專利名稱：治療瘧疾的組合物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及atovaquone即{2-[4-(4-氯苯基)環(huán)已基]-3-羥基-1，4-萘醌}，氯胍即{1-(4-氯苯基)-5-異丙基雙胍鹽酸鹽}和伯氨喹啉即{(RS)-8-(4-氨基-1-甲基丁基氨基)-6-甲氧基喹啉二磷酸鹽}的組合物，其具有抗瘧活性。更具體地說，本發(fā)明涉及使用這種組合物來治療和預(yù)防間日瘧原蟲引起的瘧疾。
治療瘧疾的atovaquone和氯胍的組合物先前已被公開，例如在國際專利申請(qǐng)WO 9412164中，其全部公開內(nèi)容已收入本文供參考。Atovaquone和氯胍的組合物可以名稱Malarone(Glaxo Wellcomegroup of Companies的注冊商標(biāo))商購，它是含有250mg atovaquone和100mg氯胍的固定劑量的組合物。
為了抵制抗藥性和改進(jìn)抗瘧化學(xué)療法，同時(shí)或相繼使用一種以上的抗瘧藥組合物，正成為標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療手段。然而許多這種組合物是對(duì)抗性的，導(dǎo)致治療效果差，和經(jīng)常難以控制劑量，增加不能徹底治療患者的可能性。加之，有四類人體瘧疾的寄生蟲，其中的每一種對(duì)于抗瘧藥的任何組合物都可有不同的反應(yīng)。尤其是間日瘧原蟲引起的瘧疾難以成功治療，因?yàn)樵谟么蠖鄶?shù)抗瘧藥物治療后，在肝臟中存留著該寄生蟲的潛伏形式。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過把a(bǔ)tovaquone，氯胍和伯氨喹啉組合，增強(qiáng)了抗瘧活性。本發(fā)明尤其適合間日瘧原蟲引起的瘧疾的治療和預(yù)防。
在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種治療和/或預(yù)防包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的瘧疾，尤其是間日瘧原蟲引起的瘧疾的方法，該法包括服用有效治療量的atovaquone和同時(shí)或相繼服用有效治療量的氯胍和同時(shí)或相繼服用有效治療量的伯氨喹啉。
在本申請(qǐng)書和權(quán)利要求書中，除非上下文另有要求，應(yīng)懂得“comprise(包含)”一詞及其變化如“comprises”和“comprising”意指包括已說明的整體或步驟或整體的組合，但不包括任何其他的整體或步驟或幾個(gè)整體的組合或步驟。
優(yōu)選atovaquone和氯胍同時(shí)服用和伯氨喹啉繼后服用。更優(yōu)選atovaquone和氯胍以5∶2的比例同時(shí)服用，隨后服用伯氨喹啉。更優(yōu)選atovaquone和氯胍是以固定劑量的組合物Malarone服用，隨后服用伯氨喹啉。
于是，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的具體實(shí)施方案中提供一種治療和/或預(yù)防包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的瘧疾，特別是間日瘧原蟲引起的瘧疾的方法，該法包括同時(shí)服用比例為5∶2的有效治療量的atovaquone和氯胍和繼之服用有效治療量的伯氨喹啉。
在第二個(gè)方面，本發(fā)明提供用atovaquone來制造一種藥劑，將其與氯胍和伯氨喹啉或相繼或同時(shí)服用，來治療和/或預(yù)防包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物是瘧疾，特別是間日瘧原蟲引起的瘧疾。
另一方面，本發(fā)明提供用atovaquone和氯胍制造一種藥劑，將它與伯氨喹啉相繼服用來治療和/或預(yù)防包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的瘧疾，尤其是間日瘧原蟲引起的瘧疾。
在這一方面的一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供使用5∶2比例的atovaquone和氯胍制造一種藥劑，將其與伯氨喹啉相繼服用來治療和/或預(yù)防包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的瘧疾，尤其是間日瘧原蟲引起的瘧疾。
還有一個(gè)方面，本發(fā)明提供使用atovaquone，氯胍和伯氨喹啉制造一種藥劑來治療和/或預(yù)防包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的瘧疾，尤其是間日瘧原蟲引起的瘧疾。
按常規(guī)，atovaquone，氯胍和伯氨喹啉是一起服用的。優(yōu)選按一種更有效比例服用atovaquone，氯胍和伯氨喹啉。
因此，根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的組合物，其中atovaquone，氯胍和伯氨喹啉是以一種更有效比例存在的。
這里所用的術(shù)語“更有效比例”是指atovaquone，氯胍和伯氨喹啉是以如此一種比例存在，以致組合物的抗瘧活性大于atovaquone，氯胍或伯氨喹啉任何一種單獨(dú)的抗瘧活性或?qū)诟鲉为?dú)組分的添加物的組合物所預(yù)期的加和活性。因此在所提供的聚合物中各單獨(dú)組分是起協(xié)同作用的，它們以更有效比例存在。
可成功地用于治療瘧疾，尤其是間日瘧原蟲引起的瘧疾的更有效比例的范圍是1-250∶1-1000∶1的氯胍atovaquone伯氨喹啉。加強(qiáng)比例為2-100∶5-200∶1是適宜的。一個(gè)特別優(yōu)選的更有效比例的范圍是4-30∶10-75∶1.
按照本發(fā)明的進(jìn)一步的一個(gè)方面，提供一種與單獨(dú)服用atovaquone，氯胍和伯氨喹啉相結(jié)合的組合物。優(yōu)選該組合含有5∶2比例的atovaquone和氯胍以及伯氨喹啉。最優(yōu)選該組合物含有Malarone和伯氨喹啉。
當(dāng)然，atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的組合物作為抗瘧劑所要求的有效量是不同的，并最終要看針對(duì)的是醫(yī)學(xué)從事者還是獸醫(yī)從事者。需考慮的因素包括服用的途徑和配方的特性，哺乳動(dòng)物的體重、年齡和一般狀況，以及所需治的該疾病的特性和嚴(yán)重性。一般而言，為治療瘧疾，給人的合適的有效服用劑量范圍是每千克體重每天0.2-20mg氯胍，每千克體重每天2.0mg-100mg atovaquone，和每千克體重每天0.05mg-10mg伯氨喹啉，例如0.5-15mg/kg/天的氯胍，4-50mg/kg/天的atovaquone和0.1-5mg/kg/天的伯氨喹啉，特別是3-10mg/kg/天的氯胍，10-25mg/kg/天的atovaquone和0.2-2mg/kg/天的伯氨喹啉。優(yōu)選atovaquone和氯胍同時(shí)服用3天和伯氨喹啉單獨(dú)服用14天。
預(yù)防瘧疾的給人服用的合適有效劑量范圍是每千克體重每天0.05-20mg的氯胍，每千克體重每天0.2-50mg的atovaquone和每千克體重每天0.05-10mg的伯氨喹啉，例如0.1-10mg/kg/天的氯胍，0.5-20mg/kg/天的atovaquone和0.1-5mg/kg/天的伯氨喹啉，特別是0.5-5mg/kg/天的氯胍，1-10mg/kg/天的atovaquone和0.2-2mg/kg/天的伯氨喹啉。優(yōu)選在暴露于瘧疾期間同時(shí)服用atovaquone和氯胍，和暴露結(jié)束后再服7天，以及在暴露于瘧疾結(jié)束后服用伯氨喹啉14天。
應(yīng)當(dāng)了解，上面提出的劑量是根據(jù)藥物本身計(jì)算的。
對(duì)于本發(fā)明的應(yīng)用而言，atovaquone，氯胍和伯氨喹啉優(yōu)選作為藥用配方提供。
藥用配方包括活性成分(即atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的組合物)連同其一種或多種藥用可接受的載體以及任意的其他治療和/或預(yù)防成分。所說的載體必須是在與配方的其他成分相容的意義上是可接受的，并且對(duì)其接受者是無害的。
因此，本發(fā)明提供一種藥用配方，其含有atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的組合物與一種或數(shù)種其藥用可接受的載體結(jié)合。優(yōu)選atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的組合物按加強(qiáng)比例組合。
本發(fā)明還提供一種制備藥用配方的方法，該法包括產(chǎn)生atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的組合物與一種或多種其藥用可接受的載體的結(jié)合物。
atovaquone和氯胍的組合物常規(guī)地可以單位劑量形式的藥用配方出現(xiàn)。常規(guī)的單位劑量配方含有上述活性成分的量為5mg-3g每種，例如25mg-2g每種。典型的單位劑量可包含例如500mg的atovaquone，200mg的氯胍和15mg的伯氨喹啉。
藥用配方包括那些適合于口服、局部(包括皮膚、口腔和舌下)、直腸和非腸道(包括皮下的、皮內(nèi)的、肌內(nèi)的和靜脈內(nèi)的)給藥，以及通過鼻-胃管給藥。這種配方可在合適時(shí)常規(guī)地分立的劑量裝置中提供，和可以通過藥學(xué)工藝中公知的任何方法制備。所有方法均包括將活性成分與液體載體或細(xì)碎的固體載體或二者結(jié)合的步驟，和然后，如果需要，把產(chǎn)物加工成所需的配方。
適合于口服的藥物配方其中載體是固體的優(yōu)選以單位劑量配方提供，如大丸劑、膠囊或片劑，每種均含有預(yù)定量的活性成分。片劑可以用壓縮或模塑來制做，任選地帶有一種或多種助劑。壓縮片劑可通過在一個(gè)合適的機(jī)器中壓縮來制備，自由流動(dòng)形式的活性成分如粉末或顆粒任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、隔離劑、表面活性劑或分散劑混合。模制片劑可通過模塑一種惰性液體稀釋劑得到。片劑可任選地包衣，如果不包衣，可任選地進(jìn)行修飾。膠囊可通過把活性成分單獨(dú)或與一種或多種助劑混合填入膠囊外殼和然后用通常的方法將其密封來制備。扁囊劑與膠囊類似，其中活性成分與任何助劑一起密封在米紙封皮內(nèi)。Atovaquone，氯胍和伯氨喹啉也可以配制成可分散的顆粒，它可以例如在服用之前懸浮在水中，或噴灑在食品上。這種顆?？梢园b在例如香囊中。其中載體是液體的適于口服的配方可以作為溶液或在含水液體或不含不液體中的懸浮體，或作為水包油液體乳劑提供。
口服用配方包括控制釋放劑量形式，例如片劑，其中活性成分是在適合的控制釋放的基體中配制的，或是合適的控制釋放的薄膜包敷的。這種配方特別適合于預(yù)防應(yīng)用。
該活性成分也可配制成適合于經(jīng)鼻-胃管服用的溶液或懸浮液。
適于直腸給藥的藥用配方，其中載體是固體的，最好是作為單位劑量栓劑提供。適宜的載體包括可可脂和其他通常用于該技藝的材料。栓劑可方便地形成，方法是將活性組合物與軟化的或熔融的載體混合，隨后在模具中冷凝和成型。
適合于非腸道給藥的藥用配方包括活性組合物在含水或含油媒介物中的溶液或懸浮液。可注射的制劑可適合于快速濃注或連續(xù)灌輸。這種制劑很容易以單位劑量或多次劑量容器的形式提供，這種容器在該配方引入后密封直至需要應(yīng)用前。另外，活性成分也可以是粉末形式的，它們是與合適的媒介物如無菌、無致熱質(zhì)的水一起構(gòu)成的。
atovaquone和氯胍也可配制成長效儲(chǔ)存制劑，這種制劑可通過肌內(nèi)注射或通過移植，例如皮下或肌內(nèi)移植給藥。儲(chǔ)存制劑可包括，例如合適的聚合或疏水材料，或離子交換樹脂。這種長效配方特別適合于預(yù)防應(yīng)用。
應(yīng)當(dāng)懂得除了上面指出的載體成分外，上述用于各種途徑給藥的藥用配方可包括一種或數(shù)種另外的載體成分，如稀釋劑、緩沖劑、調(diào)味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)等，和包括用于使配方與要接受者的血液等滲的物質(zhì)。
適于獸醫(yī)應(yīng)用的組合物包括適合于口服，非腸道，和瘤胃內(nèi)(intrarumennal)給藥的那些。
制備atovaquone的方法在歐洲專利no.123,238中有述，其全部公開內(nèi)容已收入本文供參考。
生物數(shù)據(jù)45個(gè)成年人具有瘧疾的急性表現(xiàn)(例如發(fā)燒)和無性間日(vivax)寄生物血癥大于40寄生蟲/μl，對(duì)他們用1000mgatovaquone和400mg氯胍鹽酸鹽連續(xù)3天進(jìn)行治療，隨后每天30mg伯氨喹啉連用14天。
45個(gè)病人中有35人完成12周連續(xù)周期。33人(94％)具有充分的臨床反應(yīng)。2名患者(6％)在56天復(fù)發(fā)和被認(rèn)為是晚期治療失敗。
中值寄生間隙時(shí)間是88小時(shí)；中值發(fā)燒間隙時(shí)間是34小時(shí)。
本申請(qǐng)的說明書和權(quán)利要求書構(gòu)成了任何后繼申請(qǐng)言的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)。這種后繼申請(qǐng)的權(quán)利要求可能是針對(duì)本文所述的特征或組合特征。它們可采取產(chǎn)品、組合物、方法或應(yīng)用權(quán)利要求形式，和可能包括，以通過實(shí)施例和不加限制的形式，一種或多種下述權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物包括人類的瘧疾，尤其是間日瘧原蟲引起的瘧疾的方法，該法包含服用有效治療量的atovaquone和同時(shí)或相繼服用有效治療量的氯胍和同時(shí)或相繼服用有效治療量的伯氨喹啉。
2.應(yīng)用atovaquone制造一種藥劑，將它或相繼或同時(shí)與氯胍和伯氨喹啉服用，以治療和/或預(yù)防包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的瘧疾，尤其是間日瘧原蟲引起的瘧疾。
3.應(yīng)用atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的組合物制造一種治療和/或預(yù)防包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的瘧疾，尤其是間日瘧原蟲引起的瘧疾的藥劑。
4.一種atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的組合物，其中atovaquone，氯胍和伯氨喹啉是以一種更有效比例存在的。
5.一種含有分開服用atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的藥盒。
6.一種藥用配方，其包含與一種或數(shù)種藥用可接受的載體結(jié)合的atovaquone，氯胍和伯氨喹啉的組合物。
全文摘要
治療和預(yù)防由間日瘧原蟲引起的瘧疾感染的方法,其中將atovaquone,氯胍和伯氨喹啉的組合物給患者服用。
文檔編號(hào)A61P33/06GK1346267SQ00806064
公開日2002年4月24日 申請(qǐng)日期2000年4月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月9日
發(fā)明者J·D·查萊 申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司