專利名稱：取代的二環(huán)雜環(huán)、它們的制備方法和它們作為抗肥胖與降血膽固醇劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的抗肥胖與降血膽固醇化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和含有它們的藥學(xué)上可接受的組合物。更確切地，本發(fā)明涉及新穎的通式(I)的β-芳基-α-氧基取代的烷基羧酸、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和含有它們的藥學(xué)上可接受的組合物。 本發(fā)明還涉及用于上述新穎的化合物、它們的類似物、它們的衍生物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和含有它們的藥學(xué)上可接受的組合物的制備方法。
本發(fā)明還涉及新穎的中間體、它們的制備方法和它們在式(I)化合物制備中的用途。
本發(fā)明化合物降低總膽固醇(TC)，增加高密度脂蛋白(HDL)，減少低密度脂蛋白(LDL)，這對冠心病和動脈粥樣硬化具有有益效果。
通式(I)化合物可用于減少體重，用于治療和/或預(yù)防疾病，例如高血壓、冠心病、動脈粥樣硬化、中風(fēng)、外周血管疾病和有關(guān)障礙。這些化合物可用于家族性高膽固醇血、高甘油三酯血的治療和致動脈粥樣化脂蛋白VLDL(極低密度脂蛋白)與LDL的降低。本發(fā)明化合物可以用于某些腎疾病的治療，包括腎小球性腎炎、腎小球性硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化和腎病。通式(I)化合物還可用于胰島素抗性(II型糖尿病)、苗條蛋白抗性、葡萄糖耐量減低、脂血癥、涉及X綜合征的障礙(例如高血壓、肥胖、胰島素抗性、冠心病和其他心血管障礙)的治療和/或預(yù)防。這些化合物還可以作為醛糖還原酶抑制劑用于提高癡呆患者的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥、涉及內(nèi)皮細(xì)胞活化的障礙、牛皮癬、多囊卵巢綜合征(PCOS)、炎性腸疾病、骨質(zhì)疏松、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、動脈硬化、視網(wǎng)膜病、黃瘤、炎癥和癌癥。本發(fā)明化合物在用于上述疾病的治療和/或預(yù)防時(shí)，可以結(jié)合/伴隨使用一種或多種HMG CoA還原酶抑制劑、降血脂/降血脂蛋白劑，例如貝特酸(fibric acid)衍生物、煙酸、考來烯胺、考來替泊和普羅布考。
背景技術(shù)：
動脈粥樣硬化和其他外周血管疾病是影響成千上萬人生命質(zhì)量的主要原因。因此，針對理解高膽固醇血與高脂血的病因?qū)W和有效治療策略的發(fā)展已經(jīng)引起普遍關(guān)注。
高膽固醇血已被定義為血漿膽固醇水平超過所謂“正常”水平的任意規(guī)定值。最近已為人們所接受的是，“理想”的血漿膽固醇水平大大低于總?cè)丝诘摹罢！蹦懝檀妓?，冠狀動脈疾病(CAD)的危險(xiǎn)隨著膽固醇水平升至“最優(yōu)”(或“理想”)值以上而增加。特別是關(guān)于具有多種危險(xiǎn)因素的個(gè)體，在高膽固醇血與CAD之間清楚地存在明確的因果關(guān)系。大多數(shù)膽固醇與各種脂蛋白形成酯化形式而存在，例如低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)、高密度脂蛋白(HDL)和部分極低密度脂蛋白(VLDL)。研究清楚地表明，在CAD及動脈粥樣硬化與血清HDL-膽固醇濃度之間存在反比關(guān)系(Stampfer等《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》325(1991)，373-381)，CAD的危險(xiǎn)隨著LDL與VLDL水平的增加而增加。
在CAD中，一般在頸動脈、冠狀動脈和腦動脈中可以見到“脂紋”，它們主要是游離的和酯化的膽固醇。Miller等(《英國醫(yī)學(xué)雜志》282(1981)，1741-1744)已經(jīng)指出，HDL微粒的增加可以減少人冠狀動脈中狹窄部位的數(shù)量，高水平的HDL-膽固醇可以防止動脈粥樣硬化的進(jìn)展。Picardo等《動脈硬化》6(1986)434-441已經(jīng)通過體外實(shí)驗(yàn)指出，HDL能夠從細(xì)胞中除去膽固醇。他們暗示，HDL可以排除組織內(nèi)的過量游離膽固醇，并轉(zhuǎn)移至肝臟(Macikinnon等《生物化學(xué)雜志》261(1986)，2548-2552)。因此，增加HDL膽固醇的藥物對于高膽固醇血和冠心病(CHD)的治療將具有治療意義。
肥胖是富裕社會和發(fā)展中世界中非常流行的疾病，是發(fā)病率和死亡率的主要原因。它是過量身體脂肪蓄積的狀態(tài)。肥胖的原因是不清楚的。據(jù)信它的產(chǎn)生有遺傳因素或者受到遺傳型與環(huán)境之間的相互作用的促進(jìn)。無論何種原因，其結(jié)果是由于能量攝取與能量支出之間的不平衡所致脂肪沉積。飲食調(diào)節(jié)、鍛煉和食欲抑制是肥胖治療措施的一部分。由于肥胖可以引起冠心病、糖尿病、中風(fēng)、高脂血、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、生育力下降和很多其他心理與社會問題，人們對戰(zhàn)勝這種疾病的有效療法存在著需求。
糖尿病和胰島素抗性是另一種嚴(yán)重影響世界人口質(zhì)量的疾病。胰島素抗性是胰島素在廣泛的濃度范圍內(nèi)發(fā)揮其生物學(xué)作用的能力減弱。在胰島素抗性中，身體分泌異常大量的胰島素，以補(bǔ)償這種缺損；由此血漿葡萄糖濃度不可避免地上升，發(fā)展為糖尿病。在發(fā)達(dá)國家中，糖尿病是一種常見病，與各種異常狀態(tài)有關(guān)，包括肥胖、高血壓、高脂血(《臨床研究雜志》75(1985)809-817；《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》317(1987)350-357；《臨床內(nèi)分泌學(xué)與代謝雜志》66(1988)580-583；《臨床研究雜志》68(1975)957-969)和其他腎并發(fā)癥(專利公報(bào)No.WO95/21608)?，F(xiàn)在人們逐漸認(rèn)識到，胰島素抗性和有關(guān)高胰島素血在肥胖、高血壓、動脈粥樣硬化和II型糖尿病中具有連帶作用。胰島素抗性與肥胖、高血壓和絞痛的關(guān)聯(lián)已被描述為具有胰島素抗性作為中樞致病鏈的綜合征，即X綜合征。
高脂血是引起心血管疾病(CVD)和其他外周血管疾病的主要原因。高危險(xiǎn)的CVD涉及在高脂血中見到的更高LDL(低密度脂蛋白)和VLDL(極低密度脂蛋白)。除了高脂血以外還患有葡萄糖耐量/胰島素抗性的患者具有更高危險(xiǎn)的CVD。過去，大量研究已經(jīng)顯示，降低血漿甘油三酯和總膽固醇、特別是LDL與VLDL和增加HDL膽固醇有助于預(yù)防心血管疾病。
過氧化物酶體增殖子激活受體(PPAR)是核受體總科的成員。PPAR的γ亞型(PPARγ)參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化(《內(nèi)分泌學(xué)》135(1994)798-800)和能量內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定(《細(xì)胞》83(1995)803-812)，而PPAR的α亞型(PPARα)介導(dǎo)脂肪酸的氧化(《內(nèi)分泌與代謝趨勢》4(1993)291-296)，從而導(dǎo)致在血漿中循環(huán)的游離脂肪酸減少(《最新生物學(xué)》5(1995)618-621)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PPARα激動劑可用于肥胖的治療(WO97/36579)。最近已經(jīng)公開關(guān)于既是PPARα激動劑也是PPARγ激動劑的分子存在協(xié)同作用，暗示可用于X綜合征的治療(WO97/25042)。在胰島素敏化劑(PPARγ激動劑)與HMG CoA還原酶抑制劑之間已經(jīng)觀察到相似的協(xié)同作用，這可以用于動脈粥樣硬化和黃瘤的治療(EP 0 753298)。
已知PPARγ在脂肪細(xì)胞分化中扮演重要角色(《細(xì)胞》87(1996)377-389)。PPAR的配體活化足以導(dǎo)致完全的末端分化(《細(xì)胞》79(1994)1147-1156)，包括細(xì)胞周期的退縮。PPARγ在某些細(xì)胞內(nèi)被一致地表達(dá)，這種核受體被PPARγ激動劑活化將刺激脂肪細(xì)胞前體的末端分化，導(dǎo)致為更多分化、更少惡性狀態(tài)所特有的形態(tài)學(xué)與分子改變(《分子細(xì)胞》(1998)，465-470；《致癌作用》(1998)，1949-53；《美國國家科學(xué)院院報(bào)》94(1997)237-41)和前列腺癌組織表達(dá)的抑制(《癌癥研究》58(1998)3344-3352)。這將可用于表達(dá)PPARγ的某些類型癌癥的治療，獲得相當(dāng)無毒的化學(xué)療法。
苗條蛋白抗性是其中靶細(xì)胞不能響應(yīng)苗條蛋白信號的病癥。由于過量的食物攝取和減少的能量支出，這可以引起肥胖，導(dǎo)致葡萄糖耐量減低、II型糖尿病、心血管疾病和其他相關(guān)的并發(fā)癥。Kallen等(《美國國家科學(xué)院院報(bào)》(1996)93，5793-5796)已經(jīng)報(bào)道胰島素敏化劑也許由于PPAR激動劑的表達(dá)而降低血漿苗條蛋白濃度。不過，最近已經(jīng)公開具有胰島素敏化性質(zhì)的化合物也具有苗條蛋白敏化活性。它們通過提高靶細(xì)胞對苗條蛋白的響應(yīng)，降低循環(huán)中的血漿苗條蛋白濃度(WO98/02159)。
一些β-芳基-α-羥基丙酸、它們的衍生物和它們的類似物已被報(bào)道可用于高脂血和高膽固醇血的治療?，F(xiàn)有技術(shù)所述一些這樣的化合物概述如下i)美國專利5,306,726、WO91/19702公開了若干通式(IIa)和(IIb)的3-芳基-2-羥基丙酸衍生物是降血脂與降血糖劑。 這些化合物的實(shí)例如式(IIc)和(IId)所示。 ii)國際專利公報(bào)Nos.WO95/03038和WO96/04260公開了式(IIe)化合物 其中Ra代表2-苯并噁唑基或2-吡啶基，Rb代表CF3、CH2OCH3或CH3。典型實(shí)例是(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲氨基]乙氧基]苯基]-2-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸(IIf)。 iii)國際專利公報(bào)Nos.WO94/13650、WO94/01420和WO95/17394公開了通式(IIg)化合物A1-X-(CH2)n-O-A2-A3-Y.R2(IIg)其中A1代表芳族雜環(huán)，A2代表取代的苯環(huán)，A3代表式(CH2)m-CH-(OR1)部分，其中R1代表烷基，m是整數(shù)；X代表取代或未取代的N；Y代表C＝O或C＝S；R2代表OR3，其中R3可以是烷基、芳烷基或芳基；n代表2-6的整數(shù)。
這些化合物的一個(gè)實(shí)例如式(IIh)所示。 iv)美國專利No.US 5,227,490公開了通式(IIi)化合物 其中R1獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基、芳基(C4-C10)烷基、芳基、羧基、(C1-C6)烷氧基、羧基(C0-C6)烷基、羥基(C0-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺酰(C0-C6)烷基、(C0-C4)烷基氨基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C10)烷基氨基(C0-C6)烷基、(C2-C10)酰氨基(C0-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基(C0-C6)烷基或鹵原子；R2選自氫、鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、芳基(C0-C4)烷基、芳基(C0-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基，其中該烷基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基(C1-C10)烷基羰基、芳基(C0-C10)烷基羰基、芳基(C0-C10)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基磺?；?、芳基(C0-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、芳基(C0-C10)烷基磺酰氨基、(C1-C10)烷氧基羰基氨基、芳基(C0-C6)烷基氨基、芳基(C0-C6)烷基羰基氨基、氨基、羧基、芳基、羰基-P-或SO2-P，其中P是單一的L或D氨基酸或2-4個(gè)通過酰胺鍵連接的L或D氨基酸序列；或者R2代表羧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基(C1-C10)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基或芳基(C0-C6)烷氧基羰基，其條件是若在相同的碳原子上存在一個(gè)以上R2，則它們可以是相同的或不同的；R3是氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C10)烷基；Z是NR4R5，其中R4和R5獨(dú)立地是氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C10)烷基，其中所述烷基是未取代的或者被(C1-C4)烷氧基、羧基(C0-C6)烷基、羥基、鹵素取代，或者Z代表含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的雜原子的4-9元單環(huán)或二環(huán)系統(tǒng)，它是未取代的或者被R4或R5或 取代；Y是(C1-C10)烷基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自R4或R5的基團(tuán)取代；或者Y代表(C4-C8)環(huán)烷基、芳基、(C0-C3)烷基芳基(C0-C3)烷基、(C0-C3)烷基芳基(C0-C3)烷基羰基、(C0-C3)烷基芳基(C0-C3)烷基甲酰氨基、(C0-C3)烷基芳氧基(C0-C3)烷基、(C0-C3)烷氧基(C0-C6)烷基、 或-(CH2)m-Q-(CH)n，其中Q是含有1、2或3個(gè)選自N、O或S的雜原子的C2-C8元雜環(huán)，它是未取代的或者被氧代、硫代或(C1-C6)烷基取代，m和n選自整數(shù)0、1、2或3；X是O、S、SO、SO2、CO、-NR4CO-、CONR4-、-CH2-、-CH＝CH-、-C＝C-、-NR4CS-、-CSNR4-或SO2NR4-或NR4SO2。
這些化合物的一個(gè)實(shí)例如式(IIj)所示。 發(fā)明概述為了開發(fā)新穎的化合物，用于降低膽固醇和減少體重，對涉及脂質(zhì)水平增加的疾病、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、X綜合征、葡萄糖耐量減低、胰島素抗性、胰島素抗性引起的II型糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的治療和/或預(yù)防具有有益效果，用于其中胰島素抗性是病理生理學(xué)機(jī)理的疾病的治療，用于高血壓的治療，具有更好的功效與效力和更低的毒性，我們把研究的焦點(diǎn)集中在開發(fā)對上述疾病治療有效的新化合物上。這個(gè)方向上的努力得到了具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物。
本發(fā)明的主要目的因此是提供新穎的β-芳基-α-氧基取代的烷基羧酸、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和含有它們的藥學(xué)上可接受的組合物或它們的混合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的β-芳基-α-氧基取代的烷基羧酸、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和含有它們的藥學(xué)上可接受的組合物或它們的混合物，它們可以具有對PPARα和/或PPARγ的激動劑活性，并且除了具有對PPARα和/或PPARγ的激動劑活性以外，還可選地抑制HMG CoA還原酶。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的β-芳基-α-氧基取代的烷基羧酸、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和含有它們的藥學(xué)上可接受的組合物或它們的混合物，它們具有增強(qiáng)的活性、沒有毒性作用或具有減少的毒性作用。
本發(fā)明還有另一個(gè)目的是新穎的式(I)的β-芳基-α-氧基取代的烷基羧酸、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法。
本發(fā)明還有另一個(gè)目的是提供藥物組合物，其中含有通式(I)化合物、它們的類似物、它們的衍生物、它們的互變異構(gòu)體、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的鹽、溶劑化物或它們的混合物，以及適合的載體、溶劑、稀釋劑和其他常用于制備這類組合物的介質(zhì)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供新穎的中間體、它們的制備方法和該中間體在式(I)的β-芳基-α-氧基取代的烷基羧酸、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)體、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的鹽和它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物的制備方法中的用途。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的β-芳基-α-氧基取代的丙酸、它們的衍生物和它們的類似物具有通式(I)結(jié)構(gòu) 其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和基團(tuán)R5與R6當(dāng)與碳原子連接時(shí)，可以是相同的或不同的，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；當(dāng)與碳原子連接時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)R5和R6也可以代表氧代基團(tuán)；當(dāng)與氮原子連接時(shí)，R5和R6代表氫、羥基、甲酰基或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表選自氧、硫的雜原子或NR11，其中R11代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、?；⑼檠趸驶?、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單一或稠合的芳族或雜環(huán)基團(tuán)；R7代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、未取代或取代的芳烷基，或者與相鄰的基團(tuán)R8一起構(gòu)成一條鍵；R8代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、?；蛘呶慈〈蛉〈姆纪榛蛘逺8與R7一起構(gòu)成一條鍵；R9代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R10代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y代表氧或NR12，其中R12代表氫、烷基、芳基、羥基烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R10和R12一起可以構(gòu)成含有碳原子和至少一個(gè)氮原子的5或6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，它可以可選地含有另外一個(gè)或兩個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子；由-(CH2)n-(O)m-代表的連接基團(tuán)可以通過氮原子或碳原子連接；n是整數(shù)1-4，m是整數(shù)0或1。
由R1-R4和與碳原子連接時(shí)的基團(tuán)R5與R6代表的適合的基團(tuán)可以選自氫；鹵原子，例如氟、氯、溴或碘；羥基；氰基；硝基；甲?；蝗〈蛭慈〈?C1-C12)烷基，尤其是直鏈或支鏈(C1-C10)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基、庚基、辛基等；環(huán)(C3-C6)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，該環(huán)烷基可以被取代；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等，它可以被取代；環(huán)(C3-C6)烷氧基，例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等，該環(huán)烷氧基可以被取代；芳基，例如苯基、萘基等，該芳基可以被取代；芳氧基，例如苯氧基、萘氧基等，該芳氧基可以被取代；芳烷基，例如芐基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘甲基等，該芳烷基可以被取代，該取代的芳烷基是諸如CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等的基團(tuán)；芳烷氧基，例如芐氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯基丙氧基等，該芳烷氧基可以被取代；雜環(huán)基，例如環(huán)乙亞胺基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基等，該雜環(huán)基可以被取代；雜芳基，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等，該雜芳基可以被取代；雜芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，該雜芳烷基可以被取代；雜芳氧基與雜芳烷氧基，其中的雜芳基和雜芳烷基部分是如前述所定義的，并且可以被取代；?；缫阴；?、丙酰基、苯甲酰基等，該酰基可以被取代；酰氧基，例如OOCMe、OOCEt、OOCPh等，它可以被取代；酰氨基，例如NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6H5等，它可以被取代；一烷基氨基，例如NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等，它可以被取代；二烷基氨基，例如N(CH3)2、NCH3(C2H5)、N(C2H5)2等，它可以被取代；芳基氨基，例如HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6H4CH3、NHC6H4Hal等，它可以被取代；芳烷基氨基，例如C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等，它可以被取代；氨基；烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基等，它可以被取代；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基、萘氧基羰基等，該芳氧基羰基可以被取代；芳烷氧基羰基，例如芐氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基等，它可以被取代；(C1-C6)烷硫基，它可以被取代；烷氧基羰基氨基，例如NHCOOC2H5、NHCOOCH3等，它可以被取代；芳氧基羰基氨基，例如NHCOOC6H5、NCH3COOC6H5、NC2H5COOC6H5、NHCOOC6H4CH3、NHCOOC6H4OCH3等，它可以被取代；芳烷氧基羰基氨基，例如NHCOOCH2C6H5、NHCOOCH2CH2C6H5、N(CH3)COOCH2C6H5、N(C2H5)COOCH2C6H5、NHCOOCH2C6H4CH3、NHCOOCH2C6H4OCH3等，它可以被取代；羧酸或其衍生物，例如酰胺，象CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPh等，該羧酸衍生物可以被取代；磺酸或其衍生物，例如SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3等，該磺酸衍生物可以被取代。當(dāng)與碳原子連接時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)R5和R6還可以代表氧代基團(tuán)。
當(dāng)由R1-R4和與碳原子連接時(shí)的基團(tuán)R5與R6代表的基團(tuán)是取代的時(shí)，取代基可以選自鹵素、羥基、硝基、硫代或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；?、酰氧基、羥基烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷硫基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物。這些基團(tuán)是如上文所定義的。
優(yōu)選的是，R1-R6上的取代基代表鹵原子，例如氟、氯或溴；烷基，例如甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基；環(huán)烷基，例如環(huán)丙基；芳基，例如苯基；芳烷基，例如芐基；(C1-C3)烷氧基；芐氧基；羥基；酰基或酰氧基。
當(dāng)與氮原子連接時(shí)，適合的R5和R6選自氫；羥基；甲?；?；取代或未取代的(C1-C12)烷基，尤其是直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基等；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基等，它可以被取代；環(huán)(C3-C6)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，該環(huán)烷基可以被取代；環(huán)(C3-C6)烷氧基，例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等，該環(huán)烷氧基可以被取代；芳基，例如苯基、萘基等，該芳基可以被取代；芳烷基，例如芐基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘甲基等，該芳烷基可以被取代，該取代的芳烷基是諸如CH3C6H4CH2、Hal-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等的基團(tuán)；芳氧基，例如苯氧基、萘氧基等，該芳氧基可以被取代；芳烷氧基，例如芐氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯基丙氧基等，該芳烷氧基可以被取代；雜環(huán)基，例如環(huán)乙亞胺基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基等，該雜環(huán)基可以被取代；雜芳基，例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等，該雜芳基可以被取代；雜芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，該雜芳烷基可以被取代；雜芳氧基與雜芳烷氧基，其中的雜芳基和雜芳烷基部分是如前述所定義的，并且可以被取代；?；?，例如乙?；?、丙?；⒈郊柞；?，該?；梢员蝗〈货Ｑ趸?，例如OOCMe、OOCEt、OOCPh等，它可以被取代；一烷基氨基，例如NHCH3、NHC2H5、NHC3H7、NHC6H13等，它可以被取代；二烷基氨基，例如N(CH3)2、NCH3(C2H5)、N(C2H5)2等，它可以被取代；酰氨基，例如NHCOCH3、NHCOC2H5、NHCOC3H7、NHCOC6H5等，它可以被取代；芳基氨基，例如HNC6H5、NCH3(C6H5)、NHC6H4CH3、NHC6H4-Hal等，它可以被取代；氨基；芳烷基氨基，例如C6H5CH2NH、C6H5CH2CH2NH、C6H5CH2NCH3等，它可以被取代；烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基等，它可以被取代；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基、萘氧基羰基等，該芳氧基羰基可以被取代；芳烷氧基羰基，例如芐氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基等，它可以被取代；(C1-C6)烷硫基，它可以被取代；羧酸或其衍生物，例如酰胺，象CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPh等，該羧酸衍生物可以被取代；磺酸或其衍生物，例如SO2NH2、SO2NHMe、SO2NMe2、SO2NHCF3等，該磺酸衍生物可以被取代。
當(dāng)由與氮連接的R5和R6代表的基團(tuán)是取代的時(shí)，優(yōu)選的取代基可以選自鹵素，例如氟或氯；羥基；?；货Ｑ趸虬被?。這些基團(tuán)是如上文所定義的。
適合的X包括氧、硫或基團(tuán)NR11，優(yōu)選為氧和硫。適合的R11代表氫；(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、丙基等；(C3-C6)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；芳基，例如苯基、萘基等；芳烷基，例如芐基、苯乙基等；?；?，例如乙酰基、丙?；?、丁?；⒈郊柞；龋?C1-C6)烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基等；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基、CH3OC6H4OCO、Hal-C6H4OCO、CH3C6H4OCO、萘氧基羰基等；芳烷氧基羰基，例如芐氧基羰基、苯乙氧基羰基等；由R11代表的基團(tuán)可以是取代或未取代的。當(dāng)由R11代表的基團(tuán)是取代的時(shí)，取代基可以選自鹵素、可選被鹵化的低級烷基、羥基和可選被鹵化的(C1-C3)烷氧基。這些基團(tuán)是如上文所定義的。
優(yōu)選的是，由Ar代表的基團(tuán)包括取代或未取代的基團(tuán)，選自二價(jià)亞苯基、亞萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氫苯并吡喃基、吲哚基、二氫吲哚基、吖吲哚基、氮雜二氫吲哚基、吡唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。由Ar代表的基團(tuán)上的取代基可以選自直鏈或支鏈的可選被鹵化的(C1-C6)烷基、可選被鹵化的(C1-C3)烷氧基、鹵素、酰基、氨基、酰氨基、硫代或者羧酸或磺酸及其衍生物。取代基是如關(guān)于R1-R4所定義的。
更優(yōu)選的是，Ar代表取代或未取代的二價(jià)亞苯基、亞萘基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、喹啉基、吖吲哚基、氮雜二氫吲哚基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
進(jìn)而更優(yōu)選的是，Ar代表二價(jià)亞苯基、亞萘基或苯并呋喃基，它可以是未取代的或者被烷基、鹵代烷基、甲氧基或鹵代烷氧基取代。
適合的R7包括氫；羥基；低級烷基，例如甲基、乙基或丙基；(C1-C3)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；鹵原子，例如氟、氯、溴或碘；芳烷基，例如芐基、苯乙基等，它可以是未取代或取代的，或者R7與R8一起代表一條鍵。取代基選自鹵素、羥基或烷基。
適合的R8可以是氫；羥基；低級烷基，例如甲基、乙基或丙基；(C1-C3)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；鹵原子，例如氟、氯、溴或碘；(C2-C10)?；?，例如乙?；?、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲?；?；芳烷基，例如芐基、苯乙基等，它可以是未取代或取代的，或者R8與R7一起構(gòu)成一條鍵。取代基選自鹵素、羥基或烷基。
由R9代表的適合的基團(tuán)可以選自氫；直鏈或支鏈(C1-C16)烷基，優(yōu)選為(C1-C12)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基等，該烷基可以被取代；(C3-C7)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，該環(huán)烷基可以被取代；芳基，例如苯基、萘基等，該芳基可以被取代；芳烷基，例如芐基、苯乙基等，其中該烷基部分可以含有(C1-C6)原子，其中該芳基部分可以被取代；雜芳基，例如吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基等，該雜芳基可以被取代；雜芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，該雜芳烷基可以被取代；雜環(huán)基，例如環(huán)乙亞胺基、吡咯烷基、哌啶基等，該雜環(huán)基可以被取代；直鏈或支鏈(C2-C16)?；?，例如乙酰基、丙?；?、丁?；⒈郊柞；?、辛?；⒐秕；?，它可以被取代；(C1-C6)烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基等，該烷氧基羰基可以被取代；芳氧基羰基，例如苯氧基羰基、萘氧基羰基等，該芳基可以被取代；(C1-C6)烷基氨基羰基，該烷基可以被取代；芳基氨基羰基，例如PhNHCO、萘基氨基羰基等，該芳基部分可以被取代。取代基可以選自鹵素、羥基、硝基或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；?、酰氧基、羥基烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物。取代基是如上文所定義的。
由R10代表的適合的基團(tuán)可以選自氫；直鏈或支鏈(C1-C16)烷基，優(yōu)選為(C1-C12)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基等，該烷基可以被取代；(C3-C7)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，該環(huán)烷基可以被取代；芳基，例如苯基、萘基等，該芳基可以被取代；雜芳基，例如吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基等，該雜芳基可以被取代；雜芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等，該雜芳烷基可以被取代；芳烷基，例如芐基、苯乙基等，該芳烷基可以被取代；雜環(huán)基，例如環(huán)乙亞胺基、吡咯烷基、哌啶基等，該雜環(huán)基可以被取代。R10上的取代基可以選自鹵素、羥基、硝基或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、芳烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；?、酰氧基、羥基烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物。取代基是如上文所定義的。
由R12代表的適合的基團(tuán)可以選自氫；直鏈或支鏈(C1-C16)烷基，優(yōu)選為(C1-C12)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基等；羥基(C1-C6)烷基；芳基，例如苯基、萘基等；芳烷基，例如芐基、苯乙基等；雜環(huán)基，例如環(huán)乙亞胺基、吡咯烷基、哌啶基等；雜芳基，例如吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基等；雜芳烷基，例如呋喃甲基、吡啶甲基、噁唑甲基、噁唑乙基等。
由R10與R12一起構(gòu)成的適合的環(huán)結(jié)構(gòu)可以選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基等。
適合的m是0-1的整數(shù)。優(yōu)選的是，當(dāng)m＝0時(shí)，Ar代表取代或未取代的苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基或二氫苯并吡喃基，當(dāng)m＝1時(shí)，Ar代表取代或未取代的基團(tuán)，選自二價(jià)亞苯基、亞萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氫苯并吡喃基、吲哚基、二氫吲哚基、吖吲哚基、氮雜二氫吲哚基、吡唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。
優(yōu)選的是，當(dāng)m＝0時(shí)，Ar代表二價(jià)苯并呋喃基，更優(yōu)選為苯并呋喃-2，5-二基，當(dāng)m＝1時(shí)，Ar代表亞苯基。
適合的n是1至4的整數(shù)，優(yōu)選地n代表整數(shù)1或2。
優(yōu)選的是，當(dāng)m＝1時(shí)，n代表2。
也優(yōu)選的是，當(dāng)m＝0時(shí)，n代表1。
藥學(xué)上可接受的鹽構(gòu)成本發(fā)明的一部分，包括從無機(jī)堿衍生的鹽，例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn的鹽；有機(jī)堿的鹽，例如N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N， N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺等的鹽；手性堿的鹽，象烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol等的鹽；天然氨基酸的鹽，例如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸的鹽；非天然氨基酸、例如D-異構(gòu)體或取代的氨基酸的鹽；胍、取代的胍(其中取代基選自硝基、氨基、烷基、烯基、炔基)、銨或取代的銨的鹽和鋁鹽。在適當(dāng)時(shí)鹽可以包括酸加成鹽，它們是硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵化物、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、棕櫚酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、羥基萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽、酮戊二酸鹽等。藥學(xué)上可接受的溶劑化物可以是水合物或者包含其他結(jié)晶溶劑，例如醇。
根據(jù)本發(fā)明的特別有用的化合物包括乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；乙基(E/Z)-3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸酯；(±)甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(±)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(±)甲基2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2乙氧基丙酸酯；(+)甲基2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2乙氧基丙酸酯；乙基(E/Z)-3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[4-(2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基3-[4-(2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；乙基(E/Z)-3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸酯；(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯；(+)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯；(-)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯；(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯；(+)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯；(-)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯；(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸酯；(+)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸酯；(-)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸酯；(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸酯；(+)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸酯；(-)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸酯；(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸酯；(+)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸酯；(-)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸酯；乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯；(+)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(-)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(+)甲基3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(-)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；乙基(E/Z)-3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯；乙基(E/Z)-3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(±)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2乙氧基丙酰胺；(+)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2乙氧基丙酰胺；(-)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(±)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]2-乙氧基丙酰胺；(+)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(-)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(±)N-芐基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(+)N-芐基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(-)N-芐基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(±)N-芐基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2乙氧基丙酰胺；(+)N-芐基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2乙氧基丙酰胺；(-)N-芐基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2乙氧基丙酰胺；(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)2-(2-氟芐基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2乙氧基丙酸及其鹽；(+)2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2乙氧基丙酸及其鹽；(-)2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(±)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(+)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(-)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(+)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(-)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(±)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(+)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(-)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(+)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(-)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(±)4-硝基苯基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)4-硝基苯基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)4-硝基苯基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(±)3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)4-硝基苯基-3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)4-硝基苯基-3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2乙氧基丙酸酯；和(-)4-硝基苯基-3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯。
按照本發(fā)明的特征，通過流程I所示任意下列途徑可以制備這樣的通式(I)化合物，其中R7和R8一起代表一條鍵，Y代表氧原子，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、X、n、m和Ar是如前文所定義的。 流程-I途徑(1)其中全部符號如前文所定義的通式(IIIa)化合物與其中R9和R10如前文所定義但是除氫以外、R14代表(C1-C6)烷基的式(IIIb)化合物反應(yīng)，得到其中R7和R8一起代表一條鍵、Y代表氧原子的通式(I)化合物，該反應(yīng)可以在凈態(tài)下、在下列試劑的存在下進(jìn)行一種堿，例如堿金屬氫化物，象NaH或KH；有機(jī)鋰，象CH3Li、BuLi等；醇化物，例如NaOMe、NaOEt、K+BuO-等，或其混合物。該反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME等，或其混合物。可以使用HMPA作為助溶劑。反應(yīng)溫度可以從-78℃至50℃，優(yōu)選為-10℃至30℃。該反應(yīng)在無水條件下是更加有效的。通式(IIIb)化合物可以按照文獻(xiàn)所述操作加以制備(Annalen.Chemie，(1996)53，699)。
或者，式(I)化合物可以這樣制備，在類似于上述的反應(yīng)條件下，使其中全部符號如前文所定義的式(IIIa)化合物與維蒂希試劑反應(yīng)，例如其中R9和R10如前文所定義的Hal-PPh3+CH-(OR9)CO2R10。
途徑(2)其中全部符號如前文所定義的通式(IIIc)化合物與其中R7和R8一起代表一條鍵、L1是離去基團(tuán)(例如鹵原子、對-甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基等，優(yōu)選為鹵原子)、所有其他符號如前文所定義的通式(IIId)化合物反應(yīng)，生成如上文所定義的通式(I)化合物，該反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如DMSO、DMF、DME、THF、二噁烷、乙醚等，或其混合物。該反應(yīng)可以在惰性氣氛中進(jìn)行，這可以利用惰性氣體來保持，例如N2、Ar或He。該反應(yīng)可以在下列試劑的存在下進(jìn)行一種堿，例如堿，象氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽，象碳酸鈉或碳酸鉀；堿金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀；有機(jī)金屬堿，象正丁基鋰；堿金屬氨化物，象氨基鈉，或其混合物。堿的量可以從1至5當(dāng)量，基于式(IIIc)化合物的量而言，優(yōu)選地堿的量從1至3當(dāng)量?？梢约尤胂噢D(zhuǎn)移催化劑，例如四烷基銨鹵化物或氫氧化物。該反應(yīng)可以在0℃至150℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選為15℃至100℃。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以從0.25至48小時(shí)，優(yōu)選為0.25至12小時(shí)。
途徑(3)其中全部符號如前文所定義的式(IIIe)化合物與其中R9＝R10如前文所定義但是除氫以外的式(IIIf)化合物反應(yīng)，生成其中R7和R8一起代表一條鍵、所有其他符號如前文所定義的式(I)化合物，該反應(yīng)可以在凈態(tài)下、在下列試劑的存在下進(jìn)行一種堿，例如堿金屬氫化物，象NaH或KH；有機(jī)鋰，象CH3Li、BuLi等；醇化物，例如NaOMe、NaOEt、K+BuO-等，或其混合物。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、二噁烷、DMF、DMSO、DME等，或其混合物?？梢允褂肏MPA作為助溶劑。反應(yīng)溫度可以從-78℃至100℃，優(yōu)選為-10℃至50℃。
途徑(4)其中全部符號如前文所定義的通式(IIIa)化合物與其中R8代表氫原子、R9和R10如前文所定義的式(IIIg)化合物的反應(yīng)可以在一種堿的存在下進(jìn)行。堿的性質(zhì)不是關(guān)鍵。任何常用于羥醛縮合反應(yīng)的堿都可以采用；可以使用金屬氫化物，例如NaH或KH；金屬醇化物，例如NaOMe、K+BuO-或NaOEt等；金屬氨化物，例如LiNH2或LiN(iPr)2?？梢允褂梅琴|(zhì)子溶劑，例如THF、乙醚或二噁烷。該反應(yīng)可以在惰性氣氛中進(jìn)行，這可以利用惰性氣體來保持，例如N2、Ar或He，該反應(yīng)在無水條件下是更加有效的。溫度可以采用-80℃至35℃。最初生成的β-羥基產(chǎn)物可以在常規(guī)的脫水條件下脫水，例如在溶劑中用p-TSA處理，例如苯或甲苯。溶劑和脫水劑的性質(zhì)不是關(guān)鍵。反應(yīng)溫度可以采用20℃至所用溶劑的回流溫度，優(yōu)選為溶劑的回流溫度，利用迪安斯塔克水分離器連續(xù)除去水。
途徑(5)其中全部符號如前文所定義、L1代表離去基團(tuán)(例如鹵原子、對-甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基等)的式(IIIh)化合物與其中R7和R8一起代表一條鍵、R9、R10和Ar如前文所定義的式(IIIi)化合物反應(yīng)，生成其中m＝1、所有其他符號如上文所定義的式(I)化合物，該反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、DMF、DMSO、DME等，或其混合物。該反應(yīng)可以在惰性氣氛中進(jìn)行，這可以利用惰性氣體來保持，例如N2、Ar或He。該反應(yīng)可以在一種堿的存在下進(jìn)行，例如K2CO3、Na2CO3或NaH，或其混合物。當(dāng)使用Na2CO3或K2CO3作為堿時(shí)，可以使用丙酮作為溶劑。反應(yīng)溫度可以從0℃至120℃，優(yōu)選為30℃至100℃。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以從1至24小時(shí)，優(yōu)選為2至12小時(shí)。式(IIIi)化合物可以按照已知操作制備，先進(jìn)行羥基被保護(hù)的芳基醛(例如芐氧基芳基醛)與式(IIIb)化合物之間的維蒂希霍納反應(yīng)，然后去保護(hù)。
途徑(6)其中全部符號如前文所定義的通式(IIIj)化合物與其中R7和R8一起代表一條鍵、R9、R10和Ar如前文所定義的通式(IIIi)化合物反應(yīng)，生成其中m＝1、所有其他符號如上文所定義的式(I)化合物，該反應(yīng)可以利用適合的偶聯(lián)劑進(jìn)行，例如二環(huán)己脲、三芳基膦/二烷基偶氮二羧酸酯(例如PPh3/DEAD)等。該反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、DME、CH2Cl2、CHCl3、甲苯、乙腈、CCl4等。惰性氣氛可以利用惰性氣體保持，例如N2、Ar或He。該反應(yīng)可以在DMAP、HOBT的存在下進(jìn)行，它們可以使用0.05至2當(dāng)量，優(yōu)選為0.25至1當(dāng)量。反應(yīng)溫度可以從0℃至100℃，優(yōu)選為20℃至80℃。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以從0.5至24小時(shí)，優(yōu)選為6至12小時(shí)。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，通過流程II所示一種或多種方法可以制備這樣的通式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10、X、n、m和Ar是如前文所定義的，R7代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、未取代或取代的芳烷基，R8代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、?；?、未取代或取代的芳烷基，Y代表氧。 流程-II
途徑7如前文(流程I)所述得到的、代表其中R7和R8一起代表一條鍵、Y代表氧原子、所有其他符號如前文所定義的式(I)化合物的式(IVa)化合物還原得到其中R7和R8各自代表氫原子、所有其他符號如前文所定義的通式(I)化合物，該反應(yīng)可以在氣態(tài)氫和一種催化劑的存在下進(jìn)行，例如Pd/C、Rh/C、Pt/C等?？梢允褂么呋瘎┑幕旌衔?。該反應(yīng)也可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯等。可以采用大氣壓與80psi之間的壓力。高壓可以用于縮短時(shí)間。催化劑可以優(yōu)選為5-10％Pd/C，催化劑的用量可以是1-50％w/w。該反應(yīng)也可以通過金屬溶劑還原作用進(jìn)行，例如鎂的醇溶液或鈉汞齊的醇溶液，優(yōu)選為甲醇。在含有手性配體的金屬催化劑的存在下，可以進(jìn)行氫化作用，得到式(I)化合物的旋光活性形式。該金屬催化劑可以含有銠、釕、銦等。該手性配體可以優(yōu)選為手性膦，例如(2S，3S)-雙(二苯膦基)丁烷、1，2-雙(二苯膦基)乙烷、1，2-雙(2-甲氧基苯基苯膦基)乙烷、(-)-2，3-亞異丙基-2，3-二羥基-1，4-雙(二苯膦基)丁烷等?？梢圆捎萌我膺m合的手性催化劑，只要達(dá)到產(chǎn)物(I)的所需光學(xué)純度即可(參考《不對稱合成原理》Tet.Org.Chem.Series Vol 14，pp 311-316，Ed.Baldwin J.E.)。
途徑8其中R10如前文所定義但是除氫以外、L2是離去基團(tuán)(例如鹵原子)、所有其他符號如前文所定義的式(IVb)化合物與其中R9如前文所定義但是除氫以外的通式(IVc)醇反應(yīng)，生成如前文所定義的式(I)化合物，該反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、DMF、DMSO、DME等，或其混合物。該反應(yīng)可以在惰性氣氛中進(jìn)行，這可以利用惰性氣體來保持，例如N2、Ar或He。該反應(yīng)可以在一種堿的存在下進(jìn)行，例如KOH、NaOH、NaOMe、NaOEt、K+BuO-或NaH，或其混合物?？梢圆捎孟噢D(zhuǎn)移催化劑，例如四烷基銨鹵化物或氫氧化物。反應(yīng)溫度可以從20℃至120℃，優(yōu)選為30℃至100℃。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以從1至12小時(shí)，優(yōu)選為2至6小時(shí)。通式(IVb)化合物及其制備已經(jīng)公開在我們的國際專利公報(bào)No.WO98/52946中。
途徑9如前文所定義的式(IIIh)化合物與其中所有符號如前文所定義的式(IIIi)化合物反應(yīng)生成其中m＝1、所有其他符號如上文所定義的式(I)化合物，該反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、DMF、DMSO、DME等，或其混合物。該反應(yīng)可以在惰性氣氛中進(jìn)行，這可以利用惰性氣體來保持，例如N2、Ar或He。該反應(yīng)可以在一種堿的存在下進(jìn)行，例如K2CO3、Na2CO3、NaH或其混合物。當(dāng)使用Na2CO3或K2CO3作為堿時(shí)，可以使用丙酮作為溶劑。反應(yīng)溫度可以從20℃至120℃，優(yōu)選為30℃至80℃。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以從1至24小時(shí)，優(yōu)選為2至12小時(shí)。式(IIIi)化合物可以這樣制備，先進(jìn)行羥基被保護(hù)的羥基芳基醛與式(IIIb)化合物之間的維蒂希霍納反應(yīng)，然后還原雙鍵和去保護(hù)?；蛘?，式(IIIi)化合物可以按照WO94/01420中公開的操作進(jìn)行制備。
途徑10如前文所定義的通式(IIIj)化合物與其中全部符號如前文所定義的通式(IIIi)化合物反應(yīng)，生成其中m＝1、所有其他符號如上文所定義的式(I)化合物，該反應(yīng)可以利用適合的偶聯(lián)劑進(jìn)行，例如二環(huán)己脲、三芳基膦/二烷基偶氮二羧酸酯(例如PPh3/DEAD)等。該反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、DME、CH2Cl2、CHCl3、甲苯、乙腈、四氯化碳等。該反應(yīng)可以在惰性氣氛中進(jìn)行，這可以利用惰性氣體來保持，例如N2、Ar或He。該反應(yīng)可以在DMAP、HOBT的存在下進(jìn)行，它們可以使用0.05至2當(dāng)量，優(yōu)選為0.25至1當(dāng)量。反應(yīng)溫度可以從0℃至100℃，優(yōu)選為20℃至80℃。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以從0.5至24小時(shí)，優(yōu)選為6至12小時(shí)。
途徑11代表其中R9代表氫原子、所有其他符號如前文所定義的式(I)化合物的式(IVd)化合物與其中R9如前文所定義但是除氫以外、L2是離去基團(tuán)(例如鹵原子)的式(IVe)化合物的反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、DMF、DMSO、DME等。該反應(yīng)可以在惰性氣氛中進(jìn)行，這可以利用惰性氣體來保持，例如N2、Ar或He。該反應(yīng)可以在一種堿的存在下進(jìn)行，例如KOH、NaOH、NaOMe、K+BuO-、NaH等?？梢圆捎孟噢D(zhuǎn)移催化劑，例如四烷基銨鹵化物或氫氧化物。反應(yīng)溫度可以從20℃至150℃，優(yōu)選為30℃至100℃。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以從1至24小時(shí)，優(yōu)選為2至6小時(shí)。
途徑12如上文所定義的通式(IIIa)化合物與其中R8是氫、R9和R10如前文所定義的式(IIIg)化合物的反應(yīng)可以在常規(guī)條件下進(jìn)行。堿不是關(guān)鍵。任何常用于羥醛縮合反應(yīng)的堿都可以采用；可以使用金屬氫化物，例如NaH或KH；金屬醇化物，例如NaOMe、K+BuO-或NaOEt；金屬氨化物，例如LiNH2或LiN(iPr)2?？梢允褂梅琴|(zhì)子溶劑，例如THF。惰性氣氛例如可以利用氬來保持，該反應(yīng)在無水條件下是更加有效的。溫度可以采用-80℃至35℃。β-羥基羥醛產(chǎn)物可以利用常規(guī)方法進(jìn)行脫羥基，適宜為離子氫化工藝，例如在一種酸的存在下，例如三氟乙酸，用三烷基硅烷處理?？梢允褂萌軇?，例如CH2Cl2。反應(yīng)在25℃下順利進(jìn)行。如果反應(yīng)很慢，可以采用更高的溫度。
途徑13其中全部符號如前文所定義的通式(IIIc)化合物與其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵原子、對-甲苯磺酸基、甲磺酸基、三氟甲磺酸基等，優(yōu)選地L1是鹵原子)、所有其他符號如前文所定義的通式(IIId)化合物反應(yīng)，生成通式(I)化合物，該反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如DMSO、DMF、DME、THF、二噁烷、乙醚等，或其混合物。該反應(yīng)可以在惰性氣氛中進(jìn)行，這可以利用惰性氣體來保持，例如N2、Ar或He。該反應(yīng)可以在下列試劑的存在下進(jìn)行一種堿，例如堿，象氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿金屬碳酸鹽，象碳酸鈉、碳酸鉀等；堿金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀；有機(jī)金屬堿，象正丁基鋰；堿金屬氨化物，象氨基鈉，或其混合物。堿的量可以從1至5當(dāng)量，基于式(IIIc)化合物的量而言，優(yōu)選地堿的量從1至3當(dāng)量。該反應(yīng)可以在0℃至150℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選為15℃至100℃。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以從0.25至24小時(shí)，優(yōu)選為0.25至12小時(shí)。
途徑14其中全部符號如前文所定義的式(IVf)化合物向其中全部符號如前文所定義的式(I)化合物的轉(zhuǎn)化可以在堿或酸的存在下進(jìn)行，堿或酸的選擇不是關(guān)鍵。任何常用于腈水解為酸的堿都可以采用，例如金屬氫氧化物，例如NaOH或KOH，在含水溶劑中反應(yīng)；或者任何常用于腈水解為酯的酸都可以采用，例如無水HCl，在過量醇中進(jìn)行，例如甲醇、乙醇、丙醇等。該反應(yīng)可以在0℃至所用溶劑的回流溫度下進(jìn)行，優(yōu)選為25℃至所用溶劑的回流溫度。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以從0.25至48小時(shí)。
途徑15其中R10如前文所定義但是除氫以外、所有其他符號如前文所定義的式(IVg)化合物與其中R9如前文所定義但是除氫以外的式(IVc)化合物反應(yīng)，生成式(I)化合物(通過銠卡賓體介導(dǎo)的插入反應(yīng))，該反應(yīng)可以在銠(II)鹽的存在下進(jìn)行，例如乙酸銠(II)。該反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如苯、甲苯、二噁烷、乙醚、THF等，或其混合物，或者可行的是以R9OH作為溶劑，在提供適宜的所需產(chǎn)物生成速率的任意溫度下進(jìn)行，一般在高溫下，例如該溶劑的回流溫度。惰性氣氛可以利用惰性氣體來保持，例如N2、Ar或He。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以從0.5至24小時(shí)，優(yōu)選為0.5至6小時(shí)。
其中R10代表氫原子的式(I)化合物可以這樣進(jìn)行，利用常規(guī)方法水解其中R10代表除氫以外的所有如前文所定義的基團(tuán)的式(I)化合物。水解反應(yīng)可以在一種的存在下進(jìn)行，例如Na2CO3，在適合的溶劑中進(jìn)行，例如甲醇、乙醇等，或其混合物。該反應(yīng)可以在20℃至40℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選為25℃至30℃。反應(yīng)時(shí)間可以從2至12小時(shí)，優(yōu)選為4至8小時(shí)。
其中Y代表氧、R10代表氫或低級烷基的通式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為其中Y代表NR12的式(I)化合物，也就是與適當(dāng)?shù)氖絅HR10R12胺反應(yīng)，其中R10和R12是如前文所定義的，得到其中Y代表NR12、所有其他符號如前文所定義的式(I)化合物?；蛘撸渲衁R10代表OH的式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為?；u，優(yōu)選地YR10＝Cl，也就是與適當(dāng)?shù)脑噭┓磻?yīng)，例如草酰氯、亞硫酰氯等，然后用式NHR10R12胺處理，其中R10和R12是如前文所定義的?；蛘?，從其中YR10代表OH、所有其他符號如前文所定義的式(I)化合物可以制備混合酸酐，也就是用?；u處理，例如乙酰氯、乙酰溴、新戊酰氯、二氯苯甲酰氯等。該反應(yīng)可以在適合的堿的存在下進(jìn)行，例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺等?？梢允褂萌軇?，例如鹵代烴，象CHCl3或CH2Cl2；烴，例如苯、甲苯、二甲苯等。該反應(yīng)可以在-40℃至40℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選為0℃至20℃。所制備的?；u或混合酸酐可以進(jìn)一步用適當(dāng)?shù)氖絅HR10R12胺處理，其中R10和R12是如前文所定義的，得到其中Y代表NR12、所有其他符號如前文所定義的式(I)化合物。
式(IIIa)化合物的制備方法已經(jīng)描述在我們的國際專利公報(bào)No.WO98/52946中。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方式中，提供了新穎的式(IVf)中間體 其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和基團(tuán)R5與R6當(dāng)與碳原子連接時(shí)，可以是相同的或不同的，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲酰基或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；當(dāng)與碳原子連接時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)R5和R6也可以代表氧代基團(tuán)；當(dāng)與氮原子連接時(shí)，R5和R6代表氫、羥基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表選自氧、硫的雜原子或NR11，其中R11代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、?；⑼檠趸驶?、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單一或稠合的芳族或雜環(huán)基團(tuán)；R7代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、未取代或取代的芳烷基，或者與相鄰的基團(tuán)R8一起構(gòu)成一條鍵；R8代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、?；蛘呶慈〈蛉〈姆纪榛?，或者R8與R7一起構(gòu)成一條鍵；R9代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；由-(CH2)n-(O)m-代表的連接基團(tuán)可以通過氮原子或碳原子連接；n是整數(shù)1-4，m是整數(shù)0或1，和其制備方法及其在β-芳基-α-氧基取代的烷基羧酸制備中的用途。
其中R7和R8各自代表氫原子、所有其他符號如前文所定義的式(IVf)化合物是如流程III所述方法制備的。 流程III其中全部符號如前文所定義的式(IIIa)化合物與其中R9如前文所定義但是除氫以外、Hal代表鹵原子(例如Cl、Br或I)的式(IVh)化合物反應(yīng)，生成式(IVi)化合物，該反應(yīng)可以在一種堿的存在下，在常規(guī)條件下進(jìn)行。堿不是關(guān)鍵。任何常用于維蒂希反應(yīng)的堿都可以采用；可以使用金屬氫化物，例如NaH或KH；金屬醇化物，例如NaOMe、K+BuO-或NaOEt；或金屬氨化物，例如LiNH2或LiN(iPr)2?？梢允褂梅琴|(zhì)子溶劑，例如THF、DMSO、二噁烷、DME等?？梢允褂萌軇┗旌衔铩？梢允褂肏MPA作為助溶劑?？梢圆捎枚栊詺夥眨@可以利用惰性氣體來保持，例如氬，該反應(yīng)在無水條件下是更加有效的。溫度可以采用-80℃至100℃。
其中全部符號如前文所定義、R9如前文所定義但是除氫以外的式(IVi)化合物可以轉(zhuǎn)化為其中R7和R8代表氫原子、所有其他符號如前文所定義的式(IVj)化合物，也就是在無水強(qiáng)酸的存在下，例如對-甲苯磺酸，在無水條件下，用式R9OH醇處理，其中R9是如前文所定義的，但是除氫以外。
將如上文所定義的式(IVj)化合物用三烷基甲硅烷基氰化物處理，例如三甲基甲硅烷基氰，生成其中R7和R8代表氫原子、R9如前文所定義但是除氫以外、所有其他符號如前文所定義的式(IVf)化合物。
在本發(fā)明的另外一種實(shí)施方式中，提供了新穎的式(IVg)中間體 其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和基團(tuán)R5與R6當(dāng)與碳原子連接時(shí)，可以是相同的或不同的，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；當(dāng)與碳原子連接時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)R5和R6也可以代表氧代基團(tuán)；當(dāng)與氮原子連接時(shí)，R5和R6代表氫、羥基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；ⅤＱ趸?、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表選自氧、硫的雜原子或NR11，其中R11代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單一或稠合的芳族或雜環(huán)基團(tuán)；R7代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、未取代或取代的芳烷基；R10代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；由-(CH2)n-(O)m-代表的連接基團(tuán)可以通過氮原子或碳原子連接；n是整數(shù)1-4，m是整數(shù)0或1，和其制備方法及其在β-芳基-α-氧基取代的烷基羧酸制備中的用途。
其中所有其他符號如前文所定義的式(IVg)化合物可以這樣制備，使其中R8是氫原子、所有其他符號如前文所定義的式(IVk)化合物 與適當(dāng)?shù)闹氐瘎┓磻?yīng)。
重氮化反應(yīng)可以在常規(guī)條件下進(jìn)行。適合的重氮化劑是烷基腈，例如異戊腈。該反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、二噁烷、乙醚、苯等，或其混合物。溫度可以采用-50℃至80℃。該反應(yīng)可以在惰性氣氛中進(jìn)行，這可以利用惰性氣體來保持，例如N2、Ar或He。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以從1至24小時(shí)，優(yōu)選為1至12小時(shí)。
通過其中全部符號如前文所定義的式(IIIh)化合物與其中R8是氫原子、所有其他符號如前文所定義的式(IVl)化合物之間的反應(yīng)， 也可以制備式(IVk)化合物。
其中全部符號如前文所定義的式(IIIh)化合物與其中全部符號如前文所定義的式(IVl)化合物的反應(yīng)可以在溶劑的存在下進(jìn)行，例如THF、DMF、DMSO、DME等，或其混合物。該反應(yīng)可以在惰性氣氛中進(jìn)行，這可以利用惰性氣體來保持，例如N2、Ar或He。該反應(yīng)可以在一種堿的存在下進(jìn)行，例如K2CO3、Na2CO3或NaH，或其混合物。當(dāng)使用Na2CO3或K2CO3作為堿時(shí)，可以使用丙酮作為溶劑。反應(yīng)溫度可以從20℃至120℃，優(yōu)選為30℃至80℃。反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間可以從1至24小時(shí)，優(yōu)選為2至12小時(shí)。
本申請所用的術(shù)語凈態(tài)表示不用溶劑進(jìn)行反應(yīng)。
不言而喻，在任意上述反應(yīng)中，反應(yīng)物分子中的任何反應(yīng)性基團(tuán)都可以按照常規(guī)的化學(xué)實(shí)踐加以保護(hù)。任意上述反應(yīng)中的適合保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域常用的那些。這類保護(hù)基團(tuán)的生成和除去方法是適合于所要保護(hù)的分子的常規(guī)方法。
使式(I)化合物與1至4當(dāng)量堿在溶劑中反應(yīng)，制備藥學(xué)上可接受的鹽，堿例如氫氧化鈉、甲醇鈉、氫化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂等，溶劑例如乙醚、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、異丙醇、乙醇等?？梢允褂萌軇┗旌衔?。也可以使用有機(jī)堿，例如賴氨酸、精氨酸、二乙醇胺、膽堿、胍和它們的衍生物等?；蛘撸ㄟ^在溶劑中用酸處理，制備適用的酸加成鹽，酸例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、檸檬酸、馬來酸、水楊酸、羥基萘甲酸、抗壞血酸、棕櫚酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等，溶劑例如乙酸乙酯、乙醚、醇、丙酮、THF、二噁烷等。也可以使用溶劑混合物。
在可能的方法中使用反應(yīng)劑的單一對映異構(gòu)形式，或者在試劑或催化劑的單一對映異構(gòu)形式的存在下進(jìn)行反應(yīng)，或者按照常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體混合物，可以制備構(gòu)成本發(fā)明一部分的化合物立體異構(gòu)體。一些優(yōu)選的方法包括微生物拆分的使用，拆分與手性酸或手性堿所生成的非對映異構(gòu)鹽，適用的酸例如扁桃酸、樟腦磺酸、酒石酸、乳酸等，堿例如馬錢子堿、金雞納樹生物堿和它們的衍生物等。常用的方法由Jaques等搜集在《對映異構(gòu)體、外消旋物與拆分》(WileyInterscience，1981)中。更具體來說，其中YR10代表OH的式(I)化合物通過用手性的胺、氨基酸、從氨基酸衍生的氨基醇處理，可以轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)酰胺的1∶1混合物；可以采用常規(guī)的反應(yīng)條件將酸轉(zhuǎn)化為酰胺；通過分步結(jié)晶或色譜法可以分離非對映異構(gòu)體，通過水解純的非對映異構(gòu)酰胺可以制備式(I)化合物的立體異構(gòu)體。
通過式(I)化合物在不同條件下的結(jié)晶作用，可以制備構(gòu)成本發(fā)明一部分的通式(I)化合物的各種多晶型。例如，使用不同的常用于重結(jié)晶的溶劑或其混合物；在不同溫度下結(jié)晶；在結(jié)晶期間各種方式的冷卻，從非?？斓椒浅Ｂ睦鋮s。通過加熱或熔化化合物，然后逐漸或快速冷卻，也可以得到多晶型。多晶型的存在可以這樣測定固體探針NMR光譜、IR光譜、示差掃描量熱法、粉末X-射線衍射或這類其他技術(shù)。
本發(fā)明提供這樣的藥物組合物，其中含有如上文所定義的通式(I)化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物以及藥學(xué)上常用的載體、稀釋劑等，可用于疾病的治療和/或預(yù)防，例如高血壓、冠心病、動脈粥樣硬化、中風(fēng)、外周血管疾病和有關(guān)障礙。這些化合物可用于家族性高膽固醇血、高甘油三酯血的治療和致動脈粥樣化脂蛋白VLDL與LDL的降低。本發(fā)明化合物可以用于某些腎疾病的治療，包括腎小球性腎炎、腎小球性硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、腎病。通式(I)化合物還可用于胰島素抗性(II型糖尿病)、苗條蛋白抗性、葡萄糖耐量減低、脂血癥、涉及X綜合征的障礙(例如高血壓、肥胖、胰島素抗性、冠心病和其他心血管障礙)的治療和/或預(yù)防。這些化合物還可以作為醛糖還原酶抑制劑用于提高癡呆患者的認(rèn)知功能，用作抗炎劑，治療糖尿病并發(fā)癥、涉及內(nèi)皮細(xì)胞活化的障礙、牛皮癬、多囊卵巢綜合征(PCOS)、炎性腸疾病、骨質(zhì)疏松、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良、胰腺炎、視網(wǎng)膜病、動脈硬化、黃瘤和癌癥。本發(fā)明化合物在用于上述疾病的治療和/或預(yù)防時(shí)，可以結(jié)合/伴隨使用一種或多種HMG CoA還原酶抑制劑、降血脂/降血脂蛋白劑，例如貝特酸衍生物、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考或它們的組合。本發(fā)明化合物與HMG CoA還原酶抑制劑、降血脂/降血脂蛋白劑的組合可以一起或者在一定階段內(nèi)給藥，以便發(fā)揮協(xié)同作用。HMG CoA還原酶抑制劑可以選自用于高脂血治療或預(yù)防的那些，例如洛伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、托伐他汀(atorvastatin)、西伐他汀(cerivastatin)和它們的類似物。適合的貝特酸衍生物可以是吉非貝齊、氯貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特、苯扎貝特和它們的類似物。
本發(fā)明還提供這樣的藥物組合物，其中含有如上文所定義的通式(I)化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和一種或多種HMG CoA還原酶抑制劑、降血脂/降血脂蛋白劑，例如貝特酸衍生物、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考，以及藥學(xué)上常用的載體、稀釋劑等。
藥物組合物可以是常用的劑型，例如片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、溶液、懸液等，可以含有矯味劑、甜味劑等，或者在適合的固體或液體載體或稀釋劑或者適合的無菌介質(zhì)中形成可注射的溶液或懸液。這樣的組合物通常含有1至20重量％、優(yōu)選為1至10重量％的活性化合物，其余組成為藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或溶劑。
適合的藥學(xué)上可接受的載體包括固體填充劑或稀釋劑和無菌水溶液或有機(jī)溶液?；钚猿煞衷谶@類藥物組合物中的含量將足以提供上述范圍的所需劑量。因而，關(guān)于口服給藥，多晶型可以與適合的固體或液體載體或稀釋劑結(jié)合形成膠囊劑、片劑、粉劑、糖漿劑、溶液、懸液等。如果需要的話，藥物組合物可以含有另外的組分，例如矯味劑、甜味劑、賦形劑等。關(guān)于腸胃外給藥，多晶型可以與無菌含水或有機(jī)介質(zhì)結(jié)合形成可注射的溶液或懸液。例如，可以使用化合物在芝麻或花生油、含水丙二醇等中的溶液，以及水溶性藥學(xué)上可接受的酸加成鹽或堿鹽的水溶液。溶于多羥基化蓖麻油的活性成分水溶液也可以用于可注射的溶液。按這種方式制備的可注射溶液然后可以通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)方式給藥，對人來說肌內(nèi)給藥是優(yōu)選的。
關(guān)于經(jīng)鼻給藥，制劑可以含有溶解或懸浮在液體載體、特別是含水載體中的本發(fā)明多晶型，用于氣霧劑用藥。載體可以含有添加劑，例如增溶劑，例如丙二醇；表面活性劑；吸收增強(qiáng)劑，例如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環(huán)糊精；或防腐劑，例如對羥基苯甲酸酯。
含有滑石和/或帶有碳水化合物的粘合劑的片劑、錠劑或膠囊劑特別適合于任意口服用藥。優(yōu)選地，片劑、錠劑或膠囊劑的載體包括乳糖、玉米淀粉和/或馬鈴薯淀粉。在可以采用甜味劑的情況下，可以使用糖漿劑或酏劑。
典型的片劑制備方法例證如下片劑制備例1a)1)活性成分30g2)乳糖 95g3)玉米淀粉 30g4)羧甲基纖維素 44g5)硬脂酸鎂 1g200g/1000片將成分1至3用水均勻摻和，在減壓下干燥后造粒。將成分4和5與顆粒充分混合，用壓片機(jī)壓制1000片，每片含有30mg活性成分。
b)1)活性成分 30g2)磷酸鈣 90g3)乳糖 40g4)玉米淀粉 35g
5)聚乙烯吡咯烷酮 3.5g6)硬脂酸鎂1.5g200g/1000片將成分1-4用5的水溶液均勻濕潤，在減壓下干燥后造粒。加入成分6，將顆粒用壓片機(jī)壓制1000片，每片含有30mg成分1。
如上所定義的式(I)化合物在臨床上經(jīng)由口、鼻、肺、透皮或腸胃外、直腸、藥庫、皮下、靜脈內(nèi)、尿道內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、眼用溶液或軟膏而對哺乳動物、包括人給藥。通過口服途徑的給藥是優(yōu)選的，也是更方便的，它避免了可能的疼痛和注射的刺激。不過，由于疾病或其他異常的原因，在患者不能吞咽藥劑或者口服給藥之后的吸收較差的情況下，藥物通過腸胃外方式給藥是必要的。這兩種途徑的劑量為約0.01至約100mg/kg受治療者體重每天，或者優(yōu)選為約0.01至約30mg/kg體重每天，分單次或多次給藥。不過，關(guān)于具體受治療者的最優(yōu)劑量將由負(fù)責(zé)治療的人員加以確定，一般最初給以較小劑量，隨后增加以確定最適合的劑量。
下列實(shí)施例給出發(fā)明的詳細(xì)解釋，它們僅供舉例說明，因此不應(yīng)被解釋為限制發(fā)明的范圍。
制備1(±)4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯甲醛 將2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮(1.6g，10.7mmol)、4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(2.95g，12.8mmol)與碳酸鉀(5.93g，42.97mmol)在無水二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物在80℃下攪拌10小時(shí)。加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取(2×75ml)。將合并后的有機(jī)層用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯與石油醚的混合物(2∶8)洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.9g，91％)，為無色固體。mp75-78℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ4.37(s，4H)，4.62(s，2H)，6.96-7.26(復(fù)合，6H)，7.82(d，J＝8.40Hz，2H)，9.89(s，1H).
制備2(±)6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]氰基萘 將2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙基甲磺酸酯(0.49g，1.82mmol)、2-羥基-6-氰基萘(0.28g，1.65mmol)與碳酸鉀(1.15g，8.28mmol)在無水二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物在80℃下攪拌12小時(shí)。加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。將合并后的有機(jī)層用水(25ml)、鹽水(20ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯與石油醚的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.41g，72％)，為淡黃色固體。mp94-96℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ3.05(t，J＝5.21Hz，2H)，3.79-3.85(復(fù)合，4H)，4.31(t，J＝5.82Hz，2H)，6.64-6.78(復(fù)合，2H)，6.97-7.25(復(fù)合，4H)，7.53-7.80(復(fù)合，3H)，8.13(s，1H).
制備3(±)6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘甲醛 在-70℃下，向制備2所得(±)6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]氰基萘(8g，22.9mmol)的無水四氫呋喃(15ml)溶液中歷經(jīng)1小時(shí)加入氫化二異丁基鋁(93ml，20％甲苯溶液)。加入完全后，將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌16小時(shí)。在這段時(shí)間末尾，加入甲酸乙酯(20ml)，在25℃下攪拌1小時(shí)。加入飽和氯化銨溶液(15ml)。將反應(yīng)混合物用10％硫酸酸化，用乙酸乙酯萃取(2×75ml)。將合并后的乙酸乙酯層用水(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯與石油醚的混合物(10∶90)洗脫，得到標(biāo)題化合物(4.5g，56％)，為淡黃色固體。mp100-102℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ3.06(t，J＝5.20Hz，2H)，3.72-3.86(復(fù)合，4H)，4.33(t，J＝5.67Hz，2H)，6.60-6.79(復(fù)合，2H)，6.97-7.25(復(fù)合，4H)，7.74-7.93(復(fù)合，3H)，8.25(s，1H)，10.09(s，1H).
制備4(±)4-[4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基]甲氧基苯甲醛 在25℃氮?dú)夥障?，?-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-甲醇(6.0g，33.51mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(10.15g，100.5mmol)。在0℃下向上述反應(yīng)混合物中加入甲磺酰氯(5.75g，50.25mmol)，在25℃下攪拌10小時(shí)。加入水(50ml)，用氯仿萃取(2×25ml)。將合并后的有機(jī)萃取液用水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯與己烷的混合物(2∶8)洗脫，得到(4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲基甲磺酸酯(3.7g，43％)，為漿狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2.88(s，3H)，3.07(s，3H)，3.13-3.31(復(fù)合，2H)，4.41(d，J＝5.20Hz，2H)，4.53-4.55(復(fù)合，1H)，6.81-6.89(復(fù)合，4H).
將(4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲基甲磺酸酯(3.7g，14.39mmol)、4-羥基苯甲醛(2.6g，21.29mmol)與碳酸鉀(5.9g，42.7mmol)在無水二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物在80℃下攪拌10小時(shí)。加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取(2×70ml)。將合并后的有機(jī)層用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯與石油醚的混合物(2∶8)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.3g，32％)，為濃稠液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2.93(s，3H)，3.24-3.46(復(fù)合，2H)，4.14-4.37(復(fù)合，2H)，4.68-4.71(復(fù)合，1H)，6.72-7.10(復(fù)合，6H)，7.86(d，J＝8.80Hz，2H)，9.92(s，1H).
制備5(±)4-[4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基]甲氧基苯甲醛 按照類似于制備4所述操作，從4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-甲醇(4.0g，15.68mmol)制得標(biāo)題化合物(3.2g，80％)，為淡黃色固體。mp92-94℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ3.38-3.43(復(fù)合，2H)，4.14-4.32(復(fù)合，2H)，4.46(d，J＝7.80Hz，2H)，4.60-4.65(復(fù)合，1H)，6.65-6.89(復(fù)合，4H)，7.00(d，J＝8.80Hz，2H)，7.32(s，5H)，7.83(d，J＝8.80Hz，2H)，9.90(s，1H).
實(shí)施例1乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯 在氮?dú)夥障?，?-乙氧基膦酰乙酸三乙酯(W.Grell和H.Machleidt，《Annalen Chemie》1960，699，53)(7.8g，29.1mmol)的無水四氫呋喃(15ml)溶液緩慢加入到攪拌著的冰冷卻的氫化鈉(60％油分散系)(1.39g，29.1mmol)的無水四氫呋喃(5ml)懸液中。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后加入4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯甲醛(7.5g，26.5mmol)的無水四氫呋喃(20ml)溶液，后者是按照我們的國際專利公報(bào)No.WO98/52946所公開的制備1所述方法制備的。使混合物溫?zé)嶂?5℃，進(jìn)一步攪拌20小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮在水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×75ml)。將合并后的乙酸乙酯層用水(75ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯與石油醚的混合物(2∶8)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(8.0g，75％)，為膠狀物(65∶35幾何異構(gòu)體的Z∶E混合物)(R.A.Aitken和G.L.Thom《合成》1989，958)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.18和1.36(混合的6H，異構(gòu)OEt，三重峰信號)，3.51(t，J＝4.48Hz，2H)，3.71(t，J＝5.39Hz，2H)，3.89-4.03(復(fù)合，2H)，4.10-4.34(復(fù)合，6H)，6.07(s，0.35H，E烯質(zhì)子)，6.63-7.14(復(fù)合，6.65H)，7.73(d，J＝8.72Hz，2H).
實(shí)施例2(±)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯 將實(shí)施例1所得乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯(8.0g，20.0mmol)與鎂屑(9.64g，396.7mmol)在無水甲醇(50ml)中的混合物在25℃下攪拌20小時(shí)。在這段時(shí)間末尾，加入水(50ml)，用10％含水鹽酸調(diào)節(jié)pH至約7.0，將溶液用乙酸乙酯萃取(2×10ml)。將合并后的有機(jī)萃取液用水(75ml)、鹽水(75ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯與石油醚的混合物(2∶8)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(5.0g，64％)，為膠狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.15(t，J＝7.00Hz，3H)，2.93(d，J＝6.64Hz，2H)，3.23-3.38(復(fù)合，1H)，3.43-3.72(復(fù)合，8H)，3.97(t，J＝6.90Hz，1H)，4.14(t，J＝5.81Hz，2H)，4.19(t，J＝4.20Hz，2H)，6.55-6.83(復(fù)合，6H)，7.13(d，J＝8.39Hz，2H).
實(shí)施例3乙基(E/Z)-3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸酯 按照類似于實(shí)施例1所述操作，從5-甲?；?2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃(1.0g，3.41mmol)制得標(biāo)題化合物(0.8g，58％)，為膠狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.06和1.38(6H，OCH2CH3和OCH2CH3，三重峰信號)，3.48(t，J＝4.98Hz，2H)，3.89-4.18(復(fù)合，2H)，4.28-4.40(復(fù)合，4H)，4.54和4.56(混合的，2H，-NCH2-信號)，6.20(0.5H，E烯質(zhì)子異構(gòu)體)，6.52和6.59(混合的，1H)，6.65-6.83(復(fù)合，2.5H)，7.08-7.11(復(fù)合，1H)，7.32-7.44(復(fù)合，2H)，7.69(d，J＝8.30Hz，1H)，7.99(s，1H).
實(shí)施例4乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯 按照類似于實(shí)施例1所述方法，從按照我們的國際專利公報(bào)No.WO98/52946所公開的制備2所述方法制備的4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯甲醛(3.3g，11.03mmol)制得標(biāo)題化合物，為38∶62幾何異構(gòu)體(根據(jù)1H NMR測量)(3.2g，71％)，為膠狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.14和1.35(混合的，6H，異構(gòu)化的OCH2CH3三重峰信號)，3.02(t，J＝4.90Hz，2H)，3.69-3.88(復(fù)合，4H)，3.92-4.03(復(fù)合，2H)，4.12-4.33(復(fù)合，4H)，6.06(s，0.38H，E烯質(zhì)子)，6.61-7.14(復(fù)合，6.62H)，7.73(d，J＝8.81Hz，2H).
實(shí)施例5(±)甲基3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸酯 按照類似于實(shí)施例2所述方法，從實(shí)施例3所得乙基(E/Z)-3-[2-甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸酯(0.8g，1.96mmol)制得標(biāo)題化合物(0.6g，78％)，為膠狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.15(t，J＝7.00Hz，3H)，3.07(d，J＝5.80Hz.2H)，3.28-3.67(復(fù)合，4H)，3.70(s，3H)，4.03(t，J＝6.00Hz，1H)，4.28(t，J＝4.47Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.52(s，1H)，6.62-6.89(復(fù)合，4H)，7.10(d，J＝7.05Hz，1H)，7.35(復(fù)合，2H).
實(shí)施例6(±)甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯 按照類似于實(shí)施例2所述方法，從實(shí)施例4所得乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯(3.1g，7.50mmol)制得標(biāo)題化合物(2.3g，76％)，為膠狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.15(t，J＝7.01Hz，3H)，2.93(d，J＝6.65Hz，2H)，3.03(t，J＝5.21Hz，2H)，3.23-3.41(復(fù)合，1H)，3.52-3.80(復(fù)合，8H)，3.97(t，J＝7.01Hz，1H)，4.14(t，J＝5.81Hz，2H)，6.61-6.82(復(fù)合，4H)，6.927.05(復(fù)合，2H)，7.13(d，J＝8.53Hz，2H).
實(shí)施例7(±)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯 在-78℃下，向?qū)嵤├?所得(±)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯(0.6g，1.5mmol)的無水四氫呋喃(5ml)溶液中加入二異丙氨基鋰(5.25μl，0.5ml THF/己烷溶液)。在-78℃下攪拌1小時(shí)后，加入甲基碘(0.75ml)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?約25℃)，在該溫度下進(jìn)-步攪拌20小時(shí)。加入水(20ml)，用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取(2×25ml)。將合并后的乙酸乙酯層用水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.5g，80％)，為油狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.21(t，J＝6.97Hz，3H)，1.31(s，3H)，2.95(s，2H)，3.32-3.58(復(fù)合，4H)，3.62-3.84(復(fù)合，5H)，4.14(t，J＝5.81Hz，2H)，4.22(t，J＝4.25Hz，2H)，6.55-6.88(復(fù)合，6H)，7.08(d，J＝8.63Hz，2H).
實(shí)施例8(±)甲基2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯 按照類似于實(shí)施例7所述操作，從實(shí)施例2所得(±)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯(0.6g，1.5mmol)制得標(biāo)題化合物(0.6g，78％)，為褐色液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.22(t，J＝6.96Hz，3H)，3.03-3.18(復(fù)合，4H)，3.51(t，J＝4.20Hz，2H)，3.59-3.71(復(fù)合，7H)，4.14(t，J＝5.81Hz，2H)，4.22(t，J＝4.24Hz，2H)，6.42-6.85(復(fù)合，6H)，6.90-7.32(復(fù)合6H).
實(shí)施例9乙基(E/Z)-3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯 按照類似于實(shí)施例1所述操作，從制備1所得4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯甲醛(2.9g，9.7mmol)得到標(biāo)題化合物(3.9g，97％)的32∶68 E∶Z異構(gòu)體，為白色固體。mp92-95℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.13-1.43(復(fù)合，6H)，3.88-4.02(復(fù)合，2H)，4.07-4.40(復(fù)合，6H)，4.60(s，2H)，6.05(s，0.32H，E烯質(zhì)子)，6.76-7.32(復(fù)合，6.68H)，7.71(d，J＝8.72Hz，2H).
實(shí)施例10(±)甲基3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯 按照類似于實(shí)施例2所述操作，從實(shí)施例9所得乙基(E/Z)-3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯(2.0g，4.8mmol)制得標(biāo)題化合物(1.0g，51％)，為無色漿狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.14(t，J＝7.00Hz，3H)，2.92(d，J＝6.60Hz，2H)，3.25-3.41(復(fù)合，1H)，3.53-3.61(復(fù)合，1H)，3.68(s，3H)，3.96(t，J＝7.00Hz，1H)，4.21-4.32(復(fù)合，4H)，4.68(s，2H)，6.77(d，J＝8.63Hz，2H)，6.98-7.33(復(fù)合，6H).
實(shí)施例11乙基(E/Z)-3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙烯酸酯
按照類似于實(shí)施例1所述操作，從制備3所得6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘甲醛(1.5g，4.29mmol)制得標(biāo)題化合物的E/Z異構(gòu)體的1∶1混合物(1.74g，87％)，為褐色漿狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.99-1.47(復(fù)合，6H)，3.06(t，J＝4.98Hz，2H)，3.79-3.95(復(fù)合，4H)，3.99-4.18(復(fù)合，2H)，4.25-4.37(復(fù)合，4H)，6.23(s，0.5H，E烯質(zhì)子)，6.59-6.79(復(fù)合，2H)，6.97-7.29(復(fù)合，4.5H)，7.57-7.95(復(fù)合，3H)，8.14(s，1H).
實(shí)施例12(±)甲基3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸酯 按照類似于實(shí)施例2所述操作，從實(shí)施例11所得乙基(E/Z)-3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙烯酸酯(1.7g，3.67mmol)制得標(biāo)題化合物(1.25g，75％)，為無色漿狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.14(t，J＝7.06Hz，3H)，3.06(t，J＝5.21Hz，2H)，3.13(d，J＝7.15Hz，2H)，3.29-3.37(復(fù)合，1H)，3.57-3.64(復(fù)合，1H)，3.70(s，3H)，3.77-3.83(復(fù)合，4H)，4.09(t，J＝7.20Hz，1H)，4.25(t，J＝5.81Hz，2H)，6.62-6.79(復(fù)合，2H)，6.96-7.36(復(fù)合，5H)，7.60-7.70(復(fù)合，3H).
實(shí)施例13(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯 利用類似于制備2所述條件，從2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基甲磺酸酯(0.36g，1.42mmol)、碳酸鉀(0.80g，5.8mmol)和乙基2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸酯(0.3g，1.42mmol)制得標(biāo)題化合物(0.14g，32％)，為膠狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.24(t，J＝7.15Hz，3H)，2.71(d，J＝6.23Hz，1H，D2O可交換的)，2.84-3.10(復(fù)合，2H)，3.50(t，J＝4.47Hz，2H)，3.67(t，J＝5.48Hz，2H)，4.11-4.26(復(fù)合，6H)，4.37-4.39(復(fù)合，1H)，6.61-6.86(復(fù)合，6H)，7.11(d，J＝8.62Hz，2H).
實(shí)施例14(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯 利用類似于制備2所述條件，從2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙基甲磺酸酯(8.2g，30.0mmol)、碳酸鉀(20.7g，150mmol)和乙基2-羥基-3-(4-羥基苯基)丙酸酯(6.3g，30.0mmol)制得標(biāo)題化合物(1.9g，17％)，為膠狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.29(t，J＝7.11Hz，3H)，2.70-2.80(bs，1H，D2O可交換的)，2.82-3.15(復(fù)合，4H)，3.65-3.82(復(fù)合，4H)，4.10-4.30(復(fù)合，4H)，4.28-4.40(復(fù)合，1H)，6.62-6.89(復(fù)合，4H)，6.92-7.18(復(fù)合，4H).
實(shí)施例15(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸酯 在氮?dú)夥障拢瑢?shí)施例13所得(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯(0.5g，1.34mmol)的無水二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入到攪拌著的冰冷卻的氫化鈉(60％油分散系)(0.08g，1.66mmol)的無水二甲基甲酰胺(3ml)懸液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后加入芐基溴(0.46g，2.69mmol)。使混合物溫?zé)嶂?5℃，進(jìn)一步攪拌18小時(shí)。加入水(25ml)，用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。將合并后的有機(jī)層用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯與石油醚的混合物(2∶8)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(0.3g)以及芐基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸酯。該混合物無需任何分離即可用在實(shí)施例47中。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.23(t，J＝7.05Hz，1.5H)，2.99(d，J＝7.06Hz，4H)，3.00-3.72(復(fù)合，8H)，4.05-4.30(復(fù)合，12H)，4.32-4.71(復(fù)合，4H)，5.13(s，2H)，6.55-6.89(復(fù)合，12H)，7.05-7.36(復(fù)合，19H).
實(shí)施例16(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸酯 利用類似于制備2所述條件，從2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基甲磺酸酯(0.46g，1.78mmol)、碳酸鉀(0.98g，7.12mmol)和乙基2-丁氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸酯(0.47g，1.78mmol)制得標(biāo)題化合物(0.4g，52％)，為膠狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.84(t，J＝7.53Hz，3H)，1.19-1.34(復(fù)合，5H)，1.43-1.55(復(fù)合，2H)，2.92(d，J＝6.32Hz，2H)，3.22-3.36(復(fù)合，1H)，3.48-3.59(復(fù)合，3H)，3.68(t，J＝5.82Hz，2H)，3.93(t，J＝6.20Hz，1H)，4.11-4.24(復(fù)合，6H)，6.61-6.86(復(fù)合，6H)，7.13(d，J＝8.30Hz，2H).
實(shí)施例17(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸酯 利用類似于制備2所述條件，從2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基甲磺酸酯(0.35g，1.3mmol)、碳酸鉀(0.75g，5.4mmol)和乙基2-己氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸酯(0.4g，1.3mmol)制得標(biāo)題化合物(0.31g，50％)，為無色漿狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85(t，J＝5.72Hz，3H)，1.20-1.34(復(fù)合，7H)，1.40-1.66(復(fù)合，4H)，2.93(d，J＝6.00Hz，2H)，3.21-3.31(復(fù)合，1H)，3.49-3.60(復(fù)合，3H)，3.68(t，J＝5.72Hz，2H)，3.93(t，J＝5.81Hz，1H)，4.11-4.24(復(fù)合，6H)，6.62-6.81(復(fù)合，5H)，7.09-7.16(復(fù)合，3H).
實(shí)施例18乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯
按照類似于實(shí)施例1所述操作，從4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯甲醛(1.0g，3.0mmol)和2-苯氧基膦酰乙酸三乙酯(A.G.Schultz等《有機(jī)化學(xué)雜志》1983，48，3408)(1.3g，4.0mmol)制得標(biāo)題化合物(0.92g，58％)的E∶Z異構(gòu)體混合物(40∶60)，為漿狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.06和1.18(混合的3H，異構(gòu)化的OCH2CH3，三重峰信號)，3.43-3.57(復(fù)合，2H)，3.64-3.75(復(fù)合，2H)，4.06-4.28(復(fù)合，6H)，6.60-6.90(復(fù)合，8H)，6.94-7.12(復(fù)合，2H)，7.22-7.45(復(fù)合，3H)，7.64(d，J＝8.72Hz，1H).
實(shí)施例19(±)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯 按照類似于實(shí)施例2所述操作，從實(shí)施例18所得乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯(0.9g，2.0mmol)制得標(biāo)題化合物(0.49g，57％)，為膠狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ3.17(d，J＝6.20Hz，2H)，3.50(t，J＝4.30Hz，2H)，3.65-3.70(復(fù)合，5H)，4.14(t，J＝5.76Hz，2H)，4.21(t，J＝4.15Hz，2H)，4.75(t，J＝6.40Hz，1H)，6.61-6.98(復(fù)合，9H)，7.17-7.27(復(fù)合，4H).
實(shí)施例20乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯 按照類似于實(shí)施例1所述操作，從4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯甲醛(4.0g，13.0mmol)和2-苯氧基膦酰乙酸三乙酯(A.G.Schultz等《有機(jī)化學(xué)雜志》1983，48，3408)(5.07g，16.0mmol)制得標(biāo)題化合物(3.7g，60％)的E∶Z異構(gòu)體混合物(35∶65)，為膠狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.05-1.36(復(fù)合，3H)，3.00-3.11(復(fù)合，2H)，3.64-3.85(復(fù)合，4H)，4.09-4.30(復(fù)合，4H)，6.58-7.13(復(fù)合，8H)，7.20-7.46(復(fù)合，4H)，7.65(d，J＝8.70Hz，2H).
實(shí)施例21(±)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯 按照類似于實(shí)施例2所述操作，從實(shí)施例20所得乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯(3.7g，8.0mmol)制得標(biāo)題化合物(2.3g，64％)，為膠狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2.99(t，J＝5.43Hz，2H)，3.15(d，J＝5.99Hz，2H)，3.60-3.78(復(fù)合，7H)，4.13(t，J＝5.40Hz，2H)，4.74(t，J＝6.23Hz，1H)，6.58-6.89(復(fù)合，6H)，6.90-7.06(復(fù)合，2H)，7.11-7.30(復(fù)合，5H).
實(shí)施例22乙基(E/Z)-3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯 按照類似于實(shí)施例1所述操作，從制備4所得4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯甲醛(1.2g，4.24mmol)制得標(biāo)題化合物(0.4g，25％)的E∶Z異構(gòu)體混合物(1∶1)，為褐色液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.36(t，J＝7.10Hz，6H)，2.90(s，3H)，3.26-3.45(復(fù)合，2H)，3.99(q，J＝7.20Hz，2H)，4.10-4.38(復(fù)合，4H)，4.50-4.60(復(fù)合，1H)，6.70(d，J＝7.47Hz，2H)，6.81-6.90(復(fù)合，5H)，7.75(d，J＝8.80Hz，2H).
實(shí)施例23(±)甲基3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯 按照類似于實(shí)施例2所述操作，從實(shí)施例22所得乙基(E/Z)-3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯(0.4g，1.0mmol)制得標(biāo)題化合物(0.25g，65％)，為濃稠液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.16(t，J＝7.00Hz，3H)，2.89(s，3H)，2.95(d，J＝6.20Hz，2H)，3.19-3.41(復(fù)合，3H)，3.55-3.66(復(fù)合，1H)，3.70(s，3H)，3.95-4.24(復(fù)合，3H)，4.60-4.64(復(fù)合，1H)，6.64-7.08(復(fù)合，6H)，7.15(d，J＝8.40Hz，2H).
實(shí)施例24乙基(E/Z)-3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯 按照類似于實(shí)施例1所述操作，從制備5所得4-[4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯甲醛(3.0g，8.35mmol)制得標(biāo)題化合物(3.0g，76％)的E∶Z異構(gòu)體混合物(1∶1)，為漿狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.33-1.40(復(fù)合，6H)，3.39-3.44(復(fù)合.2H)，3.99(q，J＝7.00Hz，2H)，4.11-4.38(復(fù)合，4H)，4.46(d，J＝5.00Hz，2H)，4.52-4.66(復(fù)合，1H)，6.60-6.97(復(fù)合，7H)，7.28(s，5H)，7.75(d，J＝8.80Hz，2H).
實(shí)施例25(±)甲基3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯 按照類似于實(shí)施例2所述操作，從實(shí)施例24所得乙基(E/Z)-3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯(1.5g，3.17mmol)制得標(biāo)題化合物(1.5g，100％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.17(t，J＝7.00Hz，3H)，296(d，J＝6.60Hz，2H)，3.31-3.57(復(fù)合，3H)，3.60-3.70(復(fù)合，1H)，3.71(s，3H)，3.97-4.26(復(fù)合，3H)，4.47(d，J＝4.00Hz，2H)，4.56-4.6l(復(fù)合，1H)，6.68-6.90(復(fù)合，6H)，7.15(d，J＝8.50Hz，2H)，7.29(s，5H).
實(shí)施例26(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸 向?qū)嵤├?所得(±)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯(4.7g，12.2mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入含水10％氫氧化鈉(28ml)。將混合物在25℃下攪拌3小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將殘余物用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。將合并后的乙酸乙酯層用水(75ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾。在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.0g，66％)，為漿狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.17(t，J＝6.96Hz，3H)，2.85-3.12(復(fù)合，2H)，3.40-3.61(復(fù)合，4H)，3.69(t，J＝5.72Hz，2H)，4.04(dd，J＝7.38和4.27Hz，1H)，4.10-4.28(復(fù)合，4H)，6.52-6.85(復(fù)合，6H)，7.14(d，J＝8.60Hz，2H)，COOH質(zhì)子太寬而無法觀察。
實(shí)施例27(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸鈉鹽
將實(shí)施例26所得(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.15g，0.4mmol)與甲醇鈉(23.4mg)在甲醇(5ml)中的混合物在25℃下攪拌2小時(shí)。除去溶劑，將殘余物用無水乙醚研制(3×10ml)。將所沉淀的固體過濾，用無水乙醚洗滌(2×5ml)，在真空下經(jīng)P2O5干燥，得到標(biāo)題化合物(0.12g，75％)，為無色吸濕性固體。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ0.98(t，J＝6.83Hz，3H)，2.60-2.69(復(fù)合，1H)，2.78-2.92(復(fù)合，1H)，3.05-3.21(復(fù)合，2H)，3.41-3.75(復(fù)合，5H)，4.08-4.21(復(fù)合，4H)，6.49-6.85(復(fù)合，6H)，7.12(d，J＝8.30Hz，2H).
實(shí)施例28(±)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例5所得(±)甲基3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸酯(0.6g，1.51mmol)制得標(biāo)題化合物(0.5g，87％)，為膠狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.26(t，J＝7.06Hz，3H)，3.05-3.28(復(fù)合，2H)，3.40-3.68(復(fù)合，4H)，4.09(dd，J＝7.47和4.24Hz，1H)，4.28(t，J＝4.15Hz，2H)，4.53(s，2H)，6.52(s，1H)，6.60-6.90(復(fù)合，4H)，7.13(d，J＝8.70Hz，1H)，7.32-7.36(復(fù)合，2H)，COOH質(zhì)子太寬而無法觀察。
實(shí)施例29(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例6所得(±)甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯(2.3g，5.73mmol)制得標(biāo)題化合物(1.4g，63％)，為膠狀物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.18(t，J＝7.00Hz，3H)，2.82-3.15(復(fù)合，4H)，3.40-3.68(復(fù)合，2H)，3.70-3.81(復(fù)合，4H)，4.05(dd，J＝7.29和4.33Hz，1H)，4.16(t，J＝5..72Hz，2H)，6.68-6.74(復(fù)合，2H)，6.81(d，J＝8.50Hz，2H)，6.94-7.06(復(fù)合，2H)，7.14(d，J＝8.50Hz，2H)，COOH質(zhì)子太寬而無法觀察.
實(shí)施例30(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸鈉鹽 按照類似于實(shí)施例27所述操作，從實(shí)施例29所得(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.5g，1.30mmol)制得標(biāo)題化合物(0.42g，81％)，為無色固體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(t，J＝7.00Hz，3H)，2.72-3.25(復(fù)合，5H)，3.30-3.51(復(fù)合，1H)，3.61-3.73(復(fù)合，4H)，3.82-3.91(復(fù)合，1H)，4.04(t，J＝5.72Hz，2H)，6.52-6.79(復(fù)合，4H)，6.91-7.03(復(fù)合，2H)，7.10(d，J＝8.40Hz，2H).
實(shí)施例31(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺 將草酰氯(0.28ml，3.1mmol)與實(shí)施例29所得(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.6g，1.55mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液回流2小時(shí)。在減壓下除去溶劑和過量草酰氯。將殘余物溶于二氯甲烷，與氨水(5ml)攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用氯仿萃取(2×25ml)。將合并后的氯仿層用水(25ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯與石油醚的混合物(7∶3)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(0.32g，54％)，為白色固體。mp120-122℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.15(t，J＝6.96Hz，3H)，2.81-3.20(復(fù)合，4H)，3.38-3.58(復(fù)合，2H)，3.71-3.90(復(fù)合，4H)，3.91(dd，J＝7.38和3.73Hz，1H)，4.16(t，J＝5.58Hz，2H)，5.54(bs，D2O可交換的，1H)，6.44(bs，D2O可交換的，1H)，6.59-6.84(復(fù)合，4H)，6.92-7.19(復(fù)合，4H).
實(shí)施例32(±)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺 向冰冷卻的實(shí)施例29所得(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.3g，0.78mmol)與三乙胺(0.162g，1.6mmol)的無水氯代甲烷(10ml)溶液中加入新戊酰氯(0.10g，0.86mmol)，在0℃下攪拌30分鐘。在25℃下向上述反應(yīng)混合物中加入甲胺(40％溶液)(0.124ml)，在25℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。將合并后的有機(jī)萃取液用水(10ml)、鹽水(10ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯與石油醚的混合物(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.32g，54％)，為無色固體。mp80-82℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.11(t，J＝7.00Hz，3H)，2.76(d，J＝4.89Hz，3H)，2.81-2.88(復(fù)合，1H)，3.01-3.12(復(fù)合，3H)，3.39-3.52(復(fù)合，2H)，3.70-3.81(復(fù)合，4H)，3.86-3.91(復(fù)合，1H)，4.14(t，J＝5.81Hz，2H)，6.48(bs，1H)，6.61-6.81(復(fù)合，4H)，6.94-7.14(復(fù)合，4H).
實(shí)施例33(±)3-[4-(2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺 按照類似于實(shí)施例31所述操作，從實(shí)施例26所得(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.25g，0.67mmol)和氨水(4ml)制得標(biāo)題化合物(0.2g，80％)，為白色固體。mp107-109℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.13(t，J＝6.96Hz，3H)，2.81-2.93(復(fù)合，1H)，3.02-3.19(復(fù)合，1H)，3.34-3.59(復(fù)合，4H)，3.69(t，J＝5.53Hz，2H)，3.88(dd，J＝7.43和3.70Hz，1H)，4.15(t，J＝5.58Hz，2H)，4.28(t，J＝4.24Hz，2H)，549(bs，1H，D2O可交換的)，6.43(bs，1H，D2O可交換的)，6.68-6.87(復(fù)合，6H)，7.15(d，J＝8.49Hz，2H).
實(shí)施例34(±)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺 按照類似于實(shí)施例32所述操作，從實(shí)施例26所得(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.3g，0.8mmol)和甲胺(40％溶液)(2ml)制得標(biāo)題化合物(0.23g，74％)，為白色固體。mp97-99℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.14(t，J＝7.00Hz，3H)，2.76(d，J＝4.98Hz，3H)，3.02-3.14(復(fù)合，1H)，3.35-3.45(復(fù)合，2H)，3.52(t，J＝4.57Hz，2H)，3.68(t，J＝5.81Hz，2H)，4.14(t，J＝5.72Hz，2H)，4.22(t，J＝4.15Hz，2H)，4.80-4.90(復(fù)合，1H)，6.50(bs，1H)，6.55-6.89(復(fù)合，6H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)，7.88(dd，J＝7.06和3.74Hz，1H).
實(shí)施例35(±)N-芐基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺 按照類似于實(shí)施例32所述操作，從實(shí)施例26所得(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.3g，0.8mmol)和芐胺(0.095g，0.88mmol)制得標(biāo)題化合物(0.25g，67％)，為白色固體。mp94-96℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.11(t，J＝7.00Hz，3H)，2.82-3.18(復(fù)合，2H)，3.40-3.55(復(fù)合，4H)，3.70(t，J＝5.49Hz，2H)，3.94-3.98(復(fù)合，1H)，4.14(t，J＝5.72Hz，2H)，4.23(t，J＝4.24Hz，2H)，4.28-4.52(復(fù)合，2H)，6.60-6.87(復(fù)合，6H)，7.06-7.32(復(fù)合，7H)，CONH質(zhì)子太寬而無法觀察。
實(shí)施例36(±)N-芐基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺 按照類似于實(shí)施例32所述操作，從實(shí)施例29所得(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.25g，0.65mmol)和芐胺(0.076g，0.71mmol)制得標(biāo)題化合物(0.22g，74％)，為白色固體。mp92-93℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.15(t，J＝7.OOHz，3H)，2.88-3.20(復(fù)合，4H)，3.42-3.60(復(fù)合，2H)，3.73-3.87(復(fù)合，4H)，3.98-4.06(復(fù)合，1H)，4.18(t，J＝5.72Hz，2H)，4.30-4.56(復(fù)合，2H)，6.61-6.90(復(fù)合，4H)，7.00-7.43(復(fù)合，9H)，CONH質(zhì)子太寬而無法觀察。
實(shí)施例37(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例7所得(±)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯(0.5g，1.2mmol)制得標(biāo)題化合物(0.3g，62％)，為膠狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.24(復(fù)合，6H)，2.98，3.04(各1H，2d，各J＝14.1Hz)，3.51(t，J＝4.25Hz，2H)，3.49-3.71(復(fù)合，4H)，4.15(t，J＝5.63Hz，2H)，4.22(t，J＝4.48Hz，2H)，6.60-6.87(復(fù)合，6H)，7.07(d，J＝8.67Hz，2H)，COOH質(zhì)子太寬而無法觀察。
實(shí)施例38(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸鈉鹽 按照類似于實(shí)施例27所述操作，從實(shí)施例37所得(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.22g，0.57mmol)制得標(biāo)題化合物(0.12g，51％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ0.96-1.08(復(fù)合，6H)，2.79(s，2H)，3.28-3.52(復(fù)合，4H)，3.64(t，J＝5.30Hz，2H)，4.05-4.19(復(fù)合，4H)，6.48-6.59(復(fù)合，1H)，6.62-6.86(復(fù)合，4H)，7.03-7.28(復(fù)合，3H).
實(shí)施例39(±)2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例8所得(±)甲基2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯(0.6g，1.2mmol)制得標(biāo)題化合物(0.25g，42％)，為膠狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.12(t，J＝6.82Hz，3H)，1.65(bs，1H，D2O可交換的)，3.11-3.42(復(fù)合，4H)，3.50(t，J＝4.34Hz，2H)，3.68(t，J＝5.67Hz，2H)，3.70-3.89(復(fù)合，2H)，4.14(t，J＝5.67Hz，2H)，4.21(t，J＝4.15Hz，2H)，6.62-6.86(復(fù)合，6H)，7.03-7.12(復(fù)合，4H)，7.18-7.30(復(fù)合，2H).
實(shí)施例40(±)2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸鈉鹽 按照類似于實(shí)施例27所述操作，從實(shí)施例39所得(±)2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.22g，0.45mmol)制得標(biāo)題化合物(0.11g，48％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.02(t，J＝6.65Hz，3H)，2.75-2.92(復(fù)合，4H)，3.39-3.58(復(fù)合，4H)，3.62(bs，2H)，4.04-4.20(復(fù)合，4H)，6.49-6.82(復(fù)合，5H)，6.90-7.28(復(fù)合，6H)，7.49-7.13(復(fù)合，1H).
實(shí)施例41(±)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例10所得(±)甲基3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯(1.0g，2.5mmol)制得標(biāo)題化合物(0.75g，77％)，為白色固體。mp90-93℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.18(t，J＝6.96Hz，3H)，2.88-3.13(復(fù)合，2H)，3.41-3.63(復(fù)合，2H)，4.06(dd，J＝7.43和4.33Hz，1H)，4.25-4.52(復(fù)合，4H)，4.61(s，2H)，6.80(d，J＝8.62Hz，2H)，7.00-7.34(復(fù)合，6H)，COOH質(zhì)子太寬而無法觀察。
實(shí)施例42(±)3-4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸鈉鹽 按照類似于27所述操作，從實(shí)施例41所得(±)3-4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.2g，0.51mmol)制得標(biāo)題化合物(0.12g，56％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.99(t，J＝6.97Hz，3H)，2.61-2.80(復(fù)合，2H)，3.32-3.57(復(fù)合，1H)，3.60-3.72(復(fù)合，1H)，3.65-3.70(復(fù)合，1H)，4.18(bs，2H)，4.30(bs，2H)，4.68(s，2H)6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03-7.14(復(fù)合，5H)，7.42(d，J＝7.06Hz，1H).
實(shí)施例43(±)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸
按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例12所得(±)甲基3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸酯(1.2g，2.66mmol)制得標(biāo)題化合物(0.8g，69％)，為白色固體。mp102-104℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.15(t，J＝7.01Hz，3H)，3.06(t，J＝4.98Hz，2H)，3.08-3.63(復(fù)合，4H)，3.77-3.83(復(fù)合，4H)，4.15(dd，J＝4.15和4.18Hz，1H)，4.28(t，J＝5.95Hz，2H)，6.59-6.79(復(fù)合，2H)，6.96-7.36(復(fù)合，5H)，7.61-7.79(復(fù)合，3H)，COOH質(zhì)子太寬而無法觀察。
實(shí)施例44(±)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸鈉鹽 按照類似于實(shí)施例27所述操作，從實(shí)施例43所得(±)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸(0.2g，0.457mmol)制得標(biāo)題化合物(0.16g，76％)，為白色固體。mp138-140℃1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ0.98(t，J＝7.06Hz，3H)，2.72-2.90(復(fù)合，1H)，2.92-3.21(復(fù)合，3H)，3.32-3.54(復(fù)合，2H)，3.61-3.91(復(fù)合，5H)，4.28(bs，2H)，6.56(t，J＝7.00Hz，1H)，6.73-7.00(復(fù)合，3H)，7.05-7.30(復(fù)合，2H)，7.38(d，J＝8.30Hz，1H)，7.60-7.82(復(fù)合，3H).
實(shí)施例45(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例13所得(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯(0.15g，0.40mmol)制得標(biāo)題化合物(0.06g，43％)，為褐色漿狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2.85-3.19(復(fù)合，2H)，3.43(t，J＝4.15Hz，2H)，3.61(t，J＝5.49Hz，2H)，4.07(t，J＝5.40Hz，2H)，4.16(t，J＝4.48Hz，2H)，4.45(bs，1H)，6.50-6.82(復(fù)合，6H)，7.08(d，J＝7.88Hz，2H)，COOH和OH質(zhì)子太寬而無法觀察。
實(shí)施例46(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例14所得(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯(1.7g，4.39mmol)制得標(biāo)題化合物(0.7g，46％)，為白色固體。mp74-76℃1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2.88-3.18(復(fù)合，4H)，3.69-3.79(復(fù)合，4H)，4.15(t，J＝5.72Hz，2H)，4.45(dd，J＝6.73和4.79Hz，1H)，4.514.97(bs，D2O可交換的，1H)，6.65-6.89(復(fù)合，4H)，6.94-7.17(復(fù)合，4H)，COOH質(zhì)子太寬而無法觀察.
實(shí)施例47(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例15所得(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸酯(0.24g，0.52mmol)制得標(biāo)題化合物(0.15g，67％)，為濃稠液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.40-2.80(br，1H，D2O可交換的)，2.99-3.18(復(fù)合，2H)，3.51(t，J＝4.34Hz，2H)，3.70(t，J＝5.82Hz，2H)，4.13-4.24(復(fù)合，5H)，4.51(d，J＝17.0Hz，2H)，6.60-6.89(復(fù)合，6H)，7.10-7.37(復(fù)合，7H).
實(shí)施例48(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸鈉鹽 按照類似于實(shí)施例27所述操作，從實(shí)施例47所得(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸(0.13g，0.30mmol)制得標(biāo)題化合物(0.1g，73％)，為乳白色吸濕性固體。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ2.62-2.74(復(fù)合，1H)，2.89-2.98(復(fù)合，1H)，3.48(t，J＝4.20Hz，2H)，3.67(t，J＝5.48Hz，2H)，4.12-4.26(復(fù)合，5H)，4.65(d，J＝12.45Hz，2H)，6.45-6.84(復(fù)合，6H)，7.12-7.25(復(fù)合，7H).
實(shí)施例49(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例16所得(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸酯(0.4g，0.93mmol)制得標(biāo)題化合物(0.25g，67％)，為漿狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝7.15Hz，3H)，1.25-1.40(復(fù)合，2H)，1.49-1.66(復(fù)合，2H)，2.95-3.15(復(fù)合，2H)，3.43-3.53(復(fù)合，4H)，3.68(t，J＝5.49Hz，2H)，4.00-4.12(復(fù)合，1H)，4.14(t，J＝5.65Hz，2H)，4.22(t，J＝4.25Hz，2H)，6.60-6.89(復(fù)合，6H)，7.12(d，J＝8.39Hz，2H)，COOH質(zhì)子太寬而無法觀察.
實(shí)施例50(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸鈉鹽 按照類似于實(shí)施例27所述操作，從實(shí)施例49所得(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸(0.2g，0.5mmol)制得標(biāo)題化合物(0.12g，57％)，為吸濕性乳白色固體。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ0.78(t，J＝7.06Hz，3H)，1.16-1.56(復(fù)合，4H)，2.52-2.64(復(fù)合，1H)，2.79-2.87(復(fù)合，1H)，2.99-3.18(復(fù)合，2H)，3.40(bs，2H)，3.66(t，J＝5.31Hz，2H)，4.10-4.25(復(fù)合，5H)，6.52-6.90(復(fù)合，6H)，7.12(d，J＝8.30Hz，2H).
實(shí)施例51(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例17所得(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸酯(0.3g，0.65mmol)制得標(biāo)題化合物(0.17g，60％)，為綠色液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(t，J＝5.72Hz，3H)，1.25-1.33(復(fù)合，4H)，1.41-1.75(復(fù)合，4H)，2.94-3.06(復(fù)合，2H)，3.36-3.58(復(fù)合，4H)，3.68(t，J＝5.49Hz，2H)，4.01-4.06(復(fù)合，1H)，4.14(t，J＝5.70Hz，2H)，4.22(t，J＝4.15Hz，2H)，6.71-7.08(復(fù)合，6H)，7.12(d，J＝8.40Hz，2H)，COOH質(zhì)子太寬而無法觀察。
實(shí)施例52(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸鈉鹽 按照類似于實(shí)施例27所述操作，從實(shí)施例51所得(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸(0.18g，0.42mmol)制得標(biāo)題化合物(0.1g，52％)，為白色吸濕性固體。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ0.82(t，J＝5.72Hz，3H)，1.10-1.45(復(fù)合，8H)，2.75-2.96(復(fù)合，2H)，3.35-3.56(復(fù)合，4H)，3.67(t，J＝5.30Hz，2H)，4.08-4.21(復(fù)合，5H)，6.50-6.82(復(fù)合，6H)，7.12(d，J＝8.00Hz，2H).
實(shí)施例53(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例19所得(±)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯(0.2g，0.461mmol)制得標(biāo)題化合物(0.1g，53％)，為無色液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2.40-2.80(bs，1H，D2O可交換的)，3.22(d，J＝5.80Hz，2H)，3.49(t，J＝4.25Hz，2H)，3.67(t，J＝5.81Hz，2H)，4.14(t，J＝5.81Hz，2H)，4.21(t，J＝4.16Hz，2H)，4.82(t，J＝5.90Hz，1H)，6.61-7.02(復(fù)合，8H)，7.17-7.30(復(fù)合，5H).
實(shí)施例54(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例21所得(±)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯(0.4g，0.9mmol)制得標(biāo)題化合物(0.2g，51％)，為膠狀固體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ3.02(t，J＝5.00Hz，2H)，3.22(d，J＝6.25Hz，2H)，3.68-3.78(復(fù)合，4H)，4.14(t，J＝5.81Hz，2H)，4.50(t，J＝6.19Hz，1H)，4.90-5.40(b，1H，D2O可交換的)，(復(fù)合，7H)，6.94-7.07(復(fù)合，2H)，7.18-7.29(復(fù)合，4H).
實(shí)施例55(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸鈉鹽 按照類似于實(shí)施例27所述操作，從實(shí)施例53所得(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸(0.1g，0.24mmol)制得標(biāo)題化合物(0.05g，48％)，為吸濕性固體。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ2.81-3.09(復(fù)合，2H)，3.42(bs，2H)，3.65(t，J＝4.5Hz，2H)，4.12(bs，4H)，4.22-4.32(復(fù)合，1H)，6.50-6.92(復(fù)合，8H)，7.10-7.33(復(fù)合，5H).
實(shí)施例56(±)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯 按照類似于實(shí)施例7所述操作，從實(shí)施例19所得(±)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯(0.3g，0.69mmol)制得標(biāo)題化合物(0.27g，87％)，為漿狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.39(s，3H)，3.09，3.26(各1H，2d，各J＝13.7Hz)，3.51(t，J＝4.30Hz，2H)，3.66-3.73(復(fù)合，5H)，4.15(t，J＝5.50Hz，2H)，4.22(t，J＝4.24Hz，2H)，6.61-7.01(復(fù)合，9H)，7.12-7.22(復(fù)合，4H).
實(shí)施例57(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例56所得(±)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯(0.27g，0.60mmol)制得標(biāo)題化合物(0.13g，50％)，為淡黃色吸濕性固體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.42(s，3H)，3.12，3.29(各1H，2d，J＝14.1Hz)，3.50(t，J＝4.50Hz，2H)，3.69(t，J＝5.60Hz，2H)，4.16(t，J＝5.81Hz，2H)，4.22(t，J＝4.50Hz，2H)，6.62-7.17(復(fù)合，9H)，7.21-7.30(復(fù)合，4H)，COOH質(zhì)子太寬而無法觀察。
實(shí)施例58(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸鈉鹽 按照類似于實(shí)施例27所述操作，從實(shí)施例57所得(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸(0.13g，0.28mmol)制得標(biāo)題化合物(0.055g，46％)，為吸濕性淡黃色粉末。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.15(s，3H)，2.99-3.21(復(fù)合，2H)，3.47(bs，2H)，3.67(bs，2H)，4.14(bs，4H)，6.53-6.90(復(fù)合，9H)，7.08-7.30(復(fù)合，4H).
實(shí)施例59(±)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯 按照類似于實(shí)施例7所述操作，從實(shí)施例21所得(±)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯(1.0g，2.22mmol)制得標(biāo)題化合物(0.96g，93％)，為淡黃色液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.40(s，3H)，3.03(t，J＝4.90Hz，2H)，3.09，3.27(各1H，2d，各J＝13.7Hz)，3.70-3.85(復(fù)合，7H)，4.16(t，J＝5.81Hz，2H)，6.60-6.89(復(fù)合，6H)，6.96-7.30(復(fù)合，7H).
實(shí)施例60(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例59所得(±)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯(0.96g，2.00mmol)制得標(biāo)題化合物(0.6g，65％)，為漿狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.42(s，3H)，3.03(t，J＝5.00Hz，2H)，3.12，3.30(各1H，2d，各J＝13.8Hz)，3.70-3.80(復(fù)合，4H)，4.15(t，J＝5.50Hz，2H)，6.58-7.08(復(fù)合，8H).7.18-7.30(復(fù)合，5H)，COOH質(zhì)子太寬而無法觀察。
實(shí)施例61(±)4-硝基苯基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯 按照類似于實(shí)施例32所述操作，從實(shí)施例29所得(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.3g，0.77mmol)和4-硝基苯酚制得標(biāo)題化合物(0.15g，38％)，為黃色液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.24(t，J＝6.92Hz，3H)，3.04(t，J＝5.16Hz，2H)，3.12(d，J＝6.63Hz，2H)，3.46-3.65(復(fù)合，1H)，3.70-3.86(復(fù)合，5H)，4.16(t，J＝5.23Hz，2H)，4.26(t，J＝5.50Hz，1H)，6.62-6.74(復(fù)合，2H)，6.84(d，J＝8.62Hz，2H)，6.94-7.22(復(fù)合，6H)，8.23(d，J＝9.00Hz，2H).
實(shí)施例62(±)3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸 按照類似于實(shí)施例26所述操作，從實(shí)施例25所得(±)甲基3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯(0.8g，2.16mmol)制得標(biāo)題化合物(0.4g，57％)，為漿狀液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.17(t，J＝7.00Hz，3H)，2.99-3.13(復(fù)合，2H)，3.31-3.65(復(fù)合，4H)，4.01-4.24(復(fù)合，3H)，4.45(d，J＝3.40Hz，2H)，4.52-4.59(復(fù)合，1H)，6.62-6.68(復(fù)合，6H)，7.14(d，J＝8.60Hz，2H)，7.27(s，5H)，COOH質(zhì)子太寬而無法觀察。
實(shí)施例63(±)3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸鈉鹽 按照類似于實(shí)施例27所述操作，從實(shí)施例62所得(±)3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸(0.2g，0.44mmol)制得標(biāo)題化合物(0.15g，75％)，為無色吸濕性固體。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ0.99(t，J＝6.97Hz，3H)，2.60-2.90(復(fù)合，2H)，3.30-3.65(復(fù)合，5H)，4.16(d，J＝5.00Hz，2H)，4.40-4.65(復(fù)合，3H)，6.55-6.89(復(fù)合，6H)，7.14(d，J＝8.50Hz，2H)，7.32(s，5H).
實(shí)施例64(±)4-硝基苯基3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯 按照類似于實(shí)施例32所述操作，從實(shí)施例62所得(±)3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸(0.5g，1.34mmol)和4-硝基苯酚制得標(biāo)題化合物(0.6g，100％)，為深褐色液體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.25(t，J＝7.00Hz，3H)，3.14(d，J＝6.60Hz，2H)，3.33-3.55(復(fù)合，3H)，3.69-3.77(復(fù)合，1H)，4.05-4.31(復(fù)合，3H)，4.46(d，J＝3.40Hz，2H)，4.55-4.61(復(fù)合，1H)，6.63-6.68(復(fù)合，6H)，7.11-7.28(復(fù)合，7H)，7.52(d，J＝7.60Hz，2H)，8.23(d，J＝9.00Hz，2H).
實(shí)施例65(-)乙基2-乙氧基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]丙酸酯 向攪拌著的(-)乙基2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸酯(0.5g，2.1mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(0.8ml)溶液中加入無水碳酸鉀(1.16g，8.4mmol)，在約25℃下攪拌20分鐘，加入2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-1-乙醇甲磺酸酯(0.57g，2.1mmol)的4ml無水DMF溶液。將反應(yīng)混合物在-60℃下攪拌18小時(shí)，冷卻至約25℃，攪拌。濾液用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水洗滌(3×100ml)，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，濃縮。粗化合物經(jīng)過硅膠色譜純化，用含10％乙酸乙酯的石油醚作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為淡褐色油(0.63g，70％)。[a]25D＝-12.5°(c＝1.0，CHCl3).
1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.30(m，6H)，2.94(d，J＝6.42Hz，2H)，3.01-3.10(m，2H)，3.28-3.68(m，2H)，3.70-3.80(m，4H)，3.95(t，J＝6.42Hz，1H)，4.10-4.22(m，4H)，(m，2H)，6.80(d，J＝8.63Hz，2H)，6.98-7.10(m，2H)，7.14(d，J＝8.63Hz，2H).
實(shí)施例66(+)乙基2-乙氧基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]丙酸酯 按照類似于實(shí)施例65所述操作，從(+)乙基2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸酯(0.68g，2.8mmol)、2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-1-乙醇甲磺酸酯(0.78g，2.8mmol)和無水K2CO3(1.57g，11.3mmol)制得標(biāo)題化合物(0.9g，76％)，為淡褐色油。[a]25D＝10.8°(c＝1.05，CHCl3).
1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.30(m，6H)，2.93(d，J＝6.55Hz，2H)，3.00-3.07(m，2H)，3.25-3.68(m，2H)，3.69-3.80(m，4H)，3.96(t，J＝6.55Hz，1H)，4.10-4.20(m，4H)，6.55-6.75(m，2H)，6.80(d，J＝8.30Hz，2H)，6.98-7.10(m，2H)，7.14(d，J＝8.30Hz，2H).
實(shí)施例67(-)2-乙氧基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]丙酸 在約26℃下，向攪拌著的實(shí)施例65所得(-)乙基2-乙氧基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]丙酸酯(0.050g，0.12mmol)的甲醇溶液中加入氫氧化鈉水溶液(0.050g的1ml水溶液)，進(jìn)行酯的水解。20分鐘后，在30℃以下(水浴溫度)減壓下蒸發(fā)甲醇，殘余物立即用冰冷的水(5ml)稀釋，冷卻至-3℃(冰浴)。將內(nèi)容物用0.5N HCl酸化至pH7.0，用含0.3％乙酸乙酯的二乙醚充分洗滌(3×10ml)，用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。將萃取液用水、鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，在30℃以下減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為無色粘性物(0.037g，80％)。[a]25D＝-15.8°(c＝1.050，MeOH).
1NMR(CDCl3)1.17(t，J＝7.01Hz，3H)，2.88-3.15(m，4H)，3.32-3.68(m，2H)，3.70-3.80(m，4H)，4.00-4.10(m，1H)，4.15(t，J＝5.81Hz，2H)，6.53-6.78(m，2H)，6.81(d，J＝8.63Hz，2H)，6.95-7.10(m，2H)，7.15(d，J＝8.63Hz，2H).
實(shí)施例68(+)2-乙氧基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]丙酸 按照類似于實(shí)施例67所述操作，從實(shí)施例66所得(+)乙基2-乙氧基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]丙酸酯(0.1g，0.24mmol)和氫氧化鈉(0.1g，2.4mmol)制得標(biāo)題化合物(0.07g，78％)，為不完全白色粘性物。
1NMR(CDCl3)δ1.15(t，J＝6.98Hz，3H)，2.87-3.14(m，4H)，3.30-3.70(m，2H)，3.72-3.82(m，4H)，4.00-4.12(m，1H)，4.12(t，J＝5.78Hz，2H)，6.55-6.70(m，2H)，6.81(d，J＝8.62Hz，2H)，(m，2H)，7.14(d，J＝8.62Hz，2H).
實(shí)施例69(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸鎂鹽 向?qū)嵤├?9所得(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(100mg，0.258mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入氫氧化鎂(7.5mg，0.129mmol)，在30℃下攪拌反應(yīng)混合物達(dá)24小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，用無水二乙醚洗滌殘余物，以除去未反應(yīng)的原料。將白色粉末在50℃真空下干燥7小時(shí)，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(90mg，88％)。mp158-160℃1H NMR(d4MeOH)δ1.09(t，J＝7.00Hz，3H)，2.78(dd，J＝8.40和14.0Hz，1H)，2.90-3.05(m，3H)，3.15-3.67(m，2H)，3.69-3.73(m，4H)，3.75-3.90(m，1H)，4.14(t，J＝5.40Hz，2H)，6.55(d，J＝7.50Hz，1H)，6.70-6.82(m，3H)，6.90(d，J＝7.50Hz，2H)，7.16(d，J＝8.40Hz，2H).
實(shí)施例70(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸鈉鹽 將實(shí)施例67所得(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.2g，0.51mmol)與甲醇鈉(0.0279g，0.51mmol)在甲醇(4ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下除去甲醇，將殘余物用乙醚研制(3×10ml)，過濾所分離的固體，在真空下經(jīng)P2O5干燥，得到標(biāo)題化合物，為吸濕性固體(0.105g，50％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.92-0.99(t，J＝6.64Hz，3H)，2.50-2.77(m，3H)，3.02-3.10(m，3H)，3.44-3.50(t，J＝8.90Hz，1H)，3.55-3.69(m，4H)，4.11-4.13(m，2H)，6.53-6.57(d，J＝7.05Hz，1H)，6.77-6.82(d，J＝8.30Hz，2H)，6.90-7.12(m，3H)，7.20-7.22(d，J＝4.75Hz，2H).
實(shí)施例71(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸鎂鹽
將實(shí)施例67所得(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.320g，0.82mmol)與氫氧化鎂(0.024g，0.41mmol)在甲醇(12ml)中的混合物回流15小時(shí)，然后冷卻至室溫，在減壓下除去甲醇，將所分離的固體用石油醚研制，過濾，經(jīng)P2O5干燥，得到標(biāo)題化合物(0.250g，73％)。mp275℃-285℃.[a]25D＝-70.5°(c＝1.0，CHCl3).
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.10(t，J＝7.06Hz，3H)，2.81-3.02(m，3H)，3.27-3.31(m，2H)，3.55-3.79(m，5H)，3.81-3.86(t，J＝3.74Hz，1H)，4.12-4.17(t，J＝5.49Hz，2H)，6.00-6.54(d，J＝7.47Hz，1H)，6.79-6.82(d，J＝7.56Hz，2H)，6.90-6.94(m，3H)，7.14-7.19(d，J＝8.39Hz，2H).
實(shí)施例72(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸精氨酸鹽 在50℃下，將L-精氨酸(0.072g，0.4mmol)的水(0.360ml)溶液加入到實(shí)施例67所得(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.180g，0.46mmol)的乙醇(4ml)溶液中，然后冷卻至室溫，攪拌10小時(shí)。在減壓下除去溶劑，用甲苯共沸除去痕量水，在真空下干燥所分離的固體，得到標(biāo)題化合物(0.175g，99.5％)。mp115℃-125℃.[a]25D＝-13.00°(c＝1.0，MeOH).
1H NMR(CD3OD)δ1.05-1.12(t，J＝6.96Hz，3H)，1.69-1.85(m，4H)，2.79-3.02(m，5H)，3.15-3.30(m，6H)，3.51-3.60(q，J＝6.73Hz，2H)，3.62-3.81(m，6H)，4.12-4.18(t，J＝5.49Hz，2H)，6.54-6.58(t，J＝7.38Hz，1H)，6.78-6.96(m，5H)，7.15-7.19(d，J＝8.21Hz，2H).
實(shí)施例733-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸精氨酸鹽 在50℃下，將L-精氨酸(0.152g，0.87mmol)的水(0.7ml)溶液加入到實(shí)施例26所得3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(0.360g，0.97mmol)的乙醇(9ml)溶液中，然后冷卻至室溫，攪拌10小時(shí)。在減壓下除去溶劑，用甲苯共沸除去痕量水，在真空下干燥所分離的固體，得到標(biāo)題化合物(0.3g，56％)。mp180℃-190℃.
1H NMR(CD3OD)δ0.99-1.12(t，J＝6.92Hz，3H)，1.60-1.76(m，4H)，2.75(dd，J＝10.0Hz和5.4Hz，2H)，3.05-3.39(m，8H)，3.45-3.74(m，10H)，4.05(t，J＝5.40Hz，3H)，6.43-6.65(m，4H)，6.69(d，J＝8.62Hz，2H)，7.06(d，J＝8.62Hz，2H).
實(shí)施例74(-)乙基2-乙氧基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]丙酸酯 在25℃下，將無水N，N-二甲基甲酰胺(800ml)加入到2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-1-乙醇甲磺酸酯(27.0g，0.105mmol)、碳酸鉀(58.0g，0.420mmol)與(-)乙基2-乙氧基-3-(4-羥基苯基)丙酸酯(25.0g，0.105mmol)的混合物中，將內(nèi)容物在60℃下加熱16小時(shí)。反應(yīng)完全后，將內(nèi)容物過濾，用DMF洗滌，用過量水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水、鹽水充分洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，在減壓下濃縮。粗化合物經(jīng)過硅膠色譜純化，用含5％乙酸乙酯的石油醚作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為褐色液體(18.2g，44％)。[a]25D＝-12.1°(c＝1.0，CHCl3).
1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.30(m，6H)，2.95(d，J＝6.74Hz，2H)，3.20-3.60(m，4H)，3.66(t，J＝5.58Hz，2H)，3.96(t，J＝6.74Hz，1H)，4.10-4.30(m，6H)，6.82(d，J＝8.63Hz，2H)，6.58-6.90(m，4H)，7.15(d，J＝8.63Hz，2H).
實(shí)施例75(-)2-乙氧基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]丙酸 在約25℃下，向?qū)嵤├?4所得(-)乙基2-乙氧基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]丙酸酯(17.0g，0.0426mmol)的甲醇(500ml)溶液中加入10％氫氧化鈉水溶液(135ml)，攪拌30分鐘。在20℃(水浴)減壓下蒸發(fā)甲醇，殘余物立即用冰冷的水稀釋。含水層用二乙醚洗滌，用2N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、鹽水充分洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在25℃減壓下蒸發(fā)溶劑，得到標(biāo)題化合物，為淡褐色濃稠液體(14.1g，89％)。[a]25D＝-18.3°(c＝1.0，MeOH).
1H NMR(CDCl3)δ1.17(t，J＝6.97Hz，3H)，2.95(dd，J＝5.99和14.11Hz，1H)，)，3.08(dd，J＝4.24和14.11Hz，1H)，3.30-3.65(m，4H)，3.69(t，J＝5.49Hz，2H)，4.00-4.10(m，1H)，4.12(t，J＝5.49Hz，2H)，4.20(t，J＝4.38Hz，2H)，6.80(d，J＝8.40Hz.2H)，6.55-6.90(m，4H)，7.15(d，J＝8.40Hz，2H).
實(shí)施例76(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸鎂鹽
在25℃氮?dú)夥障?，將氫氧化鎂(1.10g，0.0188mmol)加入到攪拌著的實(shí)施例75所得(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(14.0g，0.0377mmol)的無水甲醇(12ml)溶液中，將內(nèi)容物回流18小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，將固體用無水二乙醚充分研制，在65℃(油浴)高真空下干燥30分鐘，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(12.2g，83％)。mp255℃-260℃.[a]25D＝-22.3°(c＝1.0，MeOH∶CHCl3(1∶1)).
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ0.99(t，J＝6.97Hz，3H)，2.70(dd，J＝8.40和4.12Hz，1H)，2.90(dd，J＝4.12和14.20Hz，1H)，3.10-3.55(m，4H)，3.57(t，J＝5.40Hz，2H)，3.70-3.80(m，1H)，4.00-4.10(m，4H)，6.70(d，J＝8.31Hz，2H)，6.35-6.80(m，4H)，7.07(d，J＝8.31Hz，2H).
實(shí)施例77(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸精氨酸鹽 在50℃下，將精氨酸(6.16g，0.0354mmol)的水(20ml)溶液加入到攪拌著的實(shí)施例75所得(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸(19.6g，0.0395mmol)的乙醇(300ml)溶液中，然后冷卻至室溫，攪拌15小時(shí)。用甲苯共沸除去溶劑，將所分離的固體用無水二乙醚研制，過濾，在真空下經(jīng)CaCl2干燥過夜，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(16.2g，76％)。mp184℃-186℃.[a]25D＝-23.4°(c＝1.0，MeOH).
1H NMR(CD3OD)δ0.99(t，J＝7.06Hz，3H)，1.50-1.85(m，4H)，2.68(dd，J＝8.54Hz和14.22Hz，1H)，2.80(dd，J＝4.35Hz和14.22Hz，1H)，3.00-3.20(m，3H)，3.25-3.48(m，4H)，3.56(t，J＝5.39Hz，2H)，3.70(dd，J＝4.24，8.39Hz，1H)，4.06(m，4H)，6.66(d，J＝8.53Hz，2H)，6.75-6.35(m，4H)，7.06(d，J＝8.53Hz，2H).
本發(fā)明化合物降低隨機(jī)血糖水平、甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL，增加HDL。這已得到體外以及體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)的證明。
化合物功效的證明A)體外a)hPPARα活性的測定在真核生物表達(dá)載體中，將hPPARα的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域融合到酵母轉(zhuǎn)錄因子GLA4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域上。利用superfect(Qiagen，Germany)作為轉(zhuǎn)染試劑，用這種質(zhì)粒和藏匿受GAL4特異性啟動子驅(qū)動的熒光素酶基因的報(bào)告質(zhì)粒轉(zhuǎn)染HEK-293細(xì)胞。在轉(zhuǎn)染42小時(shí)后，加入不同濃度的化合物，恒溫過夜。利用Packard Luclite試劑盒(Packard，USA)在Top Count中測量熒光素酶活性(Ivan Sadowski，Brendan Bell，Peter Broag和Melvyn Hollis《基因》1992.118137-141；《Superfect轉(zhuǎn)染試劑手冊》February 1997.Qiagen，Germany)，作為化合物對PPARα的結(jié)合/活化能力的函數(shù)。
b)hPPARγ活性的測定在真核生物表達(dá)載體中，將hPPARγ1的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域融合到酵母轉(zhuǎn)錄因子GLA4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域上。利用lipofectamine(GibcoBRL，USA)作為轉(zhuǎn)染試劑，用這種質(zhì)粒和藏匿受GAL4特異性啟動子驅(qū)動的熒光素酶基因的報(bào)告質(zhì)粒轉(zhuǎn)染HEK-293細(xì)胞。在轉(zhuǎn)染48小時(shí)后，加入1μM化合物，恒溫過夜。利用Packard Luclite試劑盒(Packard，USA)在Packard Top Count中測量熒光素酶活性(Ivan Sadowski，Brendan Bell，Peter Broag和Melvyn Hollis《基因》1992.118137-141；《陽離子脂質(zhì)試劑轉(zhuǎn)染真核生物指南》Life Technologies，GIBCO BRL，USA)，作為化合物對PPARγ1的結(jié)合/活化能力的函數(shù)。
c)HMG CoA還原酶抑制活性的測定從處于中等暗度周期的2％考來烯胺飼喂大鼠制備肝微粒體結(jié)合還原酶。在100mM KH2PO4、4mM DTT、0.2mM NADPH、0.3mM HMG CoA和125μg肝微粒體酶中進(jìn)行分光光度測定。總反應(yīng)混合物體積保持在1ml。加入HMG CoA開始反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在37℃下恒溫30分鐘，記錄在340nm下吸光度的降低。使用不含底物的反應(yīng)混合物作為空白(Goldstein，J.L和Brown，M.S.“對調(diào)節(jié)血漿膽固醇的兩種蛋白質(zhì)LDL受體和HMG CoA還原酶的認(rèn)識進(jìn)展”《脂質(zhì)研究雜志》1984，251450-1461)。供試化合物抑制HMG CoA還原酶。
B)體內(nèi)a)遺傳模型中的功效實(shí)驗(yàn)室動物克隆的突變和對食譜的不同敏感性有助于建立與可能的肥胖與胰島素抗性有關(guān)的非胰島素依賴型糖尿病和高脂血?jiǎng)游锬Ｐ?。各種實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)建立遺傳模型，例如db/db與ob/ob(《糖尿病》(1982)31(1)1-6)小鼠和zucker fa/fa大鼠，用于理解疾病的病理生理學(xué)，試驗(yàn)新的抗糖尿病化合物的功效(《糖尿病》(1983)32830-838；Annu.Rep.Sankyo Res.Lab.(1994).461-57)。由Jackson Laboratory，US建立的純合動物C57 BL/KsJ-db/db小鼠是肥胖、高血糖、高胰島素血和胰島素抗性模型(《臨床研究雜志》(1990)85962-967)，而雜合體是消瘦和血糖量正常的。在db/db模型中，小鼠隨著衰老逐漸發(fā)展為胰島素分泌減少，這是人II型糖尿病晚期的常見特征，此時(shí)血糖水平控制不力。胰腺的狀態(tài)及其病程因模型而異。由于這種模型類似于II型糖尿病，因此試驗(yàn)本發(fā)明化合物對血糖與甘油三酯的降低活性。
實(shí)驗(yàn)采用在Reddy博士研究基金會(DRF)動物房飼養(yǎng)的、體重35至60克的8至14周齡雄性C57BL/KsJ-db/db小鼠。小鼠可隨意進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)飼料(National Institute of Nutrition(NIN)，Hyderabad，India)和酸化水。使用血糖超過350mg/d1的動物進(jìn)行試驗(yàn)。每組4只動物。
將供試化合物懸浮在0.25％羧甲基纖維素中，每日按0.1mg至30mg/kg劑量通過管飼法口服對試驗(yàn)組給藥6天。對照組接受載體(劑量為10mg/kg)。第6天，在供試化合物/載體給藥后一小時(shí)采集血樣，評估生物活性。
隨機(jī)血糖與甘油三酯水平是這樣測量的，用含有EDTA的肝素化毛細(xì)管從眼眶靜脈竇取血(100μ1)，離心得到血漿。血漿葡萄糖與甘油三酯水平是通過光譜測定法測量的，也就是分別按照葡萄糖氧化酶和甘油-3-PO4氧化酶/過氧化酶法(Dr.Reddy’s Lab.Diagnostic DivisionKits，Hyderabad，India)。
根據(jù)公式計(jì)算供試化合物的血糖與甘油三酯降低活性。
在上述試驗(yàn)中，關(guān)于任意所述本發(fā)明化合物都沒有觀察到副作用。
從Bomholtgard，Denmark獲得5周齡的ob/ob小鼠，在8周齡時(shí)使用。從IffaCredo，F(xiàn)rance獲得10周齡的Zucker fa/fa肥胖大鼠，在13周齡時(shí)使用。在25±1℃下，將動物置于12小時(shí)光-暗周期下。動物隨意進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物(NIN，Hyderabad，India)和水(Fujiwara，T.，Yoshioka，S.，Yoshioka，T.，Ushiyama，I和Horikoshi，H.“新抗糖尿病藥CS-045的特征鑒定對KK與ob/ob小鼠和Zucker肥胖大鼠的研究”《糖尿病》1988.371549-1558)。
將供試化合物按0.1至30mg/kg/天劑量給藥9天。對照動物通過口服管飼法接受載體(0.25％羧甲基纖維素，劑量為10ml/kg)。
在治療的第0天和第9天，在藥物給藥后1小時(shí)的飼喂?fàn)顟B(tài)中采集血樣。利用含有EDTA的肝素化毛細(xì)管從眼后靜脈竇采血。離心后，分離血漿，進(jìn)行甘油三酯、葡萄糖、游離脂肪酸、總膽固醇和胰島素測定。利用商業(yè)試劑盒(Dr.Reddy’s Laboratory，DiagnosticDivision，India)進(jìn)行血漿甘油三酯、葡萄糖、總膽固醇的測量。利用來自Boehringer Mannheim，Germany的商業(yè)試劑盒測量血漿游離脂肪酸。根據(jù)下文給出的公式計(jì)算所檢查的各種參數(shù)的減少。
治療9天后對ob/ob小鼠進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。使小鼠禁食5小時(shí)，口服3gm/kg葡萄糖進(jìn)行攻擊。在第0、15、30、60和120分鐘采集血樣，進(jìn)行血漿葡萄糖水平測定。
db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker fa/fa大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，新穎的本發(fā)明化合物還具有治療應(yīng)用，用于糖尿病、肥胖、諸如高血壓等心血管障礙、高脂血和其他疾病的預(yù)防或規(guī)則治療；從文獻(xiàn)已知，這些疾病是彼此無關(guān)的。
在大于10mg/kg的劑量下也降低了血液葡萄糖水平和甘油三酯。正常情況下，減少量是劑量依賴性的，在某一劑量下為坪值。
b)對高膽固醇血大鼠模型的血漿甘油三酯和膽固醇降低活性將雄性Sprague Dawley大鼠(NIN stock)飼養(yǎng)在DRF動物房內(nèi)。在25±1℃下，將動物置于12小時(shí)光-暗周期下。實(shí)驗(yàn)采用體重180-200克的大鼠。將2％膽固醇和1％膽酸鈉與標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物[NationalInstitute of Nutrition(NIN)，Hyderabad，India]混合飼喂6天，造成動物高膽固醇血。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)階段，動物保持相同的飲食(Petit，D.，Bonnefis，M.T.，Rey，C和Infante，R.“環(huán)丙貝特對正常與高脂血大鼠的肝臟脂質(zhì)與脂蛋白合成的影響”《動脈粥樣硬化》1988.74215-225)。
將供試化合物按0.1至30mg/kg/天的劑量口服給藥3天。對照組僅用載體處理(0.25％羧甲基纖維素；劑量為10ml/kg)。
在化合物治療的第0天和第3天，在藥物給藥后1小時(shí)的飼喂?fàn)顟B(tài)中采集血樣。利用含有EDTA的肝素化毛細(xì)管從眼后靜脈竇采血。離心后，分離血漿樣本，進(jìn)行總膽固醇、HDL和甘油三酯測定。利用商業(yè)試劑盒(Dr.Reddy’s Laboratory，Diagnostic Division，India)進(jìn)行血漿甘油三酯、總膽固醇和HDL的測量。從總膽固醇、HDL和甘油三酯所得數(shù)據(jù)計(jì)算LDL和VLDL膽固醇。根據(jù)公式計(jì)算所檢查的各種參數(shù)的減少。
↓減少；↑增加c)對瑞士白化病小鼠和豚鼠的血漿甘油三酯和總膽固醇降低活性從NIN獲得雄性瑞士白化病小鼠(SAM)和雄性豚鼠，飼養(yǎng)在DRF動物房內(nèi)。在25±1℃下，將所有這些動物置于12小時(shí)光-暗周期下。向動物隨意給以標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物(NIN，Hyderabad，India)和水。使用體重20-25g的SAM和體重500-700g的豚鼠(Oliver，P.，Plancke，M.O.，Marzin，D.，Clavey，V.，Sauzieres，J和Fruchart，J.C.“非諾貝特、吉非貝齊和煙酸對正常與高脂血小鼠血漿脂蛋白水平的影響”《動脈粥樣硬化》1988.70107-114)。
將供試化合物按0.3至30mg/kg/天的劑量對瑞士白化病小鼠口服給藥6天。對照小鼠用載體處理(0.25％羧甲基纖維素；劑量為10ml/kg)。將供試化合物按0.3至30mg/kg/天的劑量對豚鼠口服給藥6天。對照動物用載體處理(0.25％羧甲基纖維素；劑量為5ml/kg)。
在治療的第0天和第6天，在藥物給藥后1小時(shí)的飼喂?fàn)顟B(tài)中采集血樣。利用含有EDTA的肝素化毛細(xì)管從眼后靜脈竇采血。離心后，分離血漿樣本，進(jìn)行甘油三酯和總膽固醇測定(Wieland，O.《酶分析方法》Bergermeyer，H.O.，Ed.，1963.211-214；Trinder，P.《臨床生物化學(xué)年鑒》1969.624-27)。利用商業(yè)試劑盒(Dr.Reddy’sLaboratory，Diagnostic Division，India)進(jìn)行血漿甘油三酯、總膽固醇和HDL的測量。
c)對膽固醇飼喂倉鼠的體重減少作用從NIN，Hyderabad，India獲取雄性敘利亞倉鼠。將動物飼養(yǎng)在25±1℃ DRF動物房內(nèi)，處于12小時(shí)光-暗周期，可自由進(jìn)食和飲水。從治療當(dāng)天開始，用含有1％膽固醇的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室食物(NIN)供養(yǎng)動物。
將供試化合物按1至30mg/kg/天的劑量口服給藥15天。對照組動物用載體處理(Mill Q水，劑量喂10ml/kg/天)。每3天測量體重。
計(jì)算公式1、根據(jù)下式計(jì)算血糖/甘油三酯/總膽固醇的減少百分率
OC＝第零天對照組值OT＝第零天治療組值TC＝試驗(yàn)當(dāng)天對照組值TT＝試驗(yàn)當(dāng)天治療組值2、根據(jù)下式計(jì)算LDL與VLDL膽固醇水平LDL膽固醇(mg/dl)＝[總膽固醇-HDL膽固醇-甘油三酯/5]mg/dlVLDL膽固醇(mg/dl)＝[總膽固醇-HDL膽固醇-LDL膽固醇]mg/dl
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和基團(tuán)R5與R6當(dāng)與碳原子連接時(shí)，可以是相同的或不同的，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；當(dāng)與碳原子連接時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)R5和R6也可以代表氧代基團(tuán)；當(dāng)與氮原子連接時(shí)，R5和R6代表氫、羥基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表選自氧、硫的雜原子或NR11，其中R11代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單一或稠合的芳族或雜環(huán)基團(tuán)；R7代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、未取代或取代的芳烷基，或者與相鄰的基團(tuán)R8一起構(gòu)成一條鍵；R8代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、?；蛘呶慈〈蛉〈姆纪榛?，或者R8與R7一起構(gòu)成一條鍵；R9代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R10代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y代表氧或NR12，其中R12代表氫、烷基、芳基、羥基烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R10和R12一起可以構(gòu)成含有碳原子和至少一個(gè)氮原子的5或6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，它可以可選地含有另外一個(gè)或兩個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子；由-(CH2)n-(O)m-代表的連接基團(tuán)可以通過氮原子或碳原子連接；n是整數(shù)1-4，m是整數(shù)0或1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)由R1-R4和與碳原子連接時(shí)的基團(tuán)R5與R6代表的基團(tuán)是取代的時(shí)，取代基選自鹵素、羥基、硝基、硫代或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、酰基、酰氧基、羥基烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷硫基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中當(dāng)與氮連接的基團(tuán)R5與R6是取代的時(shí)，取代基選自鹵原子、羥基、?；?、羥基或氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar代表未取代或取代的二價(jià)亞苯基、亞萘基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氫苯并吡喃基、吲哚基、二氫吲哚基、吖吲哚基、氮雜二氫吲哚基、吡唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中由R9代表的基團(tuán)上的取代基選自鹵素、羥基、硝基或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、酰基、酰氧基、羥基烷基、氨基、酰氨基、芳基氨基、氨基烷基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷硫基、硫代烷基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物。
6.用于制備式(I)化合物 其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物的方法，其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和基團(tuán)R5與R6當(dāng)與碳原子連接時(shí)，可以是相同的或不同的，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；當(dāng)與碳原子連接時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)R5和R6也可以代表氧代基團(tuán)；當(dāng)與氮原子連接時(shí)，R5和R6代表氫、羥基、甲酰基或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表選自氧、硫的雜原子或NR11，其中R11代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單一或稠合的芳族或雜環(huán)基團(tuán)；R8與R7一起構(gòu)成一條鍵；R9代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R10代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y代表氧由-(CH2)n-(O)m-代表的連接基團(tuán)可以通過氮原子或碳原子連接；n是整數(shù)1-4，m是整數(shù)0或1，該方法包括a)使式(IIIa)化合物 其中全部符號是如上文所定義的，與式(IIIb)化合物反應(yīng)， 其中R9和R10是如上文所定義的，但是除氫以外，R14代表(C1-C6)烷基，得到如上文所定義的式(I)化合物；或者b)使式(IIIc)化合物 其中全部符號是如上文所定義的，與式(IIId)化合物反應(yīng)， 其中R7和R8一起代表一條鍵，所有其他符號是如上文所定義的，L1是離去基團(tuán)，得到如上文所定義的式(I)化合物；或者c)使式(IIIe)化合物 其中全部符號是如上文所定義的，與式(IIIf)化合物反應(yīng)， 其中R9＝R10是如上文所定義的，但是除氫以外，得到式(I)化合物；或者d)使式(IIIa)化合物 其中全部符號是如上文所定義的，與式(IIIg)化合物反應(yīng)， 其中R8代表氫原子，R9和R10是如上文所定義的，脫水后得到如上文所定義的式(I)化合物；或者e)使式(IIIa)化合物 其中全部符號是如上文所定義的，與維蒂希試劑反應(yīng)；或者f)使式(IIIh)化合物 其中全部符號是如上文所定義的，L1代表離去基團(tuán)，與式(IIIi)化合物反應(yīng)， 其中R7和R8一起代表一條鍵，R9、R10和Ar是如上文所定義的，得到式(I)化合物，其中m代表整數(shù)1，所有其他符號是如上文所定義的；或者g)使式(IIIj)化合物 其中全部符號是如上文所定義的，與式(IIIi)化合物反應(yīng)， 其中R7和R8一起代表一條鍵，R9、R10和Ar是如上文所定義的，得到式(I)化合物，其中m代表整數(shù)1，所有其他符號是如上文所定義的；可選地，將上述任意方法所得式(I)化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
7.用于制備式(I)化合物 其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物的方法，其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和基團(tuán)R5與R6當(dāng)與碳原子連接時(shí)，可以是相同的或不同的，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；當(dāng)與碳原子連接時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)R5和R6也可以代表氧代基團(tuán)；當(dāng)與氮原子連接時(shí)，R5和R6代表氫、羥基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；ⅤＱ趸?、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表選自氧、硫的雜原子或NR11，其中R11代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單一或稠合的芳族或雜環(huán)基團(tuán)；R7代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、未取代或取代的芳烷基；R8代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、酰基或者未取代或取代的芳烷基；R9代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R10代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y代表氧；由-(CH2)n-(O)m-代表的連接基團(tuán)可以通過氮原子或碳原子連接；n是整數(shù)1-4，m是整數(shù)0或1，該方法包括a)還原式(IVa)化合物， 它代表其中R7和R8一起代表一條鍵、Y代表氧原子、所有其他符號是如上文所定義的式(I)化合物，是根據(jù)權(quán)利要求6所要求保護(hù)的任意方法制備的，得到其中R7和R8各自代表氫原子、所有其他符號是如上文所定義的式(I)化合物；或者b)使式(IVb)化合物 其中全部符號是如上文所定義的，R10是如上文所定義的，但是除氫以外，L2是離去基團(tuán)，與式(IVc)醇反應(yīng)，R9-OH (IVc)其中R9代表未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，得到如上文所定義的式(I)化合物；或者c)使式(IIIh)化合物 其中全部符號是如上文所定義的，L1代表離去基團(tuán)，與式(IIIi)化合物反應(yīng)， 其中全部符號是如上文所定義的，得到式(I)化合物，其中m代表整數(shù)1，所有其他符號是如上文所定義的；或者d)使式(IIIj)化合物 其中全部符號是如上文所定義的，與式(IIIi)化合物反應(yīng)， 其中全部符號是如上文所定義的，得到式(I)化合物，其中m代表整數(shù)1，所有其他符號是如上文所定義的；e)使式(IVd)化合物 它代表其中R9代表氫原子、所有其他符號如上文所定義的式(I)化合物，與式(IVe)化合物反應(yīng)，R9-L2(IVe)其中R9代表未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，L2是鹵原子，得到如上文所定義的式(I)化合物；或者f)使式(IIIa)化合物 其中全部符號是如上文所定義的，與式(IIIg)化合物反應(yīng)， 其中R8代表氫原子，R9和R10是如上文所定義的，脫水后得到如上文所定義的式(I)化合物；或者g)使式(IIIc)化合物 其中全部符號是如上文所定義的，與式(IIId)化合物反應(yīng)， 其中L1是離去基團(tuán)，所有其他符號是如上文所定義的，得到如上文所定義的式(I)化合物；或者h(yuǎn))將式(IVf)化合物 其中全部符號是如上文所定義的，轉(zhuǎn)化為如上文所定義的式(I)化合物；或者i)使式(IVg)化合物 其中R10是如上文所定義的，但是除氫以外，所有其他符號是如上文所定義的，與式(IVc)醇反應(yīng)，R9-OH (IVc)其中R9代表未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，得到式(I)化合物，可選地，將上述任意方法所得式(I)化合物拆分為它的立體異構(gòu)體；可選地，將上述任意方法所得式(I)化合物或其立體異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
8.用于制備式(I)化合物 其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物的方法，其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和基團(tuán)R5與R6當(dāng)與碳原子連接時(shí)，可以是相同的或不同的，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；當(dāng)與碳原子連接時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)R5和R6也可以代表氧代基團(tuán)；當(dāng)與氮原子連接時(shí)，R5和R6代表氫、羥基、甲酰基或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表選自氧、硫的雜原子或NR11，其中R11代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單一或稠合的芳族或雜環(huán)基團(tuán)；R7代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、未取代或取代的芳烷基，或者與相鄰的基團(tuán)R8一起構(gòu)成一條鍵；R8代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、?；蛘呶慈〈蛉〈姆纪榛?，或者R8與R7一起構(gòu)成一條鍵；R9代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R10代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y代表NR12，其中R12代表氫、烷基、芳基、羥基烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R10和R12一起可以構(gòu)成含有碳原子和至少一個(gè)氮原子的5或6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，它可以可選地含有另外一個(gè)或兩個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子；由-(CH2)n-(O)m-代表的連接基團(tuán)可以通過氮原子或碳原子連接；n是整數(shù)1-4，m是整數(shù)0或1，該方法包括a)使式(I)化合物 其中全部符號是如上文所定義的，Y代表氧，YR10代表鹵原子，或者COYR10代表混合酸酐，與適當(dāng)?shù)氖絅HR10R12胺反應(yīng)，其中R10和R12是如上文所定義的；可選地，b)將上文所得式(I)化合物拆分為立體異構(gòu)體；可選地，c)將上文所得式(I)化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的溶劑化物。
9.式(I)化合物 其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和基團(tuán)R5與R6當(dāng)與碳原子連接時(shí)，可以是相同的或不同的，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；當(dāng)與碳原子連接時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)R5和R6也可以代表氧代基團(tuán)；當(dāng)與氮原子連接時(shí)，R5和R6代表氫、羥基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；ⅤＱ趸被?、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表選自氧、硫的雜原子或NR11，其中R11代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單一或稠合的芳族或雜環(huán)基團(tuán)；R8與R7一起構(gòu)成一條鍵；R9代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R10代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y代表氧；由-(CH2)n-(O)m-代表的連接基團(tuán)可以通過氮原子或碳原子連接；n是整數(shù)1-4，m是整數(shù)0或1，是根據(jù)權(quán)利要求6的方法制備的。
10.式(I)化合物 其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和基團(tuán)R5與R6當(dāng)與碳原子連接時(shí)，可以是相同的或不同的，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲酰基或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；當(dāng)與碳原子連接時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)R5和R6也可以代表氧代基團(tuán)；當(dāng)與氮原子連接時(shí)，R5和R6代表氫、羥基、甲酰基或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表選自氧、硫的雜原子或NR11，其中R11代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單一或稠合的芳族或雜環(huán)基團(tuán)；R7代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、未取代或取代的芳烷基；R8代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、?；蛘呶慈〈蛉〈姆纪榛?；R9代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R10代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y代表氧；由-(CH2)n-(O)m-代表的連接基團(tuán)可以通過氮原子或碳原子連接；n是整數(shù)1-4，m是整數(shù)0或1，是根據(jù)權(quán)利要求7的方法制備的。
11.式(I)化合物 其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物，其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和基團(tuán)R5與R6當(dāng)與碳原子連接時(shí)，可以是相同的或不同的，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；當(dāng)與碳原子連接時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)R5和R6也可以代表氧代基團(tuán)；當(dāng)與氮原子連接時(shí)，R5和R6代表氫、羥基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；ⅤＱ趸?、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表選自氧、硫的雜原子或NR11，其中R11代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單一或稠合的芳族或雜環(huán)基團(tuán)；R7代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、未取代或取代的芳烷基，或者與相鄰的基團(tuán)R8一起構(gòu)成一條鍵；R8代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、?；蛘呶慈〈蛉〈姆纪榛蛘逺8與R7一起構(gòu)成一條鍵；R9代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R10代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；Y代表NR12，其中R12代表氫、烷基、芳基、羥基烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R10和R12一起可以構(gòu)成含有碳原子和至少一個(gè)氮原子的5或6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，它可以可選地含有另外一個(gè)或兩個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子；由-(CH2)n-(O)m-代表的連接基團(tuán)可以通過氮原子或碳原子連接；n是整數(shù)1-4，m是整數(shù)0或1，是根據(jù)權(quán)利要求8的方法制備的。
12.式(IVf)中間體 其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和基團(tuán)R5與R6當(dāng)與碳原子連接時(shí)，可以是相同的或不同的，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；當(dāng)與碳原子連接時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)R5和R6也可以代表氧代基團(tuán)；當(dāng)與氮原子連接時(shí)，R5和R6代表氫、羥基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；ⅤＱ趸?、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表選自氧、硫的雜原子或NR11，其中R11代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、?；?、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單一或稠合的芳族或雜環(huán)基團(tuán)；R7代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、未取代或取代的芳烷基，或者與相鄰的基團(tuán)R8一起構(gòu)成一條鍵；R8代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、?；蛘呶慈〈蛉〈姆纪榛?，或者R8與R7一起構(gòu)成一條鍵；R9代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；㈦s環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；由-(CH2)n-(O)m-代表的連接基團(tuán)可以通過氮原子或碳原子連接；n是整數(shù)1-4，m是整數(shù)0或1。
13.用于制備權(quán)利要求12所要求保護(hù)的式(IVf)化合物的方法，其中R7和R8代表氫原子，所有其他符號是如權(quán)利要求12所定義的，該方法包括a)使式(IIIa)化合物 其中全部符號是如權(quán)利要求12所定義的，與式(IVh)化合物反應(yīng)，R9OCH2P+PPh3-Hal (IVh)其中R9代表未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、酰基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，Hal代表鹵原子，得到式(IVi)化合物， 其中R9是如上文所定義的，但是除氫以外，所有其他符號是如權(quán)利要求12所定義的；b)使式(IVi)化合物與式R9OH醇反應(yīng)，其中R9是如上文所定義的，但是除氫以外，得到式(IVj)化合物， 其中R7和R8代表氫原子，R9是如上文所定義的，但是除氫以外，所有其他符號是如權(quán)利要求12所定義的；c)使上文所得式(IVj)化合物與三烷基甲硅烷基氰化物反應(yīng)，得到式(IVf)化合物，其中R7和R8代表氫，所有其他符號是如權(quán)利要求12所定義的。
14.式(IVg)中間體 其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和基團(tuán)R5與R6當(dāng)與碳原子連接時(shí)，可以是相同的或不同的，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；當(dāng)與碳原子連接時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)R5和R6也可以代表氧代基團(tuán)；當(dāng)與氮原子連接時(shí)，R5和R6代表氫、羥基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表選自氧、硫的雜原子或NR11，其中R11代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單一或稠合的芳族或雜環(huán)基團(tuán)；R7代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、未取代或取代的芳烷基；R10代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；由-(CH2)n-(O)m-代表的連接基團(tuán)可以通過氮原子或碳原子連接；n是整數(shù)1-4，m是整數(shù)0或1。
15.用于制備權(quán)利要求14所述式(IVg)化合物的方法，該方法包括a)使式(IIIh)化合物 其中L1是離去基團(tuán)，所有其他符號是如權(quán)利要求14所定義的，與式(IVl)化合物反應(yīng)， 其中R8是氫原子，所有其他符號是如權(quán)利要求14所定義的，得到式(IVk)化合物， 其中R8是氫原子，所有其他符號是如權(quán)利要求14所定義的，b)使上文所得式(IVk)化合物與重氮化劑反應(yīng)，得到式(IVg)化合物，其中全部符號是如權(quán)利要求14所定義的。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；乙基(E/Z)-3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸酯；(±)甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(±)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(±)甲基2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2乙氧基丙酸酯；(+)甲基2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2乙氧基丙酸酯；乙基(E/Z)-3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[4-(2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基3-[4-(2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；乙基(E/Z)-3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸酯；(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯；(+)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯；(-)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯；(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯；(+)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯；(-)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸酯；(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸酯；(+)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸酯；(-)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸酯；(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸酯；(+)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸酯；(-)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸酯；(±)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸酯；(+)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸酯；(-)乙基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸酯；乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯；(+)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(-)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；乙基(E/Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(+)甲基3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(-)甲基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；乙基(E/Z)-3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基3-[4-(4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯；乙基(E/Z)-3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(E)-3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；乙基(Z)-3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙烯酸酯；(±)甲基3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)甲基3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)甲基3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(±)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(+)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(-)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(±)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(+)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(-)N-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(±)N-芐基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(+)N-芐基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(-)N-芐基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(±)N-芐基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(+)N-芐基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(-)N-芐基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酰胺；(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)2-(2-氟芐基)-3-[4-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(±)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(+)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(-)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(+)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(-)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(±)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(+)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(-)甲基2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸酯；(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(+)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(-)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸及其鹽；(±)4-硝基苯基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)4-硝基苯基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(-)4-硝基苯基3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(±)3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(+)3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(-)3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸及其鹽；(±)4-硝基苯基-3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯；(+)4-硝基苯基-3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2乙氧基丙酸酯；和(-)4-硝基苯基-3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸酯。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該藥學(xué)上可接受的鹽選自Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1和16的化合物，選自(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶贰⑻鸩藟A、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶贰⑻鸩藟A、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)甲基苯并呋喃-5-基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶贰⑻鸩藟A、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶贰⑻鸩藟A、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)2-(2-氟芐基)-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[4-[2-(3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶贰⑻鸩藟A、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[6-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]萘基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶贰⑻鸩藟A、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-羥基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-芐氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-丁氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-己氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶贰⑻鸩藟A、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶贰⑻鸩藟A、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶贰⑻鸩藟A、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)2-甲基-3-[4-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙氧基]苯基]-2-苯氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙酰基乙二胺、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(±)3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(+)3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶?、甜菜堿、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽；(-)3-[4-(4-芐基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-2-基)甲氧基苯基]-2-乙氧基丙酸的Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn、N，N’-二乙?；叶贰⑻鸩藟A、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、殼糖胺、哈胺、異丙胺、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N’-二苯基乙二胺、N，N’-二芐基乙二胺、N-芐基苯乙胺、膽堿、氫氧化膽堿、二環(huán)己胺、芐胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺、氨基嘧啶、氨基吡啶、亞精胺、烷基苯胺、glycinol、苯基glycinol、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羥基脯氨酸、組氨酸、鳥氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸、胍、取代的胍、銨、取代的銨或鋁的鹽。
19.藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-5所定義的式(I)化合物 或如權(quán)利要求16和18所要求保護(hù)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物。
20.藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-5所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16和18所要求保護(hù)的化合物和HMG CoA還原酶抑制劑、貝特類、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考或它們的組合，和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或溶劑化物。
21.如權(quán)利要求19和20所要求保護(hù)的藥物組合物，是片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑、溶液或懸液的劑型。
22.如權(quán)利要求19和20所要求保護(hù)的藥物組合物，用于治療和／或預(yù)防II型糖尿病，葡萄糖耐量，苗條蛋白抗性，脂血癥，涉及X綜合征的障礙、例如高血壓、肥胖、胰島素抗性、動脈粥樣硬化、高脂血、冠狀動脈疾病和其他心血管障礙，某些腎疾病、包括腎小球性腎炎、腎小球性硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、腎病，涉及內(nèi)皮細(xì)胞活化的障礙，牛皮癬，多囊卵巢綜合征(PCOS)，用作醛糖還原酶抑制劑，用于提高癡呆患者的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥，骨質(zhì)疏松，炎性腸疾病，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良，胰腺炎，視網(wǎng)膜病，動脈硬化，黃瘤或癌癥。
23.對高脂血、高血糖、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖耐量、胰島素抗性或其中胰島素抗性是病理生理學(xué)機(jī)理的疾病具有有益效果的預(yù)防或治療高膽固醇血、肥胖的方法，包括將如權(quán)利要求1-5、9-11所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物在需要時(shí)對患者給藥。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中該疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量減低，脂血癥，涉及X綜合征的障礙、例如高血壓、肥胖、胰島素抗性、動脈粥樣硬化、高脂血、冠狀動脈疾病和其他心血管障礙，腎疾病、包括腎小球性腎炎、腎小球性硬化、腎病綜合征或高血壓性腎硬化，牛皮癬，多囊卵巢綜合征(PCOS)，癡呆，糖尿病并發(fā)癥和骨質(zhì)疏松。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，用于治療和/或預(yù)防涉及X綜合征的障礙，該方法包括將如權(quán)利要求1-5、9-11任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)PPARα和/或PPARγ激動劑或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物在需要時(shí)對患者給藥。
26.減少總膽固醇、體重、血漿葡萄糖、血漿中的甘油三酯、LDL、VLDL和游離脂肪酸的方法，包括將如權(quán)利要求1-5、9-11所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物在需要時(shí)對患者給藥。
27.預(yù)防或治療高脂血、高膽固醇血、高血糖、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖耐量、苗條蛋白抗性、胰島素抗性或其中胰島素抗性是病理生理學(xué)機(jī)理的疾病的方法，包括將如權(quán)利要求1-5、9-11所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù) 19或20的藥物組合物結(jié)合/伴隨HMG CoA還原酶抑制劑、貝特類、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考或它們的組合在需要時(shí)對患者給藥，給藥在一定階段內(nèi)進(jìn)行，以便發(fā)揮協(xié)同作用。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中該疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量減低，脂血癥，涉及X綜合征的障礙、例如高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化、高脂血、冠狀動脈疾病和其他心血管障礙，某些腎疾病、包括腎小球性腎炎、腎小球性硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、視網(wǎng)膜病、腎病，涉及內(nèi)皮細(xì)胞活化的障礙，牛皮癬，多囊卵巢綜合征(PCOS)，用作醛糖還原酶抑制劑，用于提高癡呆患者的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥，骨質(zhì)疏松，炎性腸疾病，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良，胰腺炎，動脈硬化，黃瘤和癌癥。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，用于治療和/或預(yù)防涉及X綜合征的障礙，該方法包括將如權(quán)利要求1-5、9-11任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)PPARα和/或PPARγ激動劑或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物結(jié)合/伴隨HMG CoA還原酶抑制劑、貝特類、煙酸、考來烯胺、考來替泊、普羅布考或它們的組合在需要時(shí)對患者給藥，給藥在一定階段內(nèi)進(jìn)行，以便發(fā)揮協(xié)同作用。
30.減少血漿葡萄糖、血漿中的甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和游離脂肪酸的方法，包括將如權(quán)利要求1-5、9-11任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物結(jié)合/伴隨HMG CoA還原酶抑制劑、fibraes、煙酸、考來烯胺、考來替泊或普羅布考一起在需要時(shí)對患者給藥，給藥可以是同時(shí)或在一定階段內(nèi)進(jìn)行，以便發(fā)揮協(xié)同作用。
31.如權(quán)利要求1-5、9-11所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物的用途，用于預(yù)防或治療高脂血、高膽固醇血、高血糖、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖耐量、苗條蛋白抗性、胰島素抗性或其中胰島素抗性是病理生理學(xué)機(jī)理的疾病。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的用途，其中該疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量減低，脂血癥，涉及X綜合征的障礙、例如高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化、高脂血、冠狀動脈疾病和其他心血管障礙，某些腎疾病、包括腎小球性腎炎、腎小球性硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、視網(wǎng)膜病、腎病，涉及內(nèi)皮細(xì)胞活化的障礙，牛皮癬，多囊卵巢綜合征(PCOS)，用作醛糖還原酶抑制劑，用于提高癡呆患者的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥，骨質(zhì)疏松，炎性腸疾病，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良，胰腺炎，動脈硬化，黃瘤或癌癥。
33.如權(quán)利要求1-5、9-11所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物的用途，用于減少血漿葡萄糖、血漿中的甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和游離脂肪酸。
34.如權(quán)利要求1-5、9-11任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物結(jié)合/伴隨HMG CoA還原酶抑制劑、貝特類、煙酸、考來烯胺、考來替泊或普羅布考的用途，一起用于預(yù)防或治療高脂血、高膽固醇血、高血糖、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖耐量、苗條蛋白抗性、胰島素抗性或其中胰島素抗性是病理生理學(xué)機(jī)理的疾病，它們可以同時(shí)或者在一定階段內(nèi)給藥，以便發(fā)揮協(xié)同作用。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中該疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量減低，脂血癥，涉及X綜合征的障礙、例如高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化、高脂血、冠狀動脈疾病和其他心血管障礙，某些腎疾病、包括腎小球性腎炎、腎小球性硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、視網(wǎng)膜病、腎病，涉及內(nèi)皮細(xì)胞活化的障礙，牛皮癬，多囊卵巢綜合征(PCOS)，用作醛糖還原酶抑制劑，用于提高癡呆患者的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥，骨質(zhì)疏松，炎性腸疾病，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良，胰腺炎，動脈硬化，黃瘤或癌癥。
36.如權(quán)利要求1-5、9-11任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物結(jié)合/伴隨HMG CoA還原酶抑制劑、貝特類、煙酸、考來烯胺、考來替泊或普羅布考的用途，用于減少血漿葡萄糖、血漿中的甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和游離脂肪酸。
37.如權(quán)利要求1-5、9-11任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物的用途，用于制備藥物，該藥物用于預(yù)防或治療高脂血、高膽固醇血、高血糖、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖耐量、苗條蛋白抗性、胰島素抗性或其中胰島素抗性是病理生理學(xué)機(jī)理的疾病。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的用途，其中該疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量減低，脂血癥，涉及X綜合征的障礙、例如高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化、高脂血、冠狀動脈疾病和其他心血管障礙，某些腎疾病、包括腎小球性腎炎、腎小球性硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、視網(wǎng)膜病、腎病，涉及內(nèi)皮細(xì)胞活化的障礙，牛皮癬，多囊卵巢綜合征(PCOS)，用作醛糖還原酶抑制劑，用于提高癡呆患者的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥，骨質(zhì)疏松，炎性腸疾病，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良，胰腺炎，動脈硬化，黃瘤或癌癥。
39.如權(quán)利要求1-5、9-11任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物的用途，用于制備藥物，該藥物用于減少血漿葡萄糖、血漿中的甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和游離脂肪酸。
40.如權(quán)利要求1-5、9-11任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物的用途，用于結(jié)合/伴隨HMG CoA還原酶抑制劑、貝特類、煙酸、考來烯胺、考來替泊或普羅布考制備藥物，該藥物用于預(yù)防或治療高脂血、高膽固醇血、高血糖、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖耐量、苗條蛋白抗性、胰島素抗性或其中胰島素抗性是病理生理學(xué)機(jī)理的疾病。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的用途，其中該疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量減低，脂血癥，涉及X綜合征的障礙、例如高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化、高脂血、冠狀動脈疾病和其他心血管障礙，某些腎疾病、包括腎小球性腎炎、腎小球性硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、視網(wǎng)膜病、腎病，涉及內(nèi)皮細(xì)胞活化的障礙，牛皮癬，多囊卵巢綜合征(PCOS)，用作醛糖還原酶抑制劑，用于提高癡呆患者的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥，骨質(zhì)疏松，炎性腸疾病，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良，胰腺炎，動脈硬化，黃瘤或癌癥。
42.如權(quán)利要求1-5、9-11任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物的用途，用于結(jié)合/伴隨HMG CoA還原酶抑制劑、貝特類、煙酸、考來烯胺、考來替泊或普羅布考制備藥物，該藥物用于減少血漿葡萄糖、血漿中的甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL或游離脂肪酸。
43.藥物，用于預(yù)防或治療高脂血、高膽固醇血、高血糖、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖耐量、苗條蛋白抗性、胰島素抗性或其中胰島素抗性是病理生理學(xué)機(jī)理的疾病，包含有效量的如權(quán)利要求1-5、9-11任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的藥物，其中該疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量減低，脂血癥，涉及X綜合征的障礙、例如高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化、高脂血、冠狀動脈疾病和其他心血管障礙，某些腎疾病、包括腎小球性腎炎、腎小球性硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、視網(wǎng)膜病、腎病，涉及內(nèi)皮細(xì)胞活化的障礙，牛皮癬，多囊卵巢綜合征(PCOS)，用作醛糖還原酶抑制劑，用于提高癡呆患者的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥，骨質(zhì)疏松，炎性腸疾病，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良，胰腺炎，動脈硬化，黃瘤或癌癥。
45.藥物，用于減少血漿葡萄糖、血漿中的甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和游離脂肪酸，包含有效量的如權(quán)利要求1-5、9-11任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物。
46.藥物，用于預(yù)防或治療高脂血、高膽固醇血、高血糖、骨質(zhì)疏松、肥胖、葡萄糖耐量、苗條蛋白抗性、胰島素抗性或其中胰島素抗性是病理生理學(xué)機(jī)理的疾病，包含有效量的如權(quán)利要求1-5、9-11任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物和HMG CoA還原酶抑制劑、貝特類、煙酸、考來烯胺、考來替泊或普羅布考。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的藥物，其中該疾病是II型糖尿病，葡萄糖耐量減低，脂血癥，涉及X綜合征的障礙、例如高血壓、肥胖、動脈粥樣硬化、高脂血、冠狀動脈疾病和其他心血管障礙，某些腎疾病、包括腎小球性腎炎、腎小球性硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化、視網(wǎng)膜病、腎病，涉及內(nèi)皮細(xì)胞活化的障礙，牛皮癬，多囊卵巢綜合征(PCOS)，用作醛糖還原酶抑制劑，用于提高癡呆患者的認(rèn)知功能，治療糖尿病并發(fā)癥，骨質(zhì)疏松，炎性腸疾病，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良，胰腺炎，動脈硬化，黃瘤或癌癥。
48.藥物，用于減少血漿葡萄糖、血漿中的甘油三酯、總膽固醇、LDL、VLDL和游離脂肪酸，包含有效量的如權(quán)利要求1-5、9-11任意一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或如權(quán)利要求16或18所要求保護(hù)的化合物或者根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物組合物和HMG CoA還原酶抑制劑、貝特類、煙酸、考來烯胺、考來替泊或普羅布考。
49.用于制備式(I)化合物 其衍生物、類似物、互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、多晶型、藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物的方法，其中基團(tuán)R1、R2、R3、R4和基團(tuán)R5與R6當(dāng)與碳原子連接時(shí)，可以是相同的或不同的，代表氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、甲酰基或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、羧酸或其衍生物或者磺酸或其衍生物；當(dāng)與碳原子連接時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)R5和R6也可以代表氧代基團(tuán)；當(dāng)與氮原子連接時(shí)，R5和R6代表氫、羥基、甲?；蛘呶慈〈蛉〈幕鶊F(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、烷氧基、環(huán)烷氧基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基、雜芳烷基、?；?、酰氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基、雜芳烷氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷硫基、羧酸衍生物或磺酸衍生物；X代表選自氧、硫的雜原子或NR11，其中R11代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基；Ar代表未取代或取代的二價(jià)單一或稠合的芳族或雜環(huán)基團(tuán)；R7代表氫原子、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、未取代或取代的芳烷基，或者與相鄰的基團(tuán)R8一起構(gòu)成一條鍵；R8代表氫、羥基、烷氧基、鹵素、低級烷基、酰基或者未取代或取代的芳烷基，或者R8與R7一起構(gòu)成一條鍵；R9代表氫或者未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、?；?、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R10代表氫；Y代表氧或NR12，其中R12代表氫、烷基、芳基、羥基烷基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基；R10和R12一起可以構(gòu)成含有碳原子和至少一個(gè)氮原子的5或6元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，它可以可選地含有另外一個(gè)或兩個(gè)選自氧、硫或氮的雜原子；由-(CH2)n-(O)m-代表的連接基團(tuán)可以通過氮原子或碳原子連接；n是整數(shù)1-4，m是整數(shù)0或1，該方法包括水解這樣的式(I)化合物，其中R10代表未取代或取代的基團(tuán)，選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基，所有其他符號是如上文所定義的。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的抗肥胖與降血膽固醇化合物、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和含有它們的藥學(xué)上可接受的組合物。更確切地,本發(fā)明涉及新穎的通式(I)的β－芳基－α－氧基取代的烷基羧酸、它們的衍生物、它們的類似物、它們的互變異構(gòu)形式、它們的立體異構(gòu)體、它們的多晶型、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的藥學(xué)上可接受的溶劑化物和含有它們的藥學(xué)上可接受的組合物。
文檔編號A61P13/12GK1353699SQ00808424
公開日2002年6月12日 申請日期2000年4月25日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月28日
發(fā)明者B·B·洛雷, V·B·洛雷, C·B·艾斯霍克, S·卡爾查, R·M·古蘭姆, R·拉賈戈帕蘭, C·朗詹 申請人:雷迪研究基金會