專(zhuān)利名稱(chēng)：包含魚(yú)膠的快速分散劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及快速分散藥物組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及包含魚(yú)膠(fish gelatin)的凍干快速分散劑型。
Gole等人的第5,12,549號(hào)美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了一種快速分散基質(zhì)體系，其是如下制得的首先使分散在第一溶劑中的基質(zhì)形成體系固化，隨后使已固化的基質(zhì)與第二溶劑接觸，該第二溶劑在低于第一溶劑之固化點(diǎn)的溫度下與所述第一溶劑基本上是混溶的，基質(zhì)形成物質(zhì)和活性成分基本上不溶于所述第二溶劑，由此基本上除去第一溶劑得到快速分散基質(zhì)。
Ecanow的第5,079,018號(hào)美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了一種快速分散劑型，其包括水溶性且能夠水合的凝膠或者泡沫形成材料的多孔骨架結(jié)構(gòu)，而所述凝膠或者泡沫形成材料已與水進(jìn)行水合、用硬化劑硬化為水合狀態(tài)、并在低于0℃或更低的溫度下用液體有機(jī)溶劑脫水，以在水合液體的位置處形成空間。
已公布的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 93/12769(PCT/JP93/01631)描述了密度非常低的快速分散進(jìn)行，其是如下形成的用瓊脂使包含基質(zhì)形成物質(zhì)及活性成分的含水體系凝膠化，然后通過(guò)強(qiáng)制空氣或者真空干燥除去水。
Pebley等人的第5,298,261號(hào)美國(guó)專(zhuān)利描述了快速分散劑型，其包括已部分損壞的基質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，該網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)已在基質(zhì)崩壞溫度之上進(jìn)行真空干燥。但是，該基質(zhì)優(yōu)選至少部分地在基質(zhì)的平衡冷凍點(diǎn)以下干燥。
已公布的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 91/04757(PCT/US90/05206)公開(kāi)了包含泡騰崩解劑的快速分散劑型，該泡騰崩解劑是用于在與唾液接觸時(shí)泡騰，以使制劑快速崩解，并在口腔中分散活性成分。
Allen Jr.等人的第5,595,761號(hào)美國(guó)專(zhuān)利公開(kāi)了一種用于制造快速溶解片劑的粒狀載體基質(zhì)，其包括在溶液中具有凈電荷的第一多肽成分，如未水解的動(dòng)物膠；在溶液中具有與第一多肽成分之凈電荷相同符號(hào)的凈電荷的第二多肽成分，如水解動(dòng)物膠；以及填充劑，其中第一多肽成分和第二多肽成分總共為粒狀載體基質(zhì)重量的2-20％，而填充劑約為粒狀載體重量的60-96％；并且第二多肽成分在水溶液中的溶解度大于第一多肽成分的溶解度，第一多肽成分與第二多肽成分的重量比為約2∶1-1∶14，而且當(dāng)載體基質(zhì)被引入至含水環(huán)境中時(shí)，該載體基質(zhì)在低于約20秒的時(shí)間內(nèi)崩解。
Nguyen等人的EP 0 690 747 B1描述了包含賦形劑和至少一種活性成分的顆粒劑，所述賦形劑形成基質(zhì)，而活性成分均勻地分布在基質(zhì)體中，所述顆粒劑是用如下方法形成的制備均勻的膏狀混合物，其粘度在室溫(15-25℃)下測(cè)量時(shí)低于1Pa·s，并包含至少一種活性成分、生理學(xué)上可接受的親水性賦形劑以及水；將所得的均勻混合物擠出，并將擠出物切割成含水顆粒；在所得顆粒在重力作用下墜落由低于0℃的惰性氣流中通過(guò)時(shí)進(jìn)行冷凍；然后對(duì)顆粒進(jìn)行冷凍干燥。
第666,666號(hào)澳大利亞專(zhuān)利公開(kāi)了一種可快速崩解的多顆粒片劑，其包含賦形劑混合物，該賦形劑混合物中的活性物質(zhì)以包衣微晶或者任選包衣的微粒形式存在。該片劑被認(rèn)為在口腔中通常低于60秒即崩解。
Ecanow的第5,382,437號(hào)美國(guó)專(zhuān)利披露了一種多孔載體材料，該材料具有足夠的硬度以攜帶并給藥能夠被唾液快速溶出的活性藥物。Ecanow的多孔載體材料是如下形成的冷凍已液化的氨溶液，該溶液包括液氨、可溶于液氨中的凝膠或者泡沫材料、以及凝膠或者泡沫材料用的硬化劑，該硬化劑選自于單糖、多糖以及它們的組合，然后使如此形成的冷凍材料中的氨由冷凍態(tài)轉(zhuǎn)化為氣態(tài)，由此使該材料脫氨，在載體材料中冷凍氨的位置處形成空間。
已公布的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 93/13758(PCT/US92/07497)描述了物理強(qiáng)度增加的片劑，其是如下形成的混合并壓縮可熔融的粘合劑、賦形劑及藥物活性成分形成片劑，將粘合劑熔融入片劑中，然后使粘合劑固化。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用崩解劑以增加片劑在口服后的崩解速率。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用可揮發(fā)的成分以形成多孔片。在一些實(shí)施方案中，在口腔中的崩解速率低于10秒。
Heinemann等人的第3,885,026號(hào)美國(guó)專(zhuān)利以及Knitsch等人的第4,134,943號(hào)美國(guó)專(zhuān)利也描述了快速分散多孔片劑以及增加該片劑之物理強(qiáng)度的方法，其中首先壓縮片劑，然后使片劑中容易揮發(fā)的固體輔劑揮發(fā)，以得到所希望的孔隙率。
已公布的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 94/14422描述了干燥經(jīng)冷凍的不連續(xù)單元的方法，其中通過(guò)由液相轉(zhuǎn)化為氣相使溶劑從固體中蒸發(fā)出去，而不是如凍干時(shí)由固體升華為氣體。這是通過(guò)在低于組合物的平衡冷凍點(diǎn)的溫度下真空干燥來(lái)實(shí)現(xiàn)的，在所述平衡冷凍點(diǎn)處，溶劑(如水)發(fā)生相變。
雖然現(xiàn)有技術(shù)中已有許多制備快速分散劑型的方法和技術(shù)，但都沒(méi)有考慮到在此等快速分散劑型中與使用魚(yú)膠有關(guān)的益處，特別是使用未凝膠化、未水解的魚(yú)膠。由于難聞的味道，制藥工業(yè)避免使用由哺乳動(dòng)物得到的動(dòng)物膠。因此，仍需要經(jīng)改進(jìn)的快速分散劑型，其可以在口腔中快速釋放活性成分而且避免使用由哺乳動(dòng)物得到的動(dòng)物膠。
發(fā)明簡(jiǎn)述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如果使用魚(yú)膠、特別是未凝膠化的魚(yú)膠來(lái)制備快速分散劑型，與使用哺乳動(dòng)物衍生的動(dòng)物膠有關(guān)許多問(wèn)題都可被克服。令人驚奇的是，由諸如冷水魚(yú)得到的未凝膠化魚(yú)膠可有利地用于快速分散劑型中。另外，在處理參數(shù)以及所得產(chǎn)品的質(zhì)量方面也有許多優(yōu)勢(shì)。
本發(fā)明公開(kāi)了一種包括載體和活性成分(如藥物、化合物等)的藥物組合物，其中載體是魚(yú)膠，而組合物是快速分散劑型，該劑型在與液體(如唾液、體液、水等)接觸時(shí)快速釋放活性成分。優(yōu)選的是，所述組合物設(shè)計(jì)成用于口服給藥，并在口腔中快速釋放活性成分。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可局部施用，例如施用在濕的皮膚上，或者在局部或口服給藥之前分散或溶解于液體中。
本發(fā)明還公開(kāi)了通過(guò)冷凍干燥或者凍干活性成分與魚(yú)膠(如未凝膠化魚(yú)膠)的混合物來(lái)制備快速分散劑型的方法。
本發(fā)明進(jìn)一步包括在快速分散劑型的藥物組合物中使用魚(yú)膠(如未凝膠化魚(yú)膠)的方法，特別是在冷凍干燥的分散分散劑型中。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是固體快速分散劑型，其包含活性成分以及包括魚(yú)膠(如未凝膠化魚(yú)膠)的水溶性或水分散性載體的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，該網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是通過(guò)使溶劑由包含活性成分以及載體在溶劑中的溶液或分散體的固態(tài)組合物中升華而制得的。
根據(jù)本發(fā)明所使用的魚(yú)膠優(yōu)選是由冷水魚(yú)得到，而且是未凝膠化類(lèi)型的魚(yú)膠。更優(yōu)選的是，使用未水解形式的未凝膠化魚(yú)膠。在可替代的實(shí)施方案中，可使用經(jīng)噴霧干燥的未水解的未凝膠化魚(yú)膠。發(fā)明的詳細(xì)描述術(shù)語(yǔ)“快速分散劑型”是指在與液體接觸后1-60秒、優(yōu)選1-30秒、更優(yōu)選1-10秒、特別優(yōu)選2-8秒內(nèi)崩解或者分散的組合物。在口服給藥時(shí)，液體優(yōu)選是在口腔中存在的液體，如唾液。在本發(fā)明中，該術(shù)語(yǔ)包括所有上述劑型以及任何其他等價(jià)劑型。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是固體快速分散劑型，其包括活性成分以及包含魚(yú)膠的水溶性或水分散性載體的固體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。因此，所述載體對(duì)于活性成分是惰性的。網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可通過(guò)使溶劑由包含活性成分以及載體在溶劑中的溶液的固態(tài)組合物中升華而制得。根據(jù)本發(fā)明的劑型可根據(jù)以下文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法通過(guò)使用魚(yú)膠作為載體來(lái)制備Gregory等人，第1,548,022號(hào)英國(guó)專(zhuān)利。
因此，制備包含活性成分以及魚(yú)膠載體在溶劑中的溶液的初始組合物(混合物)，然后進(jìn)行升華。升華優(yōu)選通過(guò)冷凍干燥組合物來(lái)進(jìn)行。在冷凍干燥期間組合物可容納在模具中，以制備任何所希望形狀的固態(tài)形式。在組合物分解之前，可在初期步驟中使用液氮或者固體二氧化碳冷卻模具。在冷凍模具和組合物后，使它們經(jīng)受減壓處理，而且如果需要的話(huà)，進(jìn)行受控?zé)崽幚?，以有助于溶劑的升華。在該步驟中使用的減壓可低于約4mm Hg，優(yōu)選低于約0.3mm Hg。如果需要，可從模具中取出經(jīng)冷凍干燥的組合物，或者將組合物儲(chǔ)存在模具中直至以后使用。
當(dāng)使用活性成分以及作為載體的魚(yú)膠時(shí)，所制得的固體快速分散劑型具有與魚(yú)膠相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。通常情況下，魚(yú)膠根據(jù)冷水和溫水魚(yú)來(lái)分類(lèi)，并分成凝膠化或未凝膠化種類(lèi)。未凝膠化的魚(yú)膠與凝膠化的魚(yú)膠和牛膠相比，包含更低的脯氨酸和羥基脯氨酸含量，這兩種氨基酸已知與交聯(lián)性質(zhì)和凝膠化能力有關(guān)。未凝膠化的魚(yú)膠在低至20℃的溫度下在溶液中的濃度可高達(dá)40％。根據(jù)本發(fā)明使用的魚(yú)膠優(yōu)選是從冷水魚(yú)中得到的，而且是未凝膠形式的魚(yú)膠。更優(yōu)選的是，使用未水解形式的未凝膠化魚(yú)膠。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用噴霧干燥的未水解的未凝膠化魚(yú)膠。適合用于本發(fā)明中的魚(yú)膠例如可從Croda Colloids Ltd.(Chesire，England)購(gòu)得。
表1

盡管與凝膠化魚(yú)膠和牛膠相比未凝膠化魚(yú)膠中具有相對(duì)較低的脯氨酸和羥基脯氨酸含量以及其他差異，但未凝膠化魚(yú)膠在制備根據(jù)本發(fā)明的快速分散劑型時(shí)仍可成功地用于基質(zhì)中。
除活性成分以及魚(yú)膠外，根據(jù)本發(fā)明的組合物還可包含其他基質(zhì)形成劑和輔助成分。適合用于本發(fā)明中的基質(zhì)形成劑包括由動(dòng)物或者植物蛋白衍生的材料，如其他動(dòng)物膠、糊精以及大豆、小麥和車(chē)前草籽蛋白；樹(shù)膠，如金合歡膠、瓜爾膠、瓊脂和黃原膠；多糖；藻酸鹽；羧甲基纖維素；角叉膠；葡聚糖；果膠；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；以及多肽/蛋白或多糖復(fù)合物如明膠-金合歡膠復(fù)合物。
還可摻入在本發(fā)明組合物中的其他材料包括糖，如甘露醇、葡萄糖、乳糖、半乳糖、和海藻糖；環(huán)狀糖如環(huán)糊精；無(wú)機(jī)鹽如磷酸鈉、氯化鈉和硅酸鋁；以及具有2-12個(gè)碳原子的氨基酸，如甘氨酸、L-丙氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-羥基脯氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
在固化(冷凍)前，可在溶液或者懸浮液中摻入一種或更多種基質(zhì)形成劑。基質(zhì)形成劑可在添加表面活性劑或者沒(méi)有表面活性劑時(shí)存在。除形成基質(zhì)外，基質(zhì)形成劑還可有助于保持活性成分在溶液或懸浮液中的分散。這在活性成分不能充分溶于水并因此必須懸浮而不是溶解時(shí)是特別有幫助的。
在本發(fā)明的組合物中還可摻入輔助成分如防腐劑、抗氧劑、表面活性劑、增粘劑、著色劑、調(diào)味劑、pH調(diào)節(jié)劑、甜味劑或者遮味劑。合適的著色劑包括紅、黑及黃氧化鐵以及可從Ellis & Everard得到的FD &C染料，如FD & C Blue No.2和FD & C Red No.40。合適的調(diào)味劑包括薄荷、山霉、甘草、橙、檸檬、葡萄柚、焦糖、香草、櫻桃和葡萄調(diào)味劑以及它們的混合物。合適的pH調(diào)節(jié)劑包括可食用的酸和堿，如檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸、馬來(lái)酸、和氫氧化鈉。合適的甜味劑包括天冬糖精、阿糖精和竹芋蛋白。合適的遮味劑包括碳酸氫鈉、離子交換樹(shù)脂、環(huán)糊精包含化合物、吸附劑或者微包膠的活性成分。
在本發(fā)明的組合物中可使用各種藥物作為活性成分，它們包括但不限于鎮(zhèn)痛劑和消炎劑、抗酸劑、驅(qū)蟲(chóng)藥、抗心律不齊藥、抗菌劑、抗凝(血)劑、抗抑郁劑、抗糖尿病劑、止瀉劑、抗癲癇藥、防真菌劑、抗痛風(fēng)藥、抗高血壓藥、抗瘧藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿劑、抗瘤劑和免疫抑制劑、抗原蟲(chóng)藥、抗風(fēng)濕藥、抗甲狀腺劑、抗病毒劑、抗焦慮劑、鎮(zhèn)靜劑、安眼藥和安定藥、β-受體阻斷劑、心臟收縮劑、皮質(zhì)類(lèi)甾醇、鎮(zhèn)咳劑、細(xì)胞毒性劑、減充血?jiǎng)?、利尿劑、酶、抗帕金森氏癥藥、胃腸道藥、組胺受體拮抗劑、油脂調(diào)節(jié)劑、局部麻醉劑、神經(jīng)肌肉阻斷劑、硝酸酯和抗心絞痛藥、營(yíng)養(yǎng)劑、麻醉性鎮(zhèn)痛劑、口服疫苗、蛋白、肽和重組藥物、性激素和避孕藥、殺精子劑、和刺激劑。這些藥物的具體例子如下所示。
鎮(zhèn)痛劑和消炎劑阿洛普令，金諾芬，阿扎丙宗，貝諾酯，二氟尼柳，依托度酸，芬布芬，苯氧苯丙酸鈣，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，甲氯芬那酸，萘丁美酮，萘普生，奧沙普秦，羥布宗，保泰松，吡羅昔康，舒林酸。
抗酸劑氫氧化鋁，碳酸鎂，鋁碳酸鎂，水滑石，二甲硅油。
驅(qū)蟲(chóng)藥阿苯達(dá)唑，芐芬寧羥萘酸鹽，坎苯達(dá)唑，雙氯酚，伊維菌素，甲苯達(dá)唑，奧沙尼喹，奧芬達(dá)唑，雙羥萘酸奧克太爾，吡喹酮，雙羥萘酸噻嘧啶，噻苯達(dá)唑。
抗心律不齊藥鹽酸胺碘酮，丙吡胺，醋酸氟卡尼，硫酸奎尼丁。
抗菌劑苯明西林，西諾水利星，鹽酸環(huán)丙氟哌酸，克紅霉素，氯法齊明，氯唑西林，地美環(huán)素，多西環(huán)素，紅霉素，乙硫異煙胺，亞胺培南，萘啶酸，呋喃妥因，利福平，螺旋霉素，磺胺苯酰，磺胺多辛，磺胺甲基嘧啶，磺腚醋酰，磺胺嘧啶，磺胺甲惡唑，磺胺吡啶，四環(huán)素，甲氧芐啶。
抗凝(血)劑雙香豆素，雙嘧達(dá)莫，醋硝香豆素，苯茚二酮。
抗抑郁劑阿莫沙平，苯嘧吲哚，鹽酸馬普替林，鹽酸米安色林，鹽酸去甲替林，鹽酸曲唑酮，馬來(lái)酸三甲丙咪嗪。
抗糖尿病劑醋磺已脲，氯磺丙脲，格列本脲，格列齊特，格列吡嗪，妥拉磺脲，甲苯磺丁脲。
止瀉劑磷酸可待因，co-phenotrope，鹽酸洛哌丁胺，suphasolazine，美沙拉嗪，奧沙拉秦，皮質(zhì)類(lèi)甾醇，潑尼松龍。
抗癲癇藥貝克拉胺，卡馬西平，氯硝西泮，乙苯妥英，美芬妥英，甲琥胺，甲基苯巴比妥，奧卡西平，甲乙雙酮，苯乙酰脲，苯巴比妥，苯妥英，苯琥胺，撲米酮，硫噻嗪，丙戊酸。
防真菌劑兩性霉素，硝酸布康唑，克霉唑，硝酸益康唑，氟康唑，氟胞嘧啶，灰黃霉素，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，那他霉素，制霉菌素，硝酸硫康唑，鹽酸特比萘芬，特康唑，噻康唑，十一烯酸。
抗痛風(fēng)藥別嘌醇，丙磺舒，苯磺唑酮。
抗高血壓藥氨氯地平，比尼地平，達(dá)羅地平，鹽酸地爾硫卓，二氮嗪，非洛地平，醋酸胍那芐，吲哚拉明，伊拉地平，米諾地爾，鹽酸尼卡地平，硝苯地平，尼莫地平，鹽酸酚芐明，鹽酸哌唑嗪，利血平，鹽酸特拉唑嗪。
抗瘧藥阿莫地喹，氯喹，chloroproguanil HCl，鹽酸鹵泛群，鹽酸甲氟喹，鹽酸氯胍，乙胺嘧啶，硫酸奎寧。
抗偏頭痛藥雙氫麥角胺甲磺，酒石酸麥角胺，馬來(lái)酸二甲麥角新堿，馬來(lái)酸苯噻啶，琥珀酸舒馬坦。
抗毒蕈堿劑阿托品，鹽酸苯海索，比哌立登，鹽酸普羅吩胺，溴丁東莨菪堿，莨菪堿，溴美噴酯，奧芬那君，鹽酸羚芐利明，托吡卡胺。
抗瘤劑和免疫抑制劑氨魯米特，安吖啶，硫唑嘌呤，白消安，苯丁酸氮芥，環(huán)孢菌素，達(dá)卡巴嗪，雌莫司汀，依托泊甙，洛莫司汀，美法侖，巰嘌呤，甲氨喋呤，絲裂霉素，米托坦，米托蒽醌，鹽酸丙卡巴肼，枸櫞酸他莫昔芬，睪內(nèi)酯。
抗原蟲(chóng)藥芐硝唑，碘氯羥喹，地考喹酯，雙碘喹啉，安特酰胺糠酸酯，二硝托胺，furzolidone，甲硝唑，尼莫唑，呋喃西林，奧硝唑，替硝唑。
抗風(fēng)濕藥布洛芬，醋氯芬酸，阿西美辛，阿扎丙宗，雙氯芬酸鈉，二氟尼柳，依托度酸，酮洛芬，吲哚美辛，甲芬那酸，萘普生，吡羅昔康，阿司匹林，貝諾酯，金諾芬，青霉胺。
抗甲狀腺劑卡比馬唑，丙硫氧嘧啶。
抗病毒劑阿昔洛韋，鹽酸金剛烷胺，泛昔洛韋，齊多夫定，二脫氧肌昔，扎西他賓，膦甲酸鈉。
抗焦慮劑、鎮(zhèn)靜劑、安眼藥和安定藥阿普唑侖，異戊巴比妥，巴比妥，苯他西泮，溴西泮，溴哌利多，溴替唑侖，丁巴比妥，卡溴脲，氯氮草，氯美噻唑，氯丙嗪，氯巴占，氯噻西泮，氯氮平，地西泮，氟哌利多，炔已蟻胺，flunanisone，氟硝西泮，三氟丙嗪，癸酸三氟噻噸，癸酸氟奮乃靜，氟西泮，氟哌啶醇，勞拉西泮，氯甲西泮，美達(dá)西泮，甲丙氨酯，甲喹唑酮，咪達(dá)唑侖，硝西泮，奧沙西泮，戊巴比妥，奮乃靜，匹莫齊特，丙氯拉嗪，舒必利，替馬西泮，硫利達(dá)嗪，三唑侖，佐匹克隆。
β-受體阻斷劑醋丁洛爾，阿普洛爾，阿替洛爾，拉貝洛爾，美托洛爾，納多洛爾，氧烯洛爾，吲哚洛爾，萘心安。
心臟收縮劑氨力農(nóng)，洋地黃毒甙，地高辛，依諾昔酮，毛花甙C，甲地高辛。
皮質(zhì)類(lèi)甾醇氯地米松，倍他米松，布地奈德，醋酸可的松，去氧米松，地塞米松，醋酸氟氫可的松，氟尼縮松，flucortolone，丙酸氟替卡松，氫化可的松，甲潑尼龍，潑尼龍，曲安西龍。
鎮(zhèn)咳劑磷酸可待因，福爾可定，二醋嗎啡，美沙酮。
細(xì)胞毒性劑異環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥，美法侖，白消安，細(xì)胞毒性抗體，阿霉素，表柔比星，普卡霉素，博來(lái)霉素，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，氟達(dá)拉濱，吉西他濱，氟尿嘧啶，巰嘌呤，硫鳥(niǎo)嘌呤，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春地辛，依托泊甙。
減充血?jiǎng)}酸偽麻黃堿。
利尿劑乙酰唑胺，阿米洛利，芐氟噻嗪，布美他尼，氯噻嗪，氯噻酮，依他尼酸，呋噻米，美扎拉宗，螺內(nèi)酯，氨苯喋啶。
酶胰酶，胃蛋白酶，脂肪酶。
抗帕金森氏癥藥甲磺酸溴麥角環(huán)肽，lysuride maleate，司來(lái)吉蘭，對(duì)氟司來(lái)吉蘭，拉扎貝胺，雷沙吉蘭，2-BUMP[N-(2-丁基)-N-甲基炔丙基胺]，M-2-PP[N-甲基-N-(2-戊基)-炔丙基胺]，莫非吉蘭，阿撲嗎啡，N-丙基去甲阿撲啡，卡麥角林，甲麥角林，那高利特，培高利特，吡貝地爾，羅平尼咯，特麥角脲，喹高利特。
胃腸道藥比沙可啶，甲氰咪哌，西沙必利，鹽酸地芬諾酯，多潘立酮，法莫替丁，洛哌丁胺，美沙拉秦，尼唑替丁，奧美拉唑，鹽酸奧丹亞龍，鹽酸雷尼替丁，柳氮磺胺吡啶。
組胺受體拮抗劑阿伐斯汀，阿司咪唑，桂利嗪，賽克利嗪，鹽酸賽庚啶，萘苯海明，鹽酸氟桂利嗪，氯雷他定，鹽酸美克洛嗪，奧米沙特，特非那定，曲普利啶。
油脂調(diào)節(jié)劑苯扎貝特，氯貝特，非諾貝特，吉非貝齊，普羅布考。
局部麻醉劑丁卡因，阿米卡因，苯佐卡因，丁吖卡因，布比卡因，布他卡因，布坦卡因，botoxycaine，氨基苯甲酸丁酯，卡鐵卡因，氯普魯卡因，辛可卡因，氯丁卡因，古柯，可卡因，環(huán)美環(huán)因，奎尼卡因，地哌冬，dyclocaine，氯乙烷，對(duì)哌啶基乙?；被郊姿嵋阴ィ捞婵ㄒ?，?？丝ㄒ颍缺疆惗□?，凱托卡因，利多卡因，甲哌卡因，美普卡因，麥替卡因，奧昔卡因，奧布卡因，對(duì)乙氧卡因，普莫卡因，丙胺卡因，普魯卡因，propranocaine，丙氧卡因，丙美卡因，羅哌卡因，托利卡因，tricaine，三甲卡因，伐多卡因。
神經(jīng)肌肉阻斷劑吡斯的明。
硝酸酯和其他抗心絞痛藥硝酸戊酯、甘油三硝酸酯、異山梨醇二硝酸酯、異山梨醇單硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯。
營(yíng)養(yǎng)劑β胡蘿卜素、維生素如維生素A、維生素B2、維生素D、維生素E、維生素K、礦物質(zhì)。
麻醉性鎮(zhèn)痛劑可待因，右丙氧芬，雙嗎啡，雙氫可待因，美普他酚，美沙酮，嗎啡，納布啡，噴他佐辛。
口服疫苗為了預(yù)防或減少疾病的癥狀例如流行性感冒、結(jié)核病、腦膜炎、肝炎、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎、破傷風(fēng)、白喉、瘧疾、霍亂、皰疹、傷寒、HIV、AIDS、麻疹、氏疏螺旋體病、流行性腹瀉、甲肝、乙肝和丙肝、中耳炎、登革熱、狂太病、副流熱、風(fēng)疹、黃熱病、痢疾、軍團(tuán)桿菌病、弓形體病、Q熱、出血熱、阿根庭出血熱、齲、恰加斯病、E.coli導(dǎo)致的尿道感染、肺炎球菌病、流行性腮腺炎、切昆貢亞熱、枯草熱(花粉氣喘)、氣喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌、球蟲(chóng)病、新城病、地方性獸病肺炎、貓白血病、委縮性鼻炎、丹毒、口蹄疫和豬肺炎，或者為了預(yù)止和減少由以下病原體導(dǎo)致的疾病的癥狀弧菌類(lèi)、沙門(mén)氏菌類(lèi)、博代桿菌類(lèi)、嗜血桿病屬類(lèi)、弓形體病gondii、巨細(xì)胞病毒類(lèi)、衣原體類(lèi)、鏈球菌類(lèi)、諾沃克病毒、大腸桿菌、幽門(mén)螺旋桿菌、輪狀病毒、淋病奈瑟氏球菌、腦膜炎奈瑟氏球菌、腺病毒、Epstein Barr病毒、日本腦炎病毒、肺胞子蟲(chóng)屬網(wǎng)脊、單一皰疹、梭菌類(lèi)、呼吸合胞病毒、克雷伯桿菌類(lèi)、志賀菌類(lèi)、銅綠色假單胞桿菌屬、細(xì)小病毒、彎曲菌類(lèi)、立克次氏體、水痘、耶爾森菌類(lèi)、羅斯河病毒、J.C病毒、rhodococcus equi、卡他性摩拉克菌類(lèi)、疏螺旋體burdorferi和溶血性巴斯德菌屬。
蛋白、肽和重組藥物重組激素和同工酶、重組細(xì)胞因子、重組纖維蛋白溶酶原、TNF受體融合蛋白、單克隆抗體、核酸、反義寡核苷酸、寡核苷酸、糖蛋白以及粘合分子。
性激素和避孕藥檸檬酸氯芪酚，達(dá)那唑，去氧孕烯，炔雌醇，雙醋炔諾醇，左炔諾孕酮，甲羥孕酮醋酯，美雌醇，甲睪酮，炔諾酮，庚酸炔諾酮，炔諾孕酮，雌二醇，結(jié)合雌激素，黃體酮，司坦唑，己烯雌酚，睪酮，替勃龍。
殺精子劑壬苯醇醚。
刺激劑苯丙胺，右旋苯丙胺，右芬氟拉明，芬氟拉明，馬吲哚，匹莫林。
活性成分的精確量將根據(jù)所選擇的具體藥物以及患者的需要而變化。但是，活性成分的量通常為干燥劑型的組合物重量的0.2-95％，典型地是1-20％。以下將參考實(shí)施例更進(jìn)一步地闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1使用魚(yú)膠制備安慰劑快速分散劑型在玻璃燒杯中加入經(jīng)噴霧干燥的魚(yú)膠(4g)和甘露醇(3g)。然后加入純水(93g)，并使用磁攪拌子進(jìn)行攪拌以使上述物質(zhì)溶解。不需要加熱。用Gilson移液管將500mg的上述溶液轉(zhuǎn)移至一系列預(yù)先形成的各泡罩袋中，該泡罩袋的直徑為16mm。泡罩層壓物包括涂敷有PVdC的PVC。在冷凍通道中于-110℃下使劑量單元冷凍，其中停留時(shí)間為3.2分鐘，然后將經(jīng)冷凍的單元放置在立式冷凍器中，時(shí)間超過(guò)1.5小時(shí)，溫度為-25℃(±5℃)。各單元然后冷凍干燥過(guò)夜，初始存放溫度為-10℃，升高至+20℃，壓力為0.5mbar。在取出之前，通過(guò)干燥跟蹤和加壓水分檢測(cè)，檢查各單元的水含量。所得單元具有以下組成

*在凍干期間明顯丟失**EP＝歐洲藥典 USP＝美國(guó)藥典對(duì)比例A使用堿性牛皮膠制備安慰劑快速分散劑型在玻璃燒杯中，將堿性牛皮膠(4g)添加在純水(93g)中，然后均勻加熱至60℃并用磁攪拌子恒定地進(jìn)行攪拌，以確保所有動(dòng)物膠都溶解。用水浴使混合物冷卻至25℃，然后添加甘露醇(3g)。當(dāng)甘露醇溶解后，在環(huán)境條件下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。如以上實(shí)施例1所述，將該溶液分配在泡罩袋中，冷凍，儲(chǔ)存，然后凍干。所得單元具有以下組成

*在凍干期間明顯丟失按照對(duì)比例A中描述的方法制備以下的其他對(duì)比例。
對(duì)比例B使用豬皮膠制備安慰劑快速分散劑型按照類(lèi)似于對(duì)比例A的方法，使用豬皮膠制備快速分散劑型，而且所得單元具有以下組成

*在凍干期間明顯丟失對(duì)比例C使用經(jīng)石灰處理的生皮膠制備安慰劑快速分散劑型按照類(lèi)似于對(duì)比例A的方法，使用經(jīng)石灰處理的生皮膠制備快速分散劑型，而且所得單元具有以下組成

*在凍干期間明顯丟失實(shí)施例2對(duì)比性的抗張強(qiáng)度和分散試驗(yàn)使實(shí)施例1以及對(duì)比例A-C中制得的單元經(jīng)受抗張強(qiáng)度和分散試驗(yàn)，該試驗(yàn)是根據(jù)符合USP專(zhuān)題要求的方法進(jìn)行的。還進(jìn)行其他分散試驗(yàn)，以鑒定對(duì)于崩解試驗(yàn)不明顯的任何細(xì)微差別。
在玻璃燒杯中添加500ml體積的純水，由此進(jìn)行分散試驗(yàn)。然后將水加熱至37℃。將各單元小心地放置在水的表面，并記錄完全分散所需要的時(shí)間。接著更換用于隨后單元試驗(yàn)的水。結(jié)果實(shí)施例1中制得的單元的崩解時(shí)間為0.85秒，而平均抗張強(qiáng)度值為0.267N/mm2。相反，對(duì)比例A中制得的單元的崩解時(shí)間為4.28秒，平均抗張強(qiáng)度值為0.408N/mm2。分散試驗(yàn)證實(shí)了這些結(jié)果。對(duì)比例B和C中制得的單元的平均抗張強(qiáng)度分別為0.407N/mm2和0.433N/mm2。另外注意到，實(shí)施例1中制得的單元沒(méi)有令人不愉快的氣味或者味道，而且口感比對(duì)比例中制得的單元更好。具體而言，對(duì)比例B和C中制得的單元分散緩慢，而且口感發(fā)粘。
由以上可以看出，使用魚(yú)膠制得的快速分散劑型與使用哺乳動(dòng)物膠制得的劑型相比具有許多優(yōu)點(diǎn)。例如，包含魚(yú)膠的劑型比包含哺乳動(dòng)物膠的劑型具有更快的崩解時(shí)間、更好的口味以及更好的口感。另外，因?yàn)轸~(yú)膠具有可以接受的口味和氣味，所以不需要添加甜味劑和調(diào)味劑以遮蓋動(dòng)物膠的口味和氣味。因此，雖然有可能仍需要一些甜味劑和調(diào)味劑以遮蓋活性成分之令人不愉快的味道，但甜味劑和調(diào)味劑的總用量大大降低，也使成本下降。再者，因?yàn)轸~(yú)膠可溶于冷水中，因此可以省略加熱步驟，而加熱步驟對(duì)于哺乳動(dòng)物膠卻是必須的，并且由此降低了加熱成本，縮短了混合時(shí)間。在使用魚(yú)膠替代哺乳動(dòng)物膠時(shí)，總的過(guò)程可以更好地控制。以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明可使用實(shí)施例1中描述的方法制備的制劑。
實(shí)施例3使用魚(yú)膠以及作為活性成分的右美沙芬制得的快速分散劑型

*在凍干期間明顯丟失**USNF＝United States National Formulary這些制劑的平均抗張強(qiáng)度值為0.206N/mm2，崩解時(shí)間為0.78秒。
實(shí)施例4使用魚(yú)膠的快速分散劑型

*在凍干期間明顯丟失這些單元的平均抗張強(qiáng)度為0.269N/mm2，崩解時(shí)間低于2秒。
實(shí)施例5“凝膠化”魚(yú)膠的試驗(yàn)制備包含“凝膠化”魚(yú)膠的制劑并評(píng)估其崩解時(shí)間和口感。在塑料容器中稱(chēng)量加入動(dòng)物膠、甘露醇及純水。將動(dòng)物膠和甘露醇添加在持續(xù)攪拌的純水渦流中，并將混合物加熱至60℃以使動(dòng)物膠溶解。溶解后，將溶液冷卻至23.4℃，然后進(jìn)行分配。將500mg等份分配在泡罩袋中，然后冷凍、儲(chǔ)存并凍干。
總共制得100g，包含以下組成

分析各制劑的崩解時(shí)間及口感。根據(jù)USP的方法測(cè)定樣品的崩解時(shí)間。樣品的崩解時(shí)間超過(guò)5秒。樣品的口感是分散緩慢，“發(fā)粘”，而且不能令人滿(mǎn)意。工業(yè)實(shí)用性制藥工業(yè)總是在研究制造成本低而且能夠避免與哺乳動(dòng)物膠有關(guān)的問(wèn)題的改進(jìn)劑型。根據(jù)本發(fā)明的劑型可滿(mǎn)足這些需要，而且的確具有優(yōu)異的結(jié)果。
已參考各種具體且優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明。但應(yīng)理解的是，在本發(fā)明的精神及范圍內(nèi)還可有多種改進(jìn)和變化。
權(quán)利要求
1.一種包含載體及活性成分的快速分散劑型的藥物組合物，其中所述載體是魚(yú)膠，而且所述劑型在與液體接觸時(shí)快速釋放所述活性成分。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物在與液體接觸后1-60秒內(nèi)崩解。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物為口服給藥劑型，而且在口腔中快速釋放活性成分。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物為固體形式，而且是通過(guò)由固體狀態(tài)的混合物中升華溶劑制得的，所述混合物包含活性成分、載體及溶劑。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中以干燥劑型的組合物的重量計(jì)，活性成分的量為0.2-95％。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中以干燥劑型的組合物的重量計(jì)，活性成分的量為1-20％。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述魚(yú)膠是未凝膠化的魚(yú)膠。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述魚(yú)膠是未經(jīng)水解的。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述魚(yú)膠是經(jīng)噴霧干燥的。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其還包含選自于以下組中的其他成分基質(zhì)形成劑、糖、環(huán)狀糖、氨基酸、防腐劑、表面活性劑、增粘劑、著色劑、調(diào)味劑、pH調(diào)節(jié)劑、甜味劑、遮味劑以及它們的組合。
11.制備包含活性成分以及魚(yú)膠載體的快速分散劑型的藥物組合物的方法，該方法包括以下步驟使溶劑由固體狀態(tài)的混合物中升華，由此形成活性成分和魚(yú)膠載體的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而所述混合物包含活性成分、載體及載體用溶劑。
12.一種快速分散劑型的藥物組合物，其包含活性成分及魚(yú)膠載體，在與液體接觸時(shí)快速釋放活性成分，而且所述劑型具有活性成分及魚(yú)膠形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，該網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是通過(guò)使溶劑由固態(tài)混合物中升華而制得的，所述固態(tài)混合物包含活性成分、載體及溶劑。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述組合物在與液體接觸后1-60秒內(nèi)崩解。
14.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述組合物為口服給藥劑型，而且在口腔中快速釋放活性成分。
15.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中以干燥劑型的組合物的重量計(jì)，活性成分的量為0.2-95％。
16.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中以干燥劑型的組合物的重量計(jì)，活性成分的量為1-20％。
17.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述魚(yú)膠是未凝膠化的魚(yú)膠。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述魚(yú)膠是未經(jīng)水解的。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述魚(yú)膠是經(jīng)噴霧干燥的。
20.如權(quán)利要求12所述的組合物，其還包含選自于以下組中的其他成分基質(zhì)形成劑、糖、環(huán)狀糖、氨基酸、防腐劑、表面活性劑、增粘劑、著色劑、調(diào)味劑、pH調(diào)節(jié)劑、甜味劑、遮味劑以及它們的組合。
21.在藥物組合物中使用魚(yú)膠作為載體的方法，其包括a)將在溶劑中的魚(yú)膠添加至活性成分中，以形成一混合物；b)冷凍所述混合物；以及c)使溶劑由冷凍的混合物中升華；其中所述組合物是快速分散劑型，而且在與液體接觸時(shí)快速釋放所述活性成分。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述組合物在與液體接觸后1-60秒內(nèi)崩解。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述組合物為口服給藥劑型，而且在口腔中快速釋放活性成分。
24.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述魚(yú)膠是未凝膠化的魚(yú)膠。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述魚(yú)膠是未經(jīng)水解的。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述魚(yú)膠是經(jīng)噴霧干燥的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含載體及活性成分的快速分散劑型的藥物組合物,其中所述載體是魚(yú)膠,而且所述劑型在與液體接觸時(shí)快速釋放所述活性成分。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述組合物為口服給藥劑型,而且在口腔中與唾液接觸時(shí)快速釋放活性成分。魚(yú)膠可得自于冷水魚(yú),而且優(yōu)選是未凝膠化的、未經(jīng)水解的形式。本發(fā)明還涉及制備所述組合物的方法以及在快速分散劑型中使用魚(yú)膠的方法。
文檔編號(hào)A61K9/64GK1350450SQ00807309
公開(kāi)日2002年5月22日 申請(qǐng)日期2000年4月7日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月8日
發(fā)明者歐文·默里, 邁克爾·哈爾, 理查德·格林, 帕特里克·卡尼 申請(qǐng)人:R.P.施舍爾有限公司