專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的蓋侖組合物，例如基本上不含油的蓋侖組合物，含有一種環(huán)孢菌素作為活性試劑，還包含大量鏈烷醇。
環(huán)孢菌素類一般在涉及給藥上面臨非常特殊的困難，特別是蓋侖組合物確切地包括穩(wěn)定性、藥物生物利用度和患者間與患者內(nèi)劑量反應(yīng)差異的問(wèn)題。本發(fā)明能夠制備特別方便的劑型，也就是膠囊劑。
本發(fā)明在一方面提供膠囊形式的環(huán)孢菌素組合物，包含聚氧乙烯-失水山梨糖醇-脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯，例如商品名為T(mén)ween80；天然或氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，例如聚乙二醇蓖麻油，例如商品名為CremophorRH40或EL；失水山梨糖醇脂肪酸酯，例如Span80(失水山梨糖醇一油酸酯)；和乙醇。下文中，這些具有特定中央填充物(centre fill)(例如關(guān)于重量和數(shù)量)的環(huán)孢菌素組合物稱為本發(fā)明的組合物。
該膠囊組合物可以優(yōu)選地是硬膠囊。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到的是，本發(fā)明延伸出各種變化方式。例如，本發(fā)明的組合物可以含有低級(jí)鏈烷醇，例如丙二醇和聚乙二醇。
本發(fā)明的含環(huán)孢菌素組合物如果需要的話是膠囊形式，它可以包含(a)親水性表面活性劑，(b)親脂性組分，(c)親脂性表面活性劑，和(d)乙醇，其特征在于存在聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、天然或氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物和失水山梨糖醇脂肪酸酯。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將領(lǐng)會(huì)到，相同的組分可以充當(dāng)該親脂性組分和該親脂性表面活性劑。
如果需要的話，本發(fā)明的組合物可以如此進(jìn)行配制，使其一旦用水處理即形成特別穩(wěn)定的乳劑、例如微乳。
本發(fā)明的組合物可以具有特別有益的生物利用度特征和減小了的個(gè)體間與個(gè)體內(nèi)生物利用度參數(shù)的變異性。優(yōu)選地，組合物是“乳劑、例如微乳的預(yù)濃縮物”形式，得到o/w(水包油)型乳劑、例如微乳?！叭閯?、例如微乳的預(yù)濃縮物”在本說(shuō)明書(shū)中被定義為在含水介質(zhì)、例如水中自發(fā)形成乳劑、例如微乳的組合物，例如按1∶1至1∶100、例如1∶10稀釋中央填充物，或者在口服用藥后在胃液中自發(fā)形成乳劑、例如微乳的組合物。
微乳是熱力學(xué)穩(wěn)定的，含有平均粒徑小于約200nm的分散粒子。一般地，微乳包含平均直徑小于約150nm的液滴或粒子；通常小于100nm，一般大于10nm，保持穩(wěn)定超過(guò)24小時(shí)。“微乳”可以是透光的或基本上是透光的，或者它可以是當(dāng)使其各組分接觸時(shí)自發(fā)或基本上自發(fā)形成的半透明膠體分散系。進(jìn)一步的特征可以在英國(guó)專利申請(qǐng)2 222 770中找到，其公開(kāi)內(nèi)容引用在此作為參考。
本發(fā)明在進(jìn)一步的方面提供本發(fā)明的組合物，所述組合物中環(huán)孢菌素、親脂性組分、親水性表面活性劑、親脂性表面活性劑與乙醇的相對(duì)比例是這樣的，一旦用1至100、例如10至100重量份水稀釋1重量份所述中央填充組合物，即自發(fā)形成平均粒徑小于200nm的水包油型微乳。
在中央填充物中，環(huán)孢菌素的含量可以高達(dá)本發(fā)明組合物的20重量％。環(huán)孢菌素的含量?jī)?yōu)選為本發(fā)明組合物的1至15重量％，例如約2至10％。
在進(jìn)一步的擇一方面，親脂性組分可以構(gòu)成中央填充組合物的5至35重量％，例如10至30％；優(yōu)選為15至25重量％，更優(yōu)選為約20或30重量％。
在本發(fā)明組合物進(jìn)一步的擇一方面，親脂性組分與環(huán)孢菌素的組成比例優(yōu)選為1-30∶1，更優(yōu)選為2-30∶1，按重量計(jì)。
在進(jìn)一步的擇一方面，親水性表面活性劑可以構(gòu)成中央填充組合物的25至70重量％；優(yōu)選為30至65重量％，更優(yōu)選為40至60重量％，進(jìn)而更優(yōu)選為約50重量％。
在本發(fā)明組合物進(jìn)一步的擇一方面，親水性表面活性劑與環(huán)孢菌素的組成比例優(yōu)選為1-60∶1，更優(yōu)選為2-60∶1，按重量計(jì)。
在進(jìn)一步的擇一方面，親脂性表面活性劑可以構(gòu)成中央填充組合物的5至35重量％，例如5至30％；優(yōu)選為5至20重量％，更優(yōu)選為約10重量％。
在本發(fā)明組合物進(jìn)一步的擇一方面，親脂性表面活性劑與環(huán)孢菌素的組成比例優(yōu)選為1-30∶1，更優(yōu)選為2-30∶1，按重量計(jì)。
在進(jìn)一步的擇一方面，乙醇可以構(gòu)成中央填充組合物的1至20重量％，例如5至15％；優(yōu)選為約10重量％。
在本發(fā)明組合物進(jìn)一步的擇一方面，乙醇與環(huán)孢菌素的組成比例優(yōu)選為10∶1至1∶10，更優(yōu)選為5∶1至1∶5，按重量計(jì)。
本發(fā)明在進(jìn)一步的方面提供具有中央填充組合物的膠囊劑，該組合物包含1-20重量％的環(huán)孢菌素A，5-35重量％的親脂性組分，例如Miglyol812或Span80，25-70重量％的親水性表面活性劑，例如CremophorRH40或EL和Tween80，5-35重量％的親脂性表面活性劑，例如Span80，1-20重量％的乙醇。
本發(fā)明所用的環(huán)孢菌素是任何具有藥學(xué)應(yīng)用的那些，例如用作免疫抑制劑、抗寄生物劑和用于逆轉(zhuǎn)多種藥物抗性的藥物，例如本領(lǐng)域已知和已描述過(guò)的，特別是環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素G、[O-(2-羥基乙基)-(D)Ser]8-環(huán)孢菌素和[3’-脫羥基-3’-酮基-MeBmt]1-[Val]2-環(huán)孢菌素。環(huán)孢菌素A是優(yōu)選的。
本發(fā)明在一方面提供的本發(fā)明組合物中該環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A。
聚氧乙烯-失水山梨糖醇-脂肪酸酯例如可以包含已知類型的單-和三-月桂基、棕櫚基、硬脂基和油基酯，商業(yè)上例如可從ICI，UK獲得的商品名為T(mén)ween，包括下列Tween產(chǎn)品20(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單月桂酸酯)，21(聚氧乙烯(4)失水山梨糖醇單月桂酸酯)，40(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單棕櫚酸酯)，60(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單硬脂酸酯)，65(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇三硬脂酸酯)，80(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇單油酸酯)，81(聚氧乙烯(5)失水山梨糖醇單油酸酯)，85(聚氧乙烯(20)失水山梨糖醇三油酸酯)。
尤其優(yōu)選的這類產(chǎn)品是Tween40(HLB值為約15至16)和Tween80(HLB值為約15)。
在天然或氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物中，天然或氫化蓖麻油可以與環(huán)氧乙烷按約1∶35至約1∶60的摩爾比反應(yīng)，可選地從產(chǎn)物中除去聚乙二醇組分。各種這類表面活性劑是商業(yè)上可獲得的。商品名為Cremophor的氫化-氫化蓖麻油是尤其適合的。特別適合的是CremophorRH 40，其皂化值為約50至60，酸值小于約1，水分(Fischer)小于約2％，nD60為約1.453至1.457，HLB為約14至16；和CremophorRH 60，其皂化值為約40至50，酸值小于約1，碘值小于約1，水分(Fischer)為約4.5至5.5％，nD60為約1.453至1.457，HLB為約15至17。尤其優(yōu)選的這類產(chǎn)品是CremophorRH40。聚乙二醇蓖麻油也是適合的，例如商品名為CremophorEL，其分子量(蒸汽滲透壓法)為約1630，皂化值為約65至70，酸值為約2，碘值為約28至32，nD25為約1.471。
也可以使用相似或相同的產(chǎn)品，商品名為Nikkol(例如NikkolHCO-40和HCO-60)、Mapeg(例如MapegCO-40h)、Incrocas(例如Incrocas40)、Tagat(例如聚氧乙烯-甘油-脂肪酸酯，例如TagatRH40；和TagatTO，即HLB值為11.3的聚氧乙烯-甘油-三油酸酯；TagatRH40是優(yōu)選的)和SimulsolOL-50(PEG-40蓖麻油，其皂化值為約55至65，酸值最大為2，碘值為25至35，水分最多為8％，HLB為約13，可從Seppic獲得)。
這些表面活性劑進(jìn)一步描述在Fiedler“Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete”，Editio Cantor Verlag Aulendorf，Aulendorf，第4修訂與增補(bǔ)版(1996)和《藥物賦形劑手冊(cè)》(“Handbook ofPharmaceutical Excipients”)第2版，A.Wade和P.J.Weller編(1994)，由American Pharmaceutical Association，Washington，USA和The Pharmaceutical Press，London，England聯(lián)合出版。
聚氧乙烯-失水山梨糖醇-脂肪酸酯和天然或氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物例如可以構(gòu)成中央填充物的25-70重量％。
優(yōu)選的失水山梨糖醇脂肪酸酯包括已知的失水山梨糖醇單C12-18脂肪酸酯或失水山梨糖醇三C12-18脂肪酸酯，商業(yè)上例如可從ICI獲得的商品名為Span。尤其優(yōu)選的這類產(chǎn)品例如是Span20(失水山梨糖醇單月桂酸酯，HLB值為約8)或Span80(失水山梨糖醇單油酸酯，HLB值為約4)(Fiedler，出處同上，2，p.1430；《藥物賦形劑手冊(cè)》出處同上，p.473)。
失水山梨糖醇脂肪酸酯例如可以構(gòu)成中央填充物的10-70重量％。
聚二醇材料的實(shí)例是聚乙二醇，特別是分子量為約500至約4,000、例如約1,000至約2,000的聚乙二醇。
在本發(fā)明進(jìn)一步的擇一方面存在大量鏈烷醇。例如乙醇可以被鏈烷醇代替或者部分代替，該鏈烷醇可以是親水性的，例如選自Transcutol(結(jié)構(gòu)式為C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)、Glycofurol(已知也稱四氫糠醇聚乙二醇醚)和1，2-丙二醇。
已知的液體和/或固體聚乙二醇、例如聚乙二醇(PEG)3350或PEG 1450在商業(yè)上例如可從Union Carbide，USA獲得，也可以包括在本發(fā)明的組合物中。
GB 2 222 770 A公開(kāi)了多種適合用在本發(fā)明組合物中的親脂性組分。典型的親脂性組分實(shí)例是(i)中鏈脂肪酸甘油三酯，例如C6-C12，例如Miglyol812，和/或(ii)混合的單-、二-、三-甘油酯，例如C6-C20，例如C16-C18，例如Maisine，和/或(iii)酯交換的乙氧基化植物油，例如Labrafil，和/或(iv)丙二醇單脂肪酸酯，例如C14-C18，例如丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯，和/或(v)丙二醇二脂肪酸酯，例如C6-C20，例如C8-C12，例如丙二醇二辛酸酯，例如Miglyol840，或丙二醇二月桂酸酯，和/或(vi)脂肪酸與伯醇的酯化物，例如C8-C20脂肪酸與C2-C3醇，例如亞油酸乙酯，和/或(vii)單-和/或二-甘油酯，例如單-與二-甘油酯的混合物，例如其主要組分為C18脂肪酸的單甘油酯，例如GMOrphic-80或Tegin0。
優(yōu)選的親脂性組分是中鏈脂肪酸甘油三酯、混合的單-、二-、三-甘油酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯和酯交換的乙氧基化植物油。
因此，本發(fā)明在一方面提供本發(fā)明的組合物，其中該親脂性組分為中鏈脂肪酸甘油三酯或失水山梨糖醇脂肪酸酯。
另一方面，親脂性組分可以包含中鏈甘油三酯和/或單-與二-甘油酯或其混合物。
關(guān)于親脂性組分中的中鏈脂肪酸甘油三酯，可以使用具有6至12個(gè)、例如8至10個(gè)碳原子的飽和脂肪酸的甘油三酯。適合的中鏈脂肪酸甘油三酯是已知的那些，商業(yè)上可獲得的商品名為Acomed、Myritol、Captex、NeobeeM 5 F、Miglyol810、Miglyol812、Miglyol818、Mazol、Sefsol860、Sefsol870；Miglyol812是最優(yōu)選的。Miglyol812是分餾的椰子油，包含辛酸-癸酸甘油三酯，分子量為約520道爾頓。脂肪酸的組成＝C6最多約3％，C8約50至65％，C10約30至45％，C12最多5％；酸值為約0.1；皂化值為約330至345；碘值最大為1。Miglyol812可從Condea獲得。NeobeeM 5 F是可從椰子油分餾得到的辛酸-癸酸甘油三酯；酸值最大為0.2；皂化值為約335至360；碘值最大為0.5，水分最多為0.15％，D.20為0.930-0.960，nD20為1.448-1.451(廠商信息)。NeobeeM 5 F可從Stepan Europe獲得。
這些甘油三酯描述在Fiedler，H.P.出處同上，其內(nèi)容引用在此作為參考。
在進(jìn)一步的擇一方面，甘油三酯適合構(gòu)成至少5％，但是小于約25％，基于親脂性組分的總重量而言。更優(yōu)選地含有約7.5至約20％(例如約9至12％)甘油三酯。
適合的混合的單-、二-、三-甘油酯是已知的那些，商業(yè)上可從Gattefosse獲得的商品名為Maisine。它們是玉米油與甘油的酯交換產(chǎn)物。
在本發(fā)明組合物進(jìn)一步的擇一方面，親脂性組分與環(huán)孢菌素的組成比例優(yōu)選為1-30∶1，更優(yōu)選為2-30∶1，按重量計(jì)。
要認(rèn)識(shí)到，各組分可以是復(fù)雜的混合物，其中含有參與其制備的副產(chǎn)物或未反應(yīng)原料，例如通過(guò)聚氧乙基化作用制備的表面活性劑可能含有另一種副產(chǎn)物，例如聚乙二醇。
親水-親脂平衡(HLB)值為8至17的表面活性劑是適宜存在的。HLB值優(yōu)選地是平均HLB值。
按照本發(fā)明，親水性表面活性劑可以與親脂性表面活性劑混合。對(duì)親水性表面活性劑的理解是HLB值大于或等于10的表面活性劑，而對(duì)親脂性表面活性劑的理解是HLB值小于10的表面活性劑。
優(yōu)選的親水性表面活性劑的親水-親脂平衡(HLB)大于或等于10，例如CremophorRH40或EL。
一種優(yōu)選的組分的親水-親脂平衡(HLB)小于10，例如Span80。
如果需要的話，親脂性組分、表面活性劑與乙醇的相對(duì)比例在標(biāo)準(zhǔn)的三路圖上位于“微乳”范圍內(nèi)。所得組合物是非常穩(wěn)定的微乳預(yù)濃縮物，一旦加入水，即能夠得到平均粒徑＜200nm的微乳。
按常規(guī)方式可以得到標(biāo)準(zhǔn)的三路圖、例如相圖，例如英國(guó)專利申請(qǐng)no.2 222 770或WO96/13273所述。
標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)表明，乳劑、例如微乳的預(yù)濃縮組合物、例如下文實(shí)施例中的那些可以顯示良好的穩(wěn)定性特征，例如貯存期限穩(wěn)定性長(zhǎng)達(dá)一年、兩年或三年，甚至更長(zhǎng)。本發(fā)明的微乳預(yù)濃縮組合物產(chǎn)生穩(wěn)定的微乳，例如長(zhǎng)達(dá)一天或更長(zhǎng)，例如一天。
本發(fā)明的組合物還可以包括進(jìn)一步的添加劑或成分，例如抗氧化劑(例如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)和生育酚)和/或防腐劑。在進(jìn)一步的擇一方面，這些添加劑或成分可以構(gòu)成中央填充組合物總重量的約0.05至1重量％。本發(fā)明的組合物還可以包括甜味劑或矯味劑，含量為約2.5或5重量％，基于中央填充組合物的總重量而言。優(yōu)選地，抗氧化劑是α-生育酚(維生素E)。
用在本發(fā)明組合物中的賦形劑詳見(jiàn)Fiedler，H.P.出處同上；《藥物賦形劑手冊(cè)》出處同上；或者可以從有關(guān)廠商獲得，其內(nèi)容引用在此作為參考。
任何這里沒(méi)有指明的碳鏈通常含有1至18個(gè)碳原子，例如10至18個(gè)碳原子，端基或者2或3個(gè)碳原子用于形成聚合物部分。
本發(fā)明的組合物當(dāng)口服給藥時(shí)尤其表現(xiàn)有利的性質(zhì)；例如一致性和在標(biāo)準(zhǔn)的生物利用度試驗(yàn)中所得高水平的生物利用度，例如比已知乳劑高2至4倍。這些試驗(yàn)是在動(dòng)物、例如大鼠或狗或者健康志愿者中進(jìn)行的，利用HPLC或者特異性或非特異性單克隆試劑盒測(cè)定血液中的環(huán)孢菌素水平。例如，利用特異性單克隆抗體進(jìn)行ELISA檢測(cè)，p.o.對(duì)狗給藥的實(shí)施例1組合物可以給出高得驚人的Cmax值。
本發(fā)明在一方面提供將藥物組合物口服給藥的方法，所述方法包括將本發(fā)明的組合物對(duì)需要環(huán)孢菌素治療的患者口服給藥。
藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、例如吸收和血液水平也驚人地成為更加可預(yù)言的，并且可以消除或減少吸收不穩(wěn)定等給藥中的問(wèn)題。另外，本發(fā)明的組合物對(duì)胃腸道中存在的表面活性劑材料也是有效的，例如膽汁鹽。也就是說(shuō)，本發(fā)明的組合物在包含這類表面活性劑的含水系統(tǒng)中是可完全分散的，因而能夠就地得到微乳系統(tǒng)，該微乳系統(tǒng)是穩(wěn)定的，不表現(xiàn)活性藥物的沉淀或其他微粒結(jié)構(gòu)的破壞。本發(fā)明組合物的功能在口服給藥后基本上得以保留，與膽汁鹽在任意特定時(shí)間或者關(guān)于任何給定個(gè)體的相對(duì)存在或不存在無(wú)關(guān)，或者不受其損害。
本發(fā)明的組合物減少了患者間與患者內(nèi)劑量反應(yīng)上的變異性。
本發(fā)明在一方面提供減少接受環(huán)孢菌素治療期間的患者環(huán)孢菌素生物利用度水平變異性的方法，所述方法包括將根據(jù)本發(fā)明的口服藥物組合物口服給藥。
本發(fā)明在進(jìn)一步的擇一方面還提供本發(fā)明組合物的制備方法，該方法包括使環(huán)孢菌素、乙醇和其他組分形成緊密混合物。如果需要的話，可以將組合物復(fù)合成單位劑型，例如將組合物填充在膠囊內(nèi)。
可選地在加入活性藥物同時(shí)或之后，可以將進(jìn)一步的組分或添加劑與各組分混合。
可以將組合物與水或含水溶劑介質(zhì)結(jié)合，以便得到乳劑、例如微乳。
本發(fā)明的所有藥物組合物的應(yīng)用都可以在標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)中觀察到，例如在環(huán)孢菌素的適應(yīng)征中使用等價(jià)于環(huán)孢菌素血液水平的劑量；例如在75千克哺乳動(dòng)物、例如成人和標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型中使用2.5mg至1000mg活性藥物/每天的劑量。由該組合物提供的提高了的環(huán)孢菌素生物利用度可以在標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中觀察到，例如上述。
環(huán)孢菌素對(duì)特定患者給藥的最佳劑量必須謹(jǐn)慎地加以考慮，因?yàn)閭€(gè)體對(duì)環(huán)孢菌素的反應(yīng)和代謝可能是各不相同的。最好還是利用放射免疫測(cè)定法、單克隆抗體測(cè)定法或其他適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)手段監(jiān)測(cè)活性藥物的血清水平。環(huán)孢菌素的劑量例如可以是25至1000mg/每天(優(yōu)選為50mg至500mg)。
優(yōu)選地將本發(fā)明的組合物復(fù)合成單位劑型，例如將它們填充在可口服給藥的膠囊外殼內(nèi)。膠囊外殼可以是軟或硬明膠膠囊外殼。若本發(fā)明的組合物是單位劑型，每個(gè)單位劑量將適合含有10與100mg之間的環(huán)孢菌素，更優(yōu)選地在10與50mg之間；例如15、20、25或50mg。這樣的單位劑型適合每日給藥1至5次，這取決于特定的治療目的、治療階段等。
不過(guò)，如果需要的話，本發(fā)明的組合物可以是口服液的形式，并且可以包括水或任何其他含水系統(tǒng)，以得到適合飲用的乳劑、例如微乳系統(tǒng)。
本發(fā)明的組合物確切地可用于a)器官或組織移植排斥的治療和預(yù)防，例如心、肺、心-肺聯(lián)合、肝、腎、胰腺、皮膚或角膜移植接受者的治療。本發(fā)明的組合物也適用于移植物-宿主疾病的預(yù)防，例如有時(shí)發(fā)生在骨髓移植術(shù)之后；b)自體免疫疾病和炎癥的治療和預(yù)防，特別是病因包括自體免疫成分的炎癥，例如關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎和變形性關(guān)節(jié)炎)和風(fēng)濕??；和c)多種藥物抗性(MDR)的治療。
本發(fā)明在進(jìn)一步的方面提供本發(fā)明組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于自體免疫疾病或炎癥的治療和預(yù)防，或者用于移植排斥的治療和預(yù)防，或者用于多藥耐受性的治療。
實(shí)施例下面是本發(fā)明組合物的說(shuō)明，僅供例證。除非另有指定，各組分以重量％表示，基于每種中央填充組合物而言。
Miglyol812來(lái)自Condea Company，Germany。
CremophorRH 40來(lái)自BASF，Germany。
Span80來(lái)自ICI，UK。
Tween80來(lái)自ICI，UK。
實(shí)施例1制備具有下列組分的組合物40體積％的CremophorRH4032體積％的Miglyol8128體積％的Span8010體積％的環(huán)孢菌素A10體積％的乙醇實(shí)施例2制備具有下列組分的組合物56重量％的CremophorEL16％的Miglyol8128％的Span8010％的環(huán)孢菌素A10％的乙醇省略Miglyol812，并且用Span80代替Miglyol812，可以制備其他實(shí)施例。
用等量Tween80代替一部分(例如30至70％)CremophorEL，可以制備進(jìn)一步的實(shí)施例。
這些組合物可以包封在硬與軟明膠膠囊中。
實(shí)施例闡述了例如可用于移植排斥預(yù)防或者可用于自體免疫疾病治療的組合物，給藥按1至5單位劑量/天進(jìn)行，劑量為2至5mg/kg每天。
稀釋后用肉眼檢查，每種組合物可能形成澄清的和穩(wěn)定的微乳或乳劑。
權(quán)利要求
1.膠囊形式的含環(huán)孢菌素組合物，包含聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、天然或氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物、失水山梨糖醇脂肪酸酯和乙醇。
2.膠囊形式的含環(huán)孢菌素組合物，包含(a)親水性表面活性劑，(b)親脂性組分，(c)親脂性表面活性劑，和(d)乙醇，其特征在于存在聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、天然或氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物和失水山梨糖醇脂肪酸酯。
3.含有權(quán)利要求1或2的組合物的硬膠囊劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的組合物，包含占中央填充組合物重量1至20％的環(huán)孢菌素。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4任意一項(xiàng)的組合物，包含占中央填充組合物重量5至35％的親脂性組分。
6.根據(jù)權(quán)利要求2至5任意一項(xiàng)的組合物，包含占中央填充組合物重量25至70％的親水性表面活性劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求2至6任意一項(xiàng)的組合物，包含占中央填充組合物重量5至35％的親脂性表面活性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)的組合物，包含占中央填充組合物重量1至20％的乙醇。
9.根據(jù)任意在先權(quán)利要求的組合物，其中該環(huán)孢菌素是環(huán)孢菌素A。
10.根據(jù)任意在先權(quán)利要求的組合物，其中存在親水性共組分。
11.減少接受環(huán)孢菌素治療期間的患者環(huán)孢菌素生物利用度水平變異性的方法，所述方法包括將根據(jù)任意在先權(quán)利要求的組合物口服給藥。
12.將藥物組合物口服給藥的方法，所述方法包括將根據(jù)任意在先權(quán)利要求的組合物對(duì)需要環(huán)孢菌素治療的患者口服給藥。
13.根據(jù)任意在先權(quán)利要求的組合物在藥物制備中的用途，該藥物用于自體免疫疾病或炎癥的治療和預(yù)防或者用于移植排斥的治療和預(yù)防或者用于多種藥物抗性的治療。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至12任意一項(xiàng)的組合物的制備方法，該方法包括使環(huán)孢菌素、乙醇和其他組分形成緊密混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含環(huán)孢菌素和載體介質(zhì)的組合物。
文檔編號(hào)A61P19/02GK1353613SQ00808183
公開(kāi)日2002年6月12日 申請(qǐng)日期2000年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月28日
發(fā)明者M·阿姆布爾, B·盧凱爾, B·哈博林, A·梅恩澤 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司