專利名稱：維生素聯(lián)合應(yīng)用治療搔癢癥和涉及搔癢和/或炎癥的非感染性疾病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及聯(lián)合使用維生素治療搔癢癥和涉及搔癢和/或炎癥的非感染性疾病。更具體地說，本發(fā)明涉及聯(lián)合使用兩種維生素化合物，即核黃素(也稱作維生素B2)和煙酸或其替代物煙酰胺(也稱作維生素PP)，用于各種搔癢的全身治療，例如，腎功能不全或腎衰所伴有的搔癢，或病原學(xué)上與器官損傷或其他原發(fā)病理無關(guān)的各種形式的搔癢，以及治療一些基本上為炎癥性質(zhì)的非感染性的內(nèi)部疾患。
已知目前認(rèn)為稱作搔癢的皮膚感覺是對各種各樣可以是內(nèi)源性或外源性的物理和化學(xué)刺激的相同性反應(yīng)。這種刺激作用于位于皮膚-表皮接合處和毛囊周圍的游離神經(jīng)末梢。目前據(jù)信，疼痛、溫度和接觸感覺都是通過相同的支配人皮膚的無髓鞘游離神經(jīng)纖維途徑傳導(dǎo)的。對這種纖維的低強(qiáng)度刺激可引起搔癢，而較強(qiáng)的刺激可轉(zhuǎn)為真正的疼痛感。通過同樣的感覺纖維傳遞，搔癢的神經(jīng)脈沖頻率比疼痛脈沖低得多；然而，如果作為對搔癢刺激的反應(yīng)進(jìn)行抓撓，則神經(jīng)脈沖的頻率隨著抓撓的強(qiáng)度增加而增加，相應(yīng)的感覺則從搔癢轉(zhuǎn)為疼痛。
正如前面所指出，搔癢可由很多生理的或病理的情況引起。特別當(dāng)其延及全身并伴隨皮膚損傷(如水皰、丘疹)時(shí)，搔癢經(jīng)常是原發(fā)性皮膚疾病的結(jié)果，在很多情況下代表診斷的基本癥狀。另一方面，在無皮膚損傷時(shí)，搔癢可起因于全身疾病(如新生物疾病、代謝或內(nèi)分泌疾病、腎臟、血液或肝臟疾病)或變態(tài)反應(yīng)或?qū)δ承┧幬锏倪^敏等很多情況。最后，在另外一些情況下，搔癢似乎是唯一明顯的慢性癥狀，不可能闡明此病發(fā)病機(jī)理。這種情況下，搔癢通常稱作“非實(shí)質(zhì)性(sine materia)”搔癢，即代表一種來源不明的癥狀，它缺乏可鑒別的皮膚或皮膚外的改變，因而不能分類。有關(guān)疾病的唯一客觀(雖然是繼發(fā)的)癥狀限于抓痕，例如線性表皮脫落，如果癥狀持續(xù)較長時(shí)間，大多數(shù)慢性病例可有小的繼發(fā)性丘疹(即因抓撓而起的丘疹)和伴有過度色素沉著的苔蘚化體癥。
在外生殖器區(qū)域(如外陰和陰囊搔癢)和肛周區(qū)域(科學(xué)上稱作肛門搔癢)，以及老年皮膚搔癢(即老年搔癢癥)，“非實(shí)質(zhì)性”搔癢包括出現(xiàn)搔癢表現(xiàn)，與器質(zhì)性損傷或全身或皮膚疾病無任何關(guān)系。后者是分布于65歲或65歲以上人群中的多見病。在這種情況下，一旦排除了可能存在的皮膚疾病(如疥瘡、大皰型類天皰瘡、扁平苔蘚和濕疹)和可能存在的以搔癢為特征的全身疾病(如前面所提到的那些)，事實(shí)上，不得不將搔癢感歸于所謂的老年皮膚搔癢。這種情況認(rèn)為是皮膚干燥的結(jié)果。脫水的皮膚，通常還同時(shí)暴露于低濕度和溫度的環(huán)境條件下，引起老年人皮膚的細(xì)小破裂和鱗屑，結(jié)果是擴(kuò)散的和持久的搔癢。
一些詳盡的研究中探討了誘發(fā)搔癢反應(yīng)的真正途徑，迄今已鑒定引一些搔癢的化學(xué)介質(zhì)，如組胺、激肽釋放酶、PAFs(血小板激活因子)和各種內(nèi)肽酶(如木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、紅細(xì)胞蛋白酶、肥大細(xì)胞蛋白酶、溶酶體酶)。盡管如此，搔癢的誘發(fā)機(jī)制目前仍未完全闡明。其原因基本上是一些成功地用于某些類型搔癢的藥物(如抗組胺藥或固醇類藥物)對于其他類型的搔癢卻是完全無效的。對于“非實(shí)質(zhì)性”搔癢，特別是老年搔癢和肛門區(qū)和生殖器區(qū)域搔癢，迄今采用的治療方式為局部施用皮質(zhì)類固醇藥物、抗組胺藥和皮膚保濕劑。但是，這些藥物在有關(guān)疾患中無一產(chǎn)生可評價(jià)的效果。
另一種類型的搔癢目前未發(fā)現(xiàn)可靠的治療方法，盡管關(guān)于其可能的病因可得到很多信息，這類搔癢與腎功能不全有關(guān)，通常稱作尿毒癥搔癢。后者是腎功能不全的最令人煩惱的癥狀之一，影響到約80％的腎透析患者，最近認(rèn)為是由于體內(nèi)某些致癢物質(zhì)的產(chǎn)生。慢性腎功能衰竭病人經(jīng)常出現(xiàn)皮膚干燥、貧血、內(nèi)環(huán)境失衡，如血腫(haematomas)和瘀斑，及繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)(伴有搔癢和抓撓引起的損傷)。潤膚藥的大量使用極少導(dǎo)致明顯的緩解。在某些情況下，病人經(jīng)過透析癥狀減輕，從而提示致癢物質(zhì)已被除去。但是，在很多病例，甚至透析后搔癢仍持續(xù)，對所有治療嘗試(全身的和局部的)均有抗性。對于這些類型的搔癢，目前的治療方法包括服用抗組胺藥或皮質(zhì)類固醇，大多未有可評價(jià)的成效。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供治療“非實(shí)質(zhì)性”搔癢及治療尿毒癥搔癢有效的治療藥物，該藥物通過一致有效的藥理治療和無副作用，使迄今未解決的病理狀況得到成功的解決。為了達(dá)到上述目的，在導(dǎo)致本發(fā)明的研究框架中，考慮了特定的聯(lián)合使用維生素，即煙酸(即3-吡啶羧酸)或其替代物相應(yīng)的酰胺——煙酰胺(也稱作維生素PP)和核黃素(也稱作維生素B2)的聯(lián)合使用。
上述組合的第一種成分，即煙酸，是一種熟知的維生素，在若干動(dòng)物和植物組織中天然存在，特別是天然存在于食物來源，如肉類、家禽、魚、肝臟、腎臟、蛋類、堅(jiān)果類、奶油、牛奶和酵母。在人類，煙酸也可從氨基酸——色氨酸合成，但色氨酸來源通常不足以滿足對此維生素的飲食需求。事實(shí)上，其另一個(gè)名字維生素PP(或P.P.因子，即防糙皮病因子)得名于其預(yù)防糙皮病的關(guān)鍵性活性。糙皮病是由維生素缺乏引起的疾病，見于缺乏色氨酸(或相應(yīng)地缺乏煙酸或煙酰胺)的飲食安排，例如主食為玉米及攝入動(dòng)物蛋白質(zhì)少的日常飲食。
煙酸只有在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成生理活性形式的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)才起作用。它們?yōu)榇呋M織呼吸所必需的氧化還原反應(yīng)的各種蛋白質(zhì)的輔酶。這一生理過程實(shí)質(zhì)上是細(xì)胞內(nèi)(特別是線粒體內(nèi))一些氧化還原反應(yīng)的結(jié)果，目的是氧化通過血液循環(huán)到達(dá)細(xì)胞的部分物質(zhì)，以用于產(chǎn)生能量。在從底物接受H2分子而起作用的負(fù)責(zé)氧化過程的各種酶(即氧化還原酶類)中，稱作脫氫酶的酶類不能利用分子氧作為從底物取得氫的直接接受體，而必須利用吡啶輔酶(如NAD和NADP)作為接受體。因此，所述輔酶的存在對于從諸如糖類(即糖酵解和Krebs循環(huán))或脂肪酸(即β-氧化)產(chǎn)生能量的生化循環(huán)的順利進(jìn)行和對導(dǎo)致尿生成的代謝途徑(鳥氨酸循環(huán))是極其重要的。
鑒于如上所述，體內(nèi)煙酸和/或煙酰胺(或色氨酸)的適當(dāng)水平對于健康的皮膚、對于胃腸道調(diào)節(jié)功能、對于神經(jīng)系統(tǒng)的維持及對于性激素的合成都是必需的。其缺乏癥狀可以是肌肉無力、全身虛弱、食欲喪失、皮疹、口炎、失眠、惡心和偏頭痛。如上面所指出的，嚴(yán)重缺乏導(dǎo)致糙皮病。通常用于治療糙皮病的煙酸、煙酰胺或適當(dāng)?shù)难苌?如煙酸甲酯)的劑量為口服約50mg，每天10次以下。在不能口服給藥的情況下，可靜脈注射25mg維生素，每天兩次或兩次以上。
人們還知道，煙酸和煙酰胺能有效地改善血液循環(huán)、降低膽固醇水平。就所提到的第一種效應(yīng)而言，可用局部給予具有使皮膚發(fā)紅和類似作用的一些含煙酸產(chǎn)品緩解肌肉疼痛和風(fēng)濕。在這些產(chǎn)品中，煙酸推測起著促進(jìn)外周血液循環(huán)的作用，因?yàn)樗鼭B透皮膚后擴(kuò)張皮下血管。
就上述第二種效應(yīng)而言，用煙酸全身(即口服或非胃腸道途徑)給藥來降低血中膽固醇水平，在用于治療高脂血癥的制劑中其劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過預(yù)防和治療糙皮病所需劑量(即2-6g/天)。但是，在此治療指征需要的大劑量，煙酸和煙酰胺均顯示很多不良副反應(yīng)，包括胃腸道紊亂(如腹痛和惡心)、肝臟毒性，特別是常常伴有溫?zé)?、刺痛和搔癢的潮紅(皮膚發(fā)紅)。
為了減少所述付作用而保持抗血脂治療所需的高劑量，有人提出，改變煙酸分子產(chǎn)生各種衍生物，以及將煙酸或煙酰胺與其他活性成分或佐劑特定的劑型和配方合用。EP-A-0349235(相應(yīng)的美國專利No.4,965,252)描述了這些改動(dòng)的一個(gè)例子，涉及煙酸的口服抗高脂血癥組合物，其中活性成分與爪爾膠、和任選地與食品級有機(jī)酸和/或藥學(xué)上可接受的無機(jī)鹽及其他合適的佐劑混合。據(jù)報(bào)導(dǎo)，與爪爾膠的組合提供的口服制劑消除了高劑量煙酸令人不快的潮紅和搔癢副作用同時(shí)有效地降低了膽固醇水平。而且，據(jù)稱所述組合物僅需1.2-1.5g/天的煙酸有效劑量，低于所推薦的煙酸單獨(dú)用作降血脂藥時(shí)的每日劑量。
國際專利申請WO-A-9632942公開了全身給藥制劑的另一個(gè)例子，它開發(fā)了煙酸治療高脂血癥的活性而同時(shí)嘗試減少其副作用。這一專利申請揭示了降血脂量的煙酸與非固醇類抗炎藥(NSAID)的組合，較佳為緩釋劑型。根據(jù)其揭示內(nèi)容，NSAID有效地降低煙酸作為降血脂藥使用時(shí)所伴隨的潮紅副作用。
盡管高劑量煙酸和煙酰胺最常見的副作用之一是搔癢，但也有人提出將其主要以局部給藥制劑用于治療典型癥狀之一為搔癢的皮膚疾患。例如，國際專利申請WO-A-9852297公開了基于煙酰胺、煙酸或其酯衍生物(以煙酸甲酯為最佳)的皮膚病學(xué)和化妝用組合物，它們可局部施用于皮膚，以治療一些皮膚疾患，包括痤瘡，老年斑、真菌、搔癢、疼痛和蟲咬搔癢、蜂窩織炎、靜脈曲張、抓痕和燒傷。但這張采用權(quán)利要求所述組合物治療的疾病名單除了極普通的以外，沒有得到實(shí)驗(yàn)資料的支持，也沒有化學(xué)試驗(yàn)報(bào)道可用于評價(jià)公開的這種局部制劑所獲得的治療效果。
另一方面，用煙酰胺或煙酸治療尋常痤瘡(無論局部或全身給藥)以前在美國專利No.4,505,896中就已公開。就口服治療而言，所述文獻(xiàn)提出口服給藥劑量為100-600mg/天(每天分2-4次)。這樣的煙酸/煙酰胺劑量事實(shí)上與治療或預(yù)防維生素PP缺乏癥所需劑量是同樣的級別，在如此低劑量時(shí)顯然不涉及潮紅副反應(yīng)的問題。
在導(dǎo)致本發(fā)明的研究框架中，作為第一步，確認(rèn)了煙酸或煙酰胺以大大低于治療高膽固醇血癥的劑量(即該類藥物通常地用于預(yù)防和治療糙皮病的劑量)全身給藥，一方面不導(dǎo)致高劑量給藥所報(bào)導(dǎo)的潮紅和搔癢副作用，但另一方面在前面提到的抗搔癢上并無明顯的效果。事實(shí)上，按照所進(jìn)行的和部分報(bào)告的臨床實(shí)驗(yàn)資料，尿毒癥搔癢和患者腎透析時(shí)的搔癢，以及各種形式的“非物質(zhì)性”搔癢(如肛門搔癢、外陰搔癢和老年搔癢)對單獨(dú)服用煙酰胺或煙酸制劑未能顯示足夠的反應(yīng)。
然而，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，煙酸或煙酰胺與另一種已知的維生素化合物(即核黃素或VitB2)聯(lián)合全身給藥時(shí)，獲得了滿意的結(jié)果。
關(guān)于這方面，美國專利No.5,496,827傳授了局部施用于皮膚的組合物，其中主要活性成分即煙酸甲酯可與各種維生素、礦物質(zhì)和其他營養(yǎng)素(特別包括核黃素)合用。所得到的局部用組合物被建議通過局部施用于受累區(qū)域而用于治療各種病癥，例如肌肉疼痛、痤瘡、濕疹，或用于刺激頭發(fā)生長、除去老年斑(褐斑)和促進(jìn)指甲生長。在這種情況下，現(xiàn)有技術(shù)指出，過度增加煙酸甲酯水平“有產(chǎn)生相當(dāng)明顯的搔癢(皮膚搔癢)的傾向”。但是，有關(guān)文獻(xiàn)提到核黃素，它是可加到煙酸甲酯中的眾多維生素和痕量元素之一，以便攜帶經(jīng)皮傳送送入皮膚，因?yàn)閾?jù)稱煙酸甲酯的功能是促進(jìn)經(jīng)皮傳送。
關(guān)于本發(fā)明的第二種活性成分，即核黃素(7，8-二甲基-10-(D-核-2，3，4，5-四羥基戊基)異咯嗪，這一化合物也是一種頭等重要的營養(yǎng)因子，它主要見于牛奶、雞蛋、乳酪、肝臟、心臟、腎臟和葉狀蔬菜。核黃素在體內(nèi)以兩種輔酶之一的形式發(fā)揮生理作用，即磷酸核黃素(通常稱作核黃素單核苷酸，F(xiàn)MN)和黃素腺嘌呤二核苷酸，F(xiàn)AD)。與前面提到的兩種吡啶輔酶(NAD和NADP)相似，F(xiàn)MN和FAD通過從底物接受一個(gè)氫分子而在氧化底物中與呼吸黃素蛋白起協(xié)同作用。但是，與NAD和NADP相反，F(xiàn)MN和FAD可將所述氫直接給予分子氧。而是，F(xiàn)MN和FAD的氧化還原電位達(dá)到它們可氧化還原型吡啶輔酶的程度事實(shí)上，黃素蛋白(如前面所指出的，以FAD和FMN為輔酶)的功能一方面是直接氧化底物，另一方面一旦吡啶輔酶與底物反應(yīng)變成還原型時(shí)將它們再氧化從而輔助其功能。
鑒于上述情況，考慮到事實(shí)上吡啶輔酶(NAD和NADP)只有在黃素蛋白存在下(從而只有在核黃素存在下)才能發(fā)揮作用，顯然，煙酸和核黃素的同時(shí)存在對于控制細(xì)胞代謝的生化機(jī)制的有效運(yùn)行是必需的。不想受到這兩種活性物質(zhì)合用而提出的作用機(jī)制的特定理論的束縛，本發(fā)明假設(shè)，煙酸和核黃素二者在肥大細(xì)胞的代謝中均起了重要的作用。這兩種物質(zhì)中任何一種缺乏，都將對導(dǎo)致這些細(xì)胞激活的代謝鏈的能量產(chǎn)生步驟起負(fù)面影響，該步驟主要負(fù)責(zé)搔癢和炎癥反應(yīng)的生化介質(zhì)的釋放。已知，肥大細(xì)胞見于結(jié)締組織豐富的器官，例如皮膚、呼吸道和胃腸道，其特征為存在顆粒，肥大細(xì)胞受到刺激便分泌這些顆粒，從而釋放大量上述介質(zhì)，包括組胺。
按照本發(fā)明，考慮到一旦通過各種機(jī)制激活肥大細(xì)胞，這些機(jī)制包括肥大細(xì)胞膜與免疫球蛋白E(IgE)結(jié)合及肥大細(xì)胞與抗原接觸，肥大細(xì)胞內(nèi)即出現(xiàn)包括需能步驟、并以肥大細(xì)胞的脫顆粒和釋放形成或新產(chǎn)生的介質(zhì)為終點(diǎn)的一系列酶促反應(yīng)。貯存于上述顆粒中的有事先形成的介質(zhì)，包括組胺(它特別是引起平滑肌收縮和搔癢，增加血管通透性，增加氣道阻力)，而其他非貯存介質(zhì)當(dāng)肥大細(xì)胞激活時(shí)才產(chǎn)生，具有改變各種器官血管通透性和收縮平滑肌的能力，包括SRS-A(過敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì))和PAF(血小板激活因子)。
鑒于上述情況，按照進(jìn)一步描述的臨床試驗(yàn)結(jié)果，有理由假設(shè)，并非由于原發(fā)性皮膚病學(xué)或內(nèi)科學(xué)疾患所致的各種“非實(shí)質(zhì)性”搔癢和與腎功能不全相關(guān)病因未知表現(xiàn)形式為尿毒癥搔癢，二者均是由導(dǎo)致肥大細(xì)胞分泌生化介質(zhì)的代謝途徑中某些能量控制改變所引起，適當(dāng)劑量煙酸或煙酰胺和核黃素全身給藥將會(huì)向機(jī)體提供必需量的NAD/NADP和FAD/FMN，以適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)肥大細(xì)胞的活性。
作為本發(fā)明的進(jìn)一步目的，根據(jù)上述發(fā)病機(jī)理，考慮了以搔癢和/或炎癥(炎性)為特征的非感染性病因的其他疾患，例如蕁蔴疹和血管神經(jīng)性水腫、支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎和眼鼻炎，目的是提供同樣的活性成分組合進(jìn)行全身治療。
已知，蕁蔴疹是一種搔癢性皮膚病，特征為形成局部性凸起的紅斑及常見發(fā)癢的水腫區(qū)。這種病損外觀呈玫瑰紅，有白色中央?yún)^(qū)，并被紅暈包圍。單個(gè)風(fēng)團(tuán)可以有園形、橢園形或各種外形，可涉及數(shù)日或數(shù)周(急性蕁蔴疹)或數(shù)周或數(shù)目(慢性蕁蔴疹)。當(dāng)水腫累及真皮和/或皮下或粘膜下層時(shí)，相應(yīng)的疾病稱作血管神經(jīng)性水腫。蕁蔴疹和血管神經(jīng)性水腫可同時(shí)或分別出現(xiàn)在任何部位。兩種疾病可起因于免疫學(xué)性質(zhì)(如對花粉、食物、藥物等過敏)或非免疫學(xué)性質(zhì)(如對各種治療和診斷制劑的非IgE依賴性不耐受，例如公知的對阿斯匹林和相關(guān)的非甾體抗炎劑的反應(yīng))的一些病原因子。但是，在大多數(shù)情況下，蕁蔴疹/血管神經(jīng)性水腫原因不明，通常稱作特發(fā)性蕁蔴疹。
哮喘是一種因粘液過量產(chǎn)生和呼吸道粘膜水腫阻塞氣道所引起的以反復(fù)發(fā)作的呼吸困難、喘鳴、咳嗽和粘稠的支氣管粘液分泌為特征的呼吸道疾病。這些反應(yīng)據(jù)信起因于支氣管樹對各種來源的刺激(如物理或情緒應(yīng)激、粉末或污染物的吸入或接觸變應(yīng)原或某些藥物)的敏感性增加。在這種情況下，疾病的病原未知，哮喘發(fā)生的真正機(jī)制不明。但是，按照最常見的擴(kuò)散位置，認(rèn)為支氣管哮喘是一種炎癥性疾病。特別是，變應(yīng)性哮喘因支氣管粘膜接觸吸入空氣攜帶的抗原而引起。后者引起抗體(IgE)產(chǎn)生，抗體結(jié)合于肥大細(xì)胞，如前所述激活了這些細(xì)胞。激活的肥大細(xì)胞釋放組胺刺激支氣管平滑肌收縮，引起粘膜水腫。目前對于哮喘的治療包括消除致病因子、氣溶膠或口服支氣管擴(kuò)張劑、β-腎上腺能藥物、甲基黃嘌呤、色甘酸鈉和短期使用皮質(zhì)激素。
變應(yīng)性鼻炎是由對變應(yīng)原(如灰塵、動(dòng)物皮屑)或抗原(如花粉)的局部致敏反應(yīng)引起的鼻通道炎癥，通常伴有鼻阻塞和鼻涕，及鼻搔癢。當(dāng)搔癢擴(kuò)展到眼時(shí)，伴有流淚，該病稱為眼鼻炎更合適。常規(guī)的治療包括局部或全身給予抗組胺藥、避免接觸抗原和注射逐漸增量的稀釋抗原脫敏。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，上述疾病以及實(shí)質(zhì)上為炎癥而常伴有搔癢癥狀為特征的其他疾病可借助所提出的維生素組合全身給藥而成功治療。
因此，本發(fā)明特別提供煙酸或煙酰胺與核黃素聯(lián)合用于制備全身給藥治療和/或預(yù)搔癢癥和包括搔癢和/或炎癥的非感染性疾病的藥物。具體地說，推薦使用該組合治療特別有效的搔癢形式包括腎功能不全或衰竭伴隨的搔癢(即尿毒癥搔癢)和與原發(fā)性器官疾病無關(guān)的搔癢形式如老年皮膚搔癢(即老年搔癢癥)、外陰搔癢、陰囊搔癢和肛門搔癢。至于包括搔癢和/或炎癥的非感染性疾病，推薦該組合特別用于治療蕁蔴疹和/或血管神經(jīng)性水腫、哮喘、變應(yīng)性鼻炎和變應(yīng)性眼鼻炎。
對于本發(fā)明的治療適應(yīng)癥，兩種活性成分的全身給藥劑量為0.5-750mg/天煙酸或煙酰胺；0.1-250mg/天核黃素。優(yōu)選所述組合中煙酸或煙酰胺與核黃素的重量比為40∶1-10∶1(煙酸或煙酰胺核黃素)，任選地在適合于全身給藥的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體中。較佳的比例為20∶1(煙酰胺核黃素)。按照特別有效的治療方案，50mg煙酰胺+2.5mg核黃素口服給藥，每天兩次，治療繼續(xù)到搔癢或炎癥性疾病完全消失。然后，在一些特殊情況下，用一半劑量的維生素組合繼續(xù)治療15天以上。
本發(fā)明的化合物可通過不同的全身給藥途徑(如口服或非胃腸道)給藥?；钚猿煞挚蓳饺氤Ｒ?guī)的藥物制劑(固體的或液體的劑型)中用于這樣類型的給藥。制劑可包含醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有用的輔助劑，例如，甜味劑、矯味劑、著色劑、包衣和防腐劑、惰性稀釋劑(如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖和滑石)、粘合劑(如淀粉、明膠和聚乙烯吡咯烷酮)、懸浮劑(如甲基纖維素或羥乙基纖維素)和濕潤劑(如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸酯)、還原劑(如抗壞血酸及其鹽)。非胃腸道給藥用的制劑(特別是經(jīng)靜脈或肌內(nèi)途徑注射的制劑)還可包含溶解或懸浮于蒸餾水中的活性成分，以及藥學(xué)上可接受的常用賦形劑。
用于治療除尿毒癥搔癢外所有上述各種搔癢和炎癥的本發(fā)明特別有效的治療方案如下第一階段每天兩次口服50mg煙酰胺+2.5mg核黃素至癥狀完全消失，然后每天一次50mg煙酰胺+2.5mg核黃素繼續(xù)15天；第二階段(任選的)為了預(yù)防目的，每天一次50mg煙酰胺+2.5mg核黃素，每月15天?？扇〉姆椒ㄊ墙?jīng)口途徑給藥，在主餐后用大量水(至少半杯)送服。在治療中斷癥狀復(fù)發(fā)時(shí)，必須再從第一階段開始。
適合于治療尿毒癥搔癢(未透析)的治療方案如下第一階段每天兩次口服50mg煙酰胺+2.5mg核黃素至搔癢完全消失，然后繼續(xù)50mg煙酰胺+2.5mg核黃素，每周三次；第二階段(任選的)為了預(yù)防目的，50mg煙酰胺+2.5mg核黃素，每周三次，每月15天。在這種情況下，可取的給藥方法也是口服，這種情況下，若治療中斷搔癢又現(xiàn)，也必須再從頭開始。在近期作透析的尿毒癥患者的治療中，上述第一階段治療方案相同，但用一半劑量繼續(xù)治療于每次透析治療后開始時(shí)(這種情況下，也是在餐后用大量水送服)。
如前面所指出的，可利用非胃腸道途徑替代口服給藥。較佳劑量為20mg煙酰胺和1mg核黃素，每天一次或兩次。
本發(fā)明的另一個(gè)具體的方面，提供用于全身給藥治療和/或預(yù)防搔癢癥和包括搔癢和/或炎癥的非感染性疾病的組合物，所述組合物包含煙酸或煙酰胺和核黃素的組合作為活性成分。所述組合物的特別優(yōu)選特征在從屬權(quán)利要求中提及。但是，顯然，本發(fā)明的兩種活性成分并不一定要包含在一種制劑中，因?yàn)橹灰獎(jiǎng)┝亢椭委煼桨溉缜八觯鼈兛煞珠_給予。
下面僅僅為了闡述的目的報(bào)告本發(fā)明所得到的一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果，包括涉及所推薦的維生素組合的性能與單用煙酸或煙酰胺相比的臨床資料。
試驗(yàn)系列一用煙酰胺-核黃素組合治療病例一、67歲男性患者，每周腎臟透析三次試驗(yàn)開始時(shí)，該患者每周腎臟透析三次已2年，每次治療持續(xù)4小時(shí)。大約4年后，患者主訴擴(kuò)散性搔癢，開始時(shí)相當(dāng)輕，但強(qiáng)度逐漸增加，變得不能忍受。腎病治療專家會(huì)診后，給予抗組胺藥約6個(gè)月，無明顯效果。結(jié)果，患者停止了抗組胺藥治療。
然后，口服50mg煙酰胺+2.5mg核黃素，每天兩次，對該患者進(jìn)行治療。開始此治療后5天，搔癢消失?；颊呃^續(xù)同樣的治療約15天，然后劑量降低至一半，在透析治療后給藥。其后每月進(jìn)行的檢查表明搔癢完全消失。
病例二、65歲男性患者，患有慢性腎衰患者罹患慢性腎衰約4年。血氮水平為105mg/dl，血清肌酐水平為3mg/dl。該患者由一腎病專家治療。約15個(gè)月前，他開始報(bào)告擴(kuò)散的、加重的搔癢，約9個(gè)月前變得不能忍受。腎病專家提議和進(jìn)行的每一種治療方法均未引起明顯減輕。
然后，患者接受50mg煙酰胺+2.5mg核黃素口服治療，每天兩次。6天后，搔癢完全消失，再繼續(xù)治療10天。然后，劑量減至一半，仍口服給藥，一個(gè)月15天。其后每月進(jìn)行的檢查表明搔癢完全消失。
病例三、67歲女性患者，患有老年搔癢癥患者主訴約3年擴(kuò)散性搔癢，強(qiáng)度漸增。起先，她向其醫(yī)生咨詢，被告知找皮膚病專家。由于皮膚病理未得到證實(shí)，內(nèi)科專家診視了該患者，診斷為老年搔癢癥，處方以一些衛(wèi)生用品和抗組胺藥，患者并未從中得益。
然后，患者接受50mg煙酰胺+2.5mg核黃素口服給藥，每天兩次。5天后，搔癢完全消失，再繼續(xù)治療10天。然后，治療減至一半劑量，一個(gè)月15天。其后每次隨訪患者未訴搔癢。
病例四、46歲女性患者，患有肛門和外陰搔癢癥從約兩年前起，局部癥狀相當(dāng)嚴(yán)重。作為最先的嘗試，請胃腸學(xué)家會(huì)診肛門搔癢，然后請婦科學(xué)專家會(huì)診外陰搔癢。兩位專家均未檢出其能力范圍內(nèi)的客觀疾病。為了減輕不適，處方以非甾體抗炎藥、皮質(zhì)激素和抗真菌劑作各種局部治療，以及用抗組胺藥全身治療。無一治療改善了患者病情。
然后，患者接受50mg煙酰胺+2.5mg核黃素每天兩次，口服給藥。7天后，搔癢完全消失，再繼續(xù)治療12天。然后減至一半劑量，一個(gè)月15天。其后每月一次隨訪，患者總是報(bào)告全無搔癢。
病例五、50歲男性急性蕁蔴疹患者在樹林中檢蘑菇后，患者主訴前臂和軀干嚴(yán)重搔癢8天。臨床檢查顯示，患者前臂和胸部前后出現(xiàn)局限性紅斑病損，具有波狀邊緣，明顯突出于周圍皮膚。顯然因抓撓而呈現(xiàn)表面損傷的痕跡。診斷為急性蕁蔴疹后，用抗組胺藥和皮質(zhì)激素全身治療，并未奏效。
然后，給患者用50mg煙酰胺+2.5mg核黃素口服治療，每天兩次。2天后，患者病情已明顯改善，再過3天，搔癢完全消失，雖然仍可見一些輕度紅斑病損。此病例繼續(xù)治療10天，最后中斷治療。
病例六、46歲女性患者，周期性蕁蔴疹患者住在農(nóng)村，主訴15年植物皮炎，表現(xiàn)為蕁蔴疹發(fā)作。出現(xiàn)搔癢和3-4cm直徑的微紅色風(fēng)團(tuán)，擴(kuò)散性，起先僅出現(xiàn)在接觸未鑒定的草的身體部位，逐漸擴(kuò)展到身體的其余部位。這種發(fā)作通常持續(xù)12天，患者習(xí)慣服用抗組胺藥和皮質(zhì)激素，但未見明顯減輕。
然后，在一次蕁蔴疹發(fā)作開始時(shí)，給患者口服50mg煙酰胺+2.5mg核黃素，每天兩次。結(jié)果，在以后的4-5天，搔癢減輕和消失。然后，患者繼續(xù)服用一半劑量的上述藥物，一個(gè)月15天，以后接觸其花園的草未引起皮膚不適。
病例七、28歲女性患者，患有支氣管哮喘患者罹患春季(4月至6月)反復(fù)發(fā)作的支氣管哮喘約10年。每次發(fā)作時(shí)，患者有咳嗽、呼氣困難、窒息感。在通常持續(xù)約1小時(shí)的所述發(fā)作結(jié)束時(shí)，患者排出濃粘物質(zhì)。她常規(guī)地在春季服用抗組胺藥，有時(shí)合用茶堿，但緩解差。
從3月中旬開始，給患者口服50mg煙酰胺+2.5mg核黃素進(jìn)行治療，每天兩次。治療繼續(xù)4個(gè)月，然后停止。整個(gè)春季未發(fā)作支氣管哮喘。
病例八、32歲男性患者，患有支氣管哮喘患者15歲起開始罹患呼吸紊亂(即咳嗽、呼吸困難)診斷為支氣管哮喘，出現(xiàn)于晚春(4月中旬)，持續(xù)至6月底。由于作出了這樣的診斷，即用抗組胺藥對患者進(jìn)行治療。急性發(fā)作時(shí)給予皮質(zhì)激素和茶堿。這樣的治療持續(xù)地產(chǎn)生部分效果。
然后，從4月中旬開始，用50mg煙酰胺+2.5mg核黃素對患者進(jìn)行口服治療，3個(gè)月結(jié)束。確知該春季未發(fā)作哮喘。然后，停止治療直至下一個(gè)春季。
病例九、40歲男性患者，患有變應(yīng)性眼鼻炎患者罹患變應(yīng)性眼鼻炎，表現(xiàn)為噴嚏、流淚、咽痛。他還對禾本科植物過敏。癥狀始于4月，止于6月。臨界期用抗組胺藥治療，但癥狀僅有減輕。
然后，從4月初開始，口服給藥50mg煙酰胺+2.5mg核黃素，每天兩次，對患者進(jìn)行治療。治療繼續(xù)15天，然后劑量減半，直至6月底。其間未見變態(tài)反應(yīng)癥狀。
病例十、12歲男性患者，患有變應(yīng)性鼻炎患者罹患變應(yīng)性鼻炎6年，癥狀為流鼻涕、打噴嚏和鼻塞。癥狀出現(xiàn)于春季，其間用抗組胺藥對患者進(jìn)行治療，無滿意效果。
從3月中旬開始，口服給藥50mg煙酰胺+2.5mg核黃素，每天兩次，對患者進(jìn)行治療。同樣的劑量給藥10天，然后減半，繼續(xù)至6月底。其間患者未訴變應(yīng)性鼻炎的癥狀。
試驗(yàn)系列二兩階段治療先單用煙酰胺，然后合用煙酰胺一核黃素病例一、78歲男性患者，每周腎臟透析三次患者每周腎臟透析三次約3年，每次治療持續(xù)4小時(shí)，約2年半，患者主訴軀干和上下肢擴(kuò)散性搔癢。為了試圖解決此問題，處以低鈉飲食，這除了引起動(dòng)脈低壓、暈厥發(fā)作外，對于搔癢未產(chǎn)生任何有益的結(jié)果。然后，給患者服用各種類型的抗組胺藥，又無明顯結(jié)果。最后，每周多進(jìn)行3小時(shí)碳濾膜透析治療，共4周結(jié)束。這一努力也未成功。
開始用煙酰胺治療時(shí)，搔癢日夜持續(xù)不斷，使患者不能入睡。臨床檢查時(shí)，患者未見可解釋此種搔癢的任何皮膚改變，但出現(xiàn)擴(kuò)散于全身的因抓撓所致的病損，為線狀表皮脫落。這種病損有些似乎是陳舊性的，有以前出血而結(jié)的痂。用50mg煙酰胺開始治療，每天兩次，主餐后口服。一個(gè)半月后，搔癢明顯減輕。患者繼續(xù)于主餐后服用50mg煙酰胺15天，然后僅在透析治療日服用50mg。一個(gè)月后隨訪，患者仍主訴有一些輕度搔癢。
然后，合用50mg煙酰胺+2.5mg核黃素對患者進(jìn)行治療，每天兩次。5天后搔癢消失，未曾再復(fù)發(fā)。
病例二、70歲男性患者，因腎衰而進(jìn)行腎臟透析患者腎臟透析約18個(gè)月以治療晚期慢性腎衰，主訴擴(kuò)展到全身的擴(kuò)散性搔癢，白天如此感覺，晚間尤甚。醫(yī)院的專家會(huì)診囑進(jìn)行透析，患者未接受能減輕其搔癢的任何治療。
最后，用50mg煙酰胺每天兩次口服治療45天，患者癥狀明顯減輕。然后，用同一藥物半量再治療15天，最終停止治療。15天后，搔癢又開始逐漸加重。
然后，患者接受本發(fā)明的治療，口服50mg煙酰胺+2.5mg核黃素，每天兩次。6天后，搔癢完全消失。用半量繼續(xù)治療15天，停止用藥。2個(gè)月后隨訪時(shí)，患者未報(bào)告任何搔癢。
病例三、45歲女性患者，患有持久的肛門外陰搔癢有關(guān)癥狀持續(xù)約兩年。先經(jīng)胃腸專家會(huì)診，患者作了直腸鏡檢查并活檢，未見可解釋搔癢的任何病理。處方以直腸可的松泡沫劑作為可能的療法，未致搔癢減輕。至于外陰搔癢，患者經(jīng)婦科學(xué)專家診治，未檢出特別的病理，處以溫和的消毒劑和可的松乳膏陰道沖洗治療，絲毫未減輕搔癢。然后，用抗組胺藥治療，也未受益。由于她對抗生素過敏，曾作過所有必須的變態(tài)反應(yīng)試驗(yàn)，但未證明具體的過敏癥。以后，患者臉上也出現(xiàn)持久的搔癢，雖然無皮損。
然后，用50mg煙酰胺每天兩次，主餐后口服，對患者進(jìn)行治療。60天后，搔癢減輕?；颊呃^續(xù)每天晚餐后服用50mg煙酰胺，15天后停止治療。15天后，又開始搔癢，起先相當(dāng)輕微，然后更加明顯。
然后，患者開始50mg煙酰胺+2.5mg核黃素口服治療，每天兩次。15天后，搔癢完全消失，用半量再繼續(xù)治療15天，最后停止治療。2個(gè)月后隨訪，患者未訴搔癢。
病例四、65歲女性患者，患有老年搔癢癥患者罹患2年半軀干和上下肢擴(kuò)散性持續(xù)搔癢、這種搔癢有時(shí)緩解1周，但未完全消失。臨床分析和X-射線檢查未見任何特定的疾病。看了幾個(gè)醫(yī)生，患者接受了抗真菌劑、抗組胺藥和皮質(zhì)激素治療，但無明顯改善。臨床試驗(yàn)開始時(shí)，檢查揭示缺乏任何可解釋搔癢的皮膚改變，診斷為老年搔癢癥。存在因抓撓所致的擴(kuò)散性病損。
患者用50mg煙酰胺主餐后口服治療，每天兩次，40天后搔癢大為緩解。用半量再繼續(xù)治療15天，最后停止治療。約10天后，搔癢又開始加重。
然后，患者接受50mg煙酰胺+2.5mg核黃素口服治療，每天兩次。4天后，搔癢消失，用半量再繼續(xù)治療15天，然后停止治療。2個(gè)月后隨訪，患者報(bào)告不再搔癢。
病例五、63歲男性患者，患有慢性腎功能不全患者罹患慢性腎功能不全約5年，其血清肌酐水平3mg/dl約1年半。該患者進(jìn)低蛋白飲食。從約2年前起，患者患中等嚴(yán)重的擴(kuò)散性搔癢。主治的腎病學(xué)專家給其處方抗組胺藥，他繼續(xù)這種治療一些時(shí)間，并無緩解。
患者用50mg煙酰胺主餐后口服治療每日二次，35天后訴中度搔癢，則停止治療。約10天后，搔癢又開始加重。
然后，改為50mg煙酰胺+2.5mg核黃素每天兩次口服治療。5天后，搔癢完全消失。2個(gè)月后隨訪，患者不再訴搔癢。
試驗(yàn)系列三單用煙酰胺治療病例一、68歲男性患者，每周腎臟透析三次患者每周腎臟透析三次約15個(gè)月，每次治療持續(xù)4小時(shí)。他被診斷為晚期慢性腎功能不全。他已患搔癢約3年，起先在上肢，以后逐漸發(fā)展到全身。搔癢的強(qiáng)度在入睡時(shí)加劇，無表面跡象可解釋這種疾患。治療他的腎病學(xué)專家起先處方以溫水浴，以使皮膚濕潤，然后，當(dāng)癥狀加劇時(shí)用抗組胺藥。但是，患者未得益于這種治療。
其后，用50mg煙酰胺每天兩次經(jīng)口服途徑對患者進(jìn)行治療，65天后搔癢僅變輕而不消失。每次透析治療后患者繼續(xù)服用50mg煙酰胺。每2個(gè)月一次隨訪，患者訴強(qiáng)度減輕的持續(xù)搔癢。
病例二、61歲男性患者，患有腎功能不全患者已罹患逐漸加重的腎功能不全約3年，接受腎病學(xué)專家治療。其血氮水平為100mg/dl，而血清肌酐為2.8mg/dl。約10個(gè)月前，開始訴嚴(yán)重的擴(kuò)散性搔癢，專家采用常規(guī)治療未見消退。
然后，患者用50mg煙酰胺每天兩次口服治療。50天后，搔癢減輕，但未完全消失。盡管繼續(xù)用50mg/天的煙酰胺治療，但其后的階段性檢查患者報(bào)告擴(kuò)散至全身的中度搔癢。
病例三、65歲女性患者，患有老年搔癢癥患者罹患擴(kuò)散性搔癢約1年。起先，看皮膚病專家，排出了任何皮膚病理。然后，患者接受內(nèi)科專家的檢查，在仔細(xì)檢查后，未證明任何種類的疾病。由于搔癢強(qiáng)度加重，患者再轉(zhuǎn)到皮膚病專家處，先處方以抗組胺藥，然后用熱療。診斷為老年搔癢癥。
然后，用50mg煙酰胺每天兩次口服對患者進(jìn)行治療，45天后搔癢僅輕度減輕?；颊呃^續(xù)該治療，其后每月隨訪報(bào)告存在中度擴(kuò)散性搔癢。
病例四、48歲女性患者，患有肛門和外陰搔癢患者主訴所述癥狀約18個(gè)月，癥狀強(qiáng)度逐漸加劇?？戳藡D科專家后，未檢出陰道病理。但是，給以處方用可的松和抗真菌藥局部治療，未奏效。診治肛門搔癢的胃腸病專家在直腸鏡檢后未發(fā)現(xiàn)可解釋搔癢癥狀的任何病理。對其進(jìn)行可的松泡沫劑局部治療，未取得減輕。
然后，進(jìn)行50mg煙酰胺口服治療，每天兩次，2個(gè)月后檢出癥狀減輕。在其后的每月檢查中，患者仍訴中度搔癢，盡管其仍服用50mg/天的煙酰胺。
上面的實(shí)驗(yàn)報(bào)告清楚地表明，本發(fā)明的維生素合用，與現(xiàn)有技術(shù)建議的基于單用煙酰胺的類似治療相比，在治療幾種形式的搔癢和非感染性炎癥疾病上具有出眾效果。
上面特別參見一些具體的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了說明，但應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可作各種修改和變化而不脫離所附權(quán)利要求中確定的本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.煙酸或煙酰胺與核黃素聯(lián)合用于制備全身給藥治療和/或預(yù)防搔癢病和包括搔癢和/或炎癥的非感染性疾病的藥物上的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防腎功能不全或腎衰所伴有的搔癢(即尿毒癥搔癢)和與原發(fā)性器官疾病無關(guān)的各種搔癢。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述與原發(fā)性器官疾病無關(guān)的各種搔癢選自老年皮膚搔癢(即老年搔癢)、外陰搔癢、陰囊搔癢和肛門搔癢。
4.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防的疾病選自蕁蔴疹、血管神經(jīng)性水腫、哮喘、變應(yīng)性鼻炎和變應(yīng)性眼鼻炎。
5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合包括煙酸或煙酰胺與核黃素以40∶1-10∶1(煙酸或煙酰胺核黃素)重量比，可任選地在適合于全身給藥的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體中。
6.如權(quán)利要求5所述的用途，其中所述組合包括重量比為20∶1的煙酰胺和核黃素。
7.如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的用途，所述用途是用于制備口服或非胃腸道給藥的藥物。
8.對需要治療的人治療和/或預(yù)防搔癢病和包括搔癢和/或炎癥的非感染性疾病的方法，所述方法包括對所述患者全身給予有效量的煙酸或煙酰胺和有效量的核黃素。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防腎功能不全或腎衰所伴有的搔癢(即尿毒癥搔癢)和與原發(fā)性器官疾病無關(guān)的各種搔癢。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述與原發(fā)性器官疾病無關(guān)的各種搔癢選自老年皮膚搔癢(即老年搔癢)、外陰搔癢、陰囊搔癢和肛門搔癢。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述藥物用于治療和/或預(yù)防的疾病選自蕁蔴疹、血管神經(jīng)性水腫、哮喘、變應(yīng)性鼻炎和變應(yīng)性眼鼻炎。
12.如權(quán)利要求8-11任一項(xiàng)所述的方法，包括對所述患者全身給予有效量的煙酸或煙酰胺和有效量的核黃素，可任選地在適合于全身給藥的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體中。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述組合包括煙酸或煙酰胺與核黃素40∶1-10∶1重量比(煙酸或煙酰胺∶核黃素)。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述組合包括重量比為20∶1的煙酰胺和核黃素。
15.如權(quán)利要求8-14任一項(xiàng)所述的方法，其中所述全身給藥是通過口服途徑或非胃腸道途徑給藥。
16.一種用于全身給藥治療和/或預(yù)防搔癢病和包括搔癢和/或炎癥的非感染性疾病的組合物，所述組合物包含煙酸或煙酰胺和核黃素的組合作為活性成分。
17.如權(quán)利要求16所述的組合物，所述組合物用于治療和/或預(yù)防腎功能不全或腎衰所伴有的搔癢(即尿毒癥搔癢)和與原發(fā)性器官疾病無關(guān)的各種搔癢。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述與原發(fā)性器官疾病無關(guān)的各種搔癢選自老年皮膚搔癢(即老年搔癢)、外陰搔癢、陰囊搔癢和肛門搔癢。
19.如權(quán)利要求16所述的組合物，所述組合物用于治療和/或預(yù)防的疾病選自蕁蔴疹、血管神經(jīng)性水腫、哮喘、變應(yīng)性鼻炎和變應(yīng)性眼鼻炎。
20.如權(quán)利要求16-19任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合包括煙酸或煙酰胺與核黃素以40∶1-10∶1(煙酸或煙酰胺∶核黃素)重量比，可任選地在適合于全身給藥的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體中。
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，所述組合物用于口服給藥或非胃腸道給藥。
全文摘要
聯(lián)合應(yīng)用兩種維生素化合物,即核黃素(也稱作維生素B
文檔編號A61P37/08GK1350455SQ00807594
公開日2002年5月22日 申請日期2000年5月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月17日
發(fā)明者G·凡萊塔 申請人:G·凡萊塔