸胃、泌尿、婦科和整形外科疾病較大擇期手術(shù)的患者在手術(shù)期間用靜脈內(nèi)血漿樣溶液輸注來對(duì)付血壓喪失。在這些患者中，31位患者喪失了足量的血液，需要用壓積紅血細(xì)胞輸入，然后用血漿樣溶液輸注。輸注給這些患者的血漿樣溶液的平均量約為2.1升。輸入的壓積紅血細(xì)胞的平均量約為1升。在許多患者中，然后輸注額外的血漿樣溶液，然后用額外量的壓積紅血細(xì)胞輸入。所有患者在手術(shù)中成功恢復(fù)，沒有與使用血漿樣溶液有關(guān)的嚴(yán)重的不利影響。從上述結(jié)果和討論明顯得知，本發(fā)明提供了給對(duì)象輸注的方法，該方法可用于各種不同的應(yīng)用。利用本發(fā)明的方法可在各種不同的用途(包括低溫手術(shù)、低溫保存等)中獲得更好的結(jié)果。本說明書中引述的所有出版物和專利申請(qǐng)均納入本文作為參考，正如每篇單獨(dú)的出版物或?qū)＠暾?qǐng)個(gè)別具體地納入本文作為參考一樣。引用出版物是因?yàn)槠涔_在申請(qǐng)日之前，這不應(yīng)被理解為承認(rèn)本發(fā)明無權(quán)利用先前的發(fā)明而先于這些出版物。盡管前述發(fā)明為了便于清楚了解的目的參照說明和實(shí)施例作了某些詳細(xì)的描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然能根據(jù)本發(fā)明的說明在不脫離所附權(quán)利要求的精神或范圍內(nèi)對(duì)其作某些變化和改動(dòng)。權(quán)利要求1.一種給對(duì)象進(jìn)行輸注的方法，所述方法包括依次將第一種和第二種液體組合物導(dǎo)入所述對(duì)象，其中(a)所述第一種液體組合物是不含常規(guī)生物學(xué)緩沖劑的非天然存在的血漿樣溶液，它包含(i)電解質(zhì)；(ii)膨脹劑；(iii)動(dòng)態(tài)緩沖系統(tǒng)；和(b)所述第二種液體組合物是液體血液組合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述電解質(zhì)包括Na+，Mg2+，Ca2+和Cl-。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述非天然存在的血漿樣溶液還包含K+。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶液還包括凝血因子。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述動(dòng)態(tài)緩沖系統(tǒng)包含有機(jī)羧酸、其鹽或酯。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述非天然存在的血漿樣溶液進(jìn)一步包含選自單糖和二糖的糖。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中液體血液組合物是全血或其衍生物。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述液體血液組合物不能最終熱消毒。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法還包括導(dǎo)入至少一種額外的液體組合物。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法還包括降低所述對(duì)象的溫度。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法還包括將所述對(duì)象置于高壓環(huán)境下。12.一種用于輸注方法的試劑盒，所述試劑盒包含(a)一種不含常規(guī)生物緩沖劑的合成的血漿樣溶液，它包含(i)電解質(zhì)；(ii)膨脹劑；(iii)動(dòng)態(tài)緩沖系統(tǒng)；和(b)進(jìn)行權(quán)利要求1所述的方法的說明書。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的試劑盒，其中所述電解質(zhì)包括Na+，Mg2+，Ca2+和Cl-。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，其中所述合成的血漿樣溶液還包含K+。15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的試劑盒，其中所述膨脹劑是聚合物。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的試劑盒，其中所述聚合物是多糖。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的試劑盒，其中所述多糖是淀粉。18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的試劑盒，其中所述動(dòng)態(tài)緩沖系統(tǒng)包含有機(jī)羧酸、其鹽或酯。19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的試劑盒，其中所述合成的血漿樣溶液還包含選自單糖和二糖的糖。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的試劑盒，其中所述糖是葡萄糖。21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中所述試劑盒進(jìn)一步包含至少一種額外的液體組合物。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的試劑盒，其中所述額外的液體組合物是液體血液組合物。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述液體血液組合物是全血。24.一種輸注系統(tǒng)，它包含將液體導(dǎo)入和取出對(duì)象循環(huán)系統(tǒng)的裝置；(a)一種不含常規(guī)生物緩沖劑的合成的血漿樣溶液，它包含(i)電解質(zhì)；(ii)膨脹劑；(iii)動(dòng)態(tài)緩沖系統(tǒng)；和(b)一種液體血液組合物，它包含至少一種天然存在的血液組分。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)進(jìn)一步包含調(diào)節(jié)所述對(duì)象溫度的裝置。26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)進(jìn)一步包含調(diào)節(jié)所述對(duì)象的環(huán)境壓力的裝置。全文摘要本發(fā)明提供了用于輸注用途的方法和組合物。在本發(fā)明方法中,用至少兩種液體組合物對(duì)對(duì)象或其衍生物(如分離的器官或組織)進(jìn)行輸注、灌注和/或輸液。第一種液體組合物是非天然存在的不含生物學(xué)緩沖劑的血漿樣溶液,第二種液體組合物是液體血液組合物。在一個(gè)較佳的實(shí)施方案中,在導(dǎo)入液體血液組合物后,將額外量的第一種溶液或其衍生物給予患者。本發(fā)明還提供了進(jìn)行該方法的試劑盒和系統(tǒng)。本發(fā)明方法和組合物可用于各種輸注用途,包括治療低于體溫的外科手術(shù)、低溫程序等。文檔編號(hào)A61K31/7016GK1346286SQ00806029公開日2002年4月24日申請(qǐng)日期2000年1月24日優(yōu)先權(quán)日1999年2月3日發(fā)明者P·E·澤加爾,H·D·巍茨,H·斯滕伯格申請(qǐng)人:生物時(shí)代股份有限公司