專利名稱：馬杜拉酞嗪衍生物用作前炎癥細(xì)胞因子抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及本身是已知的和新的、作為前炎癥細(xì)胞因子抑制劑的馬杜拉酸(maduranic acid)衍生物用于制備治療由這些細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物的應(yīng)用。
IL-4控制T細(xì)胞的分化，先生成IL-4和IL-5，以增加Th2細(xì)胞的生成(A.Mori等，Intern.Immun.8(1996)，1889)。這3種細(xì)胞因子的作用最終引發(fā)以炎癥表現(xiàn)出來(lái)的病原體控制應(yīng)答。
許多疾病被認(rèn)為是與這一系統(tǒng)的失調(diào)有關(guān)。因而，對(duì)無(wú)害的外來(lái)物質(zhì)的過(guò)量的應(yīng)答可能是過(guò)敏性疾病的病因，例如，哮喘、鼻炎、結(jié)膜炎或皮炎。移植后的免疫保護(hù)應(yīng)答可能導(dǎo)致有害的排斥反應(yīng)。
能夠抑制白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-4和白細(xì)胞介素-5作用的物質(zhì)因此應(yīng)該具有治療意義，用于治療由這些細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病。
比如糖皮質(zhì)激素，例如，有強(qiáng)效抗炎和免疫抑制活性的倍氯米松或布地縮松已被證明能夠抑制IL-2、IL-4和IL-5(P.J.Barnes，Eur.Respir.J.9(1996)Suppl.22，154和J.Schmidt等，Europ.J.Pharm.260(1994)247)。副作用比如增加眼內(nèi)壓、增加對(duì)感染的易受性、損害激素控制系統(tǒng)(骨質(zhì)疏松、兒童生長(zhǎng)遲緩)可能限制糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。最后，環(huán)孢素A(CsA)已被發(fā)現(xiàn)對(duì)這三種細(xì)胞因子有抑制作用(B.Ryffel，Pharmacol.Rev.41(1989)，407)。也是在此情況下，各種副作用已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)(例如腎毒性)(D.Faulds，K.L.Goa，P.Benfield，Drugs 45(1993)953)。
本發(fā)明的目的是提供細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-2、白細(xì)胞介素-4和白細(xì)胞介素-5的非常活潑的抑制劑以用來(lái)制備治療由這些細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物。
馬杜拉酸或馬杜拉羥基內(nèi)酯是一種從馬拉杜放線菌屬(Actinomadura rubra)通過(guò)發(fā)酵得到的天然產(chǎn)物(DD 285 614W.F.Fleck，D.G.Strauss，J.Meyer，Z.Allg.Mikrobiol.18(1978)368-398)。該化合物的結(jié)構(gòu)(式1)被Paulus及其同事們說(shuō)明(E.F.Paulus，K.Dornberger，W.Werner，D.Fenske，Acta Cryst.C50(1994)2064-2067) 該化合物及其烷基同系物的抗菌作用、主要是對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的作用已被描述(W.F.Fleck等，Z.Allg.Mikrobiol.18(1978)，389)。
另外，一些式2和式3的馬杜拉酞嗪(maduraphthalazine)衍生物的合成已被描述，它們的抗微生物能力已被研究(E.Roemer等4th Int.Conf.on Chemical Synthesis of Antibiotics and RelatedMicrobial Products，Nashville，USA，1994)， 例如，其中-R為-H、-CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)2OH、苯基，和 例如，其中R1＝R2＝R3＝R4＝-CH3，R1＝R2＝R3＝R4＝-COCH3，R1＝R2＝-H和R3＝R4＝-CH3，R1＝R2＝-COCH3和R3＝R4＝-CH3，R1＝R2＝R4＝-H，和R3＝-COOCH3。
本發(fā)明因而涉及式4化合物 其中R1是氫，以及直鏈或支鏈的、任選被下列基團(tuán)一次或多次取代的C1-12-烷基-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8、-OSO2C1-6烷基、-OSO2C6-14芳基、-(CS)R7、-O(CO)R7、-(CO)R9、具有3-14個(gè)環(huán)成員的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的碳環(huán)、具有5-15個(gè)環(huán)成員和1-6個(gè)雜原子、優(yōu)選N、O和S的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的雜環(huán)，其中，C6-14芳基和所述的碳環(huán)和雜環(huán)取代基又可以任選地被R10一次或多次取代；單-或多不飽和的、直鏈或支鏈的、任選被下列基團(tuán)一次或多次取代的C1-12-鏈烯基-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8、-OSO2C1-6烷基、-OSO2C6-14芳基、-(CS)R7、-O(CO)R7、-(CO)R9、具有3-14個(gè)環(huán)成員的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的碳環(huán)、具有5-15個(gè)環(huán)成員和1-6個(gè)雜原子、優(yōu)選N、O和S的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的雜環(huán)，其中C6-14芳基和所述的碳環(huán)和雜環(huán)取代基又可以任選地被R10一次或多次取代；具有3-14個(gè)環(huán)成員的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的碳環(huán)，其任選地被下列基團(tuán)一次或多次取代-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8、-OSO2C1-6烷基、-OSO2C6-14芳基、-(CS)R7、-O(CO)R7、-(CO)R9，其中C6-14芳基又可以任選地被R10一次或多次取代；具有5-15個(gè)環(huán)成員和1-6個(gè)雜原子、優(yōu)選N、O和S的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的雜環(huán)，其任選地被下列基團(tuán)一次或多次取代-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8、-OSO2C1-6烷基、-OSO2C6-14芳基、-(CS)R7、-O(CO)R7、-(CO)R8，其中C6-14芳基又可以任選地被R10一次或多次取代；具有3-10個(gè)環(huán)成員、雜環(huán)系統(tǒng)含有1-6個(gè)雜原子、優(yōu)選N、O和S的碳環(huán)或雜環(huán)狀的飽和的或單或多不飽和的螺環(huán)，其任選地被下列基團(tuán)一次或多次取代-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8、-OSO2C1-6烷基、-OSO2C6-14芳基、-(CS)R7、-O(CO)R7、-(CO)R8，其中C6-14芳基又可以任選地被R10一次或多次取代；R2、R3、R4、R5、R6可以相同或不同，它們可以是氫，以及任選地被下列基團(tuán)一次或多次取代的、直鏈或支鏈C1-6--烷基-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-(CO)R8、-(CS)R7、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8；
任選地被下列基團(tuán)一次或多次取代的CO-C1-6烷基-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-(CO)R8、-(CS)R7、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8；任選地被下列基團(tuán)一次或多次取代的COO-C1-6烷基-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-(CO)R8、-(CS)R7、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8；R7是C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC6-14-芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、或具有3-14個(gè)環(huán)成員的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的碳環(huán)、或具有5-15個(gè)環(huán)成員和1-6個(gè)雜原子、優(yōu)選N、O和S的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的雜環(huán)；R8是-H、-C1-6-烷基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-OH、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、或具有3-14個(gè)環(huán)成員的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的碳環(huán)、或具有5-15個(gè)環(huán)成員和1-6個(gè)雜原子、優(yōu)選N、O和S的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的雜環(huán)；R9是-H、-C1-6-烷基、或具有3-14個(gè)環(huán)成員的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的碳環(huán)、或具有5-15個(gè)環(huán)成員和1-6個(gè)雜原子、優(yōu)選N、O和S的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的雜環(huán)；R10是-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-(CO)R8、-(CS)R7、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8，和A，B可以是-CH2-、-CH(OH)或A+B可以是-CH＝CH-。
本發(fā)明的化合物是新的，除了應(yīng)用實(shí)施例1-5中具有下列取代基的化合物R2、R3、R4、R5＝-H.
R6＝-CH3，A、B＝-CH2-，和R1＝-H、-CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)2OH、-苯基；以及具有下列取代基的式4化合物R1＝-苯基，R6＝-CH3，A、B＝-CH2-，和a) R2＝R3＝R4＝R5＝-CH3，b)R2＝R3＝R4＝R5＝-COCH3(應(yīng)用實(shí)施例12)，c)R2＝R3＝-H，和R4＝R5＝-CH3，d)R2＝R3＝-COCH3和R4＝R5＝-CH3，e)R2＝R4＝R5＝-CH3，和R3＝-H，f)R2＝R4＝R5＝-CH3，和R3＝-COCH3，g)R2＝R3＝R5＝-H，和R4＝-COCH3，h)R2＝R3＝R5＝-H，和R4＝-COOCH3(應(yīng)用實(shí)施例7)，i)R2＝R3＝R5＝-H，和R％-CH2COOH。
本發(fā)明進(jìn)一步地涉及式4化合物的可藥用鹽。可藥用鹽是用常規(guī)方法，通過(guò)將堿用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸中和得到的，或通過(guò)將酸用無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿中和得到的。適宜的無(wú)機(jī)酸的例子是鹽酸、硫酸、磷酸或氫溴酸；適宜的有機(jī)酸的例子是羧酸、磺酸，比如醋酸、酒石酸、乳酸、丙酸、羥基乙酸、丙二酸、馬來(lái)酸、富馬酸、鞣酸、琥珀酸、藻酸、苯甲酸、2-苯氧苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、水楊酸、3-氨基水楊酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、煙酸、異煙酸、草酸、氨基酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸或萘-2-磺酸。適宜的無(wú)機(jī)堿的例子是氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氨；有機(jī)堿的例子是胺、但優(yōu)選叔胺，比如三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、喹啉、異喹啉、α-甲基吡啶、β-甲基吡啶、γ-甲基吡啶、喹哪啶或嘧啶。
此外，可以通過(guò)已知的方法將有叔胺基的衍生物在季銨化劑存在下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的季銨鹽得到式4化合物的可藥用鹽。適宜的季銨化劑的例子是烷基鹵化物，比如甲基碘、乙基溴和n-丙基氯，也可以是芳基烷基鹵化物，比如芐基氯或2-苯乙基溴。
本發(fā)明進(jìn)一步地涉及含有不對(duì)稱碳原子的式4化合物的D型化合物、L型化合物和D，L混合物，在多個(gè)不對(duì)稱碳原子的情況下，還涉及它們的非對(duì)映形式。含有不對(duì)稱碳原子并且通常以外消旋體得到的式4化合物可用已知方法例如光學(xué)活性的酸拆分成光學(xué)活性異構(gòu)體。然而，也可能從頭開(kāi)始使用光學(xué)活性的起始原料，在此種情況下得到的最終產(chǎn)物是一種相應(yīng)的光學(xué)活性化合物或非對(duì)映體化合物。
本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽作為細(xì)胞因子IL-2、IL-4和IL-5的抑制劑用于制備治療由這些細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物的應(yīng)用。
這些疾病包括例如，支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)癥皮炎、濕疹、變應(yīng)性脈管炎；由嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥比如嗜酸性粒細(xì)胞筋膜炎、嗜酸性粒細(xì)胞肺炎和PIE綜合癥；自身免疫病比如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕脊椎炎、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬皮病、牛皮癬、腎小球腎炎和眼色素層炎、依賴胰島素糖尿病和敗血癥。
本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽另外還可用于制備細(xì)胞、組織或器官移植后的預(yù)防排斥反應(yīng)的藥物。
除了常規(guī)的助劑、載體和添加劑外，這些藥物是使用有效量的本發(fā)明的化合物或其鹽制備的。
活性成分的劑量可根據(jù)給藥途徑、病人的年齡、體重、欲治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度及類似因素來(lái)改變。每日劑量通常為0.001-100mg，可以作為給藥的單一劑量一次服用或分成每日兩次或多次給藥。
適宜的給藥形式是口服、非經(jīng)胃腸、靜脈、經(jīng)皮、局部、吸入和鼻內(nèi)給藥制劑。
通常使用蓋侖制劑比如片劑、包衣片、膠囊、分散粉末、顆粒、水溶液、水懸浮液或油性懸浮液、糖漿、汁液或滴劑。
固體藥物形式可含有比如惰性成分和載體，例如，碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸鈉、乳糖、淀粉、甘露糖醇、藻酸鹽、明膠、瓜爾膠、硬脂酸鎂或硬脂酸鋁、甲基纖維素、滑石、高分散硅石、硅油、高分子量脂肪酸(比如硬脂酸)、明膠、瓊脂或植物或動(dòng)物脂和油、固體高分子量聚合物(比如聚乙二醇)；如果需要的話，適于口服的制劑可另外含有調(diào)味劑和/或甜味劑。
液體藥劑可以是滅菌的，和/或需要時(shí)可含有助劑，比如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、滲透劑、乳化劑、分散劑、增溶劑、鹽、糖或糖醇以調(diào)節(jié)滲透壓或緩沖，和/或需要時(shí)可含有粘度調(diào)節(jié)劑。這些類型的添加劑的例子是酒石酸和檸檬酸緩沖液、乙醇、配位劑(比如乙二胺四乙酸及其無(wú)毒鹽)。適于調(diào)節(jié)粘度的是比如高分子量聚合物，例如，液態(tài)聚環(huán)氧乙烷、微晶纖維素、羧甲基纖維素、聚乙吡咯烷酮、葡聚糖或明膠。固體載體的例子是淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、滑石、高分散硅石、高分子量脂肪酸(比如硬脂酸)、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動(dòng)物和植物脂、固體高分子量聚合物比如聚乙二醇。
非經(jīng)胃腸或局部使用的油懸浮液可含有比如合成或半合成植物油，例如，各種情況下，脂肪酸鏈上具有8-22個(gè)碳原子的液態(tài)脂肪酸酯，例如，棕櫚酸、月桂酸、十三烷酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、十四烷酸、二十二烷酸、十五烷酸、亞油酸、反油酸、巴西烯酸、芥酸或油酸，其被比如具有1-6個(gè)碳原子的一至三元醇酯化，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或它們的異構(gòu)體、乙二醇或丙三醇。這些類型的脂肪酸酯的例子是市售的Miglyols、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、6-癸酸PEG酯、飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、多乙氧基丙三醇三油酸酯、油酸乙酯、含蠟脂肪酸酯比如，人工鴨尾脂腺脂肪、椰子脂酸異丙酯、油酸油酯、油酸癸酯、乳酸乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯、特別是多元醇脂肪酸酯。同樣適宜的是不同粘度的硅油或脂肪醇，比如異十三烷醇、2-辛基十二烷醇、十六烷基硬脂醇或油醇，脂肪酸，例如油酸。進(jìn)一步地，可以使用植物油，比如蓖麻油、杏仁油、橄欖油、芝麻油、棉籽油、花生油或豆油。
適宜的溶劑、凝膠劑和增溶劑是水或與水混溶的溶劑。適宜的例子是乙醇或異丙醇、芐醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇、也可以是鄰苯二甲酸酯、己二酸酯、丙二醇、丙三醇、二-或三-丙二醇、蠟、甲基纖維素、溶纖劑、酯、嗎啉、二噁烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、環(huán)己酮等。
可用的成膜劑是，比如可以溶解或在水和有機(jī)溶劑中部分膨脹的纖維素醚，例如，羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素或可溶淀粉。
同樣地，凝膠劑和成膜劑的混合形式也是完全可能的。這種情況下使用的，特別是比如離子型大分子，例如羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸以及它們的鹽，支鏈淀粉半乙醇酸鈉、作為鈉鹽的藻酸或藻酸丙二醇酯、阿拉伯膠、黃原膠、瓜爾膠或角叉膠。
可使用的進(jìn)一步的配制助劑是甘油、不同粘度的石蠟、三乙醇胺、膠原質(zhì)、尿囊素、novantisolic acid。也可能有必要對(duì)制劑使用表面活性劑、乳化劑或濕潤(rùn)劑，例如十二烷基硫酸鈉、脂族醇醚硫酸酯、N-十二烷基-β-亞氨基二丙酸二鈉鹽、多氧乙基化蓖麻油或油酸山梨醇酯、單硬脂酸山梨醇酯、多乙氧基醚(例如吐溫)、十六醇、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、多氧化乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚、十六烷基三甲基氯化銨或一/二烷基聚乙二醇醚磷酸單乙醇胺鹽。
制備所需制劑時(shí)，需要的時(shí)候，同樣地也有必要加入用于穩(wěn)定乳液的穩(wěn)定劑，比如蒙脫土或膠態(tài)硅石；或防止活性物質(zhì)被破壞的抗氧化劑，例如生育酚或丁基羥基苯甲醚；或防腐劑比如p-羥苯甲酸酯。
這些產(chǎn)品是在通常的滅菌或無(wú)菌條件下制造和分裝到容器中并密封的。
應(yīng)用實(shí)施例本發(fā)明化合物的下列代表物是通過(guò)舉例的方式被提到的

本發(fā)明的化合物可用已知的合成方法制備，例如通過(guò)下列變化方法2-苯基-10，12，15，16-四羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(5)將馬杜拉羥基內(nèi)酯與冰醋酸的5％的混合物與2摩爾當(dāng)量的苯肼混合并煮沸回流30分鐘。然后將反應(yīng)混合物室溫放置約12小時(shí)。抽濾，濾出結(jié)晶出來(lái)的紅色固體，用冰醋酸洗滌，干燥。將粗產(chǎn)物在索格利特萃取器中用四氫呋喃(THF)萃取。冷卻時(shí)，產(chǎn)品結(jié)晶析出，抽濾，濾出產(chǎn)品，干燥。收率約為理論量的大約83％。
mp350-353℃(分解)，MS(C32H22N2O8，M＝562)m/z＝563.0[M+H]+。
下列應(yīng)用實(shí)施例是用類似方法制備的10，12，15，16-四羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(1)mp＞360℃，MS(C26H18N2O8，M＝486)m/z＝487.2[M+H]+。
2-甲基-10，12，15，16-四羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(2)mp＞350℃，MS(C27H20N2O8，M＝500)m/z＝501.1[M+H]+。
2-丙基-10，12，15，16-四羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(3)mp350-351℃，MS(C29H24N2O8，M＝528)m/z＝529.1[M+H]+。
2-(2-羥乙基)-10，12，15，16-四羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(4)mp＞300℃，MS(C28H22N2O9，M＝530)m/z＝531.1[M+H]+。
2-(2-乙酰氧基乙基)-10，12，15，16-四羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(6)mp＞350℃，MS(C30H24N2O10，M＝572)m/z＝573.1[M+H]+。
2-(2-氨基乙基)-10，12，15，16-四羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(8)mp＞350℃(分解)，MS(C28H25N3O8，M＝529)m/z＝530.1[M+H]+。
2-(2，2-二乙氧基乙基)-10，12，15，16-四羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(11)mp285℃，MS(C32H31N2O10，M＝603)m/z＝604.1[M+H]+。
2-(2-咪唑基)-10，12，15，16-四羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(15)mp＞350℃(分解)，MS(C29H20N4O8，M＝552)m/z＝553.1[M+H]+。
2-(2-吡啶基)-10，12，15，16-四羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(16)mp＞350℃，MS(C31H21N3O8，M＝563)m/z＝564.1[M+H]+。
下列進(jìn)一步的應(yīng)用實(shí)施例是用去甲基馬杜拉羥基內(nèi)酯作起始原料同樣地用類似于實(shí)施例(5)的方法制備的2-(2-吡啶基)-8，10，12，15，16-五羥基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(9)
mp＞350℃，MS(C30H19N3O8，M＝549)m/z＝550.1[M+H]+。
2-苯基-8，10，12，15，16-五羥基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(10)mp＞350℃，MS(C31H20N2O8，M＝548)m/z＝549.1[M+H]+。
制備demethyl馬杜拉羥基內(nèi)酯將40ml 35％的HBr溶于冰醋酸的溶液加到400mg(0.8mmol)馬杜拉羥基內(nèi)酯溶于50ml冰醋酸的溶液中，將混合物加熱至沸騰，煮沸1小時(shí)。冷至室溫后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干。用THF萃取粗產(chǎn)物。得到280mg demethyl馬杜拉羥基內(nèi)酯。收率為理論量的75％。
mp＞350℃(分解)，MS(C25H16O10，M＝476)m/z＝477.3[M+H]+。
2-苯基-10，15，16-三羥基-8-甲氧基-12-甲氧基羰基氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(7)將281.2mg(0.5mmol)2-苯基-10，12，15，16-四羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(5)溶于2ml 2M氫氧化鈉的溶液用5ml水稀釋。將該溶液調(diào)至5℃，攪拌下，加入2ml氯甲酸甲酯。隨后將該混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后用醋酸中和。吸濾，濾出沉淀的產(chǎn)物，得到260mg產(chǎn)品。收率為理論量的84％。
mp＞350℃，MS(C34H24N2O10，M＝620)m/z＝621.0[M+H]+。
2-苯基-10，12，15，16-四乙酰氧基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(12)將醋酐和吡啶各0.5ml加到167mg(0.3mmol)2-苯基-10，12，15，16-四羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(5)與5ml CH2Cl2的溶液中。加完1mg DMAP后，將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。為了后處理，將反應(yīng)混合物用稀鹽酸酸化，用CH2Cl2萃取水相。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。得到180mg產(chǎn)物。收率為理論量的83％。
mp273℃，MS(C40H30N2O12，M＝730.7)m/z＝731.5[M+H]+。
2-苯基-12-烯丙基-10，15，16-三羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(17)攪拌下，連續(xù)地將10ml水、10mg溴化四丁銨、120mg(3mmol)氫氧化鈉細(xì)粉和0.26ml(2.8mmol)烯丙基溴加到1g(1.78mmol)2-苯基-10，12，15，16-四羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(5)溶于10ml CH2Cl2的溶液中，各種物料加入時(shí)間隔數(shù)分鐘。室溫24小時(shí)后，將混合物用40ml水稀釋，用10％HCl溶液酸化。分出有機(jī)相，水相用30ml CH2Cl2萃取兩次。合并有機(jī)相，用MgSO4干燥，不需要預(yù)先濃縮，通過(guò)20g硅膠60過(guò)濾，用CH2Cl2洗脫至無(wú)色，蒸發(fā)至干。得到370mg產(chǎn)物。收率為理論量的35％。
mp163℃，MS(C35H26N2O8，M＝602)m/z＝603.0[M+H]+。
2-苯基-10，12，15，16-四羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-9，14-二氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(13)將一勺尖過(guò)氧化二苯甲酰加到1.1g(1.5mmol)2-苯基-10，12，15，16-四乙酰氧基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(12)和0.53g(3mmol)N-溴代琥珀酰亞胺與120ml四氯甲烷和30ml 1，1，2，2-四氯乙烷的混合物中，略微回流下，將混合物攪拌直到轉(zhuǎn)化完全。冷卻后，將反應(yīng)混合物用Na2S2O3溶液和水洗滌。將用Na2SO4干燥過(guò)的溶液蒸發(fā)至干。將殘留物溶于20ml四氫呋喃，用冰冷卻下，加入2.1ml sym-可力丁。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后傾入冰冷的稀檸檬酸溶液中。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，濃縮。
在冰冷卻下，將得到的中間體2-苯基-10，12，15，16-四乙酰氧基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-9，14-二氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮112mg(0.15mmol)溶于2.3ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液與2.3ml 1M的氫氧化鉀溶液混合，并在室溫下攪拌2小時(shí)。用檸檬酸水溶液酸化，產(chǎn)物沉淀析出，為紅色固體(78mg)。收率為理論量的93％。
MS(C23H20N2O8，M＝560)m/z＝561[M+H]+。
2-苯基-6，7，10，12，15，16-六羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-6，7，9，14-四氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮(14)將222mg(0.88mmol)四氧化鋨(VIII)和142μl(1.77mmol)吡啶加到516mg(0.71mmol)2-苯基-10，12，15，16-四乙酰氧基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-9，14-二氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮溶于7ml二噁烷的溶液中。然后將混合物室溫?cái)嚢?天。為了分解鋨酸酯，將混合物用乙醇稀釋，加完NaHSO3水溶液后，劇烈攪拌1小時(shí)。用CH2Cl2萃取產(chǎn)物，合并有機(jī)相，用水洗滌，用Na2SO4干燥。將粗產(chǎn)物吸附到硅膠上，用5∶1的甲苯/甲醇洗脫。得到371mg深黃色固體。
在冰冷卻下，將得到的中間體2-苯基-10，12，15，16-四乙酰氧基-6，7-二羥基-8-甲氧基-11-甲基-9，14-二氧代-9，14-二氫-并四苯并[1，2-g]酞嗪-1-酮100mg(0.13mmol)溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液與2ml 1M的氫氧化鉀溶液混合，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用檸檬酸水溶液酸化，產(chǎn)物沉淀析出，為紅色固體(60 mg)。收率為理論量的77％。
MS(C32H22N2O10，M＝594)m/z＝595[M+H]+。
為了測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)所述細(xì)胞因子的作用，對(duì)抑制T細(xì)胞釋放IL-2、IL-4和IL-5進(jìn)行了體外研究。抑制Jurkat細(xì)胞釋放IL-2方法將Jurkat細(xì)胞(克隆E6-1，批號(hào)F-12871，由ATCC，Rockville，MD提供)在微量滴定板中以每孔50μl、大約100,000個(gè)細(xì)胞進(jìn)行接種，并在恒溫箱中預(yù)先恒溫(5％CO2/37℃/100％濕度)。所用培養(yǎng)基是帶有HEPES/10％FKS/2mM谷氨酰胺/100U/ml青霉素/100mg/ml鏈霉素和50μM巰基乙醇的RPMI-1640。3小時(shí)后，使用各種濃度的待測(cè)物質(zhì)(每孔100μl)。為了測(cè)定自發(fā)值和最大值，各種情況下，只使用培養(yǎng)基/O.2％DMSO。加入物質(zhì)和培養(yǎng)30分鐘后，各種情況下，每一小孔中都用25μl lonomycin(最終濃度1μM，Sigma I-0634)和肉豆蔻酸乙酸佛波酯(phorbol myristate acetate)(PMA，最終濃度25ng/ml，Sigma P-8139)進(jìn)行激發(fā)。自發(fā)值使用50μl培養(yǎng)基代替lonomycin/PMA。然后培養(yǎng)過(guò)夜。在IL-2 ELISA中(Pharmingen，俘獲mab18951 D，測(cè)定mab20672 D)測(cè)定未稀釋的上清夜。用分對(duì)數(shù)-對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖分析IC50測(cè)定值。

抑制D10.G4.1細(xì)胞(D10)釋放IL-4方法將D10細(xì)胞在帶有Rat StimTM(Collaborative Biomedical公司的產(chǎn)品，Bedford MA)的培養(yǎng)基(RPMI-1640與HEPES/10％FKS/2mM谷氨酰胺/100U/ml青霉素/100mg/ml鏈霉素和50μm巰基乙醇)中保溫和培養(yǎng)3天后，離心，用不含Rat StimTM的培養(yǎng)基洗滌，在微量滴定板中以每孔40,000至60,000個(gè)細(xì)胞的濃度進(jìn)行接種并于37℃/5％CO2/100％濕度的條件下培養(yǎng)3.5小時(shí)。然后各種情況下每孔50μl使用各種濃度的待測(cè)物質(zhì)。最大值和自發(fā)值測(cè)定時(shí)各自使用50μl培養(yǎng)基/0.4％DMSO。再培養(yǎng)30分鐘后，各種情況下，每孔用50μl抗-CD3抗體(145-2C11，Cedarlane Laboratories有限公司，Hornby/安大略省)進(jìn)行激發(fā)(最終稀釋度1∶100)。自發(fā)值測(cè)定使用50μl培養(yǎng)基。培養(yǎng)過(guò)夜后，在IL-4 ELISA中測(cè)定上清液(Pharmingen俘獲mab18031 D；測(cè)定mab18042 D)。用分對(duì)數(shù)-對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖分析IC50測(cè)定值。

抑制D10.G 4.1細(xì)胞(D10)釋放IL-5方法將D10細(xì)胞在帶有Rat StimTM(Collaborative BiomedicalProducts，Bedford MA)的培養(yǎng)基(RPMI-1640與HEPES/10％FKS/2mM谷氨酰胺/100U/ml青霉素/100mg/ml鏈霉素和50μM巰基乙醇)保溫和培養(yǎng)3天后，離心，用不含Rat StimTM的培養(yǎng)基洗滌，在微量滴定板中以每孔40,000至60,000個(gè)細(xì)胞的濃度進(jìn)行接種并于37℃/5％CO2/100％濕度的條件下培養(yǎng)3.5小時(shí)。然后各種情況下每孔50μl使用各種濃度的待測(cè)物質(zhì)。測(cè)定最大值和自發(fā)值各使用50μl培養(yǎng)基/0.4％DMSO。再培養(yǎng)30分鐘后，各種情況下，每孔用50μl抗-CD3抗體(145-2C1l，Cedarlane Laboratories有限公司，Hornby/安大略省)進(jìn)行激發(fā)(最終稀釋度1∶100)。測(cè)定自發(fā)值使用50μl培養(yǎng)基。培養(yǎng)過(guò)夜后，在IL-5 ELISA中測(cè)定上清液(Pharmingen俘獲mab18051D；測(cè)定mab18062D)。用分對(duì)數(shù)-對(duì)數(shù)坐標(biāo)圖分析IC50測(cè)定值。

已發(fā)現(xiàn)的抑制細(xì)胞因子IL-2、IL-4和IL-5的重要性可通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)來(lái)證明，例如研究本發(fā)明化合物對(duì)哮喘病人晚期反應(yīng)的作用。通過(guò)吸入卵白蛋白使豚鼠劇烈致敏24小時(shí)后對(duì)晚期嗜酸性粒細(xì)胞的抑制用Dunkin-Hartley豚鼠進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)，測(cè)定化合物對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞肺滲透的抑制作用，這些豚鼠已經(jīng)被卵白蛋白劇烈地敏化。敏化作用是通過(guò)兩次皮下注射10μg卵白蛋白與1mg氫氧化鋁溶于0.5ml生理鹽水為佐藥的懸浮液進(jìn)行的。兩次注射的時(shí)間間隔為14天。第二次注射7天后，將準(zhǔn)備暴露于卵白蛋白氣霧中的對(duì)照組的動(dòng)物預(yù)先用順丁烯二酸美吡胺(10mg/kg i.p.)進(jìn)行處理，以防止它們因過(guò)敏反應(yīng)而死。30分鐘后，將這些動(dòng)物放在塑料箱中，在卵白蛋白氣霧(0.5mg/ml)中暴露30秒，卵白蛋白氣霧是用空氣壓縮(19.6kPa)噴霧器噴出的。對(duì)照組的動(dòng)物被暴露于生理鹽水氣霧中。在卵白蛋白氣霧中暴露24小時(shí)后(免疫性試驗(yàn))，將這些動(dòng)物用過(guò)量的氨基甲酸乙酯麻醉(i.p.每千克體重1.5g)，用2×5ml生理鹽水進(jìn)行支氣管肺胞洗胃。收集洗滌的流體，在轉(zhuǎn)速300rpm下離心10分鐘，然后將細(xì)胞片狀沉淀物重新懸浮于1ml生理鹽水中。用Becton-Dickinson嗜酸性粒細(xì)胞試驗(yàn)儀器(N.5877)將嗜酸性粒細(xì)胞染色，并用Neubauer室計(jì)數(shù)。每次試驗(yàn)包括兩個(gè)對(duì)照組(暴露于生理鹽水氣霧和暴露于卵白蛋白溶液氣霧)。
過(guò)敏原免疫性試驗(yàn)前2小時(shí)，將試驗(yàn)物質(zhì)與10％聚乙二醇300和0.5％5-羥乙基纖維素的懸浮液腹膜內(nèi)注射或口服給藥。將對(duì)照組用對(duì)應(yīng)于試驗(yàn)物質(zhì)的賦形劑進(jìn)行處理。各對(duì)照組和試驗(yàn)組的動(dòng)物數(shù)為3-10只。結(jié)果列于下表表

A＝卵白蛋白免疫性試驗(yàn)和賦形劑對(duì)照組的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)。B＝試驗(yàn)物質(zhì)處理組卵白蛋白免疫性試驗(yàn)的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)。C＝0.9％NaCl免疫性試驗(yàn)和賦形劑對(duì)照組的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)。X＝平均值 s＝標(biāo)準(zhǔn)誤差本發(fā)明化合物因此特別適用于制備治療與嗜酸性粒細(xì)胞作用相關(guān)的疾病的藥物。
權(quán)利要求
1.式4的化合物 其中R1是氫，以及直鏈或支鏈的、任選地被下列基團(tuán)一次或多次取代的C1-12-烷基-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR6、-SO2R8、-OSO2C1-6烷基、-OSO2C6-14芳基、-(CS)R7、-O(CO)R7、-(CO)R9、具有3-14個(gè)環(huán)成員的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的碳環(huán)、具有5-15個(gè)環(huán)成員和1-6個(gè)雜原子、優(yōu)選N、O和S的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的雜環(huán)，其中C6-14芳基和所述的碳環(huán)和雜環(huán)取代基又可以任選地被R10一次或多次取代；單-或多不飽和的、直鏈或支鏈的、任選地被下列基團(tuán)一次或多次取代的C1-12-鏈烯基-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8、-OSO2C1-6烷基、-OSO2C6-14芳基、-(CS)R7、-O(CO)R7、-(CO)R9、具有3-14個(gè)環(huán)成員的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的碳環(huán)、具有5-15個(gè)環(huán)成員和1-6個(gè)雜原子、優(yōu)選N、O和S的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的雜環(huán)，其中C6-14芳基和所述的碳環(huán)和雜環(huán)取代基又可以任選地被R10一次或多次取代；具有3-14個(gè)環(huán)成員的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的碳環(huán)，其任選地被下列基團(tuán)一次或多次取代-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8、-OSO2C1-6烷基、-OSO2C6-14芳基、-(CS)R7、-O(CO)R7、-(CO)R9，其中C6-14芳基又可以任選地被R10一次或多次取代；具有5-15個(gè)環(huán)成員和1-6個(gè)雜原子、優(yōu)選N、O和S的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和雜環(huán)，其任選地被下列基團(tuán)一次或多次取代-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8、-OSO2C1-6烷基、-OSO2C6-14芳基、-(CS)R7、-O(CO)R7、-(CO)R8，其中C6-14芳基又可以任選地被R10一次或多次取代；具有3-10個(gè)環(huán)成員、雜環(huán)系統(tǒng)含有1-6個(gè)雜原子、優(yōu)選N、O和S的碳環(huán)或雜環(huán)狀的飽和的或單或多不飽和的螺環(huán)，其任選地被下列基團(tuán)一次或多次取代-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8、-OSO2C1-6烷基、-OSO2C6-14芳基、-(CS)R7、-O(CO)R7、-(CO)R8，其中C6-14芳基又可以任選地被R10一次或多次取代；R2、R3、R4、R5、R6可以相同或不同，并且代表氫，以及直鏈或支鏈的、任選地被下列基團(tuán)一次或多次取代的C1-6-烷基-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-(CO)R8、-(CS)R7、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8；任選地被下列基團(tuán)一次或多次取代的CO-C1-6烷基-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-(CO)R8-(CS)R7、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8；任選地被下列基團(tuán)一次或多次取代的COO-C1-6烷基-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-(CO)R8、-(CS)R7、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8；R7是C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14芳基、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6--烷基)2、-NHC6-14-芳基、-N(C6-14-芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、或具有3-14個(gè)環(huán)成員的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的碳環(huán)、或具有5-15個(gè)環(huán)成員和1-6個(gè)雜原子、優(yōu)選N、O和S的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的雜環(huán)；R8是-H、-C1-6-烷基、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14-芳基、-N(C6-14-芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-OH、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、或具有3-14個(gè)環(huán)成員的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的碳環(huán)、或具有5-15個(gè)環(huán)成員和1-6個(gè)雜原子、優(yōu)選N、O和S的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的雜環(huán)；R9是-H、-C1-6-烷基、或具有3-14個(gè)環(huán)成員的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的碳環(huán)、或具有5-15個(gè)環(huán)成員和1-6個(gè)雜原子、優(yōu)選N、O和S的單-、雙-或三環(huán)飽和的或單-或多不飽和的雜環(huán)；R10是-OH、-SH、-NH2、-NHC1-6-烷基、-N(C1-6-烷基)2、-NHC6-14芳基、-N(C6-14芳基)2、-N(C1-6烷基)(C6-14芳基)、-NHCOR7、-NO2、-CN、-(CO)R8、-(CS)R7、-F、-Cl、-Br、-I、-O-C1-6-烷基、-O-C6-14-芳基、-O(CO)R7、-S-C1-6-烷基、-S-C6-14-芳基、-SOR8、-SO2R8，和A，B可以是-CH2-、-CH(OH)或A+B可以是-CH＝CH-；以上化合物是新的，但除了下列式4化合物，其中R2、R3、R4、R6＝-H，R6＝-CH3，A、B＝-CH2-，X＝O，和R1＝-H、-CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)2OH、-CH2CHO、-苯基；以及下列式4化合物，其中R1＝-苯基，R6＝-CH3、A、B＝-CH2-，X＝O和a)R2＝R3＝R4＝R5＝-CH3，b)R2＝R3＝R4＝R5＝-COCH3，c)R2＝R3＝-H，和R4＝R5＝-CH3，d)R2＝R3＝-COCH3和R4＝R5＝-CH3，e)R2＝R4＝R5＝-CH3，和R3＝-H，f)R2＝R4＝R5＝-CH3，和R3＝-COCH3，g)R2＝R3＝R5＝-H，和R4＝-COCH3，h)R2＝R3＝R5＝-H，和R4＝-COOCH3，i)R2＝R3＝R5＝-H，和R4＝-CH2COOH。
2.權(quán)利要求1的已知的和新的式4化合物的生理可接受的鹽，其特征是通過(guò)將堿用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸中和、或通過(guò)將酸用無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿中和、或?qū)⑹灏芳句@化生成季銨鹽得到。
3.式4化合物及其鹽作為治療活性成分用于制備治療由細(xì)胞因子IL-2、IL-4和IL-5介導(dǎo)的疾病的藥物的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式4化合物及其鹽作為治療活性成分用于制備治療與嗜酸性粒細(xì)胞作用相關(guān)的疾病的藥物的特別優(yōu)選的應(yīng)用。
5.除了常規(guī)的生理上可接受的載體和/或稀釋劑或助劑以外還含有一種或多種權(quán)利要求3中的化合物的藥物。
6.制備權(quán)利要求5的藥物的方法，特征在于，將一種或多種權(quán)利要求3中的化合物與常規(guī)的生理可接受的載體和/或稀釋劑或其它助劑一起加工成藥物制劑或一起制成可用于治療的形式。
7.權(quán)利要求3中的式4化合物和/或權(quán)利要求5和6的藥物制劑單獨(dú)地或相互結(jié)合地或與載體和/或稀釋劑或其它助劑結(jié)合地使用的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及馬杜拉酞嗪衍生物用于前炎癥細(xì)胞因子抑制劑的應(yīng)用。式(4)的馬杜拉酞嗪衍生物能夠抑制細(xì)胞因子白細(xì)胞介素－2、白細(xì)胞介素－4和白細(xì)胞介素－5的作用,并且適用于制備藥物。
文檔編號(hào)A61P11/06GK1347408SQ00806298
公開(kāi)日2002年5月1日 申請(qǐng)日期2000年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月17日
發(fā)明者R·德拉黑姆, T·克倫巴赫, L·海尼施, E·勒默, N·赫夫根, H·波佩, P·于藤, W·哈爾斯, W·維爾納, U·格雷菲 申請(qǐng)人:德雷斯頓藥品工廠有限公司