專利名稱：酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作介導(dǎo)疾病的細(xì)胞因子抑制劑的一些酰胺衍生物。本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明的酰胺衍生物的方法、包含它們的藥用組合物和它們?cè)谥委煼椒ㄖ械挠猛荆缤ㄟ^(guò)抑制介導(dǎo)疾病的細(xì)胞因子。
在本發(fā)明中公開(kāi)的酰胺衍生物為細(xì)胞因子例如腫瘤壞死因子(在下文TNF)，如TNFα和白細(xì)胞介素(在下文IL)家族的多種成員，例如IL-1、IL-6和IL-8產(chǎn)生的抑制劑。因而，本發(fā)明化合物在治療疾病或醫(yī)學(xué)癥狀中是有用的，其中發(fā)生細(xì)胞因子的過(guò)量生成，例如過(guò)量生成TNFα或IL-1。已知細(xì)胞因子由許多種的細(xì)胞例如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生且它們引起多種生理作用，在疾病或醫(yī)學(xué)癥狀例如炎癥和免疫調(diào)節(jié)中這些作用被認(rèn)為是重要的。例如，TNFα和IL-1涉及細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，其被認(rèn)為是疾病狀態(tài)如炎性和變應(yīng)性疾病和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的毒性的病因。人們也已知在某些細(xì)胞系統(tǒng)中，TNFα優(yōu)先生成并介導(dǎo)其它的細(xì)胞因子例如IL-1的產(chǎn)生。
異常水平的細(xì)胞因子也涉及，例如，生成生理活性的類二十烷酸如前列腺素和白三烯，刺激蛋白水解酶如膠原酶的釋放，活化免疫系統(tǒng)，例如通過(guò)刺激T-輔助細(xì)胞，活化破骨細(xì)胞的活性導(dǎo)致鈣吸收，刺激蛋白聚糖自例如軟骨的釋放，刺激細(xì)胞增殖且導(dǎo)致血管發(fā)生。
人們也認(rèn)為細(xì)胞因子涉及疾病狀態(tài)例如炎性和變應(yīng)性疾病如關(guān)節(jié)的炎癥(尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))、胃腸道的炎癥(尤其是炎性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎和胃炎)、皮膚疾病(尤其是牛皮癬、濕疹和皮炎)和呼吸疾病(特別是哮喘、支氣管炎、變應(yīng)性鼻炎、成人呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性肺疾病)的發(fā)生和發(fā)展，并且涉及多種心血管和腦血管疾病例如充血性心力衰竭、心肌梗塞、動(dòng)脈粥樣硬化斑的形成、高血壓、血小板聚集、心絞痛、中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、再灌注損傷、包括再狹窄和外周血管疾病在內(nèi)的血管損傷和例如多種骨代謝疾病如骨質(zhì)疏松癥(包括老年性和經(jīng)絕后的骨質(zhì)疏松癥)、佩吉特氏病、骨轉(zhuǎn)移、高鈣血癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、骨硬化、骨質(zhì)疏松癥和牙周炎以及骨代謝中的異常變化，其可伴有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展。過(guò)量的細(xì)胞因子生成也涉及介導(dǎo)一些細(xì)菌、真菌和/或病毒感染例如內(nèi)毒素性休克、膿毒性休克和中毒性休克綜合征的并發(fā)癥且涉及一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)或損傷例如神經(jīng)外傷和局部缺血性中風(fēng)的并發(fā)癥。過(guò)量的細(xì)胞因子生成也涉及介導(dǎo)或加重包括軟骨或肌肉吸收、肺纖維化、肝硬變、腎纖維化、在某些慢性病例如惡性疾病和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)中發(fā)現(xiàn)的惡病質(zhì)、腫瘤侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移以及多發(fā)性硬化在內(nèi)的疾病的發(fā)展。
通過(guò)在TNFα抗體的臨床研究中的效力提供在導(dǎo)致類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞信號(hào)級(jí)聯(lián)放大中TNFα所起的主要作用的證據(jù)(The Lancet，1994，344，1125和British Journal of Rheumatology，1995，34，334)。
因此，相信細(xì)胞因子例如TNFα和IL-1是相當(dāng)大的范圍內(nèi)的疾病和醫(yī)學(xué)癥狀的重要介質(zhì)。因此，期待抑制這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生和/或作用將有利于預(yù)防、控制或治療這樣的疾病和醫(yī)學(xué)癥狀。
人們不希望暗示在本發(fā)明中公開(kāi)的化合物具有僅借助對(duì)單一生物過(guò)程的作用的藥理活性，認(rèn)為所述化合物借助抑制酶p38激酶來(lái)抑制細(xì)胞因子的作用。p38激酶，另外稱作細(xì)胞因子抑制結(jié)合蛋白(在下文CSBP)和再活化激酶(在下文RK)，是促分裂原活化蛋白(在下文MAP)激酶的酶家族中一員，已知它經(jīng)生理應(yīng)激活化，例如經(jīng)電離輻射、毒害細(xì)胞的藥物和毒素例如內(nèi)毒素如細(xì)菌的脂多糖且經(jīng)多種藥物例如細(xì)胞因子如TNFα和IL-1誘導(dǎo)活化。已知p38激酶使涉及酶促步驟級(jí)聯(lián)的某些細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化，這導(dǎo)致細(xì)胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和分泌。GJ Hanson在Expert Opinions onTherapeutic Patents，1997，7，729-733中已綜述已知的p38激酶抑制劑。已知p38激酶以鑒定為p38α和p38β的同種型存在。
在本發(fā)明中公開(kāi)的化合物為細(xì)胞因子例如TNF特別是TNFα和多種白細(xì)胞介素特別是IL-1生成的抑制劑。
在化學(xué)文摘，第77卷，摘要19599中公開(kāi)了某些3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮衍生物。所公開(kāi)的化合物包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
本發(fā)明一方面提供式Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯 其中X為-NHCO-或-CONH-；m為0、1、2或3；R1為羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；?、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷?；?2-6C)鏈烷酰氧基、(1-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)鏈烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、鹵代-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、鹵代-(2-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-鹵代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、鹵代-(2-6C)鏈烷酰氨基、羥基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、羧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基，或者R1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺?；被?、N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被?、N-雜芳基氨磺酰、雜芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被-雜環(huán)基氨磺酰、雜環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，或者(R1)m為(1-3C)亞烷二氧基，且其中在上文中定義的任何R1取代基，其包含連接于兩個(gè)碳原子的CH2基團(tuán)或連接于一個(gè)碳原子的CH3基團(tuán)，可在每一個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有選自羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環(huán)基的取代基，且其中在R1取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷?；?、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，且其中在R1取代基中的任何雜環(huán)基可任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；n為0、1或2；R2為羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；R3為氫、鹵素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；q為0、1、2、3或4；和Q為芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳?；被?、芳基磺?；被?、N-芳基氨基甲酰基、N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(3-7C)環(huán)烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被?、N-雜芳基氨基甲酰基、N-雜芳基氨磺酰、雜芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺酰基氨基、N-雜環(huán)基氨基甲?；-雜環(huán)基氨磺?；螂s環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰氨基，且Q用選自以下的1、2或3個(gè)取代基任選取代，包括羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；?、甲?；?、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷酰基、(2-6C)鏈烷酰氧基、(1-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)鏈烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、鹵代-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、鹵代-(2-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-鹵代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、鹵代-(2-6C)鏈烷酰氨基、羥基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、羧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳?；被?、芳基磺?；被?、N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被-雜芳基氨磺酰、雜芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、N-雜環(huán)基氨磺酰、雜環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，或者Q用(1-3C)亞烷二氧基取代，和其中在Q上于上文中定義的任何取代基，其包含連接于兩個(gè)碳原子的CH2基團(tuán)或連接于一個(gè)碳原子的CH3基團(tuán)，可在每一個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有選自羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環(huán)基的取代基，且其中在Q上的取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)鏈烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，且其中當(dāng)Q為雜環(huán)基或它含有雜環(huán)基或在Q上的取代基中的任何雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，Q可任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；不包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
本發(fā)明另一方面提供式Ib化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯 其中m為0、1、2或3；R1為羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；?、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷?；?、(2-6C)鏈烷酰氧基、(1-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)鏈烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺酰基氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、鹵代-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、鹵代-(2-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-鹵代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、鹵代-(2-6C)鏈烷酰氨基、羥基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、羧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基，或者R1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺?；被?、N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被?、N-雜芳基氨磺酰、雜芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、N-雜環(huán)基氨磺酰、雜環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，或者(R1)m為(1-3C)亞烷二氧基，且其中在上文中定義的任何R1取代基，其包含連接于兩個(gè)碳原子的CH2基團(tuán)或連接于一個(gè)碳原子的CH3基團(tuán)，可在每一個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有選自羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環(huán)基的取代基，且其中在R1取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)鏈烷?；被?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，n為0、1或2；R2為羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；R3為氫、鹵素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；q為0、1、2、3或4；和Q為芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺?；被?、N-芳基氨基甲?；-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(3-7C)環(huán)烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被-雜芳基氨基甲?；?、N-雜芳基氨磺酰、雜芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、N-雜環(huán)基氨基甲?；-雜環(huán)基氨磺?；螂s環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰氨基，且Q用選自以下的1、2或3個(gè)取代基任選取代，包括羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；⒓柞；?、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷?；?、(2-6C)鏈烷酰氧基、(1-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)鏈烷磺?；被-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被Ⅺu代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、鹵代-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、鹵代-(2-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-鹵代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、鹵代-(2-6C)鏈烷酰氨基、羥基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、羧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺?；被?、N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺酰基氨基、N-雜芳基氨磺酰、雜芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、N-雜環(huán)基氨磺酰、雜環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，或者Q用(1-3C)亞烷二氧基取代，并且其中在Q上于上文中定義的任何取代基，其包含連接于兩個(gè)碳原子的CH2基團(tuán)或連接于一個(gè)碳原子的CH3基團(tuán)，可在每一個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有選自羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環(huán)基的取代基，且其中在Q上的取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基；不包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
在本說(shuō)明書中，術(shù)語(yǔ)(1-6C)烷基包括直鏈和支鏈的烷基例如丙基、異丙基和叔丁基，和(3-6C)環(huán)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。然而對(duì)各烷基例如“丙基”而言僅特指直鏈形式，對(duì)各支鏈烷基例如“異丙基”而言僅特指支鏈形式且對(duì)各環(huán)烷基例如“環(huán)戊基”而言僅特指5-元環(huán)形式。類似常規(guī)用于其它的通用術(shù)語(yǔ)，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)戊氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、環(huán)丁基氨基和環(huán)己基氨基，且二-[(1-6C)烷基]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-環(huán)丁基-N-甲基氨基和N-環(huán)己基-N-乙基氨基。
人們應(yīng)理解，就以上定義的某些式I化合物借助一或多個(gè)不對(duì)稱碳原子可以以光學(xué)活性或外消旋形式存在而言，本發(fā)明在它的定義中包括任何這樣的光學(xué)活性或外消旋形式，其具有抑制細(xì)胞因子，特別是TNF的性質(zhì)。通過(guò)本領(lǐng)域熟知的有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，例如通過(guò)由光學(xué)活性原料合成或經(jīng)外消旋形式的拆分，可進(jìn)行光學(xué)活性形式的合成。相似使用在下文中提到的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，可評(píng)價(jià)抗TNF的抑制性質(zhì)。
以上提到的通用基團(tuán)的適宜的涵義包括以下提出的涵義。
對(duì)于R1或Q當(dāng)它是芳基時(shí)合適的涵義，對(duì)Q上的取代基當(dāng)它是芳基時(shí)或?qū)1取代基或Q基團(tuán)中或Q上的取代基中的芳基是例如苯基、茚基、2，3-二氫化茚基、萘基、四氫萘基或芴基，優(yōu)選為苯基。
對(duì)于R1或Q當(dāng)它是雜芳基時(shí)合適的涵義，對(duì)R1或取代基Q基團(tuán)中的雜芳基，對(duì)Q上的取代基當(dāng)它是雜芳基時(shí)或?qū)上的取代基中的雜芳基是例如芳族5-或6-元單環(huán)、9-或10-元雙環(huán)或13-或14-元三環(huán)，每一個(gè)具有最多可達(dá)5個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、二氮萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、S，S-二氧代二苯并噻吩基、呫噸基、二苯并-1，4-二氧芑基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、dibenzothiinyl、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基或菲啶基，優(yōu)選呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或呫噸基，更優(yōu)選為呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋咱基、喹啉基、咔唑基、二苯并呋喃基或二苯并噻吩基。
對(duì)于R1或Q當(dāng)它是雜環(huán)基時(shí)合適的涵義，對(duì)Q上的取代基當(dāng)它是雜環(huán)基或?qū)1取代基或Q基團(tuán)中或Q上的取代基中的雜環(huán)基是例如非芳族飽和或部分飽和的具有最多可達(dá)5個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子的3-至10-元單環(huán)或雙環(huán)，例如環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、1，1-二氧異噻唑烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基或四氫嘧啶基或它們的苯并衍生物，例如2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并噻吩基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、苯并二氫吡喃基和異苯并二氫吡喃基，優(yōu)選氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1，1-二氧異噻唑烷-2-基、嗎啉基、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、高哌啶-1-基、哌啶基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。對(duì)于帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基的這樣的基團(tuán)的合適的涵義是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
對(duì)于Q當(dāng)它是(3-7C)環(huán)烷基時(shí)合適的涵義是例如非芳族單-或雙環(huán)的3-至7-元碳環(huán)例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或雙環(huán)[2.2.1]庚基，優(yōu)選環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，更優(yōu)選環(huán)己基。
對(duì)于多種R1、R2或R3基團(tuán)或?qū)Χ喾N在Q上的取代基或在R1中的芳基、雜芳基或雜環(huán)基或在Q上的取代基上的芳基、雜芳基或雜環(huán)基的合適的涵義包括對(duì)于鹵素 氟、氯、溴和碘；對(duì)于(1-6C)烷基 甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；對(duì)于(2-6C)鏈烯基 乙烯基和烯丙基；對(duì)于(2-6C)鏈炔基 乙炔基和2-丙炔基；對(duì)于(1-6C)烷氧基 甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、丁氧基、環(huán)丁氧基和環(huán)戊氧基；對(duì)于(1-6C)烷基氨基 甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、環(huán)丁基氨基和環(huán)己基氨基；對(duì)于二-[(1-6C)烷基]氨基 二甲基氨基、二乙基氨基和N-乙基-N-甲基氨基；對(duì)于(1-6C)烷氧基羰基 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；對(duì)于N-(1-6C)烷基氨基甲 N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲酰?；?基和N-丙基氨基甲?；?；對(duì)于N，N-二-[(1-6C)烷基] N，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲氨基甲?；? 基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲?；?；對(duì)于(2-6C)鏈烷酰基 乙?；捅；?；對(duì)于鹵代-(1-6C)烷基 氟代甲基、氯代甲基、溴代甲基、二氟代甲基、二氯代甲基、二溴代甲基、2-氟代乙基、2-氯代乙基和2-溴代乙基；對(duì)于羥基-(1-6C)烷基 羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基和3-羥基丙基；對(duì)于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基基 乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；對(duì)于氰基-(1-6C)烷基 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；對(duì)于氨基-(1-6C)烷基 氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；對(duì)于(1-6C)烷基氨基-(1-6C) 甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲烷基 基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；對(duì)于二-[(1-6C)烷基]氨基- 二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-(1-6C)烷基 二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基。
對(duì)于R1或Q的合適的涵義和對(duì)R1或Q上的取代基的合適的涵義包括對(duì)于芳基-(1-6C)烷基 芐基、2-苯基乙基、2-苯基丙基和3-苯基丙基；對(duì)于芳基-(1-6C)烷氧基芐氧基和2-苯基乙氧基；對(duì)于芳氧基 苯氧基和2-萘氧基；對(duì)于芳基氨基 苯胺基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-芳基氨N-甲基苯胺基和N-乙基苯胺基；基對(duì)于芳基-(1-6C)烷基氨 芐基氨基、2-苯乙基氨基、2-苯基丙基 基氨基和3-苯基丙基氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-芳基-(1-N-芐基-N-甲基氨基；6C)烷基氨基對(duì)于芳?；被? 苯甲酰氨基和2-萘甲酰氨基；對(duì)于芳基磺酰基氨基 苯磺酰氨基；對(duì)于N-芳基氨基甲?；?N-苯基氨基甲酰基；對(duì)于N-芳基氨磺酰 N-苯基氨磺酰；對(duì)于芳基-(2-6C)鏈烷酰氨苯基乙酰氨基和3-苯基丙酰胺基；基對(duì)于雜芳基-(1-6C)烷基雜芳基甲基、2-雜芳基乙基、2-雜芳基丙基和3-雜芳基丙基；對(duì)于雜芳基-(1-6C)烷氧 雜芳基甲氧基和2-雜芳基乙氧基；基對(duì)于N-(1-6C)烷基-雜芳基N-甲基雜芳基氨基；氨基對(duì)于雜芳基-(1-6C)烷基氨雜芳基甲基氨基、2-雜芳基乙基氨基基 和3-雜芳基丙基氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-雜芳基- N-甲基雜芳基甲基氨基和N-甲基-2-雜(1-6C)烷基氨基 芳基乙基氨基；對(duì)于雜芳基-(2-6C)鏈烷酰雜芳基乙酰氨基和3-雜芳基丙酰胺氨基 基；對(duì)于雜芳基-(1-6C)烷氧基- 雜芳基甲氧基甲基、2-雜芳基乙氧基(1-6C)烷基 甲基和3-雜芳基丙氧基甲基；對(duì)于雜芳基-(1-6C)烷基氨雜芳基甲基氨基甲基、2-雜芳基乙基基-(1-6C)烷基氨基甲基和3-雜芳基丙基氨基甲基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-雜芳基- N-雜芳基甲基-N-甲基氨基甲基、N-(2-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷雜芳基乙基)-N-甲基氨基甲基和N-(3-基 雜芳基丙基)-N-甲基氨基甲基；對(duì)于雜環(huán)基-(1-6C)烷基雜環(huán)基甲基、2-雜環(huán)基乙基、2-雜環(huán)基丙基和3-雜環(huán)基丙基；對(duì)于雜環(huán)基-(1-6C)烷氧 雜環(huán)基甲氧基和2-雜環(huán)基乙氧基；基對(duì)于N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基N-甲基雜環(huán)基氨基；氨基對(duì)于雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨雜環(huán)基甲基氨基、2-雜環(huán)基乙基氨基基 和3-雜環(huán)基丙基氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基- N-甲基雜環(huán)基甲基氨基和N-甲基-2-雜(1-6C)烷基氨基 環(huán)基乙基氨基；對(duì)于雜環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰雜環(huán)基乙酰氨基和3-雜環(huán)基丙酰胺氨基 基；對(duì)于雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基- 雜環(huán)基甲氧基甲基、2-雜環(huán)基乙氧基(1-6C)烷基 甲基和3-雜環(huán)基丙氧基甲基；對(duì)于雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨雜環(huán)基甲基氨基甲基、2-雜環(huán)基乙基基-(1-6C)烷基氨基甲基和3-雜環(huán)基乙基氨基甲基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基- N-雜環(huán)基甲基-N-甲基氨基甲基、N-(2-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷雜環(huán)基乙基)-N-甲基氨基甲基和N-(3-基 雜環(huán)基丙基)-N-甲基氨基甲基；對(duì)于(1-3C)亞烷二氧基 亞甲二氧基、亞乙二氧基和三亞甲基二氧基；對(duì)于(1-6C)烷硫基 甲硫基、乙硫基和丙硫基；對(duì)于(1-6C)烷基亞硫?；? 甲基亞硫?；⒁一鶃喠蝓；捅鶃喠蝓；?；對(duì)于(1-6C)烷基磺?；?甲基磺?；?、乙基磺?；捅酋；粚?duì)于(2-6C)鏈烷酰氧基 乙酰氧基和丙酰氧基；對(duì)于(1-6C)鏈烷酰氨基 甲酰胺基、乙酰氨基和丙酰胺基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-(1-6C)N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰胺基；鏈烷酰氨基對(duì)于N-(1-6C)烷基氨磺酰 N-甲基氨磺酰和N-乙基氨磺酰；對(duì)于N，N-二-[(1-6C)烷基] N，N-二甲基氨磺酰；氨磺酰對(duì)于(1-6C)鏈烷磺酰胺基 甲磺酰胺基和乙磺酰胺基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-(1-6C) N-甲基甲磺酰胺基和N-甲基乙磺酰胺鏈烷磺酰胺基 基對(duì)于羧基-(1-6C)烷基羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、3-羧基丙基和4-羧基丁基；對(duì)于(1-6C)烷氧基羰基-(1- 甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、6C)烷基叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；對(duì)于氨基甲?；?(1-6C)烷 氨基甲?；谆?-氨基甲?；一?、基 2-氨基甲?；一?-氨基甲酰基丙基；對(duì)于N-(1-6C)烷基氨基甲 N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基?；?(1-6C)烷基甲?；谆?、N-丙基氨基甲?；谆?-(N-甲基氨基甲?；?乙基、1-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲基氨基甲?；?丙基；對(duì)于N，N-二-[(1-6C)烷基] N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基-氨基甲?；?(1-6C)烷基 N-甲基氨基甲?；谆?、N，N-二乙基氨基甲?；谆?、1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基、1-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲?；?丙基和4-(N，N-二甲基氨基甲?；?丁基；對(duì)于鹵代-(2-6C)烷氧基 2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氯丙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基；對(duì)于羥基-(2-6C)烷氧基 2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-羥基-1-甲基乙氧基、2-羥基-2-丙氧基和4-羥基丁氧基；對(duì)于(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-氧基 甲氧基丙氧基、2-甲氧基-1-甲基乙氧基和4-乙氧基丁氧基；對(duì)于氰基-(1-6C)烷氧基 氰基甲氧基、2-氰基乙氧基和3-氰基丙氧基；對(duì)于羧基-(1-6C)烷氧基 羧基甲氧基、1-羧基乙氧基、2-羧基乙氧基和3-羧基丙氧基；對(duì)于(1-6C)烷氧基羰基-(1- 甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧6C)烷氧基 基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧基羰基乙氧基和3-乙氧基羰基丙氧基；對(duì)于氨基甲酰基-(1-6C)烷 氨基甲?；籽趸?-氨基甲酰基乙氧基 氧基；對(duì)于N-(1-6C)烷基氨基甲 N-甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(N-乙基?；?(1-6C)烷氧基 氨基甲?；?乙氧基和3-(N-甲基氨基甲?；?丙氧基；對(duì)于N，N-二-[(1-6C)烷基] N，N-二甲基氨基甲?；籽趸?-氨基甲?；?(1-6C)烷氧(N，N-二甲基氨基甲?；?乙氧基和3-基 (N，N-二乙基氨基甲?；?丙氧基；對(duì)于氨基-(2-6C)烷氧基 2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙氧基和4-氨基丁氧基；對(duì)于(1-6C)烷基氨基-(2-6C)2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-1-甲烷氧基 基乙氧基和3-乙基氨基丙氧基；對(duì)于二-[(1-6C)烷基]氨基- 2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基(2-6C)烷氧基 乙氧基、2-二甲基氨基丙氧基、2-二甲基氨基-2-甲基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基和4-二甲基氨基丁氧基；對(duì)于鹵代-(2-6C)烷基氨2-氟乙基氨基、2-氯乙基氨基、2-溴乙基 基氨基、3-氟丙基氨基和3-氯丙基氨基；對(duì)于羥基-(2-6C)烷基氨2-羥基乙基氨基、3-羥基丙基氨基、2-基 羥基-2-甲基丙基氨基和4-羥基丁基氨基；對(duì)于(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷2-甲氧基乙基氨基、2-乙氧基乙基氨基氨基 基、3-甲氧基丙基氨基和3-乙氧基丙基氨基；對(duì)于氰基-(1-6C)烷基氨氰基甲基氨基、2-氰基乙基氨基和3-基 氰基丙基氨基；對(duì)于羧基-(1-6C)烷基氨羧基甲基氨基、1-羧基乙基氨基、2-基 羧基乙基氨基和3-羧基丙基氨基；對(duì)于(1-6C)烷氧基羰基-(1- 甲氧基羰基甲基氨基、2-(乙氧基羰基)6C)烷基氨基乙基氨基和3-(叔丁氧基羰基)丙基氨基；對(duì)于氨基甲酰基-(1-6C)烷 氨基甲?；谆被?-氨基甲酰基基氨基 乙基氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基氨基甲 N-甲基氨基甲酰基甲基氨基、N-乙基?；?(1-6C)烷基氨基氨基甲酰基甲基氨基和2-(N-甲基氨基甲?；?乙基氨基；對(duì)于N，N-二-[(1-6C)烷基] N，N-二甲基氨基甲?；谆被?、N，N-氨基甲?；?(1-6C)烷基氨 二乙基氨基甲?；谆被?-(N，N-基 二甲基氨基甲酰基)乙基氨基；對(duì)于氨基-(2-6C)烷基氨2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-基 氨基-2-甲基丙基氨基和4-氨基丁基氨基；對(duì)于(1-6C)烷基氨基-(2-6C)2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙烷基氨基 基氨基、2-丙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-甲基氨基-2-甲基丙基氨基和4-甲基氨基丁基氨基；對(duì)于二-[(1-6C)烷基]氨基- 2-二甲基氨基乙基氨基、2-(N-乙基-N-(2-6C)烷基氨基 甲基氨基)乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、2-二丙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基-2-甲基丙基氨基和4-二甲基氨基丁基氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-鹵代-(2-N-(2-氯乙基)-N-甲基氨基、N-(2-溴乙6C)烷基氨基基)-N-甲基氨基和N-(2-溴乙基)-N-乙基氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-羥基-(2-N-(2-羥基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-羥6C)-烷基氨基 基丙基)-N-甲基氨基和N-乙基-N-(2-羥基乙基)氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-(1-6C) N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、N-甲烷氧基-(2-6C)烷基氨基 基-N-(3-甲氧基丙基)氨基和N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-氰基-(1-N-(氰基甲基)-N-甲基氨基；6C)烷基氨基對(duì)于N-(1-6C)烷基-羧基-(1-N-羧基甲基-N-甲基氨基和N-(2-羧基6C)烷基氨基乙基)-N-甲基氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-(1-6C) N-甲氧基羰基甲基-N-甲基氨基、N-(2-烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨 乙氧基羰基乙基)-N-乙基氨基和N-(2-基 叔丁氧基羰基乙基)-N-甲基氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-氨基甲 N-氨基甲?；谆?N-甲基氨基和N-酰基-(1-6C)烷基氨基(2-氨基甲?；一?-N-甲基氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-N-(1- N-(N-甲基氨基甲?；谆?-N-甲基氨6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C) 基、N-(N-乙基氨基甲?；谆?-N-甲烷基氨基 基氨基和N-[2-(N-甲基氨基甲?；?乙基]-N-甲基氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-N，N-二-N-(N，N-二甲基氨基甲?；谆?-N-甲[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1- 基氨基和N-[2-(N，N-二甲基氨基甲酰6C)烷基氨基基)乙基]-N-甲基氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-氨基-(2-N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨6C)烷基氨基基丙基)-N-甲基氨基和N-(4-氨基丁基)-N-甲基氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-(1-6C) N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-烷基氨基-(2-6C)烷基氨(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-基 甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-乙基氨基和N-(4-甲基氨基丁基)-N-甲基氨基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-二-[(1- N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、基 N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基和N-(4-二甲基氨基丁基)-N-甲基氨基；對(duì)于鹵代-(2-6C)鏈烷酰氨 2-氯乙酰氨基和3-氯丙酰胺基；基對(duì)于羥基-(2-6C)鏈烷酰氨 2-羥基乙酰氨基和3-羥基丙酰胺基；基對(duì)于(1-6C)烷氧基-(2-6C)鏈2-甲氧基乙酰氨基和3-甲氧基丙酰胺烷酰氨基 基；對(duì)于氰基-(2-6C)鏈烷酰氨 2-氰基乙酰氨基和3-氰基丙酰胺基；基對(duì)于羧基-(2-6C)鏈烷酰氨 2-羧基乙酰氨基和3-羧基丙酰胺基；基對(duì)于(1-6C)烷氧基羰基-(2- 2-甲氧基羰基乙酰氨基、2-(叔丁氧基6C)鏈烷酰氨基 羰基)乙酰氨基和3-甲氧基羰基丙酰胺基；對(duì)于氨基甲?；?(2-6C)鏈 2-氨基甲?；阴０被?-氨基甲酰烷酰氨基 基丙酰胺基和4-氨基甲?；□０坊粚?duì)于N-(1-6C)烷基氨基甲 2-(N-甲基氨基甲?；?乙酰氨基和3-酰基-(2-6C)鏈烷酰氨基 (N-乙基氨基甲?；?丙酰胺基；對(duì)于N，N-二-[(1-6C)烷基] 2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙酰氨基、氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰 2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙酰氨基和氨基 3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙酰胺基；對(duì)于氨基-(2-6C)鏈烷酰氨 2-氨基乙酰氨基、2-氨基丙酰胺基和3-基 氨基丙酰胺基；對(duì)于(1-6C)烷基氨基-(2-6C)2-甲基氨基乙酰氨基、2-乙基氨基乙鏈烷酰氨基 酰氨基、2-甲基氨基丙酰胺基和3-甲基氨基丙酰胺基；對(duì)于二-[(1-6C)烷基]氨基- 2-二甲基氨基乙酰氨基、2-二乙基氨(2-6C)鏈烷酰氨基 基乙酰氨基、2-二甲基氨基丙酰胺基和3-二甲基氨基丙酰胺基。
如在上文中定義的那樣，當(dāng)包含連接于兩個(gè)碳原子的CH2基團(tuán)或連接于一個(gè)碳原子的CH3基團(tuán)的R1或Q上的任何取代基，可在每一個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有選自羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環(huán)基的取代基時(shí)，如此形成的適宜的取代基包括例如取代的雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基如2-羥基-3-哌啶基丙氧基和2-羥基-3-嗎啉基丙氧基、取代的氨基-(2-6C)烷氧基如3-氨基-2-羥基丙氧基、取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基如2-羥基-3-甲基氨基丙氧基、取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基如3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]丙氧基和3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羥基丙氧基、取代的雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基如2-羥基-3-哌啶基丙基氨基和2-羥基-3-嗎啉基丙基氨基、取代的氨基-(2-6C)烷基氨基如3-氨基-2-羥基丙基氨基、取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基如2-羥基-3-甲基氨基丙基氨基、取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基如3-二甲基氨基-2-羥基丙基氨基、3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]丙基氨基和3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-羥基丙基氨基和取代的(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基如2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-嗎啉基乙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基和3-嗎啉基丙基氨基甲基。
式Ia或Ib化合物的適宜的藥學(xué)上可接受的鹽為例如其為足夠堿性的式Ia或Ib化合物的酸加成鹽，例如與以下無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、枸櫞酸或馬來(lái)酸；或?yàn)槔缙錇樽銐蛩嵝缘氖絀a或Ib化合物的鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽、或銨鹽、或與有機(jī)堿如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
多種形式的前藥為本領(lǐng)域已知的。對(duì)于這類前藥衍生物的實(shí)例，參見(jiàn)a)前藥設(shè)計(jì)，H.Bundgaard編輯(Elsevier，1985)和酶學(xué)方法，第42卷，第309-396頁(yè)，K.Widder等編輯(Academic Press，1985)；b)藥物設(shè)計(jì)和進(jìn)展教科書，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第五章“前藥設(shè)計(jì)與應(yīng)用”，H.Bundgaard編輯，第113-191頁(yè)(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)。
這類前藥的實(shí)例可用于形成式Ia或Ib化合物體內(nèi)可裂解的酯。包含羧基的式Ia或Ib化合物體內(nèi)可裂解的酯為例如藥學(xué)上可接受的酯，其在人或動(dòng)物體內(nèi)裂解產(chǎn)生母體酸。對(duì)于羧基的藥學(xué)上可接受的適宜的酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯；(1-6C)鏈烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯、(3-8C)環(huán)烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基酯和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，且可在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。
本發(fā)明具體的新化合物包括例如合適的式Ia或Ib的酰胺衍生物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，其中(a)R3為氫或(1-6C)烷基如甲基、乙基、丙基和異丙基，R3優(yōu)選為氫、甲基或乙基，R3更優(yōu)選為氫或甲基；且如果合適X、R1、R2、Q、m、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體的新化合物的部分中定義的含義；(b)Q為苯基或具有最多可達(dá)5個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的雜芳族5-或6-元單環(huán)或9-或10-元雙環(huán)，其帶有在上文中定義的選自對(duì)于Q的取代基的堿性取代基；且如果合適X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體的新化合物的部分中定義的含義；
(c)Q為苯基、茚基、2，3-二氫化茚基或芴基，其任選帶有在上文中定義的選自對(duì)于Q的取代基的1、2或3個(gè)取代基；且如果合適X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體的新化合物的部分中定義的含義；(d)Q為苯基或具有最多可達(dá)5個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的雜芳族5-或6-元單環(huán)或9-或10-元雙環(huán)，其帶有選自以下的堿性取代基，包括氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基和雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基，且其中Q上的堿性取代基中的任何雜芳基或雜環(huán)基可任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括鹵素、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；且如果合適X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體的新化合物的部分中定義的含義；(e)Q為苯基或具有最多可達(dá)5個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的雜芳族5-或6-元單環(huán)或9-或10-元雙環(huán)，其任選帶有1、2或3個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)鏈烷?；?、鹵代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、鹵代-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、吡啶基、咪唑基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、4-(2-6C)鏈烷?；哙夯?、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、嗎啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)鏈烷酰基哌嗪基-(1-6C)烷基、吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-(1-6C)烷基哌啶氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、嗎啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基和4-(2-6C)鏈烷?；哙夯?(2-6C)烷氧基或Q帶有(1-3C)亞烷二氧基取代基；且如果合適X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體的新化合物的部分中定義的含義；(f)Q為苯基、茚基、2，3-二氫化茚基、芴基或具有最多可達(dá)3個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的雜芳族5-或6-元單環(huán)，其任選帶有1、2或3個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)鏈烷?；?、(1-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)鏈烷磺?；被-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?、苯基、呋喃基、噻吩基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、1，1-二氧異噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、嗎啉基-(1-6C)烷基和哌嗪基-(1-6C)烷基，且其中Q上的取代基中的任何苯基、呋喃基、噻吩基或雜環(huán)基可任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基和(2-6C)鏈烷?；磺胰绻线mX、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體的新化合物的部分中定義的含義；(g)Q為苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或二氮萘基，其可任選帶有1或2個(gè)選自那些在上文段落(b)、(d)或(e)中定義的取代基；且如果合適X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體的新化合物的部分中定義的含義；(h)Q為苯基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-咪唑基、3-或4-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-噠嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-、3-、5-或6-苯并呋喃基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并噻吩基、2-、5-或6-苯并噁唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、3-、5-或6-吲唑基、5-苯并呋咱基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-異喹啉基、2-、6-或7-喹唑啉基、2、6-或7-喹喔啉基或1，8-二氮萘-2-基或1，8-二氮萘-3-基，其可任選帶有1或2個(gè)選自那些在上文段落(b)、(d)或(e)中定義的取代基；且如果合適X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體的新化合物的部分中定義的含義；(i)Q為每一個(gè)具有最多可達(dá)5個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的雜芳族5-或6-元單環(huán)、9-或10-元雙環(huán)或13-或14-元三環(huán)，其任選帶有1、2或3個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亞烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基，且如果合適X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體的新化合物的部分中定義的含義；
(j)Q為每一個(gè)具有最多可達(dá)5個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的雜芳族13-或14-元三環(huán)，其任選帶有1、2或3個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亞烷二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基，且如果合適X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體的新化合物的部分中定義的含義；(k)Q為呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或呫噸基，其可任選帶有1或2個(gè)選自那些在上文段落(i)中定義的取代基；且如果合適，X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體新化合物的本部分中定義的含義；(l)Q為1-、2-或3-咔唑基、1-、2-、3-或4-二苯并呋喃基或1-、2-、3-或4-二苯并噻吩基，其可任選帶有1或2個(gè)選自那些在上文段落(i)中定義的取代基；且如果合適，X、R1、R2、R3、m、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體新化合物的本部分中定義的含義；(m)n為0；且如果合適，X、R1、R3、Q、m和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體新化合物的本部分中定義的含義；(n)n為1且R2為鹵素或(1-6C)烷基；且如果合適X、R1、R3、Q、m和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體新化合物的本部分中定義的含義；(o)q為0且如果合適X、R1、R2、R3、Q、m和n具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體新化合物的本部分中定義的含義；(p)m為1且R1為氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)氧基或雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基，且其中在R1取代基中的任何雜芳基或雜環(huán)基可任選帶有選自以下的1或2個(gè)取代基，包括羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烷?；被?、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；且如果合適X、R2、R3、Q、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體新化合物的本部分中定義的含義；(q)m為1且R1為氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、吡啶基、咪唑基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、高哌嗪基、4-(1-6C)烷基高哌嗪基、4-(2-6C)鏈烷?；哙夯?、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、嗎啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)鏈烷?；哙夯?(1-6C)烷基、吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-(1-6C)烷基哌啶氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、嗎啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基或4-(2-6C)鏈烷?；哙夯?(2-6C)烷氧基，且如果合適X、R2、R3、Q、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體新化合物的本部分中定義的含義；(r)m為1且R1為羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，且如果合適X、R2、R3、Q、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體新化合物的本部分中定義的含義；(s)m為2且第一個(gè)R1取代基選自在上文的段落(q)中指定的取代基且第二個(gè)R1取代基選自在上文的段落(r)中指定的取代基；且如果合適X、R2、R3、Q、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體新化合物的本部分中定義的含義；和(t)X為-NHCO-；且如果合適R1、R2、R3、Q、m、n和q具有任何在上文中定義的含義或在涉及本發(fā)明具體新化合物的本部分中定義的含義。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為式Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫、甲基或乙基；m為0、1或2；R1為羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙?；哙夯?、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、吡咯烷氧基、1-甲基吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-甲基哌啶氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(嗎啉基)乙氧基、3-(嗎啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙?；哙夯?乙氧基或3-(4-乙?；哙夯?丙氧基；n為0或1；R2為氟、氯、溴、甲基或乙基；q為0；和Q為苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或二氮萘基，其任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亞甲二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙?；哙夯?、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙?；哙夯谆⑦量┩檠趸?、1-甲基吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-甲基哌啶氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(嗎啉基)乙氧基、3-(嗎啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙?；哙夯?乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的化合物為式Ia的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為-NHCO-或-CONH-；R3為氫、甲基或乙基；m為0、1或2；R1為羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙?；哙夯⑦量┩榛谆?、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、高哌嗪基甲基、4-甲基高哌嗪基甲基、4-乙?；哙夯谆⑦量┩檠趸?、1-甲基吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-甲基哌啶氧基、高哌啶氧基、1-甲基高哌啶氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(嗎啉基)乙氧基、3-(嗎啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙?；哙夯?乙氧基、3-(4-乙?；哙夯?丙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷基丙基氨基甲基、2-嗎啉基乙基氨基甲基、3-嗎啉基丙基氨基甲基、2-哌嗪基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪基丙基)氨基甲基、吡啶基甲氧基、咪唑基甲氧基、噻唑基甲氧基和2-甲基噻唑基甲氧基；n為0或1；R2為氟、氯、溴、甲基或乙基；q為0；和Q為苯基、茚基、2，3-二氫化茚基、四氫萘基、芴基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮萘基、咔唑基、二苯并呋喃基二苯并噻吩基或呫噸基，其任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、亞甲二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰氨基、丙酰胺基、N-甲基乙酰氨基、甲磺酰胺基、N-甲基甲磺酰胺基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙?；哙夯⑦量┩榛谆?、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙?；哙夯谆?、吡咯烷氧基、1-甲基吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-甲基哌啶氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(嗎啉基)乙氧基、3-(嗎啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙?；哙夯?乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基，且其中Q上的取代基中的任何苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或雜環(huán)基可任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括氟、氯、甲基和甲氧基。
本發(fā)明另一種優(yōu)選的化合物為式Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫或甲基；m為0、1或2；R1為羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基或3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基；n為0或1；R2為氟、氯或甲基；q為0；和Q為苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、4-噁唑基、5-異噁唑基、4-噻唑基、5-異噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并呋喃基、2-吲哚基、2-苯并噻吩基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并呋喃基、2-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-異喹啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、6-喹喔啉基或7-喹喔啉基，其任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亞甲二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙?；哙?1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的化合物為式Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫或甲基；m為0、1或2；R1為羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基或3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基；n為0或1；R2為氟、氯或甲基；q為0；和Q為苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亞甲二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、4-吡啶基甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙?；哙?1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙?；哙?1-基)乙氧基和3-(4-乙?；哙?1-基)丙氧基。
本發(fā)明另一優(yōu)選的化合物為式Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫或甲基；m為1或2；R1為羥基、氟、氯、甲基、甲氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基、3-二乙基氨基-2-羥基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、4-氨基丁基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、4-二甲基氨基丁基氨基、3-氨基-2-羥基丙基氨基、3-二甲基氨基-2-羥基丙基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、嗎啉基甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、1-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、1-芐基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-嗎啉基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-羥基-3-哌啶基丙氧基、2-羥基-3-嗎啉基丙氧基、哌啶-4-基氨基、1-甲基哌啶-4-基氨基、1-芐基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙基氨基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基、2-嗎啉基乙基氨基、3-嗎啉基丙基氨基、2-哌啶基乙基氨基、3-哌啶基丙基氨基、2-哌嗪-1-基乙基氨基、3-哌嗪-1-基丙基氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-嗎啉基乙基氨基甲基、3-嗎啉基丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基或2-吡啶基甲氧基；n為0或1；R2為氯或甲基；q為0；和Q為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其帶有1個(gè)選自以下的取代基，包括吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基、2-羥基甲基吡咯烷-1-基、嗎啉基、哌啶基、4-羥基哌啶-1-基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
本發(fā)明的一種特別優(yōu)選的化合物為式Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫或甲基；m為1且R1選自二乙基氨基甲基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、嗎啉基甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-嗎啉基乙基氨基甲基、3-嗎啉基丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基和2-吡啶基甲氧基；n為0或1；R2為甲基；q為0；和Q為3-吡啶基或4-吡啶基，其任選帶有1個(gè)選自以下的取代基，包括吡咯烷-1-基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
本發(fā)明另一特別優(yōu)選的化合物為式Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫或甲基；m為1且R1選自二乙基氨基甲基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、嗎啉基、哌啶基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、嗎啉基甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、高哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-嗎啉基乙基氨基甲基、3-嗎啉基丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基、2-吡啶基甲氧基、4-噻唑基甲氧基和2-甲基噻唑-4-基甲氧基；n為0或1；R2為甲基；q為0；和Q為苯基，其帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括氟、氯、三氟甲基、甲氧基、環(huán)戊氧基、乙酰氨基、N-甲基甲磺酰胺基、2-呋喃基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、嗎啉基、哌啶基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基，或者Q為1-芴基或4-二苯并呋喃基，或Q為3-吡啶基或4-吡啶基，其帶有1個(gè)選自以下的取代基，包括氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基。
本發(fā)明另一特別優(yōu)選的化合物為式Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫或甲基；m為1且R1為4-甲基哌嗪-1-基或N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基；n為0或1；R2為6-甲基；q為0；和Q為2-嗎啉基吡啶-4-基。
本發(fā)明另一特別優(yōu)選的化合物為式Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫或甲基；m為1且R1為4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基；n為0或1；R2為6-甲基；q為0；和Q為2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基、2-(3-吡咯啉-1-基)吡啶-4-基、2-哌啶基吡啶-4-基、2-嗎啉基吡啶-4-基、1-芴基、二苯并呋喃-4-基、3-乙酰氨基苯基或3-(2-呋喃基)苯基。
本發(fā)明另一特別優(yōu)選的化合物為式Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫；m為1且R1為哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基；n為0或1；R2為6-甲基或6-氟；q為0；和Q為2-氮雜環(huán)丁烷-1-基吡啶-4-基、2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基、2-(3-吡咯啉-1-基)吡啶-4-基、2-哌啶基吡啶-4-基、2-嗎啉基吡啶-4-基、1-芴基、二苯并呋喃-4-基、5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、4-(4-氯苯基)噻吩-2-基、2-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-(4-氟苯基)苯基、3-(2-呋喃基)苯基、3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基、3-氟-5-哌啶基苯基、3-氟-5-嗎啉基苯基或3-嗎啉基-5-三氟甲基苯基。
本發(fā)明一種特別優(yōu)選的化合物為例如6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-3-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-甲基-3-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-3-[5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮或8-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-3-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明另一特別優(yōu)選的化合物為例如3-[2-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，3-[2-甲基-5-(2-哌啶基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，3-{2-甲基-5-[2-(3-吡咯烷-1-基)吡啶-4-基羰基氨基]苯基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，3-[5-二苯并呋喃-4-基羰基氨基-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，3-{5-[3-(2-呋喃基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮或3-[5-(3-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
通過(guò)任何已知可應(yīng)用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的方法，可制備式Ia或Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可裂解的酯。當(dāng)用于制備新的式Ia或Ib的酰胺衍生物時(shí)，這樣的方法作為本發(fā)明的另一特征被提供且經(jīng)以下代表性方法的衍生方法來(lái)闡明，其中，除非另外指明，X、R1、R2、R3、m、n、q和Q具有任何在上文中定義的含義。通過(guò)有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法，可得到必需的起始原料。在與以下代表性方法的衍生方法的結(jié)合中和伴隨的實(shí)施例中，描述這樣的起始原料的制備。或者，通過(guò)與那些闡明的類似方法，可得到必需的起始原料，它們處于有機(jī)化學(xué)家的普通技術(shù)范圍內(nèi)。
(a)通過(guò)使式II的N-苯基-2-氨基苯甲酰胺與式III的羧酸或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，其中可變化的基團(tuán)如上文中定義且其中必要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)，可制備式Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯， 和(i)除去任何保護(hù)基團(tuán)；和(ii)任選形成藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
適宜的式III羧酸的反應(yīng)性衍生物為例如酰鹵，如通過(guò)所述酸和無(wú)機(jī)酰氯例如亞硫酰氯反應(yīng)形成的酰氯；混合酸酐，例如通過(guò)所述酸和氯甲酸酯如氯甲酸異丁基酯反應(yīng)形成的酸酐；活性酯，例如通過(guò)所述酸與苯酚如五氟苯酚反應(yīng)、與酯如三氟乙酸五氟苯基酯反應(yīng)或與醇如N-羥基苯并三唑反應(yīng)形成的酯；?；B氮化物；例如通過(guò)所述酸與疊氮化物如二苯基膦酰基疊氮化物反應(yīng)形成的疊氮化物；酰腈例如通過(guò)酸與腈化物如二乙基膦酰基腈化物反應(yīng)形成的腈化物；或所述酸與碳二亞胺如二環(huán)已基碳二亞胺反應(yīng)形成的產(chǎn)物。優(yōu)選式III羧酸的反應(yīng)性衍生物為例如式III羧酸的相應(yīng)原酸的酯，例如三烷基酯如三甲基或三乙基酯。對(duì)其中R3為氫的式III羧酸，適宜的原酸酯為原甲酸三乙酯，且對(duì)其中R3為甲基的式III羧酸而言，適宜的原酸酯為原乙酸三乙酯。
在以下適宜的堿存在下，包括例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、醇鹽、氫氧化物或氫化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉或氫化鉀，或有機(jī)金屬堿，例如烷基鋰如正丁基鋰或二烷基氨基鋰如二異丙基氨基鋰、或例如有機(jī)胺堿，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯存在下，可便利地進(jìn)行所述反應(yīng)。
也可在適宜的酸例如無(wú)機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、枸櫞酸或馬來(lái)酸存在下，便利地進(jìn)行所述反應(yīng)。
也優(yōu)選在適宜的惰性溶劑或稀釋劑中，例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亞砜或丙酮中，且在例如0至150℃范圍內(nèi)，便利在或接近75℃的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。
從在文獻(xiàn)中描述的或從熟練化學(xué)家已知的任何基團(tuán)中，一般可選擇適合作為所要保護(hù)的基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)且經(jīng)常規(guī)方法引入。通過(guò)如在文獻(xiàn)中描述的或熟練化學(xué)家已知的適合于除去所述保護(hù)基團(tuán)的任何便利的方法，可除去保護(hù)基團(tuán)，選擇這樣的方法以便完成除去保護(hù)基團(tuán)而使分子中其它位置的基團(tuán)受到的干擾最小。
以下給出保護(hù)基團(tuán)的具體實(shí)例以用于便利查找，其中“低級(jí)”，就好象是例如低級(jí)烷基，指的是其優(yōu)選適用于具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。人們應(yīng)理解這些實(shí)例并未包羅無(wú)遺。以下給出用于除去保護(hù)基團(tuán)方法的具體實(shí)例，同樣并未包羅無(wú)遺。未具體指明的保護(hù)基團(tuán)的用途和脫除保護(hù)基團(tuán)的方法當(dāng)然處于本發(fā)明范圍內(nèi)。
羧基保護(hù)基團(tuán)可為形成酯的脂肪醇或芳基脂肪醇的殘基或形成酯的硅烷醇的殘基(所述醇或硅烷醇優(yōu)選含有1-20個(gè)碳原子)。羧基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括直鏈或支鏈(1-12C)烷基(例如異丙基、叔丁基)、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基)、低級(jí)脂肪酰氧基低級(jí)烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)、低級(jí)烷氧基羰基氧基低級(jí)烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)、芳基低級(jí)烷基(例如芐基、對(duì)-甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對(duì)-硝基芐基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)、三(低級(jí)烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、三(低級(jí)烷基)甲硅烷基低級(jí)烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)和(2-6C)鏈烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。特別適于除去羧基保護(hù)基團(tuán)的方法包括例如酸-、堿-、金屬-或酶-催化水解。
羥基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括低級(jí)烷基(例如叔丁基)、低級(jí)鏈烯基(例如烯丙基)、低級(jí)鏈烷?；?例如乙酰基)、低級(jí)烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低級(jí)鏈烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)、芳基低級(jí)烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、對(duì)-甲氧基芐氧基羰基、鄰-硝基芐氧基羰基、對(duì)-硝基芐氧基羰基)、三低級(jí)烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低級(jí)烷基(例如芐基)。
氨基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括甲酰基、芳烷基(例如芐基和取代的芐基、對(duì)-甲氧基芐基、硝基芐基和2，4-二甲氧基芐基和三苯基甲基)、二-對(duì)-茴香基甲基和呋喃基甲基、低級(jí)烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低級(jí)鏈烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)、芳基低級(jí)烷氧基羰基(例如芐氧基羰基、對(duì)-甲氧基芐氧基羰基、鄰-硝基芐氧基羰基、對(duì)-硝基芐氧基羰基、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、亞烷基(例如亞甲基)、亞芐基和取代的亞芐基。
適于除去羥基和氨基保護(hù)基團(tuán)的方法包括例如對(duì)于基團(tuán)如對(duì)-硝基芐氧基羰基的酸-、堿-、金屬-或酶-催化水解，對(duì)于基團(tuán)例如芐基的氫解和對(duì)于基團(tuán)例如鄰-硝基芐氧基羰基的光解。
讀者可參照J(rèn)erry March編著的Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley & Sons出版(1992)，作為反應(yīng)條件和試劑的一般指南。讀者可參照Green等編著的Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John Wiley & Sons出版，作為保護(hù)基團(tuán)的一般指南。
通過(guò)還原式IV的硝基化合物，可制備式II的N-苯基-2-氨基苯甲酰胺 一般反應(yīng)條件包括使用甲酸銨或在催化劑例如金屬催化劑如披鈀碳存在下使用氫氣?；蛘呃缭谒崛鐭o(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸或乙酸存在下使用鐵可進(jìn)行溶解金屬還原。優(yōu)選伴隨加熱，例如加熱至大約60℃，在有機(jī)溶劑(優(yōu)選為極性質(zhì)子溶劑)存在下便利地進(jìn)行所述反應(yīng)。保護(hù)任何官能團(tuán)且必要時(shí)脫除保護(hù)。
在標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件下，其中可變化基團(tuán)如上文定義且其中如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)，通過(guò)使式V的苯胺與式VI的羧酸或其如上文定義的反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，可制備其中X為-NHCO-的式IV的硝基苯。 HO2C-(CH2)q-QVI一般條件包括使式VI化合物的羧基活化，例如通過(guò)在環(huán)境溫度下于有機(jī)溶劑中用鹵代試劑(例如草酰氯)處理以形成酰鹵，然后使活化的化合物與式V的苯胺反應(yīng)。保護(hù)任何官能團(tuán)且必要時(shí)脫除保護(hù)。在非極限溫度下，例如在-10至40℃的溫度區(qū)間內(nèi)，一般在大約20℃的環(huán)境溫度下，在有機(jī)溶劑(優(yōu)選為無(wú)水極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑)存在下，便利地使用碳二亞胺偶合試劑。
在如上文定義的適宜形成酰胺鍵的條件下，通過(guò)使式VII的苯甲酸或如上文定義的其活化衍生物與式VIII的苯胺反應(yīng)，可制備式V的苯胺。 在如上文定義的適宜形成酰胺鍵的條件下，通過(guò)使式VII的苯甲酸或如上文定義的其活化衍生物與式IX的苯胺反應(yīng)，也可制備其中X為-NHCO-的式IV的硝基苯。 如在實(shí)施例中闡明的相應(yīng)的反應(yīng)用于制備其中X為-CONH-的式IV的硝基苯。
(b)在如上文定義的標(biāo)準(zhǔn)形成酰胺鍵的條件下，其中可變化的基團(tuán)如上文中定義且其中必要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)，通過(guò)使式X的苯胺與式VI的羧酸或其如上文定義的反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，可制備其中X為-CONH-的式Ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其體內(nèi)可裂解的酯， HO2C-(CH2)q-Q VI和(i)除去任何保護(hù)基團(tuán)；和(ii)任選形成藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
優(yōu)選在如上文定義的適宜的堿存在下，進(jìn)行所述反應(yīng)。在適宜的惰性溶劑或稀釋劑中，例如四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲基亞砜或丙酮中，且在例如-78至150℃范圍內(nèi)，便利在或接近環(huán)境溫度的溫度下，進(jìn)行所述反應(yīng)。
一般在有機(jī)溶劑(優(yōu)選為無(wú)水極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑)存在下，在非極限溫度下，例如在-10至40℃的溫度區(qū)間內(nèi)，一般在大約20℃的環(huán)境溫度下，使用碳二亞胺偶合試劑。
通過(guò)在如上文定義的標(biāo)準(zhǔn)條件下相應(yīng)的式XI硝基化合物，可制備式X的苯胺。 通過(guò)使式XII的N-苯基-2-氨基苯甲酰胺與式III的羧酸或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，可制備式XI的硝基化合物，其中可變化基團(tuán)如上文定義且其中如果必要保護(hù)任何官能團(tuán)。 (c)便利地在如上文定義的適當(dāng)?shù)膲A存在下，使式Ia酰胺衍生物烷基化，其中如果適宜R1或Q上的取代基為羥基、巰基或氨基，可制備式Ia化合物，其中R1或在Q上的取代基為(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基。
優(yōu)選在適宜的惰性溶劑或稀釋劑中，例如鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如四氫呋喃或1，4-二噁烷，芳族溶劑如甲苯，或偶極非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜中，進(jìn)行所述反應(yīng)。在例如10至150℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在20至80℃范圍內(nèi)的溫度下，便利地進(jìn)行所述反應(yīng)。
適宜的烷基化試劑為例如本領(lǐng)域已知的用于以下反應(yīng)的任何試劑，包括用于羥基烷基化為烷氧基或取代的烷氧基、或用于巰基烷基化為烷硫基、或用于氨基烷基化為烷基氨基或取代的烷基氨基的試劑，例如烷基或取代的烷基鹵化物，例如(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物或取代的(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物，在如上文定義的適宜的堿存在下，在如上文定義的適宜的惰性溶劑或稀釋劑中且在例如10至140℃范圍內(nèi)，便利在或接近環(huán)境溫度的溫度下進(jìn)行。
(d)通過(guò)便利在如上文定義的適當(dāng)?shù)膲A存在下，使式Ia的酰胺衍生物與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)，其中Q上的取代基為適宜的離去基團(tuán)，可制備式Ia化合物，其中Q上的取代基為氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、取代的(1-6C)烷基氨基、取代的N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷基氨基或N-連接的雜環(huán)基。
適宜的離去基團(tuán)為例如鹵代基團(tuán)如氟、氯或溴、(1-6C)烷磺酰氧基如甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基如4-甲苯磺酰氧基。
在如上文定義的適宜的惰性稀釋劑或載體中且在例如20至200℃范圍內(nèi)，便利在75至150℃范圍內(nèi)的溫度下，便利地進(jìn)行所述反應(yīng)。
(e)通過(guò)使其中R1或Q上的取代基為氨基的式Ia化合物?；芍苽涫絀a化合物，其中R1或Q上的取代基為(1-6C)鏈烷酰氨基或取代的(2-6C)鏈烷酰氨基。
適宜的?；瘎槔绫绢I(lǐng)域已知的用于把氨基?；癁轷０被娜魏卧噭?，包括例如便利在如上定義的適宜的堿存在下的酰鹵，例如(1-6C)鏈烷酰氯或鏈烷酰溴，在如上定義的適宜的堿存在下的鏈烷酸酐或混合酸酐，例如(1-6C)鏈烷酸酐如乙酸酐或鏈烷酸反應(yīng)形成的混合酸酐和(1-6C)烷氧基羰基鹵，例如(1-6C)烷氧基羰基氯。一般在如上定義的適宜的惰性溶劑或稀釋劑中且在例如-30至120℃范圍內(nèi)，便利在或接近環(huán)境溫度的溫度下，進(jìn)行所述酰化反應(yīng)。
(f)通過(guò)使其中R1或Q上的取代基為氨基的式Ia化合物與(1-6C)鏈烷磺酸或其活化衍生物反應(yīng)，可制備式Ia化合物，其中R1或Q上的取代基為(1-6C)鏈烷磺酰胺基。
適宜的(1-6C)鏈烷磺酸活化衍生物為例如鏈烷磺酰鹵，例如磺酸和無(wú)機(jī)酰氯如亞硫酰氯反應(yīng)形成的鏈烷磺酰氯。在如上文定義的適宜的堿特別是吡啶存在下，且優(yōu)選在如上文定義的適宜的惰性溶劑或稀釋劑特別是二氯甲烷中，進(jìn)行所述反應(yīng)。
(g)通過(guò)裂解式Ia化合物，其中適宜的話，R1或Q上的取代基為(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基或(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷酰氨基，可制備式Ia化合物，其中R1或在Q上的取代基為羧基、羧基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基或羧基-(2-6C)鏈烷酰氨基。
按照本領(lǐng)域已知的多種這樣的轉(zhuǎn)化方法中的任何一種，可便利地進(jìn)行裂解反應(yīng)。通過(guò)在酸性或堿性條件下水解，可進(jìn)行所述反應(yīng)。適宜的堿為例如堿金屬、堿土金屬或銨的碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化銨。反應(yīng)優(yōu)選在水和適宜的溶劑或稀釋劑例如甲醇或乙醇存在下進(jìn)行。反應(yīng)便利在10至150℃范圍內(nèi)的溫度下，優(yōu)選在或接近環(huán)境溫度下進(jìn)行。
(h)便利地在如上定義的適宜的堿存在下，通過(guò)使式XIII化合物與適宜的胺或雜環(huán)反應(yīng)，其中X、R2、R3、n、q和Q具有任何在上文中定義的含義且Z為適宜的離去基團(tuán)，可制備式Ia化合物，其中R1為氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基。 適宜的離去基團(tuán)Z為例如鹵代基團(tuán)如氟、氯或溴、(1-6C)鏈烷磺酰氧基如甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基如4-甲苯磺酰氧基。
在如上文定義的適宜的惰性稀釋劑或載體存在下且在例如20至200℃范圍內(nèi)，便利在50至150℃范圍內(nèi)的溫度下，便利地進(jìn)行所述反應(yīng)。
以下生物試驗(yàn)和實(shí)施例用于闡明本發(fā)明。生物試驗(yàn)以下試驗(yàn)?zāi)軌蛴糜跍y(cè)量本發(fā)明化合物的p38激酶抑制作用、TNF抑制作用和抗關(guān)節(jié)炎作用。體外酶試驗(yàn)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物抑制酶p38激酶的能力。測(cè)定受試化合物抗所述酶的p38α和p38β中每個(gè)同種型的活性。
使用與由J.Han等，Journal of Biological Chemistty，1996，271，2886-2891公開(kāi)的那些方法的類似方法，從Image克隆45578(Genomics，1996，33，151)分離人重組MKK6(GenBank Accession NumberG1209672)且用于產(chǎn)生以pGEX載體中的GST融合蛋白形式存在的蛋白質(zhì)。使用與由J.Han等，Biochimica et Biophysica Acta，1995，1265，224-227和Y.Jiang等，Journal of Biological Chemistry，1996，271，17920-17926描述的那些方法的類似方法，應(yīng)用設(shè)計(jì)用于人p38α和p38β基因的5’和3’端的寡核苷酸，分別經(jīng)PCR擴(kuò)增人類淋巴母細(xì)胞cDNA(GenBank Accession Number GM1416)和人胎兒腦cDNA[使用Gibco superscript cDNA合成試劑盒，從mRNA(Clontech，目錄6525-1號(hào))合成]，分離p38α(GenBank Accession Number G529039)和p38β(GenBank Accession Number G1469305)。
在PET載體中的大腸桿菌上表達(dá)兩種p38蛋白同種型。人重組p38α和p38β同種型作為5’c-myc，6His標(biāo)記的蛋白產(chǎn)生。使用標(biāo)準(zhǔn)方案純化MKK6和p38蛋白使用谷胱甘肽瓊脂糖凝膠柱純化GSTMKK6且使用鎳螯合物柱純化p38蛋白。
使用前在30℃下經(jīng)與MKK6溫育3小時(shí)使p38酶活化。未活化的表達(dá)MKK6的大腸桿菌保留足夠的活性以充分活化p38的兩種同種型。活化溫育液包含與MKK6(10μl，1mg/ml)、“激酶緩沖液”[100μl；pH7.4緩沖液，包含Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、原釩酸鈉(0.1mM)和β-巰基乙醇(0.1％)]和MgATP(30μl的50mM Mg(OCOCH3)2和0.5mM ATP)一起的p38α(10μl，10mg/ml)或p38β(10μl，5mg/ml)。這產(chǎn)生足以用于3個(gè)微量滴定板的活化的p38酶。
將受試化合物溶解于DMSO中并把10μl在“激酶緩沖液”中的1∶10稀釋的樣品加入到微量滴定板上的一個(gè)孔中。對(duì)于單一給藥試驗(yàn)，在10μM下試驗(yàn)化合物。然后加入“激酶試驗(yàn)混合液”[30μl；包含髓鞘堿性蛋白(Gibco BRL目錄號(hào)1322B-010；1ml的3.33mg/ml在水中的溶液)、活化的p38酶(50μl)和“激酶緩沖液”(2ml)]，隨后加入“標(biāo)記的ATP”[10μl；包含50μM ATP、0.1μCi33PATP(Amersham國(guó)際目錄號(hào)BF1000)和50mM Mg(OCOCH3)2]。伴隨溫和攪拌，在室溫下溫育板。將包含p38α的板溫育90分鐘且將包含p38β的板溫育45分鐘。通過(guò)加入50μl的20％三氯乙酸(TCA)終止溫育。經(jīng)p38激酶使沉淀的蛋白磷酸化且評(píng)價(jià)受試化合物抑制該磷酸化的能力。使用Canberra Packard Unifilter過(guò)濾所述板并用2％TCA洗滌，過(guò)夜干燥并于Top Count閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)。
最初在單一劑量下試驗(yàn)受試化合物且再次試驗(yàn)活性化合物以便測(cè)定IC50值。體外基于細(xì)胞的試驗(yàn)(i)PBMC經(jīng)使用人外周血單核細(xì)胞，當(dāng)用脂多糖刺激時(shí)該單核細(xì)胞合成和分泌TNFα，評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物抑制TNFα生成的能力。
從經(jīng)密度離心(LymphoprepTM；Nycomed)的肝素化(10單位/ml肝素)人血中分離外周血單核細(xì)胞(PBMC)。將單核細(xì)胞重懸浮于培養(yǎng)基[用50單位/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素、2mM谷氨酰胺和1％熱去活化的人AB血清(Sigma H-1513)補(bǔ)充的RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco)]中。在50mM濃度下將化合物溶解于DMSO中，在培養(yǎng)基中按1∶100稀釋且隨后在含有1％DMSO的培養(yǎng)基中連續(xù)稀釋。于37℃下，在濕潤(rùn)(5％CO2/95％空氣)溫育器(Falcon 3072；96孔平底組織培養(yǎng)板)中，與20μl變化濃度的受試化合物(三份培養(yǎng)物)或含有1％DMSO的20μl培養(yǎng)基(對(duì)照孔)一起將PBMCs(在160μl培養(yǎng)基中2.4×105細(xì)胞)溫育30分鐘。將20μl溶解于培養(yǎng)基中的脂多糖[LPS大腸桿菌0111B4(Sigma L-4130)，最終濃度10μg/ml]加入到合適的孔中。把20μl培養(yǎng)基加入到“單獨(dú)培養(yǎng)基”的對(duì)照孔中。在每一個(gè)96孔板上包括六個(gè)“單獨(dú)LPS”和四個(gè)“單獨(dú)培養(yǎng)基”對(duì)照。在每一試驗(yàn)中包括變化濃度的已知TNFα抑制劑，即PDE IV型酶抑制劑(例如，參見(jiàn)Semmler，J.Wachtel.H和Endres，S.，Int.J.Immunopharmac.(1993)，15(3)，409-413)或前TNFα轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如，參見(jiàn)McGeehan，G.M.等Nature(1994)370，558-561)。于37℃(濕潤(rùn)溫育器)下，將板溫育7小時(shí)，之后從每孔中移出100μl上清液且在-70℃下貯存(96孔圓底板；Corning 25850)。使用人TNFαELISA(參見(jiàn)WO 92/10190和Frederick M.Ausbel等，Current Protocols in Molecular Biology，第2卷，John Wiley and Sons公司)，在每一樣品中測(cè)定TNFα水平。 (ii)人全血在人全血試驗(yàn)中，也評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物抑制TNFα生成的能力。當(dāng)用LPS刺激時(shí)，人全血分泌TNFα。該血的性質(zhì)形成用作化合物次級(jí)試驗(yàn)的測(cè)試的基礎(chǔ)，所述化合物在PBMC試驗(yàn)中顯示活性。
從志愿者得到肝素化(10單位/ml)人血。將160μl全血加入到96孔圓底板(Corning 25850)中。將化合物溶解且在以上詳細(xì)描述的用50單位/ml青霉素、50μg/ml鏈霉素和2mM谷氨酰胺補(bǔ)充的RPMI 1640培養(yǎng)基(Gibco)中連續(xù)稀釋。將20μl每一試驗(yàn)濃度加入到合適的孔(三份培養(yǎng)物)中。將20μl用抗生素和谷氨酰胺補(bǔ)充的RPMI 1640培養(yǎng)基加入到對(duì)照孔中。于37℃(濕潤(rùn)溫育器)下，將板溫育30分鐘，然后加入20μl LPS(最終濃度10μg/ml)。向?qū)φ湛字屑尤隦PMI1640培養(yǎng)基。在每一個(gè)板上包括六個(gè)“單獨(dú)LPS”和四個(gè)“單獨(dú)培養(yǎng)基”對(duì)照。在每一試驗(yàn)中包括已知的TNFα合成/分泌抑制劑。于37℃(濕潤(rùn)溫育器)下，將板溫育6小時(shí)。把板離心(2000rpm下離心10分鐘)且移去100μl血漿并在-70℃下貯存(Corning 25850板)。經(jīng)ELISA測(cè)量TNFα水平(參見(jiàn)WO 92/10190和Frederick M.Ausbel等，Current Protocols in Molecular Biology，第2卷，John Wiley and Sons公司)。從R&D系統(tǒng)(目錄號(hào)MAB610抗人TNFα包被抗體、BAF210生物素化抗人TNFα檢測(cè)抗體)得到在ELISA中使用的成對(duì)抗體。體內(nèi)/體外評(píng)價(jià)在大鼠或小鼠上評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物作為體內(nèi)TNFα抑制劑的能力。簡(jiǎn)言之，經(jīng)適當(dāng)?shù)耐緩嚼缃?jīng)口服(p.o)、腹膜內(nèi)(i.p.)或皮下(s.c.)將化合物(6只大鼠)或藥物溶媒(10只大鼠)給予多組雄性WistarAlderley Park(AP)大鼠(180-210g)。90分鐘后使用升高濃度的CO2處死大鼠且借助將后腔靜脈將血放出到5單位肝素鈉/ml血中。立即將血樣置于冰上且于4℃下在2000rpm下離心10min，并在-20℃下把收集的血漿冷凍以用于隨后它們對(duì)經(jīng)LPS刺激人血TNFα產(chǎn)生的作用的試驗(yàn)。融化大鼠血漿樣品并把175μl的每一種樣品加入到96孔圓底板(Corning 25850)的一組格式孔中。然后將50μl肝素化人血加入到每孔中，混合且在37℃下把板溫育30min(濕潤(rùn)溫育器)。將LPS(25μl；最終濃度10μl/ml)加入到這些孔中并繼續(xù)溫育另外5.5小時(shí)。用25μl培養(yǎng)基單獨(dú)溫育對(duì)照孔。然后在2000rpm下將這些板離心10min且把200μl上清液轉(zhuǎn)移至96孔板上并在-20℃下冷凍以用于隨后經(jīng)ELISA分析TNF濃度。
經(jīng)所指明的軟件的數(shù)據(jù)分析對(duì)每一個(gè)化合物/劑量計(jì)算
或者，在以上方法中用小鼠代替大鼠。作為抗關(guān)節(jié)炎藥物的試驗(yàn)如下試驗(yàn)化合物作為抗關(guān)節(jié)炎藥物的活性。Trentham等[1]顯示酸溶性天然II型膠原在大鼠上是致關(guān)節(jié)炎的；當(dāng)給予Freunds氏未完全佐劑時(shí)，引起多關(guān)節(jié)炎。這目前稱作膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CIA)且在小鼠和靈長(zhǎng)類動(dòng)物上能夠誘導(dǎo)相似的癥狀。最近研究已顯示抗TNF單克隆抗體[2]和TNF受體-IgG融合蛋白[3]改善已建立的CIA，表明TNF在CIA病理生理學(xué)中起重要作用。此外，在最近的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床試驗(yàn)中報(bào)道的抗TNF單克隆抗體的顯著效力表明TNF在慢性炎性疾病中起主要作用。因此，如在參考文獻(xiàn)2和3中描述的在DBA/l小鼠上的CIA為第三種模型，其能夠用于證實(shí)化合物的抗關(guān)節(jié)炎活性。也參照文獻(xiàn)4。
1.Trentham，D.E.等，(1977)J.Exp.Med.，146，857。
2.Williams，R.O.等，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.，89，9784。
3.Williams，R.O.等，(1995)Immunology，84，433。
4.Badger，M.B.等，(1996)The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，279，1453-1461。
盡管如所期待的那樣，式Ia化合物的藥理性質(zhì)隨結(jié)構(gòu)變化而變化，在最高可達(dá)10μM的濃度下，一般式Ia化合物對(duì)p38α和/或p38β給出大于30％的抑制率。在本發(fā)明受試化合物的有效劑量下，未觀察到生理學(xué)上不可接受的毒性。
借助實(shí)施例(i)6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-3-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮對(duì)p38α具有大約0.2μM的IC50且對(duì)人全血試驗(yàn)具有大約2μM的IC50；(ii)6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-3-[5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮對(duì)p38α具有大約0.05μM的IC50且對(duì)人全血試驗(yàn)具有大約5μM的IC50；和(iii)8-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-3-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮對(duì)p38α具有大約0.1μM的IC50且對(duì)人全血試驗(yàn)具有大約7μM的IC50。
本發(fā)明另一方面提供藥用組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的如在上文中定義的式Ia或Ib酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
本發(fā)明組合物可以以適宜于口服用途(例如作為片劑、錠劑、硬或軟膠囊劑、水或油混懸劑、乳劑、可分散粉劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部用途(例如作為霜?jiǎng)④浉鄤?、凝膠劑、或水或油溶液劑或混懸劑)、吸入給藥(例如作為粉劑或液體氣溶膠)、吹入給藥(例如作為粉劑)或非腸道給藥(例如作為用于靜脈、皮下或肌內(nèi)給藥的滅菌水或油溶液劑或作為直腸給藥的栓劑)的形式存在。
使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥用賦形劑，根據(jù)常規(guī)方法可得到本發(fā)明的組合物。因此，打算口服用途的組合物可包含例如一或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
與一或多種產(chǎn)生單一劑型的賦形劑混合的活性成分的量將必須依所治療的宿主和具體的給藥途徑而變化。例如，打算用于口服給予人的制劑一般包含例如0.5mg至0.5g的活性藥物，并與適當(dāng)?shù)那冶憷康馁x形劑一起配制，賦形劑可在占總組合物的大約5至大約98％(重量)范圍內(nèi)變化。
按照熟知的醫(yī)療原則，用于治療或預(yù)防目的的式Ia化合物的劑量的大小將自然隨疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、動(dòng)物或患者的年齡和性別和給藥途徑而變化。
在使用用于治療或預(yù)防目的的式Ia化合物中，一般給予使人們接受在例如每kg體重0.5mg至75mg范圍內(nèi)的每天劑量，如果需要以分開(kāi)的劑量給予。當(dāng)使用非腸道途徑時(shí)通常給予較低的劑量。因此，例如對(duì)于靜脈給藥，通常使用在例如每kg體重0.5mg至30mg范圍內(nèi)的劑量。同樣對(duì)于吸入給藥，使用在例如每kg體重0.5mg至25mg范圍內(nèi)的劑量。然而口服給藥為優(yōu)選，特別是以片劑形式給藥。一般單位劑型將包含大約1mg至500mg的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明另一方面提供如在上文中定義的用于經(jīng)醫(yī)療方法治療人或動(dòng)物的方法的式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯。
本發(fā)明另一方面，提供如在上文中定義的式Ia或Ib酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物在制備用于治療經(jīng)細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的藥物中的用途，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面，提供治療經(jīng)細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的方法，該方法包括給予溫血?jiǎng)游镉行Я康娜缭谏衔闹卸x的式Ia或Ib酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面，提供如在上文中定義的式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物在制備用于治療經(jīng)TNF、IL-1、IL-6或IL-8介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的藥物中的用途，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面，提供治療經(jīng)TNF、IL-1、IL-6、IL-8介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的方法，該方法包括給予溫血?jiǎng)游镉行Я康娜缭谏衔闹卸x的式Ia或Ib酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面，提供如在上文中定義的式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物在制備用于治療經(jīng)TNF介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的藥物中的用途，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面，提供治療經(jīng)TNF介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的方法，該方法包括給予溫血?jiǎng)游镉行Я康娜缭谏衔闹卸x的式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二-氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面中提供如在上文中定義的式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物在制備用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的藥物中的用途，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面，提供抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，該方法包括給予溫血?jiǎng)游镉行Я康娜缭谏衔闹卸x的式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面，提供如在上文中定義的式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物在制備用于抑制TNF的藥物中的用途，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面，提供抑制TNF的方法，該方法包括給予溫血?jiǎng)游镉行Я康娜缭谏衔闹卸x的式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4--二氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面，提供如在上文中定義的式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物在制備用于治療經(jīng)p38激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的藥物中的用途，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面，提供治療經(jīng)p38激酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的方法，該方法包括給予溫血?jiǎng)游镉行Я康娜缭谏衔闹卸x的式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面，提供式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物在制備用于產(chǎn)生p38激酶抑制作用的藥物中的用途，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面，提供給出p38激酶抑制作用的方法，該方法包括給予溫血?jiǎng)游镉行Я康娜缭谏衔闹卸x的式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面，提供如在上文中定義的式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、應(yīng)激性腸疾病、多發(fā)性硬化、AIDS、膿毒性休克、局部缺血性心臟病或牛皮癬的藥物中的用途，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
在本發(fā)明另一方面，提供治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、應(yīng)激性腸疾病、多發(fā)性硬化、AIDS、膿毒性休克、局部缺血性心臟病或牛皮癬的方法，該方法包括給予溫血?jiǎng)游镉行Я康娜缭谏衔闹卸x的式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯或者選自以下的酰胺衍生物，包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
本發(fā)明化合物可與其它藥物和用于治療從抑制細(xì)胞因子特別是TNF和IL-1中受益的疾病狀態(tài)的療法聯(lián)合使用。例如，式Ia化合物能夠與在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、應(yīng)激性腸疾病、多發(fā)性硬化、AIDS、膿毒性休克、局部缺血性心臟病、牛皮癬和在本說(shuō)明書中早先提及的其它的疾病狀態(tài)中所使用的藥物和療法聯(lián)合使用。
例如，借助它們的抑制細(xì)胞因子的能力，式Ia化合物在治療某些炎性和非炎性疾病中是有價(jià)值的，這些疾病目前用抑制環(huán)加氧酶的非甾體抗炎藥物(NSAID)例如吲哚美辛、酮咯酸、乙酰水楊酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡羅昔康治療。式I化合物與NSAID聯(lián)合給藥能夠?qū)е聹p少后一藥物產(chǎn)生治療作用所需要的量。因而減少來(lái)自NSAID的可能的不良副作用例如胃腸道作用。因此本發(fā)明另一方面提供藥用組合物，該組合物包含與環(huán)加氧酶抑制性非甾體抗炎藥結(jié)合或混合的式Ia酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明化合物也可與抗炎藥物例如酶5-脂氧化酶抑制劑一起使用。
式Ia化合物也可與抗關(guān)節(jié)炎藥物例如金、甲氨蝶呤、甾族化合物和青霉胺(penicillinamine)聯(lián)合用于治療癥狀例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明化合物也可與軟骨保護(hù)、抗降解和/或修復(fù)藥物例如Diacerhein、透明質(zhì)酸制劑例如Hyalan、Rumalon、Arteparon和葡糖胺鹽例如Antril一起給予降解疾病例如骨關(guān)節(jié)炎。
式Ia化合物可與抗哮喘藥物例如支氣管舒張劑和白三烯拮抗劑聯(lián)合用于治療哮喘。
如果作為固定劑量配制時(shí)，這樣的聯(lián)合產(chǎn)物使用在此描述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它的藥學(xué)活性藥物。當(dāng)聯(lián)合制劑不適宜時(shí)，可以順序使用。
盡管式Ia化合物主要是作為用于溫血?jiǎng)游?包括人)的治療藥物起作用，當(dāng)需要其抑制細(xì)胞因子的作用時(shí)，它們也是有用的。因此，它們用作開(kāi)發(fā)新的生物試驗(yàn)和尋找新的藥物的藥理標(biāo)準(zhǔn)。
在以下非限制性實(shí)施例中闡明本發(fā)明，其中，除非另外指明(i)在環(huán)境溫度下進(jìn)行操作，即在17至25℃的范圍內(nèi)且在惰性氣體例如氬氣的氣氛中，除非另外指明；(ii)通過(guò)真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)且經(jīng)過(guò)濾除去殘余的固體后進(jìn)行操作步驟；(iii)在從E.Merck，Darmstadt，德國(guó)得到的Merck Kiesegel硅膠(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠進(jìn)行柱層析(通過(guò)快速方法)和中壓液相層析(MPLC)，或者在C18反相硅膠，例如Dynamax C-18 60制備型反相柱上進(jìn)行高壓液相層析(HPLC)；(iv)收率僅作為說(shuō)明而給出且不必為可得到的最大值；(v)通常式Ia的最終產(chǎn)物具有滿意的微量分析結(jié)果且經(jīng)核磁共振(NMR)譜和/或質(zhì)譜技術(shù)確證它們的結(jié)構(gòu)；使用Plateform分光計(jì)，得到快速原子轟擊(FAB)質(zhì)譜數(shù)據(jù)，且適當(dāng)時(shí)，收集正離子數(shù)據(jù)或負(fù)離子數(shù)據(jù)；在δ標(biāo)度下，測(cè)量NMR化學(xué)位移值[使用在300MHz場(chǎng)強(qiáng)度下操作的Varian Cemini2000分光計(jì)或使用在250MHz場(chǎng)強(qiáng)度下操作的Bruker AM 250分光計(jì)，測(cè)定質(zhì)子核磁共振譜]；以下縮寫已被使用s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；(vi)中間體一般未充分鑒定且經(jīng)薄層層析法、HPLC、紅外(IR)和/或NMR分析評(píng)價(jià)純度；(vii)熔點(diǎn)未校正且使用Mettler SP 62自動(dòng)熔點(diǎn)儀或油浴裝置測(cè)定；從常規(guī)有機(jī)溶劑例如單獨(dú)或混合的乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷中結(jié)晶后，測(cè)定式Ia的最終產(chǎn)物的熔點(diǎn)；和
(viii)以下縮寫已被使用DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜如下制備用作原料的N-(5-苯甲酰氨基-2-氯代苯基)-2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺將苯甲酰氯(5.2ml)加入到已冷卻至0℃的攪拌著的2，4-二氨基氯代苯(6.42g)、三乙胺(12.5ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)混合物并在飽和碳酸氫鈉水溶液中研磨殘余物。分離生成的固體，用水和異己烷依次洗滌并于55℃下真空干燥。因此得到為固體的N-(3-氨基-4-氯代苯基)苯甲酰胺(10.38g)；NMR譜(DMSOd6)5.32(s，2H)，6.9(m，1H)，7.1(d，1H)，7.37(d，1H)，7.52(m，3H)，7.9(d，2H)，10.05(s，1H)。
將草酰氯(0.781ml)滴加入到已冷卻至0℃的攪拌著的4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(1.6g)、DMF(幾滴)和二氯甲烷(30ml)的混合物中。使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)中并滴加入到攪拌著的N-(3-氨基-4-氯代苯基)苯甲酰胺(2.0g)、三乙胺(2.49ml)和二氯甲烷(30ml)的混合物中。在環(huán)境溫度下，把生成的混合物攪拌16小時(shí)。分離沉淀，用1N鹽酸水溶液和用甲醇洗滌并在40℃下真空干燥。因此得到N-(5-苯甲酰氨基-2-氯代苯基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(2.49g)；NMR譜(DMSOd6)3.9(s，3H)，7.39(d，1H)，7.47-7.62(m，5H)，7.72(d，1H)，7.78(d，1H)，7.97(d，2H)，8.14(s，1H)，10.28(s，1H)，10.46(s，1H)；質(zhì)譜M+H+426和428。
將鐵粉(2.79g)加入到攪拌著的一份(2.13g)如此得到物質(zhì)在乙醇(100ml)、水(20ml)和乙酸(4ml)的混合物中的懸浮液中。攪拌該混合物并加熱至回流6小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度。加入水(50ml)并通過(guò)加入碳酸鈉使生成的混合物堿化。過(guò)濾混合物并蒸發(fā)濾液。在水中研磨殘余物。分離生成的固體并在40℃下真空干燥。因此得到所要求的物質(zhì)(0.911g)；NMR譜(DMSOd6)3.72(s，3H)，6.09(d，1H)，6.27(s，1H)，6.62(s，2H)，7.45-7.61(m，4H)，7.66-7.72(m，2H)，7.95(d，2H)，8.07(s，1H)，9.52(s，1H)，10.37(s，1H)；質(zhì)譜M+H+396和398。
表1
備注a)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.73-1.83(m，2H)，1.88(s，3H)，2.23(s，6H)，2.26-2.34(m，2H)，3.07(s，3H)，3.44-3.55(m，6H)，3.67-3.71(m，4H)，7.0(d，1H)，7.09(s，1H)，7.19(d，1H)，7.31(d，1H)，7.43(s，1H)，7.54(s，1H)，7.66(d，1H)，7.75(d，2H)，8.23(d，1H)，8.69(s，1H)；質(zhì)譜M+H+556。
如下制備用作原料的N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-5-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰胺將三乙胺(31.8ml)加入到攪拌著的4-甲基-3-硝基苯胺(15.8g)、2-氯代吡啶-4-碳酰氯(20g)和二氯甲烷(1升)的混合物中并在環(huán)境溫度下把生成的混合物攪拌16小時(shí)。分離沉淀，用飽和碳酸氫鈉水溶液和用二氯甲烷洗滌并于40℃下真空干燥。因此得到2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺(10.2g)。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)濾液，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。在二氯甲烷中研磨殘余物并分離生成的固體且于40℃下真空干燥。因此得到2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺的第二批產(chǎn)物(8.13g)；NMR譜(DMSOd6)2.48(s，3H)，7.51(d，1H)，7.86(m，1H)，7.96(m，2H)，8.49(m，1H)，8.64(m，1H)，10.85(s，1H)；質(zhì)譜M+H+292和294。
將如此產(chǎn)生的吡啶-4-甲酰胺和嗎啉(250ml)的混合物攪拌且加熱至100℃反應(yīng)18小時(shí)。把混合物傾入到水(250ml)中并攪拌10分鐘。加入二氯甲烷(30ml)并把生成的混合物攪拌30分鐘。分離生成的固體，用二氯甲烷洗滌并于40℃下在真空烘箱中干燥18小時(shí)。因此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-嗎啉基吡啶-4-甲酰胺(17.34g)；NMR譜(DMSOd6)2.48(s，3H)，3.52(m，4H)，3.71(m，4H)，7.1(d，1H)，7.25(s，1H)，7.49(d，1H)，7.97(m，1H)，8.29(m，1H)，8.49(m，1H)，10.62(s，1H)；質(zhì)譜M+H+343。
在一個(gè)大氣壓的氫氣下，將一份如此得到的物質(zhì)(8.5g)、5％披鈀碳催化劑(0.85g)和甲醇(600ml)的混合物攪拌18小時(shí)。加入二氯甲烷(400ml)并經(jīng)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物。蒸發(fā)濾液，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-嗎啉基吡啶-4-甲酰胺(6.41g)；NMR譜(DMSOd6)2.01(s，3H)，3.52(m，4H)，3.73(m，4H)，4.83(s，2H)，6.78(d，1H)，6.84(d，1H)，7.04-7.08(m，2H)，7.2(s，1H)，8.24(d，1H)，9.95(s，1H)；質(zhì)譜M+H+313。
將草酰氯(0.55g)滴加入到已冷卻至0℃的攪拌著的5-氯-2-硝基苯甲酸(0.726g)、DMF(幾滴)和二氯甲烷(25ml)的混合物中。使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)中并滴加入到攪拌著的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-嗎啉基吡啶-4-甲酰胺(0.933g)、三乙胺(1.12ml)和二氯甲烷(25ml)的混合物中。在環(huán)境溫度下，把混合物攪拌16小時(shí)。分離生成的沉淀，依次用水、二氯甲烷和乙醚洗滌并于40℃下真空干燥。因此得到N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(1.12g)；NMR譜(DMSOd6)2.23(s，3H)，3.5-3.54(m，4H)，3.69-3.73(m，4H)，7.12(d，1H)，7.2-7.25(m，2H)，7.58(d，1H)，7.81(d，1H)，7.87-7.9(m，2H)，8.15(d，1H)，8.26(d，1H)；質(zhì)譜M+H+496和498。
將一份如此得到的物質(zhì)(0.2g)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基胺(1.5ml)的混合物攪拌并加熱至100℃反應(yīng)16小時(shí)。把混合物冷卻并傾入到水中。分離生成的沉淀，依次用水和乙醚洗滌并于40℃下真空干燥。因此得到N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺(0.223g)；NMR譜(DMSOd6)1.62-1.74(m，2H)，2.12(s，6H)，2.18-2.26(m，5H)，3.08(s，3H)，3.50-3.54(m，6H)，3.69-3.71(m，4H)，6.75(s，1H)，6.84(s，1H)，7.12(d，1H)，7.2(d，1H)，7.26(s，1H)，7.68(d，1H)，7.9(s，1H)，8.04(d，1H)，8.26(d，1H)，9.82(s，1H)，10.04(s，1H)；質(zhì)譜M+H+576。
在一個(gè)大氣壓的氫氣下，攪拌如此得到的物質(zhì)、10％披鈀碳(0.02g)和甲醇(15ml)的混合物。在吸氫停止后，經(jīng)硅藻土過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。因此得到所要求的原料(0.15g)；質(zhì)譜M+H+546。a)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.58-1.7(m，2H)，1.97(s，3H)，2.06(s，3H)，2.12(s，6H)，2.23(t，2H)，2.96(s，3H)，3.39-3.48(m，2H)，3.48-3.52(m，4H)，3.68-3.71(m，4H)，7.08(d，1H)，7.15(s，1H)，7.22(s，1H)，7.32(m，1H)，7.42(d，1H)，7.51(d，1H)，7.67(s，1H)，7.74(d，1H)，8.26(d，1H)，10.42(s，1H)；質(zhì)譜M+H+570。b)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.66(m，2H)，2.12(s，6H)，2.22(m，2H)，2.99(s，3H)，3.51(m，6H)，3.71(t，4H)，7.1(d，1H)，7.24(m，3H)，7.35(m，1H)，7.55(m，2H)，7.85(m，2H)，8.05(s，1H)，8.27(d，1H)，10.51(寬s，1H)；質(zhì)譜M+H+542。
如下制備用作原料的N-[3-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-5-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰胺將三乙胺(6.7ml)加入到攪拌著的3-硝基苯胺(3g)、2-氯代吡啶-4-碳酰氯(4.6g)和二氯甲烷(50ml)的混合物中并在環(huán)境溫度下把生成的混合物攪拌40小時(shí)。蒸發(fā)混合物并在水中研磨殘余物。分離如此得到的固體，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌并于55℃下真空干燥。因此得到2-氯-N-(3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺(6.03g)；NMR譜(DMSOd6)7.68(t，1H)，7.88(t，1H)，7.99(m，2H)，8.16(d，1H)，8.63(d，1H)，8.73(t，1H)，10.95(寬s，1H)；質(zhì)譜M+H+278。
將如此產(chǎn)生的吡啶-4-甲酰胺和嗎啉(100ml)的混合物攪拌并加熱至130℃反應(yīng)3.5小時(shí)并加熱至150℃反應(yīng)2小時(shí)。把混合物傾入到水(250ml)中并攪拌10分鐘。分離生成的固體，依次用水并用異己烷洗滌且于55℃下真空干燥。因此得到N-(3-硝基苯基)-2-嗎啉基吡啶-4-甲酰胺(6.8g)；NMR譜(DMSOd6)3.52(t，4H)，3.71(t，4H)，7.12(d，1H)，7.25(s，1H)，7.66(t，1H)，7.97(d，1H)，8.15(d，1H)，8.29(d，1H)，8.73(t，1H)，10.72(寬s，1H)；質(zhì)譜M+H+329。
將如此得到的物質(zhì)、10％披鈀碳催化劑(0.68g)、甲酸銨(13g)和甲醇(150ml)的混合物攪拌并加熱至回流2小時(shí)。經(jīng)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物。蒸發(fā)濾液并在水中研磨殘余物。分離生成的固體，依次用水并用異己烷洗滌且于55℃下真空干燥。因此得到N-(3-氨基苯基)-2-嗎啉基吡啶-4-甲酰胺(5.38g)；NMR譜(DMSOd6)3.51(t，4H)，3.71(t，4H)，5.07(寬s，2H)，6.33(d，1H)，6.81(d，1H)，6.95(t，1H)，7.05(m，2H)，7.2(s，1H)，8.24(d，1H)，9.96(寬s，1H)；質(zhì)譜M+H+299。
將草酰氯(0.66ml)滴加入到攪拌著的5-氯-2-硝基苯甲酸(1.22g)、DMF(幾滴)和二氯甲烷(25ml)的混合物中。在環(huán)境溫度下，攪拌混合物4小時(shí)。蒸發(fā)混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)中并加入到攪拌著的N-(3-氨基苯基)-2-嗎啉基吡啶-4-甲酰胺(1.5g)、三乙胺(1.75ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。在環(huán)境溫度下，攪拌該混合物16小時(shí)。蒸發(fā)混合物并在水中研磨殘余物。分離如此得到的固體，依次用2N氫氧化鈉水溶液和用乙醚洗滌。將如此得到的物質(zhì)在SCXisolute離子交換柱上純化，最初使用甲醇，然后使用甲醇和飽和氫氧化銨水溶液的99∶1混合物作為洗脫液。因此得到N-[3-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(1.96g)；NMR譜(DMSOd6)3.51(t，4H)，3.71(t，4H)，7.1(d，1H)，7.23(s，1H)，7.36(m，2H)，7.51(d，1H)，7.82(d，1H)，7.93(s，1H)，8.1 8(m，2H)，8.26(d，1H)，10.37(寬s，1H)，10.73(寬s，1H)；質(zhì)譜M+H+482。
將一份如此得到的物質(zhì)(0.384g)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基胺(4ml)的混合物攪拌并加熱至120℃反應(yīng)4小時(shí)。把混合物冷卻并傾入到冰和水的混合物中。分離生成的沉淀，用異己烷洗滌并于55℃下真空干燥。因此得到N-[3-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺(0.376g)；NMR譜(DMSOd6)1.67(m，2H)，2.11(s，6H)，2.2(t，2H)，3.07(s，3H)，3.51(m，6H)，3.71(t，4H)，6.77(d，1H)，6.84(m，1H)，7.1(d，1H)，7.24(s，1H)，7.31(m，2H)，7.48(d，1H)，8.04(d，1H)，8.17(s，1H)，8.26(d，1H)，10.34(寬s，1H)，10.42(寬s，1H)；質(zhì)譜M+H+562。
將如此得到的物質(zhì)、10％披鈀碳(0.036g)、甲酸銨(0.4g)和甲醇(4ml)的混合物攪拌并加熱至回流2小時(shí)。經(jīng)硅藻土過(guò)濾反應(yīng)混合物。蒸發(fā)濾液且經(jīng)柱層析法純化殘余物，使用C18反相硅膠以及水和甲醇的漸減極性的混合物作為洗脫液。因此得到所要求的原料(0.256g)；NMR譜(DMSOd6)1.59(m，2H)，2.14(s，6H)，2.26(t，2H)，2.77(s，3H)，3.18(t，2H)，3.52(t，4H)，3.71(t，4H)，6.67(d，1H)，6.82(m，1H)，6.93(d，1H)，7.1 1(d，1H)，7.29(m，2H)，7.39(d，1H)，7.46(d，1H)，8.17(s，1H)，8.26(d，1H)，10.05(寬s，1H)，10.31(寬s，1H)；質(zhì)譜M+H+532。c)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.64(m，2H)，2.11(s，9H)，2.21(m，2H)，2.96(s，3H)，3.43(t，2H)，3.51(m，4H)，3.7(m，4H)，7.09(d，1H)，7.15(m，2H)，7.23(s，1H)，7.33(m，1H)，7.48(m，2H)，7.73(s，1H)，7.83(d，1H)，8.27(d，1H)，10.49(寬s，1H)；質(zhì)譜M+H+556。d)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+540。
如下制備用作原料的N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺以與在備注a)部分的第5段中描述的涉及制備原料的類似方法，使N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺與1-甲基哌嗪反應(yīng)，得到N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR譜(DMSOd6)2.21(s，3H)，2.24(s，3H)，2.41-2.47(m，4H)，2.63-2.69(m，2H)，3.46-3.53(m，8H)，3.69-3.72(m，4H)，7.0(s，1H)，7.04-7.12(m，2H)，7.19(d，1H)，7.25(s，1H)，7.57(d，1H)，7.88(s，1H)，8.04(d，1H)，8.26(d，1H)，9.83(s，1H)，10.33(s，1H)；質(zhì)譜M+H+560。
以與在備注a)部分的第6段中描述的涉及制備原料的類似方法，將N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺還原，得到所要求的原料；質(zhì)譜M+H+530。e)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+554。f)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.22(s，3H)，2.4(m，4H)，3.3(m，4H)，3.51(t，4H)，3.71(t，4H)，7.1(d，1H)，7.25(m，2H)，7.47(s，1H)，7.54(t，1H)，7.6(s，2H)，7.87(m，2H)，8.14(s，1H)，8.28(d，1H)，10.52(寬s，1H)；質(zhì)譜M+H+526。
如下制備用作原料的N-[3-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺以與在備注c)部分的第5段中描述的涉及制備原料的類似方法，使N-[3-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺與1-甲基哌嗪反應(yīng)，以89％的收率得到N-[3-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺；NMR譜(DMSOd6)2.2(s，3H)，2.41(m，4H)，3.5(m，8H)，3.71(t，4H)，7.07(m，3H)，7.31(m，3H)，7.48(d，1H)，8.03(d，1H)，8.16(s，1H)，8.26(d，1H)，10.35(寬s，1H)，10.44(寬s，1H)；質(zhì)譜M+H+546。
以與在備注c)部分的第6段中描述的涉及制備原料的類似方法，將N-[3-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺還原。將如此得到的物質(zhì)經(jīng)isolute SCX離子交換柱上的柱層析法純化，最初使用甲醇，然后使用甲醇和飽和氫氧化銨水溶液的99∶1混合物作為洗脫液。因此以50％收率得到所要求的原料；NMR譜(DMSOd6)2.2(s，3H)，2.4(m，4H)，3.0(t，4H)，3.52(t，4H)，3.71(t，4H)，6.68(d，1H)，6.96(d，1H)，7.1(m，2H)，7.25(m，2H)，7.4(m，2H)，8.15(s，1H)，8.26(d，1H)，10.01(寬s，1H)，10.31(寬s，1H)；質(zhì)譜M+H+516。g)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.12(s，3H)，2.21(s，3H)，2.5(m，4H)，3.22(m，4H)，3.51(m，4H)，3.7(m，4H)，7.09(d，1H)，7.18(m，2H)，7.37(s，1H)，7.54(m，3H)，7.74(s，1H)，7.83(d，1H)，8.27(d，1H)，10.5(寬s，1H)；質(zhì)譜M+H+540。h)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+556。
如下制備用作原料的N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰胺以與在備注a)部分的第4段中描述的涉及制備原料的類似方法，使3-氯-2-硝基苯甲酰氯(經(jīng)3-氯-2-硝基苯甲酸與草酰氯反應(yīng)得到)與N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-嗎啉基吡啶-4-甲酰胺反應(yīng)，得到N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-氯-2-硝基苯甲酰胺；NMR譜(DMSOd6)2.2(s，3H)，3.49-3.53(m，4H)，3.69-3.73(m，4H)，7.1(d，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.58(d，1H)，7.68-7.78(m，2H)，7.58(d，1H)，7.68-7.78(m，2H)，7.84-8.0(m，2H)，8.25(d，1H)；質(zhì)譜M+H+496和498。
以與在備注a)部分的第5段中描述的涉及制備原料的類似方法，使N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-氯-2-硝基苯甲酰胺與N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基胺反應(yīng)，得到N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺；NMR譜(DMSOd6)1.44-1.58(m，2H)，2.06(s，6H)，2.15(t，2H)，2.21(s，3H)，2.69(s，3H)，3.02(t，2H)，3.48-3.53(m，4H)，3.69-3.73(m，4H)，7.1(d，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.44-7.62(m，3H)，7.74-7.64(m，1H)，7.94(d，1H)，8.26(d，1H)，10.13(s，1H)，10.32(s，1H)；質(zhì)譜M+H+576。
以與在備注a)部分的第6段中描述的涉及制備原料的類似方法，將N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺催化還原，得到所要求的原料；質(zhì)譜M+H+546。i)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.6-1.75(m，2H)，2.05(s，3H)，2.28(s，3H)，2.47-2.52(m，2H)，2.99(s，3H)，3.49-3.53(m，6H)，3.69-3.73(m，4H)，7.08(d，1H)，7.22(s，2H)，7.34-7.24(m，2H)，7.6(d，1H)，7.75-7.8(m，2H)，7.97(s，1H)，8.28(d，1H)，10.42(s，1H)；質(zhì)譜M+H+542。
如下制備用作原料的N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-5-[N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰胺以與在備注a)部分的第5段中描述的涉及制備原料的類似方法，使N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺與N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基胺反應(yīng)，得到N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-[N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺；NMR譜(DMSOd6)1.61-1.74(m，2H)，2.35(s，3H)，2.26(m，3H)，2.38-2.44(m，2H)，3.09(s，3H)，3.5-3.55(m，6H)，3.7-3.74(m，4H)，6.78(s，1H)，6.84(d，1H)，7.14(d，1H)，7.21(d，1H)，7.27(s，1H)，7.6(d，1H)，7.9(s，1H)，8.04(d，1H)，8.27(d，1H)，9.83(s，1H)，10.55(s，1H)；質(zhì)譜M+H+562。
以與在備注a)部分的第6段中描述的涉及制備原料的類似方法，將N-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-[N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺催化還原，得到所要求的原料；NMR譜(DMSOd6)1.57-1.62(m，2H)，2.2(s，3H)，2.25(s，3H)，2.47-2.5(m，2H)，2.77(s，3H)，3.19-3.23(m，2H)，3.5-3.54(m，4H)，3.69-3.73(m，4H)，5.6(s，2H)，6.68(d，1H)，6.82(d，1H)，7.04(s，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.23(m，2H)，7.54(d，1H)，7.83(d，1H)，8.26(d，1H)，9.75(s，1H)，10.28(s，1H)；質(zhì)譜M+H+532。
表II
備注a)原甲酸三甲酯用作反應(yīng)劑且產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.23(s，3H)，2.5(m，4H)，3.3(m，8H)，3.76(t，4H)，7.44(m，3H)，7.72(m，6H)，8.1(s，1H)，10.52(br s，1H)；質(zhì)譜M+H+607。
如下制備用作原料的N-[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺通過(guò)由Brown等，Tetrahedron Lett.，1999，40，1219描述的方法，從3-氟-5-三氟甲基苯甲酸乙酯制備3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酸乙酯。如此得到的物質(zhì)給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(CDCl3)1.36(t，3H)，3.19(t，4H)，3.81(t，4H)，4.34(m，2H)，7.22(d，1H)，7.72(d，1H)，7.76(s，1H)。
將3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酸乙酯(0.67g)、1N氫氧化鈉水溶液(3.3ml)和乙醇(6ml)的混合物攪拌并加熱至回流15分鐘，然后將其放置16小時(shí)。蒸發(fā)乙醇并把殘余物溶于水(6ml)中。加入鹽酸(1M，3.3ml)并分離生成的固體，用水洗滌并干燥。因此得到為固體的3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酸(0.464g)；NMR譜(DMSOd6)3.25(t，4H)，3.73(t，4H)，7.4(s，1H)，7.53(s，1H)，7.65(s，1H)，13.3(s，1H)。
將3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰氯(11.43g；通過(guò)使用常規(guī)方法，使苯甲酸與草酰氯反應(yīng)得到)在二氯甲烷(200ml)中的溶液加入到攪拌著的4-甲基-3-硝基苯胺(5.47g)、三乙胺(10ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。在環(huán)境溫度下，把生成的混合物攪拌18小時(shí)。用水和用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應(yīng)混合物，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用乙醚(300ml)把生成的固體攪拌16小時(shí)。收集生成的固體，用乙醚洗滌并干燥。因此得到為固體的N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-嗎啉基-5-氟苯甲酰胺(10.4g)；NMR譜(CDCl3)2.58(s，3H)，3.22(t，4H)，3.83(t，4H)，7.21(s，2H)，7.32(d，1H)，7.41(s，1H)，7.58(s，1H)，7.82(m，1H)，8.02(s，1H)，8.23(d，1H)。
將如此得到的化合物溶于乙酸乙酯(500ml)中并在3個(gè)大氣壓的氫氣下經(jīng)10％披鈀碳催化劑(1.1g)催化氫化，直到吸氫停止。經(jīng)過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。在乙酸乙酯中研磨殘余物，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰胺(8.1g)；NMR譜(CDCl3)2.01(s，3H)，3.23(t，4H)，3.75(t，4H)，4.81(s，2H)，6.77(m，1H)，6.83(d，1H)，7.02(d，1H)，7.25(s，1H)，7.58(s，1H)，7.63(s，1H)，9.9(s，1H)。
將二異丙基乙基胺(0.918ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰胺(1g)、5-氯-2-硝基苯甲酸(0.584g)、2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(V)(1.2g)和DMF(6ml)的混合物中并在環(huán)境溫度下，把反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將混合物傾入到冰和水的混合物中并分離生成的沉淀，依次用甲醇和異己烷洗滌并于55℃下真空干燥。因此得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(0.965g)；NMR譜(DMSOd6)2.24(s，3H)，3.3(m，4H)，3.76(m，4H)，7.23(d，1H)，7.36(s，1H)，7.6(d，1H)，7.65(s，1H)，7.72(s，1H)，7.82(d，1H)，7.90(m，2H)，8.17(d，1H)，10.17(s，1H)，10.38(s，1H)；質(zhì)譜M+H+563。
將一份如此得到的物質(zhì)(0.45g)和N-甲基哌嗪(2ml)的混合物攪拌并加熱至120℃反應(yīng)16小時(shí)。把該反應(yīng)混合物傾入到冰和水的混合物中。分離生成的固體，用水洗滌并于55℃下真空干燥。將如此得到的固體經(jīng)離子交換柱(isolute SCX柱)層析法純化，最初使用甲醇，然后使用甲醇和1％氫氧化銨水溶液的混合物作為洗脫液。因此得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(0.29g)；NMR譜(DMSOd6)2.21(s，3H)，2.24(s，3H)，2.5-3.3(m，8H)，3.48(m，4H)，3.76(m，4H)，7.0(d，1H)，7.07(d，1H)，7.2(d，1H)，7.36(s，1H)，7.6(m，3H)，7.88(s，1H)，8.04(d，1H)，9.84(s，1H)，10.37(s，1H)；質(zhì)譜M+H+627。
將如此得到的物質(zhì)、甲酸銨(0.146g)、10％披鈀碳催化劑(0.029g)和甲醇(5ml)的混合物攪拌并加熱至65℃反應(yīng)2小時(shí)。過(guò)濾生成的混合物并蒸發(fā)濾液。在二氯甲烷中研磨殘余物并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，其無(wú)須進(jìn)一步純化即可使用。b)原甲酸三甲酯用作反應(yīng)劑并且產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.67(m，2H)，2.05(s，3H)0，2.13(s，6H)，2.27(m，2H)，3.0(s，1H)，3.3(m，4H)，3.47(m，2H)，3.76(br s，4H)，7.25(d，1H)，7.39(m，3H)，7.62(m，3H)，7.73(d，1H)，7.81(d，1H)，8.0(s，1H)，10.51(br s，1H)；質(zhì)譜M+H+623。
如下制備用作原料的N-[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰胺將N-[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(0.45g)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基胺(2ml)和DMSO(1ml)的混合物攪拌并加熱至120℃反應(yīng)16小時(shí)。把該反應(yīng)混合物傾入到冰和水的混合物中。分離生成的固體，用水洗滌并于55℃下真空干燥。因此得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基)-5-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺(0.51g)；NMR譜(DMSOd6)1.69(m，2H)，2.12(s，6H)，2.24(m，5H)，3.08(s，3H)，3.3(m，4H)，3.52(t，2H)，3.76(m，4H)，6.76(s，1H)，6.83(d，1H)，7.2(d，1H)，7.36(s，1H)，7.66(m，3H)，7.89(s，1H)，8.04(d，1H)，9.82(s，1H)，10.37(s，1H)。
將如此得到的物質(zhì)、甲酸銨(0.24g)、10％披鈀碳催化劑(0.05g)和甲醇(10ml)的混合物攪拌并加熱至65℃反應(yīng)7小時(shí)。過(guò)濾生成的混合物并蒸發(fā)濾液。在二氯甲烷中研磨殘余物并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰胺，其無(wú)須進(jìn)一步純化即可使用。c)原甲酸三甲酯用作反應(yīng)劑并且產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.72(m，2H)，2.06(m，9H)，2.19(t，2H)，2.94(s，3H)，3.3(m，4H)，3.49(t，2H)，3.76(br s，4H)，7.26(d，1H)，7.42(m，3H)，7.68(m，3H)，7.8(m，2H)，8.21(s，1H)，10.49(br s，1H)；質(zhì)譜M+H+623。
如下制備用作原料的N-[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰胺將二異丙基乙基胺(0.46ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰胺(0.5g)、3-氯-2-硝基苯甲酸(0.292g)、2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.6g)和DMF(3ml)的混合物中并在環(huán)境溫度下，把反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。將混合物傾入到冰和水的混合物中并分離生成的沉淀，依次用甲醇和異己烷洗滌并于55℃下真空干燥。因此得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-3-氯-2-硝基苯甲酰胺(0.45g)；NMR譜(DMSOd6)2.22(s，3H)，3.3(m，4H)，3.76(m，4H)，7.25(d，1H)，7.37(s，1H)，7.71(m，5H)，7.96(d，2H)，10.36(br s，1H)，10.38(br s，1h)；質(zhì)譜M+H+563。
將如此得到的物質(zhì)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基胺(2ml)和DMDO(1ml)的混合物攪拌并加熱至120℃反應(yīng)16小時(shí)。把反應(yīng)混合物傾入到冰和水的混合物中。分離生成的固體，用水洗滌并于55℃下真空干燥。因此得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰胺(0.51g)；NMR譜(DMSOd6)1.52(m，2H)，2.06(s，6H)，2.15(m，2H)，2.22(s，3H)，2.69(s，3H)，3.03(t，2H)，3.3(m，4H)，3.76(m，4H)，7.22(d，1H)，7.36(m，2H)，7.53(m，4H)，7.73(d，2H)，10.14(br s，1H)，10.35(br s，1H)。
將如此得到的物質(zhì)、甲酸銨(0.24g)、10％披鈀碳催化劑(0.05g)和甲醇(10ml)的混合物攪拌并加熱至65℃反應(yīng)7小時(shí)。過(guò)濾生成的混合物并蒸發(fā)濾液。在二氯甲烷中研磨殘余物并過(guò)濾。蒸發(fā)濾液，得到N-[2-甲基-5-(3-嗎啉基-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰胺，其無(wú)須進(jìn)一步純化即可使用。d)原甲酸三甲酯用作反應(yīng)劑并且產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.06(s，3H)，3.21(m，4H)，3.73(m，4H)，3.89(s，3H)，6.97(d，1H)，7.11(d，1H)，7.29(s，1H)，7.42(d，1H)，7.49(d，1H)，7.58(d，1H)，7.72(d，1H)，7.78(m，2H)，8.17(s，1H)，10.33(s，1H)；質(zhì)譜M+H+489。
如下制備用作原料的N-[2-甲基-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺將3，5-二氟苯甲酰氯(2.82 g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液加入到攪拌著的4-甲基-3-硝基苯胺(2.28g)、三乙胺(4.35ml)和二氯甲烷(80ml)的混合物中。在環(huán)境溫度下，把生成的混合物攪拌16小時(shí)。分離沉淀，用二氯甲烷洗滌并干燥。因此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3，5-二氟苯甲酰胺；NMR譜(DMSOd6)2.43(s，3H)，7.43(m，2H)，7.63(m，2H)，7.95(m，2H)，8.43(d，1H)，10.42(s，1H)；質(zhì)譜M+H+293。
將一份如此得到的物質(zhì)(1g)和嗎啉(5ml)的混合物攪拌并加熱至100℃反應(yīng)48小時(shí)，然后加熱至120℃反應(yīng)24小時(shí)。把反應(yīng)混合物冷卻并傾入到水(100ml)中。分離生成的固體，用水洗滌并干燥。經(jīng)硅膠的柱層析法純化如此得到的物質(zhì)，使用異己烷和乙酸乙酯的1∶1混合物作為洗脫液。因此得到為固體的N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-氟-5-嗎啉基苯甲酰胺(0.53g)；NMR譜(DMSOd6)2.46(s，3H)，3.22(t，4H)，3.75(t，4H)，6.98(m，1H)，7.12(d，1H)，7.27(s，1H)，7.46(d，1H)，7.96(m，1H)，8.43(d，1H)，10.48(s，1H)；質(zhì)譜M+H+360。
將一份如此得到的化合物(0.483g)溶于乙酸乙酯(40ml)中并在1個(gè)大氣壓的氫氣下經(jīng)10％披鈀碳催化劑(0.6g)氫化，直到吸氫停止。經(jīng)過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。在乙醚(25ml)中研磨殘余物。收集生成的固體，用乙醚洗滌并干燥。因此得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-嗎啉基苯甲酰胺(0.341g)；NMR譜(DMSOd6)1.99(s，3H)，3.19(t，4H)，3.76(t，4H)，4.8(s，2H)，6.75(d，1H)，6.82(d，1H)，6.9(d，1H)，7.02(s，1H)，7.04(d，1H)，7.23(s，1H)，9.81(s，1H)。
將草酰氯(0.523ml)加入到攪拌著的5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(0.99g)、DMF(幾滴)和二氯甲烷(30ml)的混合物中并在環(huán)境溫度下把混合物攪拌3.5小時(shí)。蒸發(fā)混合物并將殘余物溶于二氯甲烷(30ml)中且依次加入N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-嗎啉基苯甲酰胺(1.65g)和三乙胺(0.697ml)。在環(huán)境溫度下，把生成的混合物攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)混合物并在水中研磨殘余物。分離生成的固體，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和乙醚洗滌并于55℃下真空干燥。因此得到N-[2-甲基-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(2.29g)；NMR譜(DMSOd6)2.24(s，3H)，3.23(m，4H)，3.75(m，4H)，3.95(s，3H)6.96(d，1H)，7.17(m，4H)，7.32(s，1H)，7.58(d，1H)，7.89(s，1H)，8.18(d，1H)，10.0(s，1H)，10.22(s，1H)；質(zhì)譜M+H+509。
在1個(gè)大氣壓的氫氣下，將一份如此得到的物質(zhì)(1.28g)、10％披鈀碳催化劑(0.128g)和甲醇(60ml)的混合物攪拌20小時(shí)。加入乙酸乙酯(30ml)并在氫氣氛下把反應(yīng)混合物攪拌另外2小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于最小量的乙酸乙酯中并經(jīng)加入乙醚沉淀固體。分離固體并于55℃下真空干燥。因此得到N-[2-甲基-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺(0.98g)；NMR譜(DMSOd6)2.2(s，3H)，3.22(m，4H)，3.74(m，7H)，5.93(br s，2H)，6.72(d，1H)，6.92(m，2H)，7.12(d，1H)，7.22(d，1H)，7.27(m，2H)，7.54(d，1H)，7.77(s，1H)，9.69(s，1H)，10.14(s，1H)；質(zhì)譜M+H+479。
如下制備用作原料的3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮將草酰氯(8.5ml)滴加入到已經(jīng)冷卻至0℃的攪拌著的5-氯-2-硝基苯甲酸(15.1g)在二氯甲烷(200ml)和DMF(幾滴)的混合物中的溶液中。使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌另外4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(300ml)中并滴加入到攪拌著的2-甲基-5-硝基苯胺(10.6g)、三乙胺(27.2ml)和二氯甲烷(300ml)的混合物中。在環(huán)境溫度下，把生成的混合物攪拌16小時(shí)。分離沉淀，依次用水和乙醚洗滌并于40℃下真空干燥。因此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(24.9g)；NMR譜(DMSOd6)2.34(s，3H)，7.46(d，1H)，7.75(s，1H)，7.88(d，1H)，8.03-8.16(m，2H)，8.56(s，1H)；質(zhì)譜M+H+335。
將一份如此得到的物質(zhì)(15g)和N-甲基哌嗪(24.8ml)的混合物攪拌并加熱至100℃反應(yīng)16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并傾入到水中。分離生成的沉淀，用水洗滌并于40℃下真空干燥。因此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(14.8g)；NMR譜(DMSOd6)2.22(s，3H)，2.38(s，3H)，2.41-2.45(m，4H)，3.48-3.53(m，4H)，7.08(d，1H)，7.17(s，1H)，7.53(d，1H)，7.98(d，1H)，8.07(d，1H)，8.53(s，1H)，10.15(s，1H)；質(zhì)譜M+H+400。
在一個(gè)大氣壓的氫氣下，攪拌如此得到的物質(zhì)、10％披鈀碳催化劑(1.48g)和甲醇(500ml)的混合物，直到吸氫停止。濾除催化劑并蒸發(fā)濾液。因此得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(10.11g)；NMR譜(DMSOd6)2.02(s，3H)，2.2(s，3H)，2.4-2.45(m，4H)，2.97-3.0(m，4H)，4.84(s，2H)，5.82(s，2H)，6.36(d，1H)，6.57(s，1H)，6.66(d，1H)，6.85(d，1H)，6.92(d，1H)，7.18(s，1H)，9.4(s，1H)；質(zhì)譜M+H+340。
將一份如此得到的物質(zhì)(8.27g)、原甲酸三乙酯(8.27ml)、冰乙酸(0.7ml)和乙醇(150ml)的混合物攪拌并加熱至70℃反應(yīng)16小時(shí)。加入1N鹽酸水溶液(24ml)并在60℃下攪拌該混合物1小時(shí)。蒸發(fā)生成的混合物。將殘余物溶于水中，通過(guò)加入碳酸氫鈉堿化并用二氯甲烷提取。蒸發(fā)有機(jī)提取液，得到3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(8.29g)；NMR譜(DMSOd6)1.86(s，3H)，2.22(s，3H)，2.42-2.45(m，4H)，3.24-3.28(m，4H)，5.14(s，2H)，6.47(s，1H)，6.61(d，1H)，7.02(d，1H)，7.45(s，1H)，7.59(s，1H)，7.96(s，1H)；質(zhì)譜M+H+350。
表III
備注a)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.5-1.64(m，6H)，2.04(s，3H)，2.2(s，3H)，2.45-2.49(m，4H)，3.26-3.29(m，4H)，3.55-3.59(m，4H)，6.98(d，1H)，7.19(s，1H)，7.42(d，1H)，7.47(s，1H)，7.62(s，2H)，7.76-7.78(m，2H)，8.07(s，1H)，8.21(s，1H)，10.42(s，1H)；質(zhì)譜M+H+538。b)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.04(s，3H)，2.22(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.25-3.31(m，4H)，4.23(s，4H)，6.03(s，2H)，6.87(s，1H)，7.01(d，1H)，7.42(d，1H)，7.47(s，2H)，7.62(d，2H)，7.76-7.81(m，2H)，8.07(s，1H)，8.23(d，1H)，10.45(s，1H)；質(zhì)譜M+H+522。c)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.45-1.47(m，4H)，1.54-1.56(m，4H)，2.04(s，3H)，2.22(s，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.25-3.27(m，4H)，3.62-3.64(m，4H)，6.91(d，1H)，6.96(s，1H)，7.02(d，1H)，7.42(d，1H)，7.47(s，1H)，7.62(s，2H)，7.76-7.81(m，2H)，8.07(s，1H)，8.18(d，1H)，10.42(s，1H)；質(zhì)譜M+H+552。d)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+510。e)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(CDCl3)1.42-1.46(m，6H)，1.78(s，3H)，1.92-2.04(m，2H)，2.48(s，3H)，2.48-2.56(m，2H)，2.64-2.72(m，2H)，3.44-3.58(m，6H)，3.6-3.64(m，2H)，6.78(d，1H)，7.01(s，1H)，7.15-7.2(m，2H)，7.38(s，1H)，7.5(s，1H)，7.58-7.68(m，3H)，8.12(d，1H)，8.4(s，1H)；質(zhì)譜M+H+552。f)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(CDCl3)1.84-2.04(m，9H)，2.32(s，3H)，2.48-2.58(m，2H)，2.64-2.7(m，2H)，3.32-3.44(m，4H)，3.5-3.58(m，2H)，3.6-3.64(m，2H)，6.72-6.79(m，2H)，7.14-7.2(m，2H)，7.38(s，1H)，7.52-7.62(m，3H)，7.64(s，1H)，8.12(d，1H)，8.44(s，1H)；質(zhì)譜M+H+538。g)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(CDCl3)1.98(s，3H)，2.02-2.12(m，2H)，2.39(s，3H)，2.58-2.62(m，2H)，2.74-2.8(m，2H)，3.5-3.58(m，4H)，3.6-3.66(m，2H)，3.66-3.78(m，6H)，6.98(d，1H)，7.08(s，1H)，7.2-7.26(m，2H)，7.44(s，1H)，7.58(s，1H)，7.64(d，1H)，7.72-7.78(m，2H)，8.24(d，1H)，8.44(s，1H)；質(zhì)譜M+H+554。實(shí)施例83-[5-(3，5-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮將3，5-二氟苯甲酰氯(0.91g)加入到攪拌著的3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.5g)、三乙胺(1.04g)和二氯甲烷(50ml)的混合物中并在環(huán)境溫度下把生成的混合物攪拌18小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物且蒸發(fā)有機(jī)相。因此得到標(biāo)題化合物(2.04g)；NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.24-3.3(m，4H)，7.41-7.56(m，3H)，7.61-7.68(m，4H)，7.75-7.79(m，2H)，8.06(s，1H)，10.5(s，1H)；質(zhì)譜M+H+490。
表IV
備注a)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.95-2.0(m，4H)，2.04(s，3H)，2.18(s，3H)，2.0-2.23(m，4H)，2.47-2.5(m，4H)，3.25-3.3(m，4H)，6.84-6.89(m，2H)，7.22(d，1H)，7.4(d，1H)，7.47(s，1H)，7.6-7.62(m，2H)，7.76-7.82(m，2H)，8.07(s，1H)，10.27(s，1H)；質(zhì)譜M+H+541。b)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.22-1.58(m，6H)，2.04(s，3H)，2.2(s，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.25-3.29(m，4H)，6.91(d，1H)，7.02(d，1H)，7.26(s，1H)，7.4(d，1H)，7.47(s，1H)，7.62(s，2H)，7.76-7.81(m，2H)，8.06(s，1H)，10.3(s，1H)；質(zhì)譜M+H+555。c)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+527。d)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+539。e)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+557。f)在130℃下，將3-[5-(3-氟-4-三氟甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和嗎啉一起加熱4天。產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.4-2.6(m，4H)，2.86-2.96(m，4H)，3.22-3.32(m，4H)，3.64-3.74(m，4H)，7.4-7.48(m，2H)，7.62(s，2H)，7.76-7.86(m，4H)，8.06(d，2H)，10.53(s，1H)；質(zhì)譜M+H+607。g)在95℃下，將3-[5-(3，5-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和吡咯烷一起加熱16小時(shí)并在105℃下一起加熱4小時(shí)。產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(CDCl3)1.98-2.1(m，9H)，2.19(s，3H)，2.58-2.62(m，2H)，2.72-2.8(m，2H)，3.24-3.32(m，4H)，3.58-3.62(m，2H)，3.68-3.72(m，2H)，6.32(d，1H)，6.76(d，1H)，6.82(s，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.44(s，1H)，7.6-7.68(m，3H)，7.78(s，1H)，8.19(s，1H)；質(zhì)譜M+H+555。h)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(CDCl3)1.52-1.74(m，6H)，2.02-2.1(m，5H)，2.4(s，3H)，2.58-2.6(m，2H)，2.76-2.8(m，2H)，3.18-3.28(m，4H)，3.58-3.62(m，2H)，3.68-3.72(m，2H)，6.68(d，1H)，6.88(d，1H)，7.18(s，1H)，7.2-7.32(m，2H)，7.44(s，1H)，7.6-7.68(m，3H)，7.78(s，1H)，8.17(s，1H)；質(zhì)譜M+H+569。
表V
備注a)經(jīng)反相硅膠的柱層析法純化反應(yīng)產(chǎn)物，最初使用水，然后使用甲醇和水的漸減極性的混合物作為洗脫液。因此以33％收率得到所要求的產(chǎn)物；NMR譜(DMSOd6)2.04(s，3H)，2.27(s，3H)，2.5-3.3(m，8H)，3.42(s，3H)，7.54(m，13H)，7.72(d，1H)，8.09(s，1H)，10.52(s，1H)；質(zhì)譜M+H+560。
如下制備用作原料的2-甲氧基-3-苯基苯甲酸將碘甲烷(0.409ml)加入到攪拌著的2-羥基-3-苯基苯甲酸甲酯(0.5g)、碳酸鉀(0.606g)和丙酮(5ml)的混合物中且在55℃下把反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)。蒸發(fā)混合物并在乙酸乙酯和水之間分配殘余物。干燥(MgSO4)有機(jī)相且蒸發(fā)，得到原料和2-甲氧基-3-苯基苯甲酸甲酯的混合物。將該混合物溶于DMF(1ml)中并加入碳酸鉀(0.606g)和硫酸二甲酯(0.207ml)并在80℃下把生成的反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。在乙酸乙酯和水之間分配混合物。干燥(MgSO4)有機(jī)相且蒸發(fā)，得到為油的2-甲氧基-3-苯基苯甲酸甲酯(0.458g)；NMR譜(DMSOd6)3.48(s，3H)，3.94(s，3H)，7.21(m，1H)，7.4(m，6H)，7.73(d，1H)。
在環(huán)境溫度下，將如此得到的物質(zhì)、2N氫氧化鈉水溶液(5ml)、甲醇(10ml)和THF(3ml)的混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑并通過(guò)加入2N鹽酸水溶液酸化反應(yīng)混合物水溶液。分離沉淀，用水洗滌并于55℃下真空干燥。因此得到2-甲氧基-3-苯基苯甲酸(0.395g)；NMR譜(DMSOd6)3.4(s，3H)，7.25(t，1H)，7.4(m，6H)，7.62(d，1H)，12.92(br s，1H)。b)原料3-(4-氟苯基)苯甲酸在Tetrahedron，1997，53，14437-14450中被描述。產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.02(s，3H)，2.32(s，3H)，2.42-2.49(m，4H)，3.25-3.29(m，4H)，7.28-7.38(m，2H)，7.41-7.48(m，2H)，7.57-7.84(m，3H)，7.84-7.88(m，5H)，7.92(d，1H)，8.06(s，1H)，8.19(s，1H)；質(zhì)譜M+H+548。c)原料3-(2-呋喃基)苯甲酸在Tetrahedron Letters，1998，39，4175-4178中被描述。經(jīng)isolute SCX離子交換柱上的柱層析法純化產(chǎn)物，最初使用甲醇，然后使用甲醇和飽和氫氧化銨水溶液的99∶1混合物作為洗脫液且給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.23(s，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.2-3.35(m，4H)，6.62(s，1H)，7.06(s，1H)，7.42(d，1H)，7.48(s，1H)，7.57-7.63(m，3H)，7.78-7.84(m，4H)，7.9(d，1H)，8.08(s，1H)，8.24(s，1H)，10.49(s，1H)；質(zhì)譜M+H+520。d)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.69-1.8(m，6H)，1.84-1.98(m，2H)，2.04(s，3H)，2.24(s，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.25-3.29(m，4H)，4.86-4.92(m，1H)，7.05(d，1H)，7.37-7.48(m，5H)，7.63(s，2H)，7.79(d，2H)，8.07(s，1H)，10.32(s，1H)；質(zhì)譜M+H+538。
如下制備用作原料的3-環(huán)戊氧基苯甲酸將1，1’-偶氮二羰基二哌啶(6.64g)加入到攪拌著的環(huán)戊醇(1.59ml)、3-羥基苯甲酸乙酯(4.37g)、三丁基膦(6.48ml)和THF(100ml)的混合物中并在環(huán)境溫度下把生成的混合物攪拌16小時(shí)。過(guò)濾混合物并蒸發(fā)濾液。經(jīng)硅膠柱層析法純化殘余物，使用異己烷作為洗脫液。因此得到3-環(huán)戊氧基苯甲酸乙酯(4.3g)；質(zhì)譜M+H+235。
在環(huán)境溫度下，將一份如此得到的物質(zhì)(1g)、2N氫氧化鈉水溶液(4.27ml、甲醇(20ml)和水(5ml)的混合物攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)混合物并在二氯甲烷和水之間分配殘余物。通過(guò)加入1N鹽酸水溶液酸化水相并用二氯甲烷提取。蒸發(fā)有機(jī)提取液。因此得到3-環(huán)戊氧基苯甲酸(O.864g)；NMR譜(DMSOd6)1.51-1.75(m，6H)，1.8-2.0(m，2H)，4.8-4.86(m，1H)，7.12(d，1H)，7.34-7.49(m，2H)，7.46-7.49(m，1H)，12.89(s，1H)。e)經(jīng)反相硅膠柱層析法純化反應(yīng)產(chǎn)物，最初使用水，然后使用甲醇和水的漸減極性的混合物作為洗脫液。純化的產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.48-1.62(m，2H)，1.64-1.78(m，4H)，1.8-1.95(m，2H)，2.04(s，3H)，2.23(s，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.2-3.35(m，4H)，3.81(s，3H)，7.06(d，1H)，7.39(d，1H)，7.48(d，2H)，7.57-7.63(m，3H)，7.77-7.82(m，2H)，8.07(s，1H)，10.17(s，1H)；質(zhì)譜M+H+568。
用作原料的3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯甲酸可從MaybridgeInternational，Tintagel，Cornwall，United Kingdom市售得到或可使用與在以上備注d)中描述的用于制備3-環(huán)戊氧基苯甲酸的類似方法，從3-羥基-4-甲氧基苯甲酸乙酯制備。f)經(jīng)反相硅膠柱層析法純化反應(yīng)產(chǎn)物，最初使用水，然后使用甲醇和水的漸減極性的混合物作為洗脫液。純化的產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.04(s，3H)，2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.45-2.5(m，4H)，3.2-3.35(m，4H)，7.38-7.47(m，3H)，7.58-7.62(m，3H)，7.75-7.81(m，3H)，8.05-8.08(m，2H)，10.39(s，1H)；質(zhì)譜M+H+511。g)經(jīng)反相硅膠柱層析法純化反應(yīng)產(chǎn)物，最初使用水，然后使用甲醇和水的漸減極性的混合物作為洗脫液。純化的產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.02(s，3H)，2.22(s，3H)，2.43-2.5(m，4H)，2.98(s，3H)，3.21-3.3(m，4H)，7.4-7.48(m，2H)，7.52-7.62(m，4H)，7.78-7.82(m，2H)，7.88(d，1H)，7.92(s，1H)，8.06(s，1H)，10.55(s，1H)；質(zhì)譜M+H+561。
如下制備用作原料的3-(N-甲基甲磺酰胺基)苯甲酸將甲磺酰氯(12.1ml)加入到攪拌著的3-氨基苯甲酸乙酯(24.55g)、吡啶(14.42ml)和二氯甲烷(300ml)的混合物中并在環(huán)境溫度下把反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。依次用水、1N鹽酸水溶液和水洗滌混合物。干燥(MgSO4)有機(jī)相且蒸發(fā)。因此得到3-甲磺酰胺基苯甲酸乙酯(35.2g)；NMR譜(DMSOd6)13(t，3H)，3.0(s，3H)，4.3(m，2H)，7.46(m，2H)，7.66(m，1H)，7.8(m，1H)，9.95(s，1H)，質(zhì)譜(M-H)-242。
將碘甲烷(4.23ml)加入到攪拌著的3-甲磺酰胺基苯甲酸乙酯(15g)、碳酸銫(22.12g)和DMF(60ml)的混合物中并在環(huán)境溫度下把反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。在乙酸乙酯和水之間分配混合物。用水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。因此得到3-(N-甲基甲磺酰胺基)苯甲酸乙酯(14.87g)；NMR譜(DMSOd6)1.32(t，3H)，2.95(s，3H)，3.26(s，3H)，4.32(m，2H)，7.55(t，1H)，7.68(m，1H)，7.87(m，1H)，7.92(m，1H)，質(zhì)譜(M+H)+258。
在環(huán)境溫度下，將如此得到的物質(zhì)、10N氫氧化鈉水溶液(11.5ml)、乙醇(150ml)和水(30ml)的混合物攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)混合物并向殘余物中加入1N鹽酸水溶液(125ml)，導(dǎo)致形成白色沉淀，將其分離，依次用水和乙醚洗滌且于60℃下真空干燥。因此得到3-(N-甲基甲磺酰胺基)苯甲酸(9.72g)；NMR譜(DMSOd6)2.94(s，3H)，3.26(s，3H)，7.52(t，1H)，7.65(m，1H)，7.84(m，1H)，7.91(m，1H)，質(zhì)譜(M-H)-228。h)經(jīng)反相硅膠柱層析法純化反應(yīng)產(chǎn)物，最初使用水，然后使用甲醇和水的漸減極性的混合物作為洗脫液。純化的產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.04(s，3H)，2.23(s，3H)，2.4-2.5(m，6H)，3.25-3.29(m，4H)，3.53(t，2H)，3.81(t，2H)，7.39-7.58(m，4H)，7.61(s，1H)，7.67-7.68(m，2H)，7.78-7.79(m，2H)，8.07(s，1H)，10.43(s，1H)；質(zhì)譜M+H+573。
如下制備用作原料的3-(1，1-二氧異噻唑烷-2-基)苯甲酸將3-氯代丙磺酰氯(5.1g)滴加到攪拌著的3-氨基苯甲酸乙酯(4.5g)、吡啶(2.423ml)、4-二甲基氨基吡啶(0.03g)和二氯甲烷(100ml)的混合物中并在環(huán)境溫度下把反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)。用2N鹽酸水溶液洗滌混合物并干燥(MgSO4)有機(jī)相且蒸發(fā)。因此得到3-(3-氯丙磺酰胺基)苯甲酸乙酯(8.19g)；NMR譜(DMSOd6)1.29(t，3H)，2.19(m，2H)，3.24(t，2H)，3.72(t，2H)，4.31(m，2H)，7.47(m，2H)，7.68(m，1H)，7.83(m，1H)，10.12(s，1H)；質(zhì)譜(M-H)-303和305。
將如此得到的物質(zhì)、三乙胺(7.3ml)和乙醇(120ml)的混合物攪拌并加熱至回流6小時(shí)。蒸發(fā)混合物。在二氯甲烷和水之間分配殘余物。干燥(MgSO4)有機(jī)相且蒸發(fā)。因此得到3-(1，1-二氧異噻唑烷-2-基)苯甲酸乙酯(6.99g)；NMR譜(DMSOd6)1.3(t，3H)，2.42(m，2H)，3.53(t，2H)，3.78(t，2H)，4.32(m，2H)，7.43(m，1H)，7.52(t，1H)，7.66(m，1H)，7.78(m，1H)，質(zhì)譜(M+H)+269。
在環(huán)境溫度下，將一份如此得到的物質(zhì)(6.87g)、10N氫氧化鈉水溶液(5.1ml)、乙醇(80ml)和水(14ml)的混合物攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)混合物并向殘余物中加入1N鹽酸水溶液(160ml)，導(dǎo)致形成白色沉淀，將其分離，依次用水和乙醚洗滌并于60℃下真空干燥。因此得到3-(1，1-二氧異噻唑烷-2-基)苯甲酸(5.45g)；NMR譜(DMSOd6)2.43(m，2H)，3.5(t，2H)，3.78(t，2H)，7.39(m，1H)，7.48(t，1H)，7.66(m，1H)，7.78(m，1H)，13.06(s，1H)，質(zhì)譜(M-H)-239。i)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.04(s，3H)，2.48(s，3H)，2.78-2.88(m，4H)，3.15-3.19(m，4H)，3.28-3.42(m，4H)，3.73-3.77(m，4H)，7.1-7.18(m，1H)，7.35-7.42(m，4H)，7.51(s，1H)，7.65(s，2H)，7.77-7.8(m，2H)，8.1(s，1H)，10.29(s，1H)；質(zhì)譜M+H+539。
如下制備用作原料的3-嗎啉基苯甲酸在氬氣下，將3-溴代苯甲酸乙酯(1.92ml)、嗎啉(1.25ml)、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(0.336g)、叔丁醇鈉(1.615g)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.33g)和甲苯(25ml)的混合物攪拌并加熱至90℃反應(yīng)18小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并用1N鹽酸水溶液提取。用濃氫氧化鈉溶液堿化水相且用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4)有機(jī)相并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱層析法純化殘余的油，使用二氯甲烷和甲醇的47∶3的混合物作為洗脫液。因此得到N-(3-嗎啉基苯甲酰基)嗎啉(0.45g)。
將如此得到的物質(zhì)、5M氫氧化鈉溶液(2.5ml)和丁醇(2ml)的混合物攪拌并加熱至115℃反應(yīng)18小時(shí)。蒸發(fā)混合物并加1N鹽酸水溶液(12.5ml)使殘余物酸化。分離生成的沉淀，用水洗滌并干燥，得到3-嗎啉基苯甲酸(0.15g)；NMR譜(DMSOd6)3.1(t，4H)，3.73(t，4H)，7.19(d，1H)，7.32(d，1H)，7.38(t，1H)，7.42(s，1H)。j)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.26(s，3H)，2.47-2.53(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，7.42-7.48(m，2H)，7.62(s，2H)，7.76-7.8(m，2H)，7.93-8.07(m，4H)，7.93-8.07(m，4H)，10.64(s，1H)；質(zhì)譜M+H+540。k)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.97(s，3H)，2.18-2.28(m，2H)，2.38(s，3H)，2.62-2.78(m，4H)，3.2-3.41(m，4H)，3.7-3.92(m，4H)，5.04-5.14(m，1H)，7.14(d，1H)，7.39-7.57(m，5H)，7.64(s，2H)，7.77-7.82(m，2H)，8.08(s，1H)，10.35(s，1H)；質(zhì)譜M+H+540。
除使用3-羥基四氫呋喃替代環(huán)戊醇以外，使用與在以上備注(d中描述的類似方法，制備用作原料的3-四氫呋喃基氧基苯甲酸。1)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.5(m，4H)，3.28(m，4H)，3.88(s，3H)，7.06(t，1H)，7.18(d，1H)，7.4(d，1H)，7.5(m，2H)，7.62(m，3H)，7.74-7.81(m，2H)，8.1(s，1H)，10.29(s，1H)；質(zhì)譜M+H+484。m)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.34(t，3H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.5(m，4H)，3.25(m，4H)，4.08(q，2H)，7.14(m，1H)，7.39-7.55(m，5H)，7.64(m，2H)，7.8(m，2H)，8.1(s，1H)，10.36(s，1H)；質(zhì)譜M+H+498。n)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.5-3.3(m，8H)，6.85(m，1H)，7.40-7.55(m，3H)，7.65(m，3H)，7.8(m，3H)，7.98(m，1H)，8.1(s，1H)，10.55(s，1H)；質(zhì)譜M+H+570。o)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.86-1.98(m，2H)，2.04(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.5(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，3.15-3.19(m，4H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，3.72-3.76(m，4H)，7.1-7.18(m，1H)，7.24(s，1H)，7.34-7.44(m，5H)，7.58(d，1H)，7.76-7.82(m，2H)，7.96(s，1H)，10.29(s，1H)；質(zhì)譜M+H+553。p)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.86-1.98(m，2H)，2.04(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.5(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，3.19-3.23(m，4H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，3.71-3.75(m，4H)，6.98(d，1H)，7.12(d，1H)，7.24(s，1H)，7.28(s，1H)，7.32-7.44(m，2H)，7.58(d，1H)，7.74-7.82(m，2H)，7.96(s，1H)，10.32(s，1H)；質(zhì)譜M+H+571。
如下制備用作原料的3-氟-5-嗎啉基苯甲酸在環(huán)境溫度下，將3-氟-5-嗎啉基苯甲酸乙酯(Tetrahedron，1999，55，13285-13300；6.7g)、10M氫氧化鈉溶液(13.6ml)、水(13.6ml)和乙醇(67ml)的混合物攪拌20小時(shí)。通過(guò)蒸發(fā)濃縮混合物且加入濃鹽酸使殘余物酸化。分離生成的沉淀，用水洗滌并干燥，得到3-氟-5-嗎啉基苯甲酸(5.7g)；NMR譜(DMSOd6)3.16(t，4H)，3.71(t，4H)，7.01(m，2H)，7.27(s，1H)。q)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.86-1.98(m，2H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.5(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，3.24-3.34(m，4H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，3.73-3.77(m，4H)，7.24(s，1H)，7.32-7.43(m，3H)，7.58(d，1H)，7.63(s，1H)，7.7(s，1H)，7.74(s，1H)，7.8(d，1H)，7.97(s，1H)，10.45(s，1H)；質(zhì)譜M+H+621。r)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.86-1.98(m，2H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.5(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，6.61(s，1H)，7.04(s，1H)，7.24(s，1H)，7.38(d，1H)，7.42(d，1H)，7.52-7.6(m，2H)，7.78-7.92(m，5H)，7.98(s，1H)，8.24(s，1H)，10.49(s，1H)；質(zhì)譜M+H+534。s)將反應(yīng)殘余物經(jīng)SCX isolute離子交換柱上柱層析法純化，最初使用甲醇，然后使用甲醇和飽和氫氧化銨水溶液的99∶1混合物作為洗脫液。將如此得到的物質(zhì)溶于丙酮中并通過(guò)加入異己烷沉淀。如此得到的產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，3.3-3.4(m，4H)，3.7-3.8(m，4H)，7.1-7.2(m，1H)，7.3-7.5(m，7H)，7.75-7.85(m，3H)，8.25(s，1H)，10.3(s，1H)；質(zhì)譜M+H+539。
如下制備用作原料的3-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮將草酰氯(8.5ml)滴加入到已經(jīng)冷卻至0℃的攪拌著的3-氯-2-硝基苯甲酸(15.1g)在二氯甲烷(200ml)和DMF(幾滴)的混合物中的溶液中。使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌另外16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(300ml)中并滴加入到攪拌著的2-甲基-5-硝基苯胺(10.6g)、三乙胺(27.2ml)和二氯甲烷(300ml)的混合物中。在環(huán)境溫度下，把生成的混合物攪拌16小時(shí)。分離沉淀，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和乙醚洗滌并于40℃下真空干燥。因此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-氯-2-硝基苯甲酰胺(14.2g)；NMR譜(DMSOd6)2.37(s，3H)，7.57(d，1H)，7.8-7.85(m，1H)，7.95-8.05(m，3H)，8.35(m，1H)；質(zhì)譜M+H+335。
將如此得到的物質(zhì)和N-甲基哌嗪(24.5m1)的混合物攪拌并加熱至100℃反應(yīng)16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并傾入到水中。分離生成的沉淀，用水洗滌并于40℃下真空干燥。因此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(11.8g)；NMR譜(DMSOd6)2.2(s，3H)，2.35-2.45(m，7H)，2.9-3.0(m，4H)，7.5-7.7(m，4H)，8.0-8.05(m，1H)，8.3(s，1H)；質(zhì)譜M+H+400。
在一個(gè)大氣壓的氫氣下，攪拌如此得到的物質(zhì)、10％披鈀碳催化劑(1.2g)和甲醇(600ml)的混合物，直到吸氫停止。濾除催化劑并蒸發(fā)濾液。將如此得到的物質(zhì)經(jīng)硅膠柱層析法純化，使用二氯甲烷和甲醇的4∶1混合物作為洗脫液。因此得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(7.36g)；NMR譜(DMSOd6)2.0(s，3H)，2.2(s，3H)，2.75-2.85(m，4H)，4.85(s，2H)，6.0(s，2H)，6.35-6.4(m，1H)，6.57(m，2H)，6.85(d，1H)，7.07(d，1H)，7.45(d，1H)，9.35(s，1H)；質(zhì)譜M+H+340。
將一份如此得到的物質(zhì)(4g)、原甲酸三乙酯(3.92ml)、冰乙酸(0.34ml)和乙醇(72ml)的混合物攪拌并加熱至80℃反應(yīng)2天。把反應(yīng)混合物冷卻并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中，通過(guò)加入碳酸氫鈉堿化并用二氯甲烷提取。蒸發(fā)有機(jī)提取液，并經(jīng)硅膠柱層析法純化殘余物，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物作為洗脫液。因此得到3-(5-氨基-2-甲基苯基)-8-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(4.1g)；NMR譜(DMSOd6)1.85(s，3H)，2.2(s，3H)，2.5-2.6(m，4H)，5.15(s，2H)，6.5(d，1H)，6.6-6.65(m，1H)，7.0(d，1H)，7.3(d，1H)，7.42(t，1H)，7.75(d，1H)，8.15(s，1H)；質(zhì)譜M+H+350。t)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，3.2-3.25(m，4H)，3.7-3.8(m，4H)，6.95-7.0(m，1H)，7.1-7.15(m，1H)，7.3-7.4(m，2H)，7.4-7.5(m，2H)，7.75-7.8(m，3H)，8.25(s，1H)，10.33(s，1H)；質(zhì)譜M+H+557。u)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，3.7-3.8(m，4H)，7.3-7.5(m，4H)，7.6-7.85(m，5H)，8.25(s，1H)，10.48(s，1H)；質(zhì)譜M+H+607。v)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，6.6-6.65(m，1H)，7.05(m，1H)，7.3-7.35(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.5-7.6(m，1H)，7.75-7.95(m，6H)，8.25-8.3(m，2H)，10.5(s，1H)；質(zhì)譜M+H+520。w)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，7.3-7.4(m，3H)，7.4-7.5(m，2H)，7.55-7.65(m，1H)，7.75-7.95(m，7H)，8.18(s，1H)，8.3(s，1H)，10.48(s，1H)；質(zhì)譜M+H+548。
如下制備用作原料的N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-4-甲基苯基}-2-氨基-3-嗎啉基苯甲酰胺將3-氯代甲基苯甲酰氯(24.8ml)加入到攪拌著的2-甲基-5-硝基苯胺(26.6g)、三乙胺(49ml)和二氯甲烷(800ml)的混合物中并在環(huán)境溫度下把混合物攪拌16小時(shí)。分離沉淀，用1N鹽酸水溶液和乙醚洗滌并于40℃下真空干燥。因此得到3-氯代甲基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)苯甲酰胺(43.5g)；NMR譜(DMSOd6)2.38(s，3H)，2.85(s，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.67(d，1H)，7.95(d，1H)，8.01-8.04(m，2H)，8.32(s，1H)，10.19(s，1H)；質(zhì)譜M+H+305。
將1-甲基哌嗪(8.03ml)加入到攪拌著的一份如此得到的物質(zhì)(20g)、碳酸鉀(18.2g)和丙酮(750ml)的混合物中并把混合物加熱至54℃且攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)生成的溶液并把殘余物溶于二氯甲烷中。用水洗滌有機(jī)溶液且蒸發(fā)。因此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(26.4 g)；NMR譜(DMSOd6)2.06(s，3H)，2.12(s，3H)，2.31-2.37(m，8H)，3.52(s，2H)，7.48-7.57(m，3H)，7.87(d，2H)，8.01(m，1H)，8.33(s，1H)；質(zhì)譜M+H+369。
將鐵粉加入到攪拌著的一份如此得到的物質(zhì)(18.0g)、乙醇(500ml)、水(50ml)和乙酸(10ml)的混合物中。攪拌生成的混合物并加熱至回流5小時(shí)。加入水(50ml)并通過(guò)加入碳酸鈉使混合物堿化。過(guò)濾混合物且蒸發(fā)濾液至干。在水中研磨殘余物并分離生成的固體且于40℃下真空干燥。因此得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(11.1g)；NMR譜(DMSOd6)2.03(s，3H)，2.13(s，3H)，2.24-2.4(m，8H)，3.5(s，2H)，4.86(s，2H)，6.35(d，1H)，6.57(s，1H)，6.86(d，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.78-7.83(m，2H)，9.57(s，1H)；質(zhì)譜M+H+339。
將草酰氯(0.83ml)加入到已經(jīng)冷卻至0℃的3-氯-2-硝基苯甲酸(1.45g)、二氯甲烷(30ml)和幾滴DMF的混合物中。在環(huán)境溫度下，將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)中且將一份(5ml)該溶液加入到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(1.01g)、三乙胺(1ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。在環(huán)境溫度下，把生成的混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)混合物并在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配殘余物。干燥(MgSO4)有機(jī)相并蒸發(fā)。因此得到N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-4-甲基苯基}-3-氯-2-硝基苯甲酰胺(1.69g)；NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.2(s，3H)，2.2-2.4(m，8H)，3.5(s，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.7-7.95(m，6H)，9.9(s，1H)，10.78(s，1H)；質(zhì)譜M+H+522。
將如此得到的物質(zhì)和嗎啉(2.71ml)的混合物攪拌并加熱至105℃反應(yīng)16小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并傾入到水中。分離沉淀，用水洗滌并在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。干燥(MgSO4)有機(jī)相并蒸發(fā)。因此得到N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-4-甲基苯基}-2-硝基-3-嗎啉基苯甲酰胺(1.47g)；NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.2(s，3H)，2.2-2.45(m，8H)，2.85-2.95(m，4H)，3.5(s，2H)，3.6-3.7(m，4H)，7.2(d，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.5-7.6(m，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.75(s，1H)，7.8-7.9(m，2H)，9.9(s，1H)，10.62(s，1H)；質(zhì)譜M+H+573。
將如此得到的物質(zhì)、鐵粉(1.435g)、乙醇(25.7ml)、水(2.57ml)和冰乙酸(0.52ml)的混合物攪拌并加熱至95℃反應(yīng)8小時(shí)。將生成的混合物冷卻至環(huán)境溫度并通過(guò)加入碳酸氫鈉堿化至pH9。過(guò)濾混合物并蒸發(fā)濾液。在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配殘余物。干燥(MgSO4)有機(jī)相且蒸發(fā)。將如此得到的物質(zhì)溶于乙酸乙酯中并通過(guò)加入異己烷沉淀。分離固體。因此得到N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氨基]-4-甲基苯基}-2-氨基-3-嗎啉基苯甲酰胺(0.95g)；NMR譜(DMSOd6)2.1(s，3H)，2.2(s，3H)，2.2-2.4(m，8H)，2.75-2.8(m，4H)，3.5(s，2H)，3.7-3.8(m，4H)，6.05(s，2H)，6.6(t，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.8(d，1H)，7.8-7.9(m，2H)，9.85(s，1H)，9.95(s，1H)；質(zhì)譜M+H+543。b)將反應(yīng)混合物加熱至70℃反應(yīng)48小時(shí)。產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.1(s，3H)，2.2(s，3H)，2.2-2.4(m，11H)，3.5(s，2H)，3.7-3.85(m，4H)，7.2-7.3(m，2H)，7.3-7.5(m，5H)，7.65(d，1H)，7.8-7.9(m，2H)，10.0(s，1H)；質(zhì)譜M+H+567。
表VII
備注a)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+591。
如下制備用作原料的3-[2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基]-4-氯-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺將3，5-二氟硝基苯(31.1g)和嗎啉(85.2g)混合物攪拌并在100℃下加熱66小時(shí)。蒸發(fā)混合物且經(jīng)硅膠柱層析法純化殘余物，使用異己烷和乙酸乙酯的4∶1混合物作為洗脫液。因此得到3-氟-5-嗎啉基硝基苯(33.3g)；NMR譜(DMSOd6)3.2-3.3(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，7.25(m，1H)，7.37(m，1H)，7.5(m，1H)。
在一個(gè)大氣壓的氫氣下，將如此得到的物質(zhì)、10％披鈀碳(3.3g)和乙醇(1400ml)的混合物攪拌16小時(shí)。過(guò)濾混合物并蒸發(fā)濾液，得到3-氟-5-嗎啉基苯胺(27.5g)；NMR譜(DMSOd6)2.9-3.05(m，4H)，3.6-3.7(m，4H)，5.15(s，2H)，5.75-5.9(m，3H)。
將4-氯-3-硝基苯甲酰氯(41.2g)在二氯甲烷(120ml)中的溶液加入到已在冰浴中冷卻的3-氟-5-嗎啉基苯胺(27g)、三乙胺(52.6ml)和二氯甲烷(600ml)的混合物中。在環(huán)境溫度下，把生成的混合物攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)混合物。加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液并分離生成的沉淀，并乙醚洗滌并真空干燥。因此得到4-氯-3-硝基-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺(36.1g)；NMR譜(DMSOd6)3.05-3.15(m，4H)，3.7-3.75(m，4H)，6.5-6.6(m，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.95(d，1H)，8.2-8.3(m，1H)，8.6(s，1H)。
將如此得到的物質(zhì)、鐵粉(50.6g)、冰乙酸(19ml)、水(95ml)和乙醇(600ml)的混合物攪拌并加熱至回流6小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度并加入水。通過(guò)加入飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物小心堿化至pH9并用乙酸乙酯提取。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，得到3-氨基-4-氯-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺(24.3g)；NMR譜(DMSOd6)3.0-3.1(m，4H)，3.7-3.75(m，4H)，5.6(s，1H)，6.45-6.55(m，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.3-7.35(m，2H)，10.09(br s，1H)；質(zhì)譜M+H+350。。
將草酰氯(1.05ml)滴加入到已經(jīng)冷卻至0℃的攪拌著的5-氯-2-硝基苯甲酸(2.08g)、二氯甲烷(100ml)和DMF(幾滴)的混合物中。使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)混合物并將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)中且滴加到攪拌著的3-氨基-4-氯-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺(3.0g)和吡啶(40ml)的混合物中。在80℃下，把生成的混合物加熱16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)和水(50ml)中且攪拌1小時(shí)。過(guò)濾生成的固體，用水和乙醚洗滌并于40℃下真空干燥。因此得到4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺(1.07g)；NMR譜(DMSOd6)3.09-3.14(m，4H)，3.69-3.74(m，4H)，6.58(d，1H)，7.15-7.2(m，2H)，7.71(d，1H)，7.82-7.92(m，3H)，8.2(d，1H)，8.29(s，1H)，10.37(s，1H)，10.61(s，1H)；質(zhì)譜M+H+533和535。
將一份如此得到的物質(zhì)(0.8g)溶于1-甲基哌嗪(3ml)中并把混合物攪拌且加熱至100℃反應(yīng)16小時(shí)。把混合物冷卻并傾入到水中。分離生成的固體，依次用水和乙醚洗滌并于40℃下真空干燥。因此得到4-氯-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰氨基]苯甲酰胺(0.803g)；NMR譜(DMSOd6)2.21(s，3H)，2.4-2.45(m，4H)，3.08-3.13(m，4H)，3.46-3.5(m，4H)，3.69-3.74(m，4H)，6.58(d，1H)，6.84(s，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.68(d，1H)，7.80(d，1H)，8.04(d，1H)，8.36(s，1H)；質(zhì)譜M+H+597。
將鐵粉(0.726g)加入到攪拌著的4-氯-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰氨基]苯甲酰胺(0.76g)、水(2ml)、乙酸(0.5ml)和乙醇(15ml)的懸浮液中并把生成的混合物攪拌且加熱至回流1小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度。加入水(80ml)并通過(guò)加入碳酸鈉使混合物堿化。通過(guò)硅藻土過(guò)濾生成的混合物并依次用二氯甲烷和甲醇洗滌分離的固體。蒸發(fā)合并的濾液并在乙酸乙酯中研磨殘余物。過(guò)濾混合物并蒸發(fā)濾液，得到3-[2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基]-4-氯-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺(0.385g)；質(zhì)譜M+H+567。b)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+577。c)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.6-1.7(m，2H)，2.09(s，3H)，2.11(s，6H)，2.21(t，2H)，2.96(s，3H)，3.06-3.14(m，4H)，3.37-3.43(m，2H)，3.69-3.8(m，4H)，6.56(d，1H)，7.09(s，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.32-7.38(m，1H)，7.53(d，1H)，7.9(d，1H)，8.09(d，1H)，8.16(s，1H)，10.31(s，1H)；質(zhì)譜M+H+607。
如下制備用作原料的3-{2-氨基-5-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰氨基]-4-氯-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺將4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺(0.8g)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基胺(3ml)的混合物攪拌并加熱至100℃反應(yīng)16小時(shí)。冷卻混合物并傾入到水中。分離生成的固體，依次用水和乙醚洗滌并于40℃下真空干燥。因此得到4-氯-3-{5-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰氨基}-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺；NMR譜(DMSOd6)1.62-1.74(m，2H)，2.12(s，6H)，2.21(t，2H)，3.08(s，3H)，3.1-3.13(m，4H)，3.52(t，2H)，3.71-3.74(m，4H)，6.68(d，1H)，6.78(s，1H)，6.84(d，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.68(d，1H)，7.82(d，1H)，8.04(d，1H)，8.3 1(s，1H)；質(zhì)譜M+H+613和615。
使用與在以上緊接著的備注a)部分的最后一段中描述的涉及原料制備的類似方法，將4-氯-3-{5-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰氨基}-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)-苯甲酰胺還原，得到3-{2-氨基-5-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰氨基]-4-氯-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺；NMR譜(DMSOd6)1.54-1.62(m，2H)，2.1(s，6H)，2.18-2.22(m，2H)，2.77(s，3H)，3.09-3.16(m，4H)，3.18-3.22(m，2H)，3.7-3.74(m，4H)，6.57(d，1H)，6.7(d，1H)，6.84(d，1H)，7.08-7.24(m，3H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，8.27(s，1H)；質(zhì)譜M+H+583。d)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+593。e)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+593。
如下制備用作原料的3-[2-氨基-5-(3-二甲基氨基丙基氨基)苯甲酰氨基]-4-氯-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺使用與在以上緊接著的備注a)部分的第6段中描述的涉及制備原料的類似方法，使4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺與3-二甲基氨基丙基胺反應(yīng)，以76％收率得到4-氯-3-[5-(3-二甲基氨基丙基氨基)-2-硝基苯甲酰氨基]-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺；NMR譜(DMSOd6)1.62-1.74(m，2H)，2.12(s，6H)，2.27(t，2H)，3.08-3.13(m，4H)，3.18-3.22(m，2H)，3.69-3.74(m，4H)，6.58(d，1H)，6.67(m，2H)，7.15-7.2(m，2H)，7.42(t，1H)，7.69(d，1H)，7.68(d，1H)，7.82(d，1H)，8.04(d，1H)，8.26(s，1H)，10.32(s，1H)；質(zhì)譜M+H+599。
使用與在以上緊接著的備注a)部分的最后一段中描述的涉及制備原料的類似方法，將4-氯-3-[5-(3-二甲基氨基丙基氨基)-2-硝基苯甲酰氨基]-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺還原，得到所要求的原料；NMR譜(DMSOd6)1.62-1.78(m，2H)，2.15(s，6H)，2.33(t，2H)，2.99(t，2H)，3.09-3.13(m，4H)，3.69-3.74(m，4H)，6.56(d，1H)，6.66(s，2H)，6.94(s，1H)，7.15-7.22(m，3H)，7.68(d，1H)，7.78(d，1H)，8.32(s，1H)，10.29(s，1H)；質(zhì)譜M+H+569。f)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+579。g)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+593。
如下制備用作原料的3-{2-氨基-5-[N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰氨基]-4-氯-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺使用與在以上緊接著的備注a)部分的第6段中描述的涉及制備原料的類似方法，使4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺與N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基胺反應(yīng)，得到4-氯-3-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺；NMR譜(DMSOd6)1.62-1.74(m，2H)，2.25(s，3H)，2.46-2.49(m，2H)，3.07(s，3H)，3.12(t，2H)，3.55(t，2H)，3.69-3.74(m，4H)，6.58(d，1H)，6.79(s，1H)，6.86(d，1H)，7.16-7.2(m，2H)，7.69(d，1H)，7.82(d，1H)，8.12(s，1H)；質(zhì)譜M+H+599。
使用與在以上緊接著的備注a)部分的最后一段中描述的涉及制備原料的類似方法，將4-氯-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)-3-{5-[N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰氨基}苯甲酰胺還原，得到3-{2-氨基-5-[N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰氨基}-4-氯-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺；質(zhì)譜M+H+569和571。h)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)質(zhì)譜M+H+579。
如下制備用作原料的3-{2-氨基-3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰氨基]-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺將草酰氯(0.51g)滴加到已冷卻至0℃的攪拌著的3-氯-2-硝基苯甲酸(0.694g)、二氯甲烷(50ml)和DMF(幾滴)的混合物中。使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)混合物并將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)中且滴加到攪拌著的3-氨基-4-氯-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺(1.0g)和吡啶(20ml)的混合物中。在80℃下，把生成的混合物加熱16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷(50ml)和水(50ml)中且攪拌1小時(shí)。過(guò)濾生成的固體，用水和乙醚洗滌并于40℃下真空干燥。因此得到4-氯-3-(3-氯-2-硝基苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺(1.07g)；NMR譜(DMSOd6)3.09-3.13(m，4H)，3.5-3.74(m，4H)，6.48(d，1H)，7.14-7.21(m，2H)，7.63(d，1H)，7.7-7.77(m，2H)，7.89(d，1H)，8.04(d，1H)，8.14(s，1H)，10.27(s，1H)，10.8(s，1H)；質(zhì)譜M+H+533和535。
將4-氯-3-(3-氯-2-硝基苯甲酰氨基)-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺(0.51g)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲胺(2ml)的混合物攪拌并加熱至100℃反應(yīng)16小時(shí)。冷卻混合物并傾入到水中。分離生成的固體，依次用水和乙醚洗滌并于40℃下真空干燥。因此得到4-氯-3-{3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-2-硝基苯甲酰氨基}-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺(0.45g)；NMR譜(DMSOd6)1.48-1.58(m，2H)，2.07(s，6H)，2.15(t，2H)，2.69(s，3H)，3.03(t，2H)，3.08-3.15(m，4H)，3.7-3.75(m，4H)，6.74(d，1H)，7.15-7.2(m，2H)，7.44(d，1H)，7.52-7.64(d，2H)，7.7(d，1H)，7.82(d，1H)，8.08(s，1H)，10.32(s，1H)；質(zhì)譜M+H+613和615。
在一個(gè)大氣壓的氫氣下，攪拌一份如此得到的物質(zhì)(0.25g)、10％披鈀碳(0.025g)和甲醇(25ml)的混合物。在吸氫停止后，經(jīng)硅藻土過(guò)濾除去催化劑且蒸發(fā)濾液。經(jīng)isolute SCX離子交換柱上柱層析法純化反應(yīng)產(chǎn)物，最初使用甲醇，然后使用甲醇和飽和氫氧化銨水溶液的99∶1混合物作為洗脫液。因此得到3-{2-氨基-3-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]苯甲酰氨基}-N-(3-氟-5-嗎啉基苯基)苯甲酰胺(0.102g)；NMR譜(DMSOd6)1.58-1.62(m，2H)，2.09(s，6H)，2.25(t，2H)，2.56(s，3H)，2.77(t，2H)，3.09-3.13(m，6H)，3.7-3.73(m，4H)，6.39(s，1H)，6.48-6.64(m，3H)，7.08-7.24(m，4H)，7.4-7.5(m，1H)，7.62(d，1H)，7.92(d，1H)，8.26(s，1H)，10.14(s，1H)，10.22(s，1H)；質(zhì)譜M+H+549。
如下制備用作原料的3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮將N-(2-甲基-5-硝基苯基)-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(5g)、N-甲基高哌嗪(9.28ml)和DMSO(4ml)的混合物攪拌并加熱至80℃反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并傾入到水中。分離生成的沉淀，用水和乙醚洗滌并于40℃下真空干燥。因此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-5-(4-甲基高哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(5.42g)；NMR譜(DMSOd6)1.82-1.96(m，2H)，2.26(s，3H)，2.38(s，3H)，2.42-2.52(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，3.59-3.63(m，2H)，3.67-3.71(m，2H)，6.84-6.93(m，2H)，7.52(d，1H)，7.98(d，1H)，8.05(d，1H)，8.55(s，1H)，10.13(s，1H)；質(zhì)譜M+H+414。
在一個(gè)大氣壓的氫氣下，攪拌如此得到的物質(zhì)、10％披鈀碳催化劑(0.54g)和甲醇(150ml)的混合物直到吸氫停止。濾除催化劑并蒸發(fā)濾液。因此得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-氨基-5-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯甲酰胺(3.64g)；NMR譜(DMSOd6)1.8-1.92(m，2H)，2.04(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.48(m，2H)，2.57-2.60(m，2H)，3.34-3.39(m，2H)，3.4-3.45(m，2H)，4.85(s，2H)，5.46(s，2H)，6.37(d，1H)，6.62-6.74(m，3H)，6.84(d，1H)，6.94(s，1H)，9.46(d，1H)；質(zhì)譜M+H+354。
將如此得到的物質(zhì)、原甲酸三乙酯(3.41ml)、冰乙酸(0.3ml)和乙醇(75ml)的混合物攪拌并加熱至70℃反應(yīng)16小時(shí)。加入1N鹽酸水溶液(20.6ml)并在60℃把混合物攪拌3小時(shí)。蒸發(fā)生成的混合物。將殘余物溶于水中，通過(guò)加入碳酸氫鈉堿化并用二氯甲烷提取。蒸發(fā)有機(jī)提取液，得到3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(3.78g)；NMR譜(DMSOd6)1.86(s，3H)，1.89-1.92(m，2H)，2.24(s，3H)，2.44-2.49(m，2H)，2.6-2.63(m，2H)，3.49-3.53(m，2H)，3.58-3.62(m，2H)，5.14(s，2H)，6.46(s，1H)，6.6(d，1H)，7.01(d，1H)，7.22(s，1H)，7.32(d，1H)，7.55(d，1H)，7.86(s，1H)；質(zhì)譜M+H+364。實(shí)施例163-[5-(3，5-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮使用與在實(shí)施例5中描述的類似方法，使3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮與3，5-二氟苯甲酰氯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)1.84-1.96(m，2H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.5(m，2H)，2.62-2.64(m，2H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，7.24(d，1H)，7.38(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.58(d，1H)，7.64-7.67(m，2H)，7.75-7.78(m，2H)，7.96(s，1H)，10.49(s，1H)；質(zhì)譜M+H+504。
表VIII
備注a)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.23(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，4.18(s，2H)，7.3-7.48(m，4H)，7.5-7.63(m，4H)，7.75(d，1H)，7.8(d，1H)，7.87(s，1H)，7.95(d，1H)，8.08-8.11(m，2H)，10.49(s，1H)；質(zhì)譜M+H+542。b)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.50(m，4H)，3.26(m，4H)，6.12(s，2H)，7.06(d，1H)，7.41(d，1H)，7.49(d，2H)，7.58(m，1H)，7.65(d，2H)，7.88(m，2H)，8.08(s，1H)，10.23(s，1H)；質(zhì)譜M+H+498。c)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.15(m，2H)，2.25(s，3H)，2.5-3.35(m，8H)，4.2(m，4H)，7.6(d，1H)，7.4(d，1H)，7.48(s，1H)，7.55-7.65(m，4H)，7.76-7.85(m，2H)，8.1(s，1H)，10.26(s，1H)；質(zhì)譜M+H+526。d)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.3(s，3H)，2.55(m，4H)，3.25(m，2H)，3.3(m，4H)，4.75(t，2H)，6.98(m，1H)，7.39-7.49(m，3H)，7.58-7.65(m，3H)，7.8(m，2H)，8.1(s，1H)，9.9(s，1H)；質(zhì)譜M+H+496。e)如在Monatschefte fur Chemie，1990，121，883-891中描述的那樣，得到用作原料的2-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-羧酸。產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.50(m，3H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.55(m，4H)，3.28(m，4H)，3.39(m，2H)，5.12(m，1H)，6.98(s，1H)，7.41(d，2H)，7.49(s，1H)，7.61(m，3H)，7.8(m，2H)，8.1(s，1H)，9.87(s，1H)；質(zhì)譜M+H+510。f)如在Tetrahedron，1982，38，3673-3677中描述的那樣，得到用作原料的2，2-二甲基苯并二氫吡喃-6-羧酸。產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.30(m，6H)，1.79(m，2H)，2.05(s，3H)，2.25(s，3H)，2.5(m，4H)，2.8(m，2H)，3.3(m，4H)，6.8(d，1H)，7.38(m，1H)，7.46(m，1H)，7.62(m，2H)，7.69-7.98(m，4H)，8.09(s，1H)，10.18(s，1H)；質(zhì)譜M+H+538。g)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.84-1.94(m，2H)，2.07(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.5(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，7.26(s，1H)，7.38(d，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.51-7.61(m，3H)，7.78-7.86(m，4H)，8.01(s，1H)，7.92-7.99(m，2H)，8.22(d，1H)，8.38(d，1H)，10.59(s，1H)；質(zhì)譜M+H+558。h)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)1.86-1.98(m，2H)，2.06(s，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.5(m，2H)，2.62-2.66(m，2H)，3.53(t，2H)，3.58-3.64(m，2H)，4.12(s，2H)，7.24(s，1H)，7.32-7.43(m，4H)，7.52-7.61(m，3H)，7.72(d，1H)，7.8(d，1H)，7.85(s，1H)，7.92-7.99(m，2H)，8.18(d，1H)，10.49(s，1H)；質(zhì)譜M+H+556。i)如在Chem.Pharm.Bull.，1981，29，2420-2430中描述的那樣，得到用作原料的5-(3-氯代苯基)呋喃-2-羧酸。產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.25-3.35(m，4H)，7.28(d，1H)，7.38-7.48(m，5H)，7.62(s，2H)，7.76(s，1H)，7.84(m，1H)，7.9(d，1H)，8.08(s，2H)，10.38(s，1H)；質(zhì)譜M+H+554和556。j)使用與在Chem.Pharm.Bull.，1981，29，2420-2430中描述的類似方法，得到用作原料的5-(4-氯代苯基)呋喃-2-羧酸。產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，7.2(d，1H)，7.39-7.48(m，3H)，7.54(d，2H)，7.63(s，2H)，7.75(s，1H)，7.84(m，1H)，7.98(m，2H)，8.08(s，1H)，10.34(s，1H)；質(zhì)譜M+H+554和556。k)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.04(s，3H)，2.46(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，7.41(d，1H)，7.48-7.51(m，3H)，7.6-7.65(m，3H)，7.73-7.8(m，4H)，8.01(d，1H)，8.07(s，1H)，10.5(s，1H)；質(zhì)譜M+H+570和572。1)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.22(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，7.38-7.53(m，4H)，7.61-7.65(m，2H)，7.72-7.8(m，4H)，8.08(s，1H)，8.22(s，1H)，8.47(s，1H)，10.5(s，1H)；質(zhì)譜M+H+570和572。m)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.23(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.2-3.3(m，4H)，3.7(s，3H)，7.01(d，2H)，7.43(d，1H)，7.48(s，1H)，7.6-7.66(m，4H)，7.74-7.8(m，2H)，8.02(s，1H)，8.08(s，1H)，8.4(s，1H)，10.41(s，1H)；質(zhì)譜M+H+566。n)如在Helv.Chim.Acta，1966，49，2466-2469中描述的那樣，得到用作原料的3-苯基異噻唑-5-羧酸。產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.03(s，3H)，2.22(s，3H)，2.47-2.5(m，4H)，3.25-3.35(m，4H)，7.35(d，1H)，7.44-7.52(m，5H)，7.62(s，1H)，7.64-7.73(m，2H)，7.98(d，2H)，8.06(s，1H)，8.4(s，1H)，10.38(s，1H)；質(zhì)譜M+H+537。o)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.2(s，4H)，7.3-7.35(m，1H)，7.4-7.6(m，5H)，7.75-7.9(m，5H)，8.2(d，1H)，8.3-8.4(m，2H)，10.6(s，1H)；質(zhì)譜M+H+544。p)產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.05(s，3H)，2.3(s，3H)，2.5-2.65(m，4H)，4.18(s，2H)，7.3-7.65(m，7H)，7.7-7.8(m，3H)，7.9(s，1H)，7.95(d，1H)，8.1(d，1H)，8.3(s，1H)，10.5(s，1H)；質(zhì)譜M+H+542。q)3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮用作原料。最初的反應(yīng)產(chǎn)物為3-[5-芴-1-基羰基氨基-2-甲基苯基]-6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，用在乙醇中的飽和氯化氫溶液將其處理，以裂解叔丁氧基羰基保護(hù)基團(tuán)。生成的產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.07(s，3H)，3.26(m，4H)，3.5(m，4H)，4.18(s，2H)，7.32-7.5(m，4H)，7.55-7.63(m，3H)，7.69-7.81(m，4H)，7.91-8.0(m，3H)，8.11(s，1H)，8.87(s，1H)；質(zhì)譜M+H+528。
如下制備用作原料的3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮將N-(2-甲基-5-硝基苯基)-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(5.02g)、哌嗪(5.13g)和DMSO(15ml)的混合物攪拌并加熱至100℃反應(yīng)2小時(shí)。把混合物冷卻至環(huán)境溫度并傾入到水中。分離生成的固體，依次用水和乙醚洗滌并于55℃下真空干燥。因此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-硝基-5-哌嗪-1-基苯甲酰胺(4.88g)；NMR譜(DMSOd6)2.38(s，3H)，2.8(m，4H)，3.43(m，4H)，7.04(m，1H)，7.14(d，1H)，7.52(d，1H)，8.01(m，1H)，8.06(d，1H)，8.53(d，1H)，10.14(s，1H)；質(zhì)譜M+H+386。
將2-(叔丁氧基羰基氧基亞氨基)苯基乙腈(2.55g)加入到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-硝基-5-哌嗪-1-基苯甲酰胺(2.5g)、三乙胺(1.7ml)、水(30ml)和1，4-二氧六環(huán)(30ml)的混合物中并在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)。用水稀釋混合物并分離生成的固體且依次用水和乙醚洗滌。因此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺(2.85g)；NMR譜(CDCl3)1.48(s，9H)，2.37(s，3H)，3.48(m，4H)，3.61(m，4H)，6.77(m，1H)，6.87(m，1H)，7.33(d，1H)，7.56(s，1H)，7.95(m，1H)，8.04(d，1H)，8.68(s，1H)；質(zhì)譜M+H+484。
使用與實(shí)施例5部分的第3段中描述的涉及制備原料的類似方法，在10％披鈀碳催化劑存在下，把如此得到的物質(zhì)氫化。因此以96％收率得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-氨基-5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺；NMR譜(CDCl3)1.5(s，9H)，2.21(s，3H)，3.0(m，4H)，3.6(m，4H)，3.65(s，2H)，4.98(s，2H)，6.47(m，1H)，6.73(d，1H)，7.01(m，2H)，7.11(d，1H)，7.41(d，1H)，7.8(s，1H)；質(zhì)譜M+H+426。
將如此得到的物質(zhì)(2.12g)、原甲酸三乙酯(1.7ml)、冰乙酸(0.07ml)和乙醇(50ml)的混合物攪拌并加熱至70℃反應(yīng)16小時(shí)。加入氫氧化鈉溶液(1M，5.0ml)并攪拌混合物且加熱至60℃反應(yīng)16小時(shí)。加入另外一份氫氧化鈉溶液(1M，2.5ml)并把混合物再次加熱至60℃反應(yīng)16小時(shí)。將生成的混合物冷卻至環(huán)境溫度并蒸發(fā)。將殘余物溶于水中并用二氯甲烷提取。干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。經(jīng)硅膠柱層析法純化如此得到的物質(zhì)，使用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脫。因此得到3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.51g)；NMR譜(CDCl3)1.5(s，9H)，2.06(s，3H)，3.27(m，4H)，3.62(m，4H)，3.72(s，2H)，6.58(d，1H)，6.74(m，1H)，7.15(d，1H)，7.44(m，1H)，7.68(m，2H)，7.86(s，1H)；質(zhì)譜M+H+436。r)3-(5-氨基-2-甲基苯基)-6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮用作原料。最初的反應(yīng)產(chǎn)物為3-[5-二苯并呋喃-4-基羰基氨基-2-甲基苯基]-6-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，用在乙醇中的飽和氯化氫溶液將其處理，以裂解叔丁氧基羰基保護(hù)基團(tuán)。生成的產(chǎn)物給出以下數(shù)據(jù)NMR譜(DMSOd6)2.07(s，3H)，3.29(m，4H)，3.5(m，4H)，7.42-7.6(m，6H)，7.67(m，1H)，7.8-7.9(m，4H)，7.95(s，1H)，8.20-8.27(m，2H)，8.36(d，1H)，8.85(s，1H)；質(zhì)譜M+H+530。實(shí)施例183-[2-氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮將原甲酸三乙酯(0.123ml)加入到攪拌著的N-[2-氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.31g)、冰乙酸(0.016ml)和乙醇(4ml)的混合物中并把生成的混合物加熱至76℃反應(yīng)18小時(shí)。蒸發(fā)混合物并在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配殘余物。用水和用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)溶液，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱層析法純化殘余物，使用二氯甲烷和甲醇的漸增極性的混合物作為洗脫液。因此得到標(biāo)題化合物(0.119g)；NMR譜(DMSOd6)2.23(s，3H)，3.22(m，4H)，3.72(m，4H)，6.99(d，1H)，7.12(d，1H)，7.29(s，1H)，7.47(m，2H)，7.63(s，1H)，7.89(m，1H)，7.97(m，1H)，8.18(s，1H)，10.44(s，1H)；質(zhì)譜M+H+561。
如下制備用作原料的N-[2-氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺將草酰氯(0.55g)滴加入到已冷卻至0℃的攪拌著的3-氟-5-嗎啉基苯甲酸(6.36g)、DMF(幾滴)和二氯甲烷(200ml)的混合物中。使混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)混合物。將殘余物溶于二氯甲烷(100ml)中且滴加入到攪拌著的4-氟-3-硝基苯胺(4.05g)、三乙胺(12.0ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。在環(huán)境溫度下，把生成的混合物攪拌20小時(shí)。蒸發(fā)混合物并在二氯甲烷和水之間分配殘余物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)且蒸發(fā)。因此得到N-(4-氟-3-硝基苯基)-3-氟-5-嗎啉基苯甲酰胺(7.06g)；NMR譜(DMSOd6)3.24(m，4H)，3.73(m，4H)，7.0(m，1H)，7.13(d，1H)，7.3(s，1H)，7.58(t，1H)，8.11(m，1H)，8.63(m，1H)，10.56(s，1H)；質(zhì)譜(M-H)-362。
在一個(gè)大氣壓的氫氣下，攪拌一份如此得到的物質(zhì)(4.34g)、30％披鈀碳(0.68g)和甲醇(500ml)的混合物。在吸氫停止后，經(jīng)過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。因此得到N-(3-氨基-4-氟苯基)-3-氟-5-嗎啉基苯甲酰胺(3.49g)；NMR譜(DMSOd6)3.22(m，4H)，3.75(m，4H)，5.12(s，2H)，6.81(m，1H)，6.89-6.96(m，2H)，7.08(d，1H)，7.24(m，2H)，9.92(s，1H)；質(zhì)譜M+H+334。
將二異丙基胺(3.13ml)加入到N-(5-氨基-4-氟苯基)-3-氟-5-嗎啉基苯甲酰胺(1.99g)、5-氯-2-硝基苯甲酸(1.45g)、2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(V)(2.74g)在DMF(12ml)中的混合物中并在環(huán)境溫度下，把反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)。將該混合物傾入到水中并分離生成的沉淀，用水洗滌并于55℃下真空干燥。因此得到N-[2-氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(1.64g)；NMR譜(DMSOd6)3.22(m，4H)，3.74(m，4H)，6.97(d，1H)，7.15(d，1H)，7.25-7.32(m，2H)，7.66(m，1H)，7.82(m，2H)，7.88(s，1H)，8.18(d，1H)，8.34(m，1H)，10.32(s，1H)，10.58(s，1H)；質(zhì)譜M+H+517和519。
將一份如此得到的物質(zhì)(0.55g)和N-甲基哌嗪(2ml)的混合物攪拌并加熱至80℃反應(yīng)18小時(shí)。把反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并傾入到水中。分離生成的沉淀，用水洗滌并于55℃下真空干燥。因此得到N-[2-氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基-2-硝基苯甲酰胺(0.55g)；NMR譜(DMSOd6)2.2(s，3H)，2.41(m，3H)，3.22(m，4H)，3.48(m，4H)，3.72(m，4H)，6.93(m，2H)，7.07(m，1H)，7.16(d，1H)，7.25(t，1H)，7.32(s，1H)，7.63(m，1H)，8.14(d，1H)，8.36(m，1H)，10.26(s，1H)，10.3(s，1H)；質(zhì)譜M+H+581。
在一個(gè)大氣壓的氫氣下，攪拌如此得到的物質(zhì)、30％披鈀碳(0.075g)和乙醇(500ml)的混合物。在吸氫停止后，經(jīng)過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。因此得到N-[2-氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.52g)；NMR譜(DMSOd6)2.22(s，3H)，2.44(m，4H)，2.98(m，4H)，3.21(m，4H)，3.72(m，4H)，5.93(br s，1H)，6.69(d，1H)，6.94-7.01(m，2H)，7.12(d，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.59(m，1H)，7.97(m，1H)，10.24(s，1H)；質(zhì)譜M+H+551。實(shí)施例193-[2-氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]6-(4-甲基高哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮使用與實(shí)施例18中描述的類似方法，使N-[2-氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯甲酰胺與原甲酸三乙酯反應(yīng)，以63％的收率得到標(biāo)題化合物；NMR譜(DMSOd6)1.92(m，2H)，2.25(s，3H)，2.46(m，2H)，2.64(m，2H)，3.21(t，4H)，3.53(t，2H)，3.6(m，2H)，3.72(t，4H)，6.99(d，1H)，7.12(d，1H)，7.23(m，1H)，7.3(s，1H)，7.36(m，1H)，7.48(t，1H)，7.58(d，1H)，7.87(m，1H)，7.96(m，1H)，8.06(s，1H)，10.43(s，1H)；質(zhì)譜M+H+575。
如下制備用作原料的N-[2-氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯甲酰胺將N-[2-氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(0.55g)和N-甲基高哌嗪(2ml)的混合物攪拌并加熱至80℃反應(yīng)18小時(shí)。把反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并傾入到水中。分離生成的沉淀，用水洗滌并于55℃下真空干燥。因此得到N-[2-氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]-5-(4-甲基高哌嗪-1-基-2-硝基苯甲酰胺(0.58g)；NMR譜(DMSOd6)1.89(m，2H)，2.25(s，3H)，2.44(m，2H)，2.63(m，2H)，3.22(t，4H)，3.59(t，2H)，3.66(m，2H)，3.74(t，4H)，6.72(d，1H)，6.87(m，1H)，6.97(d，1H)，7.16(d，1H)，7.23(t，1H)，7.31(s，1H)，7.63(m，1H)，8.02(d，1H)，8.34(m，1H)，10.3(s，1H)；質(zhì)譜M+H+595。
在一個(gè)大氣壓的氫氣下，攪拌如此得到的物質(zhì)、30％披鈀碳(0.08g)和乙醇(500ml)的混合物。在吸氫停止后，經(jīng)過(guò)濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。因此得到N-[2-氟-5-(3-氟-5-嗎啉基苯甲酰氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基高哌嗪-1-基)苯甲酰胺(0.48g)；NMR譜(DMSOd6)1.86(m，2H)，2.24(s，3H)，2.44(m，2H)，2.59(m，2H)，3.22(t，4H)，3.38(t，2H)，3.43(m，2H)，3.72(t，4H)，6.68(d，1H)，6.76(m，1H)，6.98(m，2H)，7.12(m，1H)，7.22-7.3 1(m，2H)，7.58(m，1H)，8.08(m，1H)，10.25(br s，1H)；質(zhì)譜M+H+565。實(shí)施例20藥用組合物以下闡明如在此定義(活性成分稱作“化合物X”)的用于人的治療或預(yù)防的本發(fā)明代表性藥用劑型(a) 片劑I mg/片化合物X........................................ 100乳糖Ph.Eur..................................182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉............................ 12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)........................2.25硬脂酸鎂..................................... 3.0(b) 片劑II mg/片化合物X.................................... 50乳糖Ph.Eur............................... 223.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉......................... 6.0玉米淀粉糊................................. 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)................... 2.25硬脂酸鎂................................... 3.0(c) 片劑III mg/片化合物X.................................... 1.0乳糖Ph.Eur............................... 93.25交聯(lián)羧甲基纖維素鈉......................... 4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)....................0.75硬脂酸鎂.................................. 1.0(d) 膠囊劑mg/膠囊化合物X.................................10乳糖Ph.Eur............................ 488.5鎂................................ 1.5(e) 注射劑I (50mg/ml)化合物X................................. 5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液.......................... 15.0％v/v0.1M鹽酸(調(diào)節(jié)pH至7.6)聚乙二醇400............................. 4.5％w/v注射用水加至100％(f) 注射劑II (10mg/ml)化合物X................................. 1.0％w/v磷酸鈉BP..............................3.6％w/v0.1M氫氧化鈉溶液....................... 15.0％v/v注射用水加至100％(g) 注射劑III(1mg/ml，緩沖至pH6)化合物X................................. 0.1％w/v磷酸鈉BP.............................. 2.26％w/v枸櫞酸.................................0.38％w/v聚乙二醇400........................... 3.5％w/v注射用水加至100％(h) 氣溶膠Img/ml化合物X.................................10.0脫水山梨醇三油酸酯......................13.5三氯氟甲烷..............................910.0二氯二氟甲烷............................490.0(i) 氣溶膠II mg/ml化合物X.................................0.2脫水山梨醇三油酸酯......................0.27三氯氟甲烷..............................70.0二氯二氟甲烷............................280.0二氯四氟乙烷............................1094.0(j) 氣溶膠III mg/ml化合物X.................................2.5脫水山梨醇三油酸酯......................3.38三氯氟甲烷..............................67.5二氯二氟甲烷............................1086.0二氯四氟乙烷............................191.6(k) 氣溶膠IVmg/ml化合物X.................................2.5大豆卵磷脂..............................2.7三氯氟甲烷..............................67.5二氯二氟甲烷............................1086.0二氯四氟乙烷............................191.6(1) 軟膏 ml化合物X.................................40mg乙醇....................................300μl水......................................300μl1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮...............50μl丙二醇.................................. 加至1ml備注通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域中已知的常規(guī)方法，可得到以上制劑。通過(guò)常規(guī)方法，例如提供纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯的包衣物，可將片劑(a)-(c)包腸溶衣。氣溶膠(h)-(k)可與標(biāo)準(zhǔn)的、計(jì)量劑量的氣溶膠分散劑結(jié)合使用，且懸浮劑脫水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂可由另外的懸浮劑例如脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、多乙氧基醚、聚甘油油酸酯或油酸替代。
權(quán)利要求
1.式Ia的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯 其中X為-NHCO-或-CONH-；m為0、1、2或3；R1為羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲?；?1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷?；?、(2-6C)鏈烷酰氧基、(1-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)鏈烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺酰基氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、鹵代-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、鹵代-(2-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-鹵代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、鹵代-(2-6C)鏈烷酰氨基、羥基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、羧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基，或者R1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳?；被?、芳基磺酰基氨基、N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被-雜芳基氨磺酰、雜芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被-雜環(huán)基氨磺酰、雜環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，或者(R1)m為(1-3C)亞烷二氧基，且其中在上文中定義的任何R1取代基，其包含連接于兩個(gè)碳原子的CH2基團(tuán)或連接于一個(gè)碳原子的CH3基團(tuán)，可在每一個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有選自羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環(huán)基的取代基，且其中在R1取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷?；被?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，且其中在R1取代基中的任何雜環(huán)基可任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；n為0、1或2；R2為羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；R3為氫、鹵素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；q為0、1、2、3或4；和Q為芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺?；被?、N-芳基氨基甲?；?、N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(3-7C)環(huán)烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被?、N-雜芳基氨基甲?；?、N-雜芳基氨磺酰、雜芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被-雜環(huán)基氨基甲?；?、N-雜環(huán)基氨磺?；螂s環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰氨基，且Q用選自以下的1、2或3個(gè)取代基任選取代，包括羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲?；?、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷?；?、(2-6C)鏈烷酰氧基、(1-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)鏈烷磺?；被?、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被Ⅺu代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、鹵代-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、鹵代-(2-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-鹵代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、鹵代-(2-6C)鏈烷酰氨基、羥基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、羧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰基氨基、芳基磺?；被?、N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被?、N-雜芳基氨磺酰、雜芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、N-雜環(huán)基氨磺酰、雜環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，或者Q用(1-3C)亞烷二氧基取代，和其中在Q上于上文中定義的任何取代基，其包含連接于兩個(gè)碳原子的CH2基團(tuán)或連接于一個(gè)碳原子的CH3基團(tuán)，可在每一個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有選自羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環(huán)基的取代基，且其中在Q上的取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)鏈烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，且其中當(dāng)Q為雜環(huán)基或它含有雜環(huán)基或在Q上的取代基中的任何雜環(huán)基團(tuán)時(shí)，Q可任選帶有1或2個(gè)氧代或硫代取代基；不包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
2.一種式Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯 其中m為0、1、2或3；R1為羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)鏈烷?；?2-6C)鏈烷酰氧基、(1-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)鏈烷磺?；被?、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、鹵代-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、鹵代-(2-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-鹵代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、鹵代-(2-6C)鏈烷酰氨基、羥基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、羧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基，或者R1為芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳?；被?、芳基磺?；被-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被?、N-雜芳基氨磺酰、雜芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被-雜環(huán)基氨磺酰、雜環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，或者(R1)m為(1-3C)亞烷二氧基，且其中在上文中定義的任何R1取代基，其包含連接于兩個(gè)碳原子的CH2基團(tuán)或連接于一個(gè)碳原子的CH3基團(tuán)，可在每一個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有選自羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環(huán)基的取代基，且其中在R1取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)鏈烷?；被?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基，n為0、1或2；R2為羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；R3為氫、鹵素、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基；q為0、1、2、3或4；和Q為芳基、芳氧基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳?；被⒎蓟酋；被?、N-芳基氨基甲?；?、N-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(3-7C)環(huán)烷基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺酰基氨基、N-雜芳基氨基甲?；-雜芳基氨磺酰、雜芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、N-雜環(huán)基氨基甲?；?、N-雜環(huán)基氨磺?；螂s環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰氨基，且Q用選自以下的1、2或3個(gè)取代基任選取代，包括羥基、鹵素、三氟甲基、氰基、巰基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)鏈炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞硫?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)鏈烷?；?、(2-6C)鏈烷酰氧基、(1-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰、(1-6C)鏈烷磺?；被?、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、鹵代-(2-6C)烷氧基、羥基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷氧基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、鹵代-(2-6C)烷基氨基、羥基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-鹵代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羥基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、鹵代-(2-6C)鏈烷酰氨基、羥基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、羧基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基甲酰基-(2-6C)鏈烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(2-6C)鏈烷酰氨基、氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)鏈烷酰氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳?；被?、芳基磺?；被-芳基氨磺酰、芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳氧基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜芳基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基氨基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基磺?；被?、N-雜芳基氨磺酰、雜芳基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-雜芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基、雜環(huán)基羰基氨基、雜環(huán)基磺?；被?、N-雜環(huán)基氨磺酰、雜環(huán)基-(2-6C)鏈烷酰氨基、雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-雜環(huán)基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，或者Q用(1-3C)亞烷二氧基取代，并且其中在Q上于上文中定義的任何取代基，其包含連接于兩個(gè)碳原子的CH2基團(tuán)或連接于一個(gè)碳原子的CH3基團(tuán)，可在每一個(gè)所述CH2或CH3基團(tuán)上任選帶有選自羥基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和雜環(huán)基的取代基，且其中在Q上的取代基中的任何芳基、雜芳基或雜環(huán)基可任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)鏈烷?；被?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基；不包括3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮。
3.一種權(quán)利要求1的式Ia的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為-NHCO-或-CONH-；R3為氫、甲基或乙基；m為0、1或2；R1為羥基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二-甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、2-氨基乙基氨基、3-氨基丙基氨基、2-甲基氨基乙基氨基、2-乙基氨基乙基氨基、3-甲基氨基丙基氨基、3-乙基氨基丙基氨基、2-二甲基氨基乙基氨基、2-二乙基氨基乙基氨基、3-二甲基氨基丙基氨基、3-二乙基氨基丙基氨基、N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(2-二乙基氨基乙基)-N-甲基氨基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、N-(3-二乙基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、高哌嗪基甲基、4-甲基高哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、吡咯烷氧基、1-甲基吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-甲基哌啶氧基、高哌啶氧基、1-甲基高哌啶氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(嗎啉基)乙氧基、3-(嗎啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙?；哙夯?乙氧基、3-(4-乙?；哙夯?丙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷基丙基氨基甲基、2-嗎啉基乙基氨基甲基、3-嗎啉基丙基氨基甲基、2-哌嗪基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪基丙基)氨基甲基、吡啶基甲氧基、咪唑基甲氧基、噻唑基甲氧基和2-甲基噻唑基甲氧基；n為0或1；R2為氟、氯、溴、甲基或乙基；q為0；和Q為苯基、茚基、2，3-二氫化茚基、四氫萘基、芴基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或呫噸基，其任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括羥基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、亞甲二氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙酰氨基、丙酰胺基、N-甲基乙酰氨基、甲磺酰胺基、N-甲基甲磺酰胺基、氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-乙基氨基乙氧基、3-甲基氨基丙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2-二乙基氨基乙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、3-二乙基氨基丙氧基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、氮雜環(huán)丁烷基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、高哌嗪基、4-甲基高哌嗪基、4-乙?；哙夯?、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、嗎啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙?；哙夯谆⑦量┩檠趸?、1-甲基吡咯烷氧基、哌啶氧基、1-甲基哌啶氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(嗎啉基)乙氧基、3-(嗎啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基和3-(4-乙?；哙夯?丙氧基，且其中Q上的取代基中的任何苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或雜環(huán)基可任選帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括氟、氯、甲基和甲氧基。
4.一種權(quán)利要求2的式Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫或甲基；m為1且R1選自二乙基氨基甲基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、吡咯烷-1-基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、嗎啉基甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-嗎啉基乙基氨基甲基、3-嗎啉基丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基和2-吡啶基甲氧基；n為0或1；R2為甲基；q為0；和Q為3-吡啶基或4-吡啶基，其帶有1個(gè)選自以下的取代基，包括吡咯烷-1-基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基。
5.一種權(quán)利要求2的式Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫或甲基；m為1且R1選自二乙基氨基甲基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、嗎啉基、哌啶基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、嗎啉基甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羥基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、高哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2-嗎啉基乙氧基、3-二甲基氨基丙基氨基甲基、3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基、2-嗎啉基乙基氨基甲基、3-嗎啉基丙基氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基、2-吡啶基甲氧基、4-噻唑基甲氧基和2-甲基噻唑-4-基甲氧基；n為0或1；R2為甲基；q為0；和Q為苯基，其帶有1或2個(gè)選自以下的取代基，包括氟、氯、三氟甲基、甲氧基、環(huán)戊氧基、乙酰氨基、N-甲基甲磺酰胺基、2-呋喃基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、嗎啉基、哌啶基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基，或者Q為1-芴基或4-二苯并呋喃基，或Q為3-吡啶基或4-吡啶基，其帶有1個(gè)選自以下的取代基，包括氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-吡咯啉-1-基、吡咯烷-1-基、嗎啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基。
6.一種權(quán)利要求2的式Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫或甲基；m為1且R1為4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基；n為0或1；R2為6-甲基；q為0；和Q為2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基、2-(3-吡咯啉-1-基)吡啶-4-基、2-哌啶基吡啶-4-基、2-嗎啉基吡啶-4-基、1-芴基、二苯并呋喃-4-基、3-乙酰氨基苯基或3-(2-呋喃基)苯基。
7.一種權(quán)利要求2的式Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫；m為1且R1為哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基；n為0或1；R2為6-甲基或6-氟；q為0；和Q為2-氮雜環(huán)丁烷-1-基吡啶-4-基、2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基、2-(3-吡咯啉-1-基)吡啶-4-基、2-哌啶基吡啶-4-基、2-嗎啉基吡啶-4-基、1-芴基、二苯并呋喃-4-基、5-(4-氯苯基)呋喃-2-基、4-(4-氯苯基)噻吩-2-基、2-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、3-乙酰氨基苯基、3-(4-氟苯基)苯基、3-(2-呋喃基)苯基、3-氟-5-吡咯烷-1-基苯基、3-氟-5-哌啶基苯基、3-氟-5-嗎啉基苯基或3-嗎啉基-5-三氟甲基苯基。
8.一種權(quán)利要求1的式Ia的酰胺衍生物選自6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-3-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，6-[N-(3-二甲基氨基丙基)N-甲基氨基)-2-甲基-3-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-3-[5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，8-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基氨基]-3-[2-甲基-5-(2-嗎啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，3-[2-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，3-[2-甲基-5-(2-哌啶基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，3-{2-甲基-5-[2-(3-吡咯烷-1-基)吡啶-4-基羰基氨基]苯基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，3-[5-二苯并呋喃-4-基羰基氨基-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮，3-{5-[3-(2-呋喃基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(3-乙酰氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.一種制備權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式Ia或Ib酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯的方法，該方法包括(a)使式II的N-苯基-2-氨基苯甲酰胺與式III的羧酸或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，其中可變化的基團(tuán)如權(quán)利要求1中定義且其中必要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)， 和(i)除去任何保護(hù)基團(tuán)；和(ii)任選形成藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯；(b)在標(biāo)準(zhǔn)酰胺鍵形成條件下，使式X的苯胺與式VI的羧酸或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，其中可變化的基團(tuán)如在權(quán)利要求1中定義且其中必要時(shí)保護(hù)任何官能團(tuán)， HO2C-(CH2)q-Q VI和(i)除去任何保護(hù)基團(tuán)；和(ii)任選形成藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯；(c)對(duì)于式Ia的酰胺衍生物的制備而言，其中R1或Q上的取代基為(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基，在合適的堿存在下，將式Ia的酰胺衍生物方便地烷基化，其中R1或Q上的取代基合適為羥基，巰基或氨基；(d)式Ia的酰胺衍生物的制備而言，其中Q上的取代基為氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、取代的(1-6C)烷基氨基、取代的N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷基氨基或N-連接的雜環(huán)基，在適當(dāng)?shù)膲A存在下，使式Ia酰胺衍生物與合適的胺反應(yīng)，其中Q上的取代基為合適的離去基團(tuán)；(e)對(duì)于式Ia的酰胺衍生物的制備而言，其中R1或Q上的取代基為(1-6C)鏈烷酰氨基或取代的(2-6C)鏈烷酰氨基，將其中R1或Q上的取代基為氨基的式Ia化合物?；?f)對(duì)于式Ia的酰胺衍生物的制備而言，其中R1或在Q上的取代基為(1-6C)鏈烷磺酰胺基，使其中R1或Q上的取代基為氨基的式Ia化合物與(1-6C)鏈烷磺酸或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)；(g)對(duì)于式Ia的酰胺衍生物的制備而言，其中R1或Q上的取代基為羧基、羧基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基或羧基-(2-6C)鏈烷酰氨基，裂解式Ia化合物，其中R1或Q上的取代基合適為(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基或(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)鏈烷酰氨基；或(h)對(duì)于式Ia酰胺衍生物的制備而言，其中R1為氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，在合適的堿存在下，使式XIII化合物與合適的胺或雜環(huán)反應(yīng)， 其中X、R2、R3、n、q和Q具有任何在權(quán)利要求1中定義的含義且Z為合適的離去基團(tuán)。
10.一種藥用組合物，它包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式Ia或Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯，或者選自3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮的一種酰胺衍生物。
11.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的式Ia或Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯，或者選自3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮的一種酰胺衍生物在制備用于治療經(jīng)細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的藥物中的用途。
12.一種治療經(jīng)細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的方法，該方法包括給予溫血?jiǎng)游镉行Я康臋?quán)利要求1或權(quán)利要求2的式Ia或Ib的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯，或者選自3-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮、3-[5-(4-甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮和3-[5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮的一種酰胺衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ia)的酰胺衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可裂解的酯,其中X為－NHCO－或－CONH－;m為0－3;R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1350530SQ0080749
公開(kāi)日2002年5月22日 申請(qǐng)日期2000年3月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月17日
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