專利名稱：雜環(huán)取代的苯并咪唑、它們的制備及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的苯并咪唑，它們的制備以及作為聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)酶抑制劑用于生產藥物的用途。
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)也叫做聚(ADP-核糖)合酶(PARS)，是在細胞核中發(fā)現(xiàn)的一種調節(jié)酶(K.Ikai等，《組織化學與細胞化學雜志》1983，31，1261-1264)。假定PARP與DNA斷裂的修復有關(M.S.Satoh等，《自然》1992，356，356-358)。DNA鏈中的損害或斷裂激活酶PARP，當它被激活時，會催化ADP-核糖從NAD的轉移(S.shaw，Adv.Radiat.Biol.1984，11，1-69)。在這個過程中，煙酰胺從NAD釋放。煙酰胺通過其他酶轉化回到NAD中，同時消耗能量載體ATP。因此PARP的過度活化將導致ATP的非生理性的大量消耗，而這在極端情況下會導致細胞損害和細胞死亡。
已知自由基諸如超氧陰離子、NO和過氧化氫可導致細胞中的DNA損害并因此激活PARP。在許多病理生理狀態(tài)中都觀察到了大量自由基的形成，假定這種自由基的積聚導致或有助于所觀察到的細胞或器官損害。這包括例如器官的局部缺血狀態(tài)，如在中風、心肌梗死(C.Thiemermann等，《美國國家科學院院報》1997，94，679-683)或腎局部缺血中出現(xiàn)的，還包括再灌注損害，例如在心肌梗死的溶解術后出現(xiàn)的(參見上文C.Thiemermann等)。因此，對酶PARP的抑制可能是至少部分阻止或減輕這種損害的一種方式。PARP抑制劑因此可代表用于治療許多疾病的新穎的治療物質。
酶PARP影響DNA損害的修復并因此也可參與癌癥的治療，因為在與具有細胞抑制活性的物質結合時觀察到了較大的對腫瘤組織的作用潛力(G.Chen等，《癌癥的化學治療與藥理學》1988，22，303)。腫瘤的非限制性實例是白血病、成膠質細胞瘤、淋巴組織瘤、黑瘤以及乳癌和宮頸癌。
此外還發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑可顯示出免疫抑制作用(D.Weltin等，《國際免疫藥理學雜志》1995，17，265-271)。
同樣還發(fā)現(xiàn)PARP與其中免疫系統(tǒng)起重要作用的免疫學紊亂或疾病有關，諸如象類風濕性關節(jié)炎和膿毒性休克，并且PARP抑制劑可顯示出對疾病過程的有益影響(H.Krger等，《炎癥》1996，20，203-215；W.Ehrlich等，《國際風濕病學》1995，15，171-172；C.Szabo等，《美國國家科學院院報》1998，95，3867-3872；S.Cuzzocrea等，《歐洲藥理學雜志》1998，342，67-76)。為本發(fā)明的目的，PARP理解為包括上述PARP酶的同工酶。
此外，PARP抑制劑3-氨基苯甲酰胺在循環(huán)衰竭模型中顯示出保護作用(S.Cuzzocrea等，《英國藥理學雜志》1997，121，1065-1074)。
還有實驗證據表明酶PARP的抑制劑可用作治療糖尿病的藥劑(V.Burkart等，《自然醫(yī)學》1999，5，314-319)。
苯并咪唑已描述過許多次。因此，DE 38 30 060公開了作為紅細胞聚集抑制劑的烷基化衍生物。DE 35 22 230提到了作為血小板聚集抑制劑的2-苯基苯并咪唑的酯衍生物。在苯環(huán)上具有取代胺基的鹵素取代的2-苯基苯并咪唑已在WO 98/06703中描述為MCP-1拮抗劑。
還已知其中苯并咪唑基被酰胺基取代的2-苯基苯并咪唑。在苯環(huán)上帶有烷氧基的2-苯基苯并咪唑的5-酰胺基衍生物已在WO 94/12461中描述為cAMP磷酸二酯酶的抑制劑。在有關類似衍生物的DE 35 46 575(例如實施例15)中發(fā)現(xiàn)這些化合物誘導了正性肌力作用。在3位上具有吡啶基的4-酰胺基衍生物同樣在WO 97/48697中提到作為cAMP磷酸二酯酶的抑制劑。
在4位上有酰胺基并在2位上有雜環(huán)的苯并咪唑也是已知的，例如可見于Denn W.A.等，《醫(yī)藥化學雜志》1990，33，814-819。其中描述的是例如在2位上有噻吩環(huán)、有吡啶環(huán)、呋喃環(huán)和吡咯環(huán)的苯并咪唑，盡管苯并咪唑上4位的酰胺基帶有對文中提到的細胞毒性作用來說重要的其他烷基氨基，但酰胺殘基上的這些取代非常不利于對酶PARP的抑制作用，并常導致非活性化合物(參見M.J.Suto等，《未來藥物》1991，16，723-739中第728頁)。
2-苯基-苯并咪唑-4-甲酰胺的合成已在《英國化學會志，柏爾金匯刊第1輯》1979，2303-2307中作了描述。在《醫(yī)藥化學雜志》1990，33，814-819中提到了在酰胺殘基上具有取代烷基鏈并據說有細胞毒性作用的類似化合物。另一方面，WO 97/04771提到了抑制PARS的苯并咪唑-4-甲酰胺。特別是，其中描述為活性的衍生物在2位上有苯環(huán)，且該苯環(huán)還可被簡單取代基諸如硝基、甲氧基和CF3取代。盡管這些物質中有些顯示出良好的對酶PARP的抑制，但該文中描述的衍生物具有這樣的缺點它們在水溶液中顯示出很小或沒有溶解性，因此不能作為水溶液給藥。
在許多治療諸如中風的治療中，活性成分作為輸液靜脈注射給藥。為此目的，需要有在生理pH值或接近的pH值(例如5-8的pH值)下在水中具有足夠溶解性的可作為PARP抑制劑的物質，以便可制備輸液。然而，已描述的許多PARP抑制劑，尤其是更有效的PARP抑制劑具有這樣的缺點它們在這些pH值下在水中僅有很低的或沒有溶解性，因此不適于靜脈給藥。這種類型的活性成分只能和用于促進水溶性的賦形劑一起給藥(參見WO 97/04771)。這些賦形劑，例如聚乙二醇和二甲亞砜，常常引起副作用或是不能容許的。先前從未描述過具有足夠水溶性的非常有效的PARP抑制劑。
在5位上有羧酸酯基或甲酰胺基且同時在2位上有雜芳環(huán)的苯并咪唑少有描述，實例為噻唑(JP 4001631)和喹啉(WO 9820007)。例如，在苯并環(huán)上帶有甲基、或帶有與苯并環(huán)稠合的其他苯并環(huán)、或甚至其上是未取代的苯并咪唑常常描述為在2位上有雜芳環(huán)，例如吲哚(V.Ketarev等，《雜環(huán)組合物化學》1980，16，501-506)，喹啉(J.Gosh，《印度化學會雜志》1938，15，89)，吡啶(T.Hisano，《化學與藥學通報》1982，30，2996-3004)，嘧啶(H.Bredereck等，《化學報告》1960，93，2410-2414)和吡咯(GB 966，796)。
在2位上有雜芳環(huán)諸如吡啶、呋喃、噻吩和吡咯且在4位上有羧酸衍生物的苯并咪唑已在W.A.Denny等，《醫(yī)藥化學雜志》1990，33，814-819中描述為可能的細胞抑制劑。然而，在這種情況下制備和提到的羧酸衍生物僅是羧酸本身和在N原子上有烷基胺殘基的酰胺。
出乎意料地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)也在咪唑環(huán)上具有雜芳環(huán)且在4位上具有伯甲酰胺基、也就是說與W.A.Denny等(參見上文)形成對照在酰胺N原子上沒有其他基團的苯并咪唑是非常有效的酶PARP的抑制劑。通過進一步引入化學基諸如脂族胺還有可能通過例如與酸形成鹽而達到明顯改善的水溶性。
本發(fā)明描述了能顯示出優(yōu)于先前描述過的那些化合物的優(yōu)點的通式I和II表示的新穎的苯并咪唑衍生物，它們是強PARP抑制劑，其中有一些還顯示出能允許作為輸液給藥的足夠的水溶性。
本發(fā)明涉及通式I和II表示的取代的苯并咪唑 其中A是萘、單環(huán)芳族、二環(huán)和三環(huán)芳族或部分芳族雜環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)體系包含最多15個碳原子和不超過4個選自N、O、S的雜原子，且環(huán)另外可帶有最多2個橋氧基，且A還可被最多3個不同或相同的R3基以及1個R4基取代，和R1是氫、氯、氟、溴、碘、支鏈和直鏈C1-C6烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4烷基，其中R11和R12彼此獨立地為氫或C1-C4烷基，而R13是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基-苯基或苯基，和R2是氫、支鏈和直鏈C1-C6烷基，和R3是氫、氯、溴、碘、氟、CF3、OCF3、硝基、NH2、CO-R8、CO2-R8、SO2-R8、OH、O-C1-C4烷基、O-C0-C4-烷基-苯基、飽和、不飽和或部分不飽和的且還可被R33基取代的C1-C6鏈、苯基，此時苯環(huán)還可被最多3個相同或不同的R31基取代、以及可被最多3個R32基取代的吡啶基，和R31是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，和R32是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2、CN，和R33是CO-NH-R8、OH、O-C1-C6烷基、O-CO-R8，和R4是-(D)p-(E)s-(CH2)q-B，其中D是S、NR43和OE是苯基，和s是0和1，和B是NR41R42和 和p可以是0和1，和q可以是0、1、2、3或4，和R41可以是氫、C1-C6烷基、(CH2)r-G，和R42可以是氫、C1-C6烷基、-CO-R8、SO2-R8、CO2-R8、-(C＝NH)-R8和-(C＝NH)-NHR8，和R41和R42可以形成鄰苯二甲酰基，和R43可以是氫和C1-C4烷基，和r可以是0、1、2、3、4，和G可以是還可帶有最多2個R基的苯基、NR11R12、NH-C1-C4烷基-苯基、吡咯烷、哌啶、1，2，5，6-四氫吡啶、嗎啉、高哌啶、還可被C1-C6烷基取代的哌嗪、以及還可被C1-C6烷基取代的高哌嗪，和R7可以是氫、C1-C6烷基、苯基，環(huán)上還可能被最多2個R71基取代，和R71可以是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，和R8可以是C1-C6烷基、CF3、NR11R12、苯基、C1-C4烷基-苯基，環(huán)上還可能被最多2個R81基取代，和R81可以是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，和R9可以是氫、CO-R8、SO2-R8、CO2-R8、C1-C6烷基、C1-C4烷基-苯基和苯基，苯環(huán)上還可能被最多2個R91基取代，和R91可以是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，和它們的互變異構形式，可能的對映和非對映形，以及它們的藥物前體。
優(yōu)選的式I和式II化合物是符合下列條件的那些，其中R1可以是氫，和R2可以是氫和C1-C4烷基，和D可以是NR43和O，和p可以是0和1，s可以是0，當p為0時，q可以是0、1和2，或者當p為1時，q可以是2和3，和R42和R43可以彼此獨立地為氫和C1-C4烷基，和R7可以是氫和苯基，和R9可以是氫、C1-C4烷基和C0-C4烷基-苯基。
A的優(yōu)選含義為吲哚、苯并咪唑、吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、吡唑、噻唑、苯并噻唑、鄰苯二甲酰亞胺、吲唑、苯并三唑、酞嗪、二氫吲哚、異吲哚啉、吡啶、喹啉、嘧啶、噠嗪、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、萘、異噁唑、噁唑、咪唑并吡啶、吡嗪。
優(yōu)選的式I和式II化合物是其中A具有下列含義的那些吡啶、噻吩、噻唑、呋喃、吲哚、噁唑、吡唑、吡咯、苯并呋喃、咪唑、苯并噻吩、異噁唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、喹啉，且雜環(huán)系統(tǒng)可以被最多3個R3基和1個R4基取代，其中R3是氫、氯、溴、碘、氟、COR8、CO2R8、SO2R8、飽和、不飽和或部分不飽和的且還可被O-CO-R8基取代的C1-C6鏈，或者是C1-C6烷基-苯基、苯基，此時苯環(huán)還可被最多3個相同或不同的R31基取代、以及可被最多3個R32基取代的吡啶基，和R4是氫和(D)p-(E)s-(CH2)q-B，但R3和R4不同時為氫。
優(yōu)選的式I和式II化合物是其中A具有下列含義的那些吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、喹啉、噻唑、噻吩、吡咯和吡唑，且雜環(huán)系統(tǒng)可以被R3基和R4基取代，其中R3是氫、氯、溴、碘、氟、C1-C4烷基，和R4是(D)p-(E)s-(CH2)q-B。
特別優(yōu)選的式I和式II化合物是以下這些，其中A可以是吡啶、噻吩和噻唑，且雜環(huán)系統(tǒng)被R4基取代，其中R4是(D)p-(E)s-(CH2)q-B，而R3是氫。
式I和式II化合物可以作為消旋體、作為對映體純化合物或作為非對映體使用。如果需要對映體純化合物，則可以例如通過用合適的旋光性堿或酸對式I和式II化合物或它們的中間體進行標準消旋體拆分得到。
本發(fā)明還涉及式I或式II化合物的內消旋體或互變異構體化合物。
本發(fā)明還涉及化合物I和II的生理上容許的鹽，它們可以通過使化合物I與合適的酸或堿反應得到。合適的酸和堿是例如在Fortschritte der Arzneimittelforschung，1966，BirkhuserVerlag，第10卷，第224-285頁中列出的那些，包括例如鹽酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、馬來酸、富馬酸等等，以及氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀和Tris。
藥物前體是指在體內代謝為通式I和II化合物的那些化合物。典型的藥物前體是磷酸鹽、氨基酸的氨基甲酸酯、酯以及其他等等。
本發(fā)明的苯并咪唑I和II可以用不同方式制備，如在合成方案1-3中概述的。合成方案1 苯甲醛與苯二胺縮合得到苯并咪唑VII，這優(yōu)選在極性溶劑諸如乙醇或二甲基甲酰胺中在抬高的溫度、通常是80-120℃下加入酸諸如乙酸進行。對該反應有益的是加入弱氧化劑諸如銅(II)鹽，其作為水溶液加入。合成方案2 當苯二胺VIII中的R為NH2時，縮合反應直接產生了本發(fā)明的化合物I。否則，若R為O-烷基，則該酯可以與氨反應，合適時在抬高的溫度下和在抬高的壓力下進行，得到酰胺I。另一方面，酯VIII可以在極性溶劑諸如醇類象丁醇和乙醇中或在二甲基甲酰胺中、在抬高的溫度優(yōu)選80-130℃下與肼反應，得到酰肼VIII(R＝NHNH2)，其然后可在還原條件下諸如在醇中在回流下用阮內鎳還原為酰胺I。
合成方案3 作為方案1中所示的苯甲醛VI的替換物，還可能使用苯甲酸諸如XI(參見方案2)或芐腈諸如XIV(參見方案3)代替苯甲醛。這些衍生物的制備與取代苯甲醛VI的制備類似地進行。從XI開始，向VII的縮合分兩個階段發(fā)生。首先，苯甲酸XI在肽樣偶聯(lián)中與苯胺VIII反應得到酰胺XII。用于這一反應的常規(guī)條件是例如在Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，第4版，E5，第V章和R.C.Larock，《綜合有機轉化》，VCH出版社，1989年，第972頁以及下列等等中列出的那些。然后在抬高的溫度例如60-180℃下、有或沒有溶劑諸如二甲基甲酰胺、并加入酸諸如乙酸或直接就在乙酸中，環(huán)閉合成苯并咪唑。
苯二胺VIII與芐腈XIV的反應同樣在常規(guī)條件下進行。這可在溶劑諸如二甲基甲酰胺中加入酸進行，或者在多磷酸中在抬高的溫度諸如60-200℃下進行。不過，也可能如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie，E5，第1304頁以及下列等等、《美國化學會會志》1957，427和《有機化學雜志》1987，1017中所述，使用從芐腈制備脒的常規(guī)方法。
上述取代的苯并咪唑I和II是聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC2.4.2.30)酶的抑制劑。
取代苯并咪唑I和II的抑制作用可以使用文獻中公開的酶測定法確定，測定Ki作為效果的量度。以這種方式測量苯并咪唑I和II對聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)酶的抑制作用。
通式I和II的取代苯并咪唑是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)或也叫做聚(ADP-核糖)合酶(PARS)的抑制劑，并因此可用于治療和預防與這些酶的活性增加有關的疾病。
除了酶PARP以外，PARP同工酶也是已知的，諸如象PARP II和PARP III(WO99/64572)。
苯并咪唑I和II還出人意料地顯示出對酶PARP II的抑制作用。
為了使藥物有更大的可忍受性和更少的副作用，可取的是對PARP酶的選擇性抑制。
而在WO97/04771中描述的2-苯基苯并咪唑-4-甲酰胺(NU 1070)以相同數量級的Ki值抑制酶PARP和PARP II，但苯并咪唑I和II在對PARP和PARP II的抑制中顯示出提高的選擇性。
式I和式II化合物可以用于生產用于治療局部缺血后造成的損害和用于預防各種器官中預期的局部缺血的藥物。
本發(fā)明的通式I和II的苯并咪唑因此可用于治療和預防局部缺血、外傷(顱腦外傷)、大量出血、蛛網膜下出血和中風后出現(xiàn)的神經變性疾病，和諸如多梗死性癡呆、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病等神經變性疾病，和癲癇，特別是普遍性癲癇發(fā)作，諸如象小發(fā)作和強直陣攣性癲癇發(fā)作和部分癲癇發(fā)作諸如顳葉，和復雜的部分癲癇發(fā)作，還可用于治療和預防心局部缺血后心臟的損害和腎局部缺血后腎臟的損害，例如急性腎機能不全、急性腎衰竭或腎移植過程中和之后發(fā)生的損害。通式I和II化合物還可用于治療急性心肌梗死和其醫(yī)療溶解(例如用TPA、瑞替普酶、鏈激酶進行的或用激光或Rotablator(腐爛燒蝕材料)機械進行的)過程中和之后出現(xiàn)的損害，和心臟瓣膜置換、動脈瘤切除和心臟移植過程中和之后出現(xiàn)的微梗塞。在臨界狹窄冠狀動脈的再血管形成例如在PTCA和旁路手術中，和在臨界狹窄外周動脈例如腿動脈的再血管形成的情況下，同樣有可能使用本發(fā)明的苯并咪唑I和II進行治療。此外，該苯并咪唑I和II可有益于腫瘤及其轉移的化療，并可用于治療炎癥和風濕性疾病諸如象類風濕性關節(jié)炎，和用于治療糖尿病。
按照本發(fā)明的藥物制劑包含治療有效量的化合物I和II以及常規(guī)藥物賦形劑。
對于局部外用，例如以撒粉、軟膏或噴霧劑形式，活性成分可以常規(guī)濃度存在。活性成分通常以從0.001至1重量％、優(yōu)選0.001至0.1重量％的量存在。
至于內用，制劑以單劑給藥。每kg體重以單劑給藥0.1至100mg。根據疾病的性質和嚴重程度，制劑可以每天給藥1劑或多劑。
對于所需的給藥方式來說合適的是，按照本發(fā)明的藥物制劑包含常規(guī)載體和稀釋劑以及活性成分。對于局部外用，有可能使用藥物賦形劑諸如乙醇、異丙醇、乙氧基化蓖麻油、乙氧基化氫化蓖麻油、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚硬脂酸乙二醇酯、乙氧基化脂肪醇、液體石蠟、凡士林和羊毛脂。適于內用的實例是乳糖、丙二醇、乙醇、淀粉、滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
還可能存在抗氧劑諸如生育酚和丁化羥基甲氧苯和丁化羥基甲苯，調味劑，穩(wěn)定劑，乳化劑和潤滑劑。
制劑中除活性成分以外還存在的物質以及生產藥物制劑期間所用的物質是毒理學上可接受的并且是與特定活性成分相容的。藥物制劑以常規(guī)方式生產，例如通過將活性成分與常規(guī)載體和稀釋劑混合。
藥物制劑可以各種方式給藥，例如口服給藥、胃腸外給藥諸如通過輸液靜脈給藥、皮下注射、腹膜內注射和局部給藥。因此，可能的劑型是片劑、乳液、輸液和注射溶液、糊劑、軟膏劑、凝膠劑、膏霜、洗液、撒粉和噴霧劑。
實施例A聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)酶的抑制a)ELISA測定材料ELISA顯色試劑TMB混合物SIGMA T-854096孔微量滴定板(FALCON微量檢驗III柔性測定板，#3912)用組蛋白(SIGMA，H-7755)涂覆。為此，將組蛋白以50μg/ml的濃度溶于碳酸鹽緩沖液(0.05M Na2HCO3；pH9.4)。該微量滴定板的單個孔各自用150μl這種組蛋白溶液在室溫下溫育至少2小時，或者在4℃下溫育過夜。然后這些孔通過加入存在于碳酸鹽緩沖液中的150μl 1％強度的BSA溶液(SIGMA，A-7888)在室溫下封閉2小時。接下來用洗滌緩沖液(0.05％吐溫10在1×PBS中；PBS(磷酸緩沖鹽水；Gibco，序號10010)0.21g/l KH2PO4，9g/l NaCl，0.726g/l Na2HPO4·7H2O，pH7.4)洗滌三次。洗滌步驟均在微量滴定板洗滌器(“Columbus”微量滴定板洗滌器，SLT-Labinstruments，Austria)中進行。
酶反應需要的是酶反應溶液和底物溶液，在每種情況下都制成預混合物。這些溶液的絕對用量取決于預定的測定孔的數目。
每孔中酶反應溶液的組成為
-4μl PARP反應緩沖液(1M Tris-HCl pH8.0，100mM MgCl2，10mMDTT)-20ng PARP(人或牛的)-4μl活化DNA(1mg/ml；SIGMA，D-4522)-40μl H2O每孔中底物溶液的組成為-5μl PARP反應緩沖液(10x)-0.8μl NAD溶液(10mM，SIGMA N-1511)-44μl H2O將抑制劑溶于1×PARP反應緩沖液中。偶爾用于以更高濃度溶解抑制劑的DMSO最多到2％終濃度是沒有問題的。至于酶反應，將40μl酶反應溶液加入到各孔中并用10μl抑制劑溶液溫育10分鐘。然后通過向每孔中加入50μl底物溶液使酶反應開始。該反應在室溫下進行30分鐘，然后通過用洗滌緩沖液洗滌三次使反應終止。
所用的初級抗體是以1∶5000稀釋的特異性抗-聚(ADP-核糖)抗體。稀釋用抗體緩沖液(BSA在PBS中的1％溶液；0.05％吐溫20)進行。對初級抗體的溫育時間是在室溫下1小時。接下來用洗滌緩沖液洗滌三次后，用以抗體緩沖液1∶10000倍稀釋的次級抗體(抗小鼠IgG，F(xiàn)ab片段，過氧化物酶偶聯(lián)的，Boehringer Mannheim，序號1500.686；抗兔IgG，過氧化物酶偶聯(lián)的，SIGMA，序號A-6154)在室溫下溫育1小時。用洗滌緩沖液洗滌三次后，接著每孔使用100μl顯色試劑(TMB混合物，SIGMA)在室溫下進行約15分鐘的顯色反應。顯色反應通過加入100μl 2MH2SO4終止。之后立即用ELISA滴定板閱讀器(EAR340AT“Easy Reader”，SLT-Labinstruments，Austria)(450nm對620nm)進行測量。
用多種濃度來構建劑量-作用圖，以確定抑制劑的Ki。對于某特定抑制劑濃度獲得一式三份的數值。算術均值使用MicrosoftExcel確定。IC50使用MicrosoftOrigin軟件(5.0版)(“乙狀擬合”)確定。使用“校準抑制劑”將以這種方式計算得到的IC50值轉化為Ki值。“校準抑制劑”也在各項分析中加以測量?！靶室种苿钡腒i值以技術人員熟悉的方式通過Dixon圖表分析用相同的測定系統(tǒng)確定。
b)HTRF(同源時間分辨熒光)測定在HTRFPARP測定中，組蛋白作為用于被PARP修飾的目標蛋白質，間接地用XL665熒光團標記?？贵w直接用銪穴合物標記。如果XL665熒光團在空間上就在鄰近位置，這是通過與組蛋白上的聚(ADP-核糖)的結合確保的，那么能量轉移就是可能的。在665nm下的發(fā)射于是與結合抗體的量成正比，其依次又等同于聚(ADP-核糖)的量。因此，測得的信號相當于PARP活性。除非另有說明，否則所用的材料與在ELISA中所用的(參見上文)相同。
將組蛋白(Sigma M7755)以3mg/ml的濃度溶于Hepes緩沖液(50mM，pH＝7.5)。生物素化用磺基-NHS-LC-生物素(Pierce，#21335T)進行。每摩爾組蛋白使用4摩爾生物素。溫育時間為90分鐘(室溫)。該生物素化組蛋白然后在G25 SF HR10/10柱(Pharmacia，17-0591-01)上用Hepes緩沖液(50mM，pH＝7.0)純化，以除去過量的生物素化試劑。抗-聚(ADP-核糖)抗體使用雙功能偶聯(lián)試劑用銪穴合物標記(Lopez，E.等，《臨床化學》39/2，196-201，1993；美國專利5,534,622)。純化用G25SF HR10/30柱進行。達到每摩爾抗體3.1摩爾穴合物的摩爾比。收率為25％。該綴合物在-80℃下在存在于磷酸鹽緩沖液(0.1M，pH＝7)中的0.1％BSA的存在下儲存。
至于酶反應，用移液管向每孔中加入下列物質-10μl存在于PARP HTRF反應緩沖液(50mM Tris-HCl pH8.0，10mM MgCl2，1mM DTT)中的PARP溶液，其中含有20ng PARP(人或牛的)-10μl存在于PARP HTRF反應緩沖液(50μg/ml)中的活化DNA(SIGMA D4522)-10μl存在于PARP HTRF反應緩沖液(1.25μM)中的生物素化組蛋白-10μl存在于PARP HTRF反應緩沖液中的抑制劑這些試劑預溫育2分鐘，然后通過加入10μl存在于PARP HTRF反應緩沖液(400μM)中的NAD溶液使反應開始。反應時間為在室溫下30分鐘。
然后通過加入10μl存在于“展開”緩沖液(100mM Tris-HCl pH7.2，0.2M KF，0.05％BSA)中的PARP抑制劑(25μM，Ki＝10nM)使反應終止。
然后加入下列物質-10μl EDTA溶液(SIGMA，E-7889，0.5M水溶液)-100μl存在于“展開”緩沖液(15-31.25nM)中的Sa-XL665(Packard Instruments)-50μl存在于“展開”緩沖液(1.6-3.3nM)中的抗-PARP穴合物。
30分鐘(最多4小時)后可以進行測量。測量在“Discovery HTRF微量滴定板分析器”(Packard Instruments)中進行。如對ELISA測定中所述計算Ki值。
實施例B水溶性的測定將要測量的化合物直接溶于固定體積的水中，用醋酸鈉溶液將所得溶液調節(jié)至pH5-6，以便達到要檢測的活性成分濃度。如果測量的物質不是水溶性鹽形式的，就將它溶于最小量的二甲亞砜中，然后用水稀釋(二甲亞砜終濃度≤1％)，之后再次調節(jié)pH。強PARP抑制劑NU 1076(WO 97/04771)顯示溶解度＜0.01％，而本發(fā)明實施例1化合物顯示溶解度＞0.5％。
本發(fā)明的最佳PARP抑制劑是實施例15、16、25、36和37所述的那些。
實施例實施例12-吡啶-4-基苯并咪唑-4-甲酰胺a)2-吡啶-4-基苯并咪唑-4-羧酸乙酯將1g(5.5mmol)2，3-二氨基苯甲酸乙酯和0.7ml(11.3mmol)乙酸溶于15ml乙醇，然后在30分鐘內滴加溶于25ml乙醇中的0.77g(7.2mmol)吡啶-4-甲醛。然后迅速滴加1.44g(7.2mmol)硫酸酮(II)在20ml水中的溶液。該混合物在回流下沸騰2小時。然后使該反應溶液冷卻至50℃，之后加入2.25ml 32％濃度的鹽酸。然后在該溶液仍熱的時候小心地滴加2.13g(8.9mmol)水合硫化鈉和25ml水的溶液。將該混合物攪拌10分鐘。然后將該反應混合物倒入冰水中，將所得沉淀濾出。濾液用碳酸氫鈉水溶液使成堿性并用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌、干燥并真空濃縮。得到1.15g產物。
b)2-吡啶-4-基苯并咪唑-4-卡巴肼將1g(3.7mmol)產物1a溶于30ml丁醇。加入6ml水合肼，該混合物在回流下沸騰8小時。冷卻后，將該反應溶液真空濃縮。殘余物用乙醚攪拌并進行吸濾，得到0.74g產物。
c)2-吡啶-4-基苯并咪唑-4-甲酰胺0.7g(2.8mmol)產物1b和1.5g阮內鎳(在水中的懸浮液)在45ml二甲基甲酰胺/水(2/1)中在100℃下加熱8小時。冷卻并過濾后，濾液用水稀釋，然后吸濾出沉淀。得到0.16g產物。1H-NMR(D6-DMSO)d ＝7.4(1H)，7.85(2H)，7.9(1H)，8.2(2H)，8.8(2H)和9.2(1H)ppm.
實施例22-吡啶-4-基苯并咪唑-4-甲酰胺×2甲磺酸將61mg(0.26mmol)從實施例1得到的化合物溶于1ml四氫呋喃，并加入25mg(0.26mmol)溶于5ml水中的甲磺酸。該混合物然后用水稀釋并冷凍干燥。得到58mg產物。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.6(3H)，6.9(1H)，7.1(1H)，7.3-7.5(3H)，7.8(1H)，8.1(1H)，8.8(1H)，9.0(1H)和9.1(1H)ppm.
實施例32-(苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-4-甲酰胺a)2-(苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-4-羧酸將2g(12mmol)2，3-二氨基苯甲酸甲酯和2g(12mmol)苯并咪唑-5-羧酸依次加入到預熱到90℃的70ml多磷酸中。該混合物然后在200℃下加熱1小時。隨后將該反應混合物冷卻至50-60℃并小心地倒入冰水中。所得沉淀吸濾濾出并干燥。得到2.7g產物。
b)2-(苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-4-羧酸乙酯2.6g(9.3mmol)產物3a在100ml乙醇中攪拌，然后小心地加入10ml濃硫酸。該混合物在回流下沸騰1小時。然后將該反應溶液小心地倒入冰水中。所得溶液用碳酸氫鈉水溶液使成堿性并用乙酸乙酯萃取。將有機相分離、干燥并真空濃縮。得到2.7g產物。
c)2-(苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-4-卡巴肼與1b過程類似，2.6g(8.5mmol)產物3b與水合肼反應。得到1.4g產物。
d)2-(苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與1c過程類似，1.4g產物3c用阮內鎳處理。得到0.65g產物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝7.3(1H)，7.7-7.9(5H)，8.2(1H)，8.4(1H)，8.5(1H)和9.5(1H)ppm.
實施例42-(1-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)苯并咪唑-5-基)-苯并咪唑-4-甲酰胺×3HCla)1-(2-(N，N-二乙氨基)-1-乙基)苯并咪唑-5-羧酸乙酯5.4g(28.4mmol)苯并咪唑-5-羧酸乙酯、9.8g(56.8mmol)N-(2-氯-1-乙基)-N，N-二乙胺和7.9g(56.8mmol)碳酸鉀在100ml二甲基甲酰胺中在100℃下加熱4小時。該混合物然后過濾，濾液真空濃縮，所得殘余物用色譜法純化(流動相乙酸乙酯/丙酮＝1/1)。得到2.6g含有3-(2-(N，N-二乙氨基)-1-乙基)-苯并咪唑-5-羧酸乙酯和該產物的異構體混合物。
b)1-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)苯并咪唑-5-羧酸×2HCl將2.5g(8.6mmol)產物4a溶于50ml乙醇，加入50ml 1M氫氧化鈉溶液后，在回流下沸騰1小時。冷卻后，該反應溶液用稀鹽酸中和并真空濃縮。以這種方式得到的殘余物與四氫呋喃和甲醇的混合物(1/1)一起攪拌并過濾。將濾液真空濃縮，然后溶于水，加入2當量鹽酸后，冷凍干燥。得到3.4g異構體混合物。
c)2-氨基-3-(1-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)苯并咪唑-5-基)酰胺基)苯甲酸甲酯在室溫下向3.3g(9.9mmol)產物4b和100ml無水二甲基甲酰胺的溶液中依次加入1.6g(9.9mmol)2，3-二氨基苯甲酸甲酯、0.44g(3.3mmol)N-羥基苯并三唑(HOBT)和6.2ml(44.4mmol)三乙胺。然后，在15℃下，分批加入1.9g(9.9mmol)N’-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(EDC)。該混合物在室溫下攪拌16小時。然后將該反應混合物真空濃縮。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。分離水相，用碳酸氫鈉水溶液使成堿性并用乙酸乙酯萃取。將該有機相分離，用活性炭處理，過濾，干燥并真空濃縮。得到1.5g產物，為異構體混合物。
d)2-(1-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-4-羧酸甲酯1.5g產物4c在75ml乙酸中在回流下沸騰1小時。該混合物然后真空濃縮。得到2.2g產物。
e)2-(1-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-4-卡巴肼與1b過程類似，2.2g產物4d與水合肼反應。得到粗產物，其不經純化用于下一步反應。
f)2-(1-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)苯并咪唑-5-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×3HCl與1c過程類似，從4e得到的產物用阮內鎳處理。最后將粗產物溶于熱的異丙醇，并加入少量氯化氫的異丙醇溶液。產物隨冷卻結晶。得到0.98g異構體混合物。
MSm/e＝376(M+)。
實施例52-(1-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)吲哚-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺
a)1-(2-N，N-二乙氨基乙-1-基)吲哚-3-醛將1.1g(45.4mmol)氫化鈉(80％濃度)在0℃下分批加入到5g(34.5mmol)吲哚-3-醛在100ml無水四氫呋喃中的溶液中。該混合物然后攪拌15分鐘，之后滴加溶于50ml無水四氫呋喃中的7.4g(68.9mmol)N-(2-氯-1-乙基)-N，N-二乙胺。該混合物隨后在室溫下攪拌16小時。然后向該反應溶液中滴加40ml水(N.B.氫化鈉)，并真空除去有機溶劑。剩余相用水稀釋并用醚萃取。該有機相用2M鹽酸和水洗滌，干燥并真空濃縮。
b)2-(1-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)吲哚-3-基)苯并咪唑-4-羧酸甲酯與方法1a類似，1.9g(7.8mmol)產物5a與1g(6mmol)2，3-二氨基苯甲酸甲酯反應。得到1.5g產物。
c)2-(1-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)吲哚-3-基)苯并咪唑-4-卡巴肼與方法1b類似，1.5g產物5b與水合肼反應。得到0.39g產物。
d)2-(1-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)吲哚-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與方法1c類似，0.35g產物5c用阮內鎳處理。得到0.14g產物。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.1(3H)，2.8-3.2(6H)，4.6(2H)，7.2.-7.4(3H)，7.6-7.9(4H)，8.4(2H)和9.6(1H)ppm.
實施例62-(吡嗪-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺1.68g(7.5mmol)2，3-二氨基苯甲酰胺和3.04g(30mmol)三乙胺在50ml二甲基甲酰胺中的溶液在室溫下攪拌1小時。加入0.93g(7.5mmol)吡嗪-2-羧酸和1.01g(7.5mmol)N-羥基苯并三唑(HOBt)。在室溫下攪拌15分鐘后，將該混合物冷卻至0℃。加入1.44g(7.5mmol)N’-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(EDC)，該混合物在室溫下攪拌16小時。然后將該反應混合物真空濃縮。殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。水相用二氯甲烷萃取。合并后的有機相用硫酸鎂干燥。將真空濃縮后得到的殘余物溶于50ml冰醋酸并回流30分鐘。將該反應混合物真空濃縮，殘余物在二乙醚中攪拌。將沉淀濾出并在40℃下真空干燥。得到1.11g棕色結晶。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝7.42(1H)，7.6-7.9(2H)，7.95(1H)，8.8-8.9(2H)，9.2(1H)，9.7(1H)ppm.MSm/e＝239(M+)實施例7-11與實施例6類似地制備實施例72-(喹啉-6-基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO)δ＝7.4(1H)，7.55-8.2(4H)，8.2-8.3(1H)，8.4-8.7(2H)，8.8-9.2(2H)，9.3(寬峰，1H)，13.0(寬峰，1H)ppm.MSm/e＝288(M+)實施例82-(1-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)吡咯-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.8-1.0(6H)，2.4-2.6(4H)，2.7-2.8(2H)，4.0-4.1(2H)，6.7-6.75(1H)，7.1-7.15(1H)，7.5-7.8(3H)，8.0-8.2(2H)ppm.MSm/e＝326(M++H)實施例92-(1-(N，N-二甲氨基)萘-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×HCl1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.9(3H)，3.0(3H)，7.25-7.3(1H)，7.4-7.7(2H)，7.75(1H)，7.8(1H)，7.8-7.9(2H)，8.2-8.3(2H)ppm.MSm/e＝330(M+)實施例102-吡啶-3-基苯并咪唑-4-甲酰胺1H-NMR(D6-DMSO)δ＝7.25(1H)，7.5-7.7(3H)，7.75(1H)，7.8-8.0(2H)，7.25-7.3(1H)，7.4(1H)ppm.MSm/e＝238(M+)
實施例112-(2-氨基甲基噻唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×HCl1H-NMR(D6-DMSO)δ＝4.0-5.0(寬峰，NH)，4.75(1H)，4.8(1H)，7.5(1H)，7.8(1H)，7.95(1H)，9.0(寬峰)ppm.MSm/e＝273(M+)實施例122-異噁唑-5-基苯并咪唑-4-甲酰胺將0.81g(7.5mmol)氯甲酸乙酯在5ml四氫呋喃中的溶液在-10℃下滴加到0.85g(7.5mmol)異噁唑-5-羧酸和3.79g(37.5mmol)三乙胺在50ml四氫呋喃中的溶液中。在-10℃下攪拌1小時后，加入1.68g(7.5mmol)2，3-二氨基苯甲酰胺。該反應混合物在室溫下攪拌16小時。然后將該反應混合物真空濃縮。殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。水相用二氯甲烷萃取。合并后的有機相用硫酸鎂干燥。將真空濃縮后得到的殘余物溶于10ml冰醋酸并在100℃下攪拌60分鐘。將該反應混合物真空濃縮，殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物溶于異丙醇，將用石油醚產生的沉淀濾出，用石油醚洗滌并在35℃下真空干燥。得到120mg黃色結晶。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝7.3(1H)，7.45-7.5(1H)，7.75-8.0(3H)，8.8(1H)，9.1(1H)ppm.MSm/e＝228(M+)實施例132-(2-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2HCla)2-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氨基)煙酸乙酯×2草酸1.86g(0.01mol)2-氯煙酸乙酯、1.16g(0.01mol)1-(N，N-二乙氨基)-2-氨基乙烷、2.76g(0.02mol)碳酸鉀和一刮勺尖量的18-冠醚-6在50ml二甲基甲酰胺中的混合物在120℃下攪拌6小時。除去固體后，將該反應混合物真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯。有機相用水洗滌、用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將該淡棕色油溶于異丙醇，草酸鹽用草酸沉淀。分離并真空干燥后得到2.2g白色結晶。
b)2-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氨基)煙酸將1.15g(4.33mmol)產物13a游離堿加入到100ml甲醇中，并加入100ml 2M氫氧化鈉溶液。該反應混合物在室溫下攪拌16小時，然后將該反應混合物真空濃縮，并向含水殘余物中加入100ml 2M鹽酸。真空濃縮得到12.47g產物和NaCl的混合物。
c)2-(2-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2HCl0.84g(3.75mmol)2，3-二氨基苯甲酰胺在35ml吡啶中攪拌5分鐘，然后加入0.89g(3.75mmol)產物13b。將該反應混合物攪拌5分鐘并冷卻至0℃。加入0.72g(3.75mmol)N’-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(EDC)后，該反應混合物在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌16小時。將該反應混合物真空濃縮，然后用甲苯真空濃縮兩次。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。水相用1M氫氧化鈉溶液堿化，用固體氯化鈉飽和并用二氯甲烷充分萃取。有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物溶于2ml冰醋酸并在100℃下攪拌1小時。將真空濃縮后的殘余物溶于二氯甲烷，鹽酸鹽用鹽酸醚溶液沉淀并通過過濾濾出，用二乙醚洗滌并在35℃下真空干燥。得到0.52g黃色粉末。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.1-1.3(6H)，3.1-3.3(4H)，3.35-3.5(2H)，4.0-4.15(2H)，7.0-7.1(1H)，7.4-7.5(1H)，7.8-7.95(2H)，8.2-8.3(1H)，8.4(1H)，8.7(1H)，10.6(1H)ppm.MSm/e＝353(M++H)實施例142-(2-((2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2HCl合成與實施例13類似地進行。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.25(6H)，2.6(3H)，3.1-3.25(4H)，3.3-3.45(2H)，3.8-3.9(2H)，7.0-7.1(1H)，7.45-7.55(1H)，7.8(1H)，7.95-8.05(2H)，8.15-8.2(1H)，8.4-8.45(1H)，8.8(寬峰，1H)，
10.55(寬峰，1H)ppm.
MSm/e＝367(M++H)實施例152-(6-((2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2HCl合成與實施例13類似地進行。1H-NMR(D4-甲醇)δ＝1.45(6H)，3.25(3H)，3.3-3.5(6H)，4.2(2H)，7.1(1H)，7.7 (1H)，7.95(1H)，8.05(1H)，8.35(1H)，8.7(1H)ppm.MSm/e＝367(M++H)實施例162-(6-(4-丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺合成與實施例13類似地進行。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.95(3H)，1.7-1.8(2H)，2.7-2.8(2H)，3.0-3.2(6H)，4.5-4.65(2H)，7.15-7.25(1H)，7.4(1H)，7.75-7.95(2H)，8.45(1H)，9.05(1H)，10.95(寬峰，1H)ppm.MSm/e ＝ 365(M++H)實施例172-(2-(3-(N，N-二乙氨基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2HCl合成與實施例13類似地進行。1H-NMR(D4-甲醇)δ＝1.2(6H)，2.0-2.1(2H)，2.85-3.0(6H)，3.6-3.7(2H)，7.7-7.8(1H)，7.3-7.4(1H)，8.1-8.2(2H)，7.75(1H)，7.9(1H)ppm.MSm/e＝367(M++H)實施例182-(3-氨基噻吩-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×HCla)4-叔丁氧基羰基氨基噻吩-3-羧酸
2.76g(0.022mol)4-氨基噻吩-3-羧酸乙酯和4.81g(0.022mol)二碳酸二叔丁酯與一刮勺尖量的4-N，N-二甲氨基吡啶在100ml四氫呋喃中在室溫下攪拌8小時。該反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用5％檸檬酸溶液洗滌三次。有機相用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。將殘余物溶于100ml乙醇，加入100ml 2M氫氧化鈉溶液后，該混合物在室溫下攪拌16小時。真空濃縮后的含水殘余物與100ml 2M鹽酸混合。將沉淀濾出并用水洗滌，在40℃下真空干燥。殘余物用乙酸乙酯過濾。過濾后，將濾液真空濃縮。得到0.85g黃色粉末。
b)2-(3-氨基噻吩-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×HCl將0.35g(3.21mmol)氯甲酸乙酯在5ml二氯甲烷中的溶液在-10℃下滴加到0.78g(3.21mmol)產物18a和1.67g(16.05mmol)三乙胺在25ml二氯甲烷中的溶液中。在-10℃下攪拌1小時后，加入0.72g(3.21mmol)2，3-二氨基苯甲酰胺。該反應混合物在室溫下攪拌16小時。該反應混合物然后真空濃縮。將殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。水相用二氯甲烷萃取。合并后的有機相用硫酸鎂干燥。將真空濃縮后得到的殘余物溶于10ml冰醋酸并在100℃下攪拌30分鐘。將該反應混合物真空濃縮，殘余物溶于少量乙酸乙酯。將用正戊烷產生的沉淀濾出并溶于5ml二氯甲烷。加入5ml 4M二噁烷HCl溶液后，該混合物在室溫下攪拌16小時。將結晶濾出，用二氯甲烷和二乙醚洗滌并在35℃下真空干燥。得到30mg黃褐色結晶。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝7.3-7.4(1H)，7.7-7.8(2H)，7.85-7.9(1H)，8.6(1H)，8.75(1H)ppm.MSm/e＝258(M+)實施例192-(2-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×HCla)2-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氧基)煙酸乙酯×2草酸1.05g(6.28mmol)2-羥基煙酸乙酯、1.64g(6.28mmol)2-溴-N，N-二乙基乙胺×HBr、1.74g碳酸鉀和一刮勺尖量的18-冠醚-6在25ml二甲基甲酰胺中的混合物在室溫下攪拌16小時。然后除去固體，將濾液真空濃縮。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物溶于異丙醇，用草酸沉淀出草酸鹽，分離后，在40℃下真空干燥。得到2.2g白色結晶。
b)2-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氧基)煙酸0.87g(3.27mmol)產物21a與實施例13b類似地進行反應。得到3.54g產物18b和NaCl的混合物。
c)2-(2-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×HCl1.68g(7.5mmol)2，3-二氨基苯甲酰胺和1.79g(7.5mmol)產物21b與實施例13c類似地進行反應。得到390mg黃褐色粉末。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2-1.3(6H)，3.2-3.3(4H)，3.4-3.5(2H)，4.5-4.6(2H)，6.7-6.8(1H)，7.4-7.5(1H)，7.8(1H)，7.9-8.1(2H)，8.3-8.4(1H)，8.7(寬峰，1H)，8.9-9.0(1H)，10.8(寬峰，1H)ppm.MSm/e＝353(M+)實施例202-(1-苯磺?；量?3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺a)1-苯磺?；量?3-甲醛5.91g(0.037mol) 2，5-二甲氧基四氫呋喃-3-甲醛、5.80g(0.037mol)苯磺酰胺和一刮勺尖量的4-甲苯磺酸在50ml甲苯中的溶液帶脫水器回流直到不再分離出水。該反應混合物用水洗滌三次。有機相用硫酸鎂同時加入活性炭和硅膠干燥，并真空濃縮。得到7.68g棕色樹脂。
b)2-(1-苯磺酰基吡咯-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺將1.68g(7.5mmol)2，3-二氨基苯甲酰胺加入到0.84g(15mmol)氫氧化鉀粉末在100ml乙醇中的溶液中。攪拌5分鐘后，迅速滴加1.35g(22.5mmol)冰醋酸，并經過30分鐘滴加產物20a在20ml乙醇中的溶液。然后迅速滴加2.49g(12.5mmol)醋酸銅(II)在20ml水中的溫熱溶液。將該反應混合物回流2小時。將固體濾出。殘余物在二氯甲烷和水之間分配。該混合物用氨水使成堿性。水相用二氯甲烷萃取。合并后的有機相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。得到0.82g黃色結晶。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝7.05(1H)，7.3-7.35(1H)，7.55-7.65(2H)，7.65-7.75(5H)，7.8-7.9(2H)，8.0-8.1(2H)，8.2(1H)，9.3(1H)ppm.
MSm/e＝366(M+)實施例212-吡咯-3-基苯并咪唑-4-甲酰胺0.5g(1.36mmol)產物20b和0.75g碳酸鉀在25ml甲醇和10ml水中的混合物回流2小時。然后真空濃縮該反應混合物。殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取數次。用硫酸鎂干燥后真空濃縮。將殘余物溶于少量乙酸乙酯/四氫呋喃，產物用正戊烷沉淀，通過過濾分離并在30℃下真空干燥。得到80mg黃色結晶。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝6.75(1H)，6.9(1H)，7.2-7.3(1H)，7.5-7.7(2H)，7.7-7.8(2H)，9.4(寬峰，1H)，11.3(寬峰，1H)ppm.MSm/e＝226(M++H)實施例222-(2-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例20b類似地進行合成。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.7(3H)，5.8(寬峰，NH)，7.0-7.4(5H)，8.4(1H)，8.55(1H)，10.9(1H)ppm.MSm/e＝291(M+)實施例232-(吡唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺0.56g(5mmol)4-吡唑羧酸與0.81g(5mmol)羰基二咪唑一起在20ml二甲基甲酰胺中在室溫下攪拌2小時。加入1.12g(5mmol)2，3-二氨基苯甲酰胺在10ml吡啶中的溶液。該反應混合物在50℃下攪拌2小時。然后將該反應混合物真空濃縮，殘余物用水攪拌。將沉淀濾出并在40℃下真空干燥，然后在100℃下在10ml冰醋酸中攪拌。真空濃縮后的殘余物與飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌。過濾后，濾液用甲苯在真空中濃縮數次。殘余物用四氫呋喃攪拌。真空濃縮得到150mg黃色粉末。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝7.2(1H)，7.55-7.7(3H)，7.75(1H)，8.4(2H)，9.3(寬峰，1H)ppm.MSm/e＝291(M+)實施例242-(2-(3-(N，N-二乙氨基)丙-1-基氨基)吡啶-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺a)2-(3-(N，N-二乙氨基)丙-1-基氨基)異煙酸叔丁酯1.02g(4.77mmol)2-氯異煙酸叔丁酯、5ml 3-二乙氨基-1-丙胺、0.66g(4.77mmol)碳酸鉀、一刮勺尖量的銅粉和1刮勺尖量的18-冠醚-6回流4小時。該反應混合物經快速色譜法(甲苯/四氫呋喃/甲醇，4/1/1+2.5％三乙胺)得到0.69g淡棕色油。
b)2-(3-(N，N-二乙氨基)丙-1-基氨基)異煙酸×HCl0.5g(1.63mmol)產物24a在7.5ml二噁烷和7.5ml 2M鹽酸中的溶液在100℃下攪拌1小時。將該反應混合物真空濃縮，殘余物在50℃下真空干燥，得到0.43g米色結晶。
c)2-(2-(3-(N，N-二乙氨基)丙-1-基氨基)吡啶-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺將0.36g(1.25mmol)產物24b加入到10ml二甲基甲酰胺和吡啶的混合物(1/1)中并攪拌15分鐘。加入0.21g(1.31mmol)羰基二咪唑后，該反應混合物在室溫下攪拌1小時。然后加入0.28g(1.25mmol)2，3-二氨基苯甲酰胺在5ml二甲基甲酰胺/吡啶中的溶液。該反應混合物在50℃下攪拌2小時。該反應混合物真空濃縮后的殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機相分離，用硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物在20ml冰醋酸中在100℃下攪拌1小時。該反應混合物真空濃縮后的殘余物利用快速色譜法純化(甲苯/四氫呋喃/甲醇，4/1/1+2.5％三乙胺)。將以這種方式得到的產物溶于少量丙酮。將用二乙醚得到的沉淀分離并在40℃下真空干燥。得到0.22g黃色粉末。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.15-1.25(6H)，1.9-2.05(2H)，3.0-3.2(8H)，7.1(1H)，7.3-7.35(2H)，7.8(1H)，7.9(1H)，7.95(1H)，8.2(1H)，9.3 (1H)，14.0(1H)ppm.
MSm/e＝366(M+)實施例252-(2-((2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×1/2富馬酸與實施例24類似地進行合成。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2-1.35(6H)，3.2(3H)，3.2-3.5(4H)，3.95-4.05(4H)，6.65(2H)，7.4(1H)，7.5(2H)，7.6(1H)，7.75-7.85(2H)，7.9(1H)，8.3(1H)，9.25(1H)，14.0(1H)ppm.
MSm/e＝366(M+)實施例262-(2-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氨基)吡啶-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2HCl與實施例24類似地進行合成。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.0-1.05(6H)，3.3-3.45(4H)，3.9-4.1(4H)，6.65(1H)，7.25-7.4(2H)，7.5(1H)，7.55-7.65(2H)，7.75(1H)，7.85(1H)，7.9-8.0(1H)，8.05(1H)，8.1-8.25(2H)，9.0(1H)，10.55(寬峰，1H)ppm.MSm/e＝353(M++H)實施例272-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例24類似地進行合成。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.7-1.8(4H)，2.55-2.7(4H)，2.75(2H)，3.5(2H)，6.9(1H)，7.25(1H)，7.3-7.45(2H)，7.75(1H)，7.85-7.95(2H)，8.15(1H)，9.25(1H)ppm.MSm/e＝351(M+)
實施例282-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-基氨基)吡啶-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2富馬酸與實施例24類似地進行合成。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.7-2.85(2H)，2.45-2.8(13H)，3.25-3.4(2H)，6.6(4H)，6.95(寬峰，1H)，7.25(1H)，7.3(1H)，7.4(1H)，7.8(1H)，7.85-7.95(2H)，8.15(1H)，9.25(寬峰，1H)，13.8(寬峰，1H)ppm.MSm/e＝394(M++H)實施例292-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例24類似地進行合成。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.65-1.8(4H)，2.5-2.6(4H)，2.65-2.75(2H)，3.55-3.7(2H)，6.65-6.75(2H)，7.35(1H)，7.5-7.6(2H)，7.75-7.85(2H)，7.9(1H)，9.3(寬峰，1H)ppm.MSm/e＝351(M++H)實施例302-(6-(3-(N，N-二乙氨基)丙-1-基氨基)吡啶-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例24類似地進行合成。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝MSm/e＝367(M++H)實施例312-(6-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氨基)吡啶-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×1/2富馬酸與實施例24類似地進行合成。
1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.95-1.1(6H)，2.65-2.8(6H)，3.55-3.7(2H)，6.55(1H)，6.7(1H)，7.3(1H)，7.5-7.6(2H)，7.7-7.8(2H)，7.9(1H)，9.3(寬峰，1H)ppm.
MSm/e＝353(M++H)實施例322-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-基氨基)吡啶-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例24類似地進行合成。
MSm/e＝394(M++H)實施例332-(6-(2-((N，N-二乙氨基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×3富馬酸與實施例24類似地進行合成。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.05-1.2(6H)，3.0-3.1(6H)，3.15(3H)，4.0-4.15(2H)，6.6(6H)，6.75-6.85(2H)，7.05(寬峰，1H)，7.35(1H)，7.65-7.8(4H)，7.9(1H)，8.2(寬峰，1H)，9.3(寬峰，1H)ppm.MSm/e＝367(M++H)實施例342-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)吡啶-5-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2HCla)6-(4-苯基哌嗪-1-基)煙酸乙酯3.72g(0.02mol)6-氯煙酸乙酯和6.44g(0.04mol)N-苯基哌嗪的混合物在100℃下攪拌1小時。將該反應混合物真空濃縮。殘余物用異丙醇攪拌。得到7.8g黃色固體。
b)6-(4-苯基哌嗪-1-基)煙酸與實施例13b類似地得到2.8g產物34b。
c)2-(6-(4-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺2.27g(0.008mol)產物34b和1.79g(0.008mol)2，3-二氨基苯甲酰胺與實施例24c類似地進行反應。得到0.25g棕色固體。1H-NMR(D4-甲醇)δ＝3.85-3.95(4H)，4.35-4.45(4H)，7.35(1H)，7.55-7.7(4H)，7.75-7.85(2H)，7.95(1H)，8.05(1H)，8.2(1H)，9.05(1H)ppm.MSm/e＝399(M++H)實施例352-(6-(4-芐基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2HCl與實施例34類似地進行合成。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝3.0-3.2(2H)，3.3-3.45(2H)，3.5-3.6(2H)，4.4(2H)，4.55-4.7(2H)，7.2(1H)，7.4-7.5(4H)，7.7(2H)，7.75(1H)，7.8(1H)，7.85(1H)，8.5(1H)，8.8(寬峰，1H)，9.1(1H)，10.4(寬峰，1H)ppm.MSm/e＝412(M+)實施例362-(6-(4-叔丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例34類似地進行合成。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.4(9R)，3.0-3.2(2H)，3.45-3.7(4H)，4.5-4.7(2H)，7.15(1H)，7.3(1H)，7.7-7.75(2H)，7.8(1H)，8.45(1H)，9.05(1H)，9.3(1H)，10.7(寬峰，1H)ppm.MSm/e ＝ 379(M++H)實施例372-(6-(4-正丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×HCl與實施例34類似地進行合成。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝0.9-1.0(3H)，1.35(2H)，1.75(2H)，3.0-3.2(4H)，3.5-3.7(4H)，4.5-4.7 (2H)，7.25(1H)，7.55(1H)，7.8-8.0(3H)，8.5-8.7(2H)，9.15(1H)，11.4(寬峰，1H)ppm.MSm/e＝378(M+)實施例382-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例34類似地進行合成。
MSm/e＝322(M++H)實施例392-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例34類似地進行合成。
MSm/e＝308(M++H)實施例402-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例34類似地進行合成。
MSm/e＝351(M++H)實施例412-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例34類似地進行合成。
MSm/e＝323(M++H)實施例422-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例34類似地進行合成。
MSm/e＝337(M++H)實施例432-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例34類似地進行合成。
MSm/e＝351(M++H)實施例44
2-(6-(2-(哌啶-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例34類似地進行合成。
MSm/e＝365(M++H)實施例452-(6-(3-(N，N-二甲氨基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例34類似地進行合成。
MSm/e＝367(M++H)實施例462-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例34類似地進行合成。
MSm/e＝394(M++H)實施例472-(6-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例34類似地進行合成。
MSm/e＝353(M++H)實施例482-(6-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氧基)吡啶-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×富馬酸a)6-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氧基)吡啶甲酸叔丁酯將1.03g(8.82mmol)2-二乙氨基乙醇加入到25ml二甲基甲酰胺中。在室溫下加入0.22g(9.26mmol)氫化鈉(在白色油中的60％懸浮液)。在室溫下攪拌30分鐘后，滴加2.03g(8.882mmol)6-溴吡啶甲酸叔丁酯在20ml二甲基甲酰胺中的溶液。該反應混合物在室溫下攪拌16小時。過量氫化鈉用水分解后，將該反應混合物真空濃縮。殘余物用快速色譜法純化(甲苯/四氫呋喃/甲醇，4/1/1+2.5％三乙胺)。得到0.67g淡棕色油。
b)0.55g(2.07mmol)產物42a在7.5ml二噁烷和7.5ml 2M鹽酸中的溶液在100℃下攪拌3小時。將該反應混合物真空濃縮，殘余物在50℃下真空干燥，得到0.58g黃色樹脂。
c)2-(6-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氧基)吡啶-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×富馬酸0.49g(1.78mmol)產物42b和0.40g(1.78mmol)2，3-二氨基苯甲酰胺與實施例24c類似地進行反應。將殘余物溶于異丙醇，用富馬酸沉淀出富馬酸鹽。得到40mg黃色粉末。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.1-1.3(6H)，3.1-3.25(4H)，3.4-3.5(2H)，4.85-5.0(2H)，7.05(1H)，7.4(1H)，7.8-8.0(4H)，8.1(1H)，9.3(寬峰，1H)，13.5(寬峰，1H)ppm.MSm/e＝354(M++H)實施例492-(6-(2-(哌啶-1-基)乙-1-基氧基)吡啶-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺a)6-(2-(哌啶-1-基)乙-1-基氧基)吡啶甲酸乙酯×HCl1.50g(9mmol)6-羥基吡啶甲酸乙酯、1.33g(9mmol)2-氯乙基哌啶、2.49g(18mmol)碳酸鉀和一刮勺尖量的18-冠醚-6在25ml二甲基甲酰胺中的混合物在120℃下攪拌6小時。除去固體后，將該反應混合物真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，并加入1M鹽酸醚溶液至混濁。用二乙醚沉淀出鹽酸鹽。過濾并用四氫呋喃洗滌后，殘余物在35℃下真空干燥。得到1.97g白色結晶。
b)6-(2-(哌啶-1-基)乙-1-基氧基)吡啶甲酸1.77g(5.62mmol)產物43a在25ml乙醇中與25ml 2M氫氧化鈉溶液一起在室溫下攪拌過夜。將該反應混合物與25ml 2M鹽酸混合，然后真空濃縮。殘余物用二甲基甲酰胺萃取，將濾液真空濃縮。將殘余物溶于少量乙醇，產物用二乙醚沉淀。得到1.13g米色粉末。
c)2-(6-(2-(哌啶-1-基)乙-1-基氧基)吡啶-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×1/2富馬酸1.08g(4.31mmol)產物43b和0.97g(4.31mmol)2，3-二氨基苯甲酰胺與實施例24c類似地進行反應。利用快速色譜法進行純化(甲苯/四氫呋喃/甲醇，4/1/1+2.5％三乙胺)。將以這種方式得到的粗產物溶于異丙醇，用富馬酸沉淀出半富馬酸鹽。得到0.71g米色結晶。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.35-1.45(2H)，1.45-1.6(4H)，1.55-1.75(4H)，1.85-1.95(2H)，4.6-4.75(2H)，6.6(1H)，7.0(1H)，7.4(1H)，7.8-7.95(4H)，8.05(1H)，9.3(1H)ppm.MSm/e＝366(M++H)實施例502-(6-(3-(N-芐基-N-甲氨基)丙-1-基氧基)吡啶-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例49類似地進行合成。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝2.3-2.4(2H)，2.7(3H)，4.3-4.5(4H)，4.6-4.7(2H)，7.0(1H)，7.35-7.45(4H)，7.55-7.65(2H)，7.8-8.0(4H)，8.1-8.15(1H)，9.1(1H)，11.0(1H)ppm.MSm/e＝416(M++H)實施例512-(6-(3-(N，N-二乙氨基)丙-1-基氧基)吡啶-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例49類似地進行合成。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2-1.3(6H)，2.15-2.25(2H)，3.1-3.4(6H)，4.6-4.7(2H)，7.0(1H)，7.4(1H)，7.8-8.0(4H)，8.1(1H)，9.2(1H)，10.0(寬峰，1H)ppm.MSm/e＝368(M++H)
實施例522-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-基氧基)吡啶-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×2富馬酸與實施例49類似地進行合成。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.9-2.0(2H)，2.25(3H)，3.3-3.6(10H)，4.5-4.6(2H)，6.6(4H)，7.0(1H)，7.45(1H)，7.8(1H)，7.9-7.95(2H)，8.0(1H)，9.3(1H)ppm.Msm/e＝395(M++H)實施例532-(6-(3-(N，N-二乙氨基)丙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×HCl與實施例49類似地進行合成。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.2-1.3(6H)，2.1-2.25(2H)，3.1-3.25(6H)，4.4-4.5(2H)，7.1(1H)，7.4(1H)，7.7-7.8(2H)，7.9(1H)，8.6(1H)，9.05(1H)，9.1(1H)，10.3(1H)ppm.MSm/e＝367(M++H)實施例542-(6-(芐氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例49類似地進行合成。
MSm/e＝345(M++H)實施例552-(6-(3-(N-芐基-N-甲氨基)丙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例49類似地進行合成。
MSm/e＝416(M++H)實施例562-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例49類似地進行合成。
MSm/e＝395(M++H)實施例572-(6-(2-哌啶-乙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例49類似地進行合成。
MSm/e＝366(M++H)實施例582-(6-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺×HCl與實施例49類似地進行合成。
MSm/e＝254(M++H)實施例592-(6-(4-芐基氨基苯氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺與實施例49類似地進行合成。
MSm/e＝436(M++H)實施例60-133的合成利用下列一般方法以自動平行合成進行將醛(0.2mmol)和2，3-二氨基苯甲酰胺(0.2mmol)與Na2S2O5(0.26mmol)一起加入到5ml二甲基甲酰胺中并在140℃下攪拌2小時。將真空除去溶劑后的殘余物溶于二氯甲烷并用水和1N含水HCl洗滌。含水HCl相用飽和碳酸氫鈉溶液中和并用二氯甲烷萃取。將有機相真空濃縮，粗產物然后用色譜法純化。
實施例602-(2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝319(M++H)實施例612-(1-(4-氟苯基)-5-甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝336(M++H)
2-(2-甲基吲哚-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝291(M++H)實施例762-(3-苯基吡唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝304(M++H)實施例772-(6-甲氧羰基吲哚-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝335(M++H)實施例782-(2-乙基咪唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝255(M++H)實施例792-(4-(2，6-二氟苯基-1-羰基)-1-甲基吡咯-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝381(M++H)實施例802-(4-(4-氟苯基-1-羰基)-1-甲基吡咯-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝363(M++H)實施例812-(1-甲基-4-(苯基-1-羰基)吡咯-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝345(M++H)實施例822-(1-(4-氯苯基)吡咯-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝338(M++H)
2-(吲哚-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝277(M++H)實施例902-(1-(4-氯-2-硝基苯基)吡咯-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝385(M++H)實施例912-(6-甲基吡啶-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝253(M++H)實施例922-(1-(芐基氨基羰基甲基)吡咯-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝374(M++H)實施例932-(4-甲基-5-(4-三氟甲基苯基)異噁唑-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝387(M++H)實施例942-(1-苯基吡唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝304(M++H)實施例952-(1-(4-氯苯基)吡唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝339(M++H)實施例96
2-(5-甲基-1-苯基吡唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝318(M++H)實施例972-(1-(3-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)吡咯-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝359(M++H)實施例982-(1-(4-甲苯磺酰基)吲哚-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝431(M++H)實施例992-(5-甲氧基吲哚-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝307(M++H)實施例1002-(2-苯基咪唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝304(M++H)實施例1012-(1-(2-硝基苯基磺?；?吡咯-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝412(M++H)實施例1022-(4-溴-1-(4-氯苯基甲基)吡唑-5-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝431(M++H)實施例1032-(2-(4-氟苯基羰基)苯并呋喃-5-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝400(M++H)
MSm/e＝242(M++H)實施例1112-(1-(2-氯苯基)-5-三氟甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝407(M++H)實施例1122-(1-(2，4-二氯苯基)-5-三氟甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝441(M++H)實施例1132-(1-叔丁基吡唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝284(M++H)實施例1142-(5-甲基咪唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝242(M++H)實施例1152-(4-氯-5-硝基苯并噻吩-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝374(M++H)實施例1162-(1-二甲氨基-3-甲氧基異喹啉-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝362(M++H)實施例1172-(1-苯二酰亞氨基丁基吲哚-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝478(M++H)
實施例1322-(1-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基吡唑-4-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝402(M++H)實施例1332-(4-甲基-5-苯基異噁唑-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺MSm/e＝319(M++H)本發(fā)明的下列化合物可以用上文中所述的方法類似地制備1、2-吡啶-2-基苯并咪唑-4-甲酰胺2、2-(2-(2-(N，N-二甲氨基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺3、2-(2-(2-吡咯烷-1-基乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺4、2-(2-(2-哌啶-1-基乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺5、2-(2-(2-高哌啶-1-基乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺6、2-(2-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺7、2-(2-(2-哌嗪-1-基-乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺8、2-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺9、2-(2-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺10、2-(2-(2-(N，N-二甲氨基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺
11、2-(2-(2-吡咯烷-1-基乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺12、2-(2-(2-哌啶-1-基乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺13、2-(2-(2-高哌啶-1-基乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺14、2-(2-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺15、2-(2-(2-哌嗪-1-基乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺16、2-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺17、2-(2-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺18、2-(2-(3-(N，N-二甲氨基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺19、2-(2-(3-吡咯烷-1-基丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺20、2-(2-(3-哌啶-1-基丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺21、2-(2-(3-高哌啶-1-基丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺22、2-(2-(3-(4-苯基哌啶-1-基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺23、2-(2-(3-哌嗪-1-基丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺24、2-(2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺25、2-(2-(3-(4-芐基哌嗪-1-基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺26、2-喹喔啉-2-基苯并咪唑-4-甲酰胺27、2-苯并呋喃-2-基苯并咪唑-4-甲酰胺28、2-苯并三唑-5-基苯并咪唑-4-甲酰胺29、2-噻唑-2-基苯并咪唑-4-甲酰胺30、2-噠嗪-4-基苯并咪唑-4-甲酰胺31、2-(1-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基)吡咯-2-基)苯并咪唑-4-甲酰胺32、2-(4-羥基吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺33、2-(4-甲氧基吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺34、2-(4-芐氧基吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺35、2-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺36、2-(4-(2-(N，N-二乙氨基)乙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺37、2-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺38、2-(4-(3-(N，N-二乙氨基)丙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺39、2-(4-(2-吡咯烷-1-基乙-1-基)羥吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺40、2-(4-(3-吡咯烷-1-基丙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺41、2-(4-(2-哌啶-1-基乙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺42、2-(4-(3-哌啶-1-基丙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺43、2-(4-(2-哌嗪-1-基乙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺
44、2-(4-(3-哌嗪-1-基丙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺45、2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺46、2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺47、2-(4-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺48、2-(4-(3-(4-芐基哌嗪-1-基)丙-1-基氧基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺49、2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺50、2-(4-(4-芐基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺51、2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺52、2-(4-(4-丁基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺53、2-(6-(3-(N，N-二甲氨基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺54、2-(6-((3-(N，N-二甲氨基)丙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺55、2-(6-(2-(N，N-二甲氨基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺56、2-(6-((2-(N，N-二甲氨基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺57、2-(6-(3-(哌嗪-1-基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺58、2-(6-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺59、2-(6-(3-(4-芐基哌嗪-1-基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺60、2-(6-((3-(哌嗪-1-基)丙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺61、2-(6-((3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺62、2-(6-((3-(4-芐基哌嗪-1-基)丙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺63、2-(6-(3-(高哌嗪-1-基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺64、2-(6-(3-(4-甲基高哌嗪-1-基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺65、2-(6-(3-(4-乙基高哌嗪-1-基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺66、2-(6-(3-(4-芐基高哌嗪-1-基)丙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺67、2-(6-((3-(高哌嗪-1-基)丙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺68、2-(6-((3-(4-甲基高哌嗪-1-基)丙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺69、2-(6-((3-(4-乙基高哌嗪-1-基)丙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺70、2-(6-((3-(4-芐基高哌嗪-1-基)丙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺71、2-(6-(2-(哌嗪-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺72、2-(6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺73、2-(6-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺74、2-(6-(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺
75、2-(6-((2-(哌嗪-1-基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺76、2-(6-((2-(甲基哌嗪-1-基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺77、2-(6-((2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺78、2-(6-((2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺79、2-(6-(2-(高哌嗪-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺80、2-(6-(2-(4-甲基高哌嗪-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺81、2-(6-(2-(4-乙基高哌嗪-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺82、2-(6-(2-(4-芐基高哌嗪-1-基)乙-1-基氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺83、2-(6-((2-(高哌嗪-1-基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺84、2-(6-((2-(4-甲基高哌嗪-1-基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺85、2-(6-((2-(4-乙基高哌嗪-1-基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺86、2-(6-((2-(4-芐基高哌嗪-1-基)乙-1-基)甲氨基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺87、2-(6-(高哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺88、2-(6-(4-甲基高哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺89、2-(6-(4-乙基高哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺90、2-(6-(4-丙基高哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺91、2-(6-(4-丁基高哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺
92、2-(6-(4-叔丁基高哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺93、2-(6-(4-苯基高哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺94、2-(6-(4-芐基高哌嗪-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺95、2-(6-(高哌啶-1-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺96、2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)苯并咪唑-4-甲酰胺
權利要求
1.式I或式II化合物 其中A是萘、單環(huán)芳族、二環(huán)和三環(huán)芳族或部分芳族雜環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)體系包含最多15個碳原子和不超過4個選自N、O、S的雜原子，且環(huán)另外可帶有最多2個橋氧基，且A還可被最多3個不同或相同的R3基以及1個R4基取代，和R1是氫、氯、氟、溴、碘、支鏈和直鏈C1-C6烷基、OH、硝基、CF3、CN、NR11R12、NH-CO-R13、O-C1-C4烷基，其中R11和R12彼此獨立地為氫或C1-C4烷基，而R13是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基-苯基或苯基，和R2是氫、支鏈和直鏈C1-C6烷基，和R3是氫、氯、溴、碘、氟、CF3、OCF3、硝基、NH2、CO-R8、CO2-R8、SO2-R8、OH、O-C1-C4烷基、O-C0-C4-烷基-苯基、飽和、不飽和或部分不飽和的且還可被R33基取代的C1-C6鏈、苯基，此時苯環(huán)還可被最多3個相同或不同的R31基取代、以及可被最多3個R32基取代的吡啶基，和R31是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，和R32是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2、CN，和R33是CO-NH-R8、OH、O-C1-C6烷基、O-CO-R8，和R4是氫和-(D)p-(E)s-(CH2)q-B，其中D是S、NR43和OE是苯基，和s是0和1，和B是NR41R42和 和p可以是0和1，和q可以是0、1、2、3或4，和R41可以是氫、C1-C6烷基、(CH2)r-G，和R42可以是氫、C1-C6烷基、-CO-R8、SO2-R8、CO2-R8、-(C＝NH)-R8和-(C＝NH)-NHR8，和R41和R42可以形成鄰苯二甲?；?，和R43可以是氫和C1-C4烷基，和r可以是0、1、2、3、4，和G可以是還可帶有最多2個R基的苯基、NR11R12、NH-C1-C4烷基-苯基、吡咯烷、哌啶、1，2，5，6-四氫吡啶、嗎啉、高哌啶、還可被C1-C6烷基取代的哌嗪、以及還可被C1-C6烷基取代的高哌嗪，和R7可以是氫、C1-C6烷基、苯基，環(huán)上還可能被最多2個R71基取代，和R71可以是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，和R8可以是C1-C6烷基、CF3、NR11R12、苯基、C1-C4烷基-苯基，環(huán)上還可能被最多2個R81基取代，和R81可以是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，和R9可以是氫、CO-R8、SO2-R8、CO2-R8、C1-C6烷基、C1-C4烷基-苯基和苯基，苯環(huán)上還可能被最多2個R91基取代，和R91可以是OH、C1-C6烷基、O-C1-C4烷基、氯、溴、碘、氟、CF3、硝基、NH2，及其互變異構形式，可能的對映和非對映形，以及其藥物前體。
2.如權利要求1所述的式I或式II化合物，其中R1可以是氫，和R2可以是氫和C1-C4烷基，和D可以是NR43和O，和p可以是0和1，和s可以是0，和當p為0時，q可以是0、1和2，或者當p為1時，q可以是2和3，和R42和R43可以彼此獨立地為氫和C1-C4烷基，和R7可以是氫和苯基，和R9可以是氫、C1-C4烷基和C0-C4烷基-苯基。
3.如權利要求1或2所述的式I或式II化合物，其中A具有下列含義吲哚、苯并咪唑、吡咯、咪唑、呋喃、噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、吡唑、噻唑、苯并噻唑、鄰苯二甲酰亞胺、吲唑、苯并三唑、酞嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、吡啶、喹啉、嘧啶、噠嗪、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、萘、異噁唑、噁唑、咪唑并吡啶、吡嗪。
4.如權利要求2所述的式I或式II化合物，其中A具有下列含義吡啶、噻吩、噻唑、呋喃、吲哚、噁唑、吡唑、吡咯、苯并呋喃、咪唑、苯并噻吩、異噁唑、吡嗪、嘧啶、噠嗪、喹啉，且雜環(huán)系統(tǒng)可以被最多3個R3基和1個R4基取代，其中R3是氫、氯、溴、碘、氟、COR8、RO2R8、SO2R8、C1-C4烷基-苯基、飽和、不飽和或部分不飽和的且還可被O-CO-R8基取代的C1-C6鏈，苯基，此時苯環(huán)還可被最多3個相同或不同的R31基取代、以及可被最多3個相同或不同的R32基取代的吡啶基，和R4是氫和(D)p-(E)s-(CH2)q-B，但R3和R4不同時為氫。
5.如權利要求2所述的式I或式II化合物，其中A具有下列含義吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、喹啉、噻唑、噻吩、吡咯和吡唑，且雜環(huán)系統(tǒng)可以被R3基和R4基取代，其中R3是氫、氯、溴、碘、氟、C1-C4烷基，和R4是(D)p-(E)s-(CH2)q-B。
6.如權利要求2所述的式I或式II化合物，其中A可以是吡啶、噻吩和噻唑，且雜環(huán)系統(tǒng)被R4基取代，其中R4是(D)p-(E)s-(CH2)q-B，而R3是氫。
7.一種藥物，它包含權利要求1-3任一項所述的化合物以及常規(guī)載體和賦形劑。
8.權利要求1-6任一項所述的式I或式II化合物在生產用于治療神經變性疾病和神經元損害的藥物中的用途。
9.如權利要求8所述的用途，用于治療因局部缺血、外傷或大量出血導致的神經變性疾病和神經元損害。
10.如權利要求8所述的用途，用于治療中風和顱腦外傷。
11.如權利要求8所述的用途，用于治療早老性癡呆、帕金森氏病和杭廷頓氏舞蹈病。
12.權利要求1-6任一項所述的式I或式II化合物在生產用于治療或預防因局部缺血引起的損害的藥物中的用途。
13.權利要求1-6任一項所述的式I或式II化合物在生產用于治療癲癇，特別是普遍性癲癇發(fā)作，諸如象小發(fā)作和強直陣攣性癲癇發(fā)作和部分癲癇發(fā)作諸如顳葉性和復雜的部分癲癇發(fā)作的藥物中的用途。
14.權利要求1-6任一項所述的式I或式II化合物在生產用于治療腎局部缺血后的腎臟損害和用于腎移植過程中和之后的治療的藥物中的用途。
15.權利要求1-6任一項所述的式I或式II化合物在生產用于治療心局部缺血后的心臟損害的藥物中的用途。
16.權利要求1-6任一項所述的式I或式II化合物在生產用于治療諸如象在心臟瓣膜置換、動脈瘤切除和心臟移植過程中和之后出現(xiàn)的微梗塞的藥物中的用途。
17.權利要求1-6任一項所述的式I或式II化合物在生產用于治療與臨界狹窄冠狀動脈的再血管形成諸如象在PTCA和旁路手術中出現(xiàn)的或臨界狹窄外周動脈尤其是腿動脈的再血管形成有關的疾病的藥物中的用途。
18.權利要求1-6任一項所述的式I或式II化合物在生產用于治療急性心肌梗死及其醫(yī)學或機械溶解過程中和之后出現(xiàn)的損害的藥物中的用途。
19.權利要求1-6任一項所述的式I或式II化合物在生產用于治療腫瘤及其轉移的藥物中的用途。
20.權利要求1-6任一項所述的式I或式II化合物在生產用于治療膿毒癥和膿毒性休克的藥物中的用途。
21.權利要求1-6任一項所述的式I或式II化合物在生產用于治療免疫學疾病諸如炎癥和風濕性疾病諸如象類風濕性關節(jié)炎的藥物中的用途。
22.權利要求1-6任一項所述的式I或式II化合物在生產用于治療糖尿病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的苯并咪唑,它們的制備以及它們作為聚(ADP－核糖)聚合酶或PARP(EC 2.4.2.30)酶抑制劑用于生產藥物的用途。
文檔編號A61P13/12GK1353695SQ00808364
公開日2002年6月12日 申請日期2000年4月27日 優(yōu)先權日1999年5月7日
發(fā)明者W·魯比什, M·考克, T·霍格, R·格蘭戴爾, U·霍爾贊坎普, S·舒爾茨, R·穆勒 申請人:巴斯福股份公司