專(zhuān)利名稱(chēng)：藥用化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及全身和非全身使用的新藥，并涉及其組合物，該組合物用于氧化應(yīng)激反應(yīng)(oxidative stress)和內(nèi)皮機(jī)能障礙的病例。
氧化應(yīng)激反應(yīng)意味著自由基或殘基(radicalic)化合物的產(chǎn)生，自由基或殘基化合物造成細(xì)胞和周?chē)M織的傷害(病理生理學(xué)成人和兒童疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)(Pathophysiologythe biological basis for diseasein adults and children)，McCance & Huether 1998 48-54頁(yè))。
內(nèi)皮機(jī)能障礙意味著與血管內(nèi)皮有關(guān)的那些機(jī)能障礙。按照下文描述(病理生理學(xué)成人和兒童疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)，McCance &Huether 1998 1025頁(yè))，已知血管內(nèi)皮的損傷是可以引起一系列影響各種器官和身體器官的病理過(guò)程的那些重要事件之一。
正如已知的那樣，氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙與各種此后報(bào)道的病理學(xué)有關(guān)。許多藥物的毒性也可以引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，這極大地影響了它們的性能。
所述病理事件具有慢性的、虛弱的特征并且往往是十分典型的老年特征。正如已經(jīng)描述的，在所述的病理性疾病中使用的藥物顯示出一種顯著的惡化特性。
由氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙引起的病理學(xué)狀態(tài)(存在于老年人中)的實(shí)例如下-對(duì)于心血管系統(tǒng)在一般情況下的心肌和血管局部缺血、高血壓、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化等。
-對(duì)于結(jié)締組織類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和結(jié)締組織的炎性疾病等。
-對(duì)于肺部系統(tǒng)哮喘和結(jié)締組織的炎性疾病等。
-對(duì)于胃腸系統(tǒng)潰瘍和非潰瘍消化不良，腸道炎性疾病等。
-對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)阿爾滋海默氏病等。
-對(duì)于泌尿生殖系統(tǒng)陽(yáng)痿、失禁。
-對(duì)于皮膚系統(tǒng)濕疹、神經(jīng)性皮膚炎、唑瘡。
-一般性的感染性疾病(參閱Schwarz-KB，Brady“在病毒感染期間的氧化應(yīng)激反應(yīng)評(píng)論(Oxidative stress during viral infectionAreview)”Free radical Biol.Med.21/5，641-649 1996)。
另外，可認(rèn)為衰老的過(guò)程是一種真正的病理性疾病(參閱病理生理學(xué)成人和孩子疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)，71-77頁(yè))。
當(dāng)給予患有與氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙有關(guān)的病變的患者已知藥物時(shí)，顯示出較低的活性和/或較高的毒性。
例如對(duì)于如抗炎藥物、心血管藥物、呼吸器官藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、骨系統(tǒng)藥物、抗生素、泌尿生殖器藥物、內(nèi)分泌藥物等，就會(huì)發(fā)生這種情況。
藥物研究涉及尋找對(duì)上述那些病理性疾病具有改善的治療指數(shù)(功效/毒性比)或較低的風(fēng)險(xiǎn)/利益比的新分子，其中很多藥物的治療指數(shù)降低了。實(shí)際上，在上述氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙的疾病中許多藥物顯示較低的活性和/或較高的毒性。
例如抗炎藥，如NSAIDs和anticolitic藥物，如mesalamine及其衍生物，顯示出以下缺點(diǎn)。NSAIDs引起中毒，特別是當(dāng)有機(jī)體虛弱或受到與氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的疾病狀態(tài)的影響時(shí)。所述疾病舉例如下年老、已存在的潰瘍、已存在的胃出血、虛弱的慢性疾病，詳細(xì)地說(shuō)如那些影響心血管的疾病、腎臟器官的疾病、出血體質(zhì)(haematiccrasis)的疾病等。(“米索前列醇降低接受非甾體抗炎藥的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥，一個(gè)隨機(jī)的、雙盲的、安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)(Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications inpatients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs.A randomized，double blind，placebo-controlledtrial)”F.E.Silverstein等，Ann.Intern.Med.123/4，241-9，1995；Martindale 31a ed.1996，73頁(yè)，當(dāng)代醫(yī)學(xué)診斷和治療(Current MedicalDiagnosis and Treatment)1998，431和794頁(yè))。
為了避免顯著的毒性現(xiàn)象，在給予上述病理性疾病的患者抗炎藥時(shí)只能使用比治療所用劑量低的藥物。因此，抗炎活性很差。
用于心絞痛、高血壓和心率不齊治療的β-阻滯劑顯示對(duì)呼吸器官的副作用(呼吸困難、支氣管收縮)，因而它們可能在受到病變影響的患者中引起所述器官的問(wèn)題(哮喘、支氣管炎)。因此β-阻滯劑進(jìn)一步使呼吸道疾病如哮喘惡化。因此，為了不進(jìn)一步危害呼吸道的功能性，在哮喘病人中使用的所述藥物劑量必須降低。因而使β-阻滯劑的效果大大降低。
用于預(yù)防血栓現(xiàn)象的抗血栓形成藥物，如潘生丁、阿司匹林等，具有同樣的缺點(diǎn)。在受到與氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙有關(guān)的病理學(xué)影響的患者中，這些藥物的治療作用或耐受性正如在阿司匹林中的情形一樣被大大降低了。
將支氣管擴(kuò)張藥如舒喘寧等用于哮喘和支氣管炎并且將激活膽堿能系統(tǒng)的藥物用于如尿失禁的病變。它們的給予可產(chǎn)生類(lèi)似的影響心血管器官的副作用，引起心臟病患者和高血壓患者的問(wèn)題。如上所述心臟病和高血壓是與氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙有關(guān)的病變。如上所述這些藥物也顯示了同樣的缺點(diǎn)。
用于治療呼吸器官炎癥的祛痰劑和粘液溶解藥物在受到上述疾病影響的患者中顯示出不足。它們的給予可引起胃灼熱和胃刺激，特別是在老年人中。
骨再吸收抑制劑如二膦酸鹽(如阿侖膦酸鹽等)是顯示高胃腸毒性的藥物。因此這些藥物也可顯示如上所述的相同缺點(diǎn)。
用于心血管和呼吸系統(tǒng)疾病的膦酸二酯酶抑制劑，如sildenafil、扎普司特的特征在于，在所的氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙的病理性疾病中具有類(lèi)似的耐受性和/或功效性問(wèn)題。
抗過(guò)敏的藥物，如西替利嗪、montelukast等，在所述病理性疾病中出現(xiàn)了類(lèi)似的問(wèn)題，特別是對(duì)涉及它們的效果的藥物而言。
抗血管緊張素藥物如ACE-抑制劑，如依那普利、巰甲丙脯酸等和受體抑制劑如氯沙坦等用于心血管疾病的治療。它們的缺點(diǎn)就是在上述病理性疾病中給呼吸器官帶來(lái)副作用(如咳嗽等)。
抗糖尿病藥物，胰島素致敏的和降低血糖的兩種類(lèi)型藥物，如磺酰脲類(lèi)、甲磺丁脲、格列吡嗪、格列齊特、格列本脲、煙酰胺等在預(yù)防糖尿病并發(fā)癥中是無(wú)效的。它們的給予會(huì)帶來(lái)副作用如胃的損害。這些現(xiàn)象在上述病理性疾病變得更加嚴(yán)重。
抗生素如氨芐青霉素、克拉霉素等和抗病毒的藥物、無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷等顯示出涉及它們的耐受性的問(wèn)題，例如，它們引起胃腸道過(guò)敏。
抗腫瘤的藥物如多柔比星、柔紅霉素、順氯氨鉑等對(duì)于不同的器官具有高毒性，在這些器官之中有胃和腸。所述毒性使上述氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙的病變進(jìn)一步惡化。
抗癡呆的藥物如煙堿和colinomimetics的特征在于具有差的耐受性，特別是在上述病變中。
意識(shí)到需要獲得顯示改善的治療性能的藥物，即具有較低的毒性和/或較高的功效的藥物，以便可以將它們給予在氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙的病態(tài)中的患者而不顯示先有技術(shù)藥物的缺點(diǎn)。
令人驚奇地和出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對(duì)受到氧化應(yīng)激反應(yīng)和/或內(nèi)皮機(jī)能障礙影響的病人或通常對(duì)老年人給藥時(shí)出現(xiàn)的上述問(wèn)題，可通過(guò)下文所述的一類(lèi)新的藥物來(lái)解決。
本發(fā)明的一個(gè)目的就是具有以下通式(I)和(II)的化合物或它們的鹽A-(B)bo-C-N(O)s(I)其中s為一個(gè)等于1或2的整數(shù)，優(yōu)選s＝2；bo＝0或1；A＝R-T1-，其中R為藥物殘基而T1＝(CO)t或(X)t′，其中X＝O、S、NR1C，R1C為H或直鏈的或支鏈的烷基，所述烷基具有1到5個(gè)碳原子，或?yàn)橛坞x的價(jià)鍵，t和t′為整數(shù)并等于零或1，前提是當(dāng)t′＝0時(shí)，t＝1；當(dāng)t′＝1時(shí)，t＝0；B＝-TB-X2-TBI-其中TB和TBI相同或不同；當(dāng)t＝0時(shí)TB＝(CO)，當(dāng)t′＝0時(shí)TB＝X，X如上定義；TBI＝(CO)tx或(X)txx，其中tx和txx具有0或1的值；前提是當(dāng)txx＝0時(shí)tx＝1，而當(dāng)txx＝1時(shí)tx＝0；X如上定義；X2為一個(gè)如下定義的二價(jià)橋鍵基團(tuán)；C為二價(jià)-TC-Y-殘基，其中當(dāng)tx＝0時(shí)TC＝(CO)，當(dāng)txx＝0時(shí)TC＝X，X如上定義；Y為 其中nIX為一個(gè)在0和3之間的整數(shù)，優(yōu)選1；nIIX為一個(gè)在1和3之間的整數(shù)，優(yōu)選1；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′彼此相同或不同，為H或直鏈的或支鏈的C1-C4烷基；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′優(yōu)選為H。
Y3為至少含有一個(gè)氮原子，優(yōu)選含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子的飽和的、不飽和的或芳族雜環(huán)，所述環(huán)有5或6個(gè)原子?；験為Y0，選自以下基團(tuán)鏈烯氧基R′O，其中R′為直鏈或支鏈的可能存在的C1-C20，優(yōu)選含有1到6個(gè)碳原子，最優(yōu)選2-4個(gè)，或?yàn)榫哂?到7
個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基，在該亞環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被雜原子取代，所述環(huán)可具有R′型側(cè)鏈，R′如上定義；或?yàn)?其中n3為0到3的整數(shù)而n3′為1到3的整數(shù)； 其中n3和n3′具有上述的含義； 其中nf′為1到6，優(yōu)選為1到4的整數(shù)； 其中R1f＝H、CH3而nf為1到6的整數(shù)，優(yōu)選1到4；優(yōu)選Y＝-Y0＝R′O-，其中R′如上定義；優(yōu)選R′為C1-C6烷基； 其中 其中TCI和TCII相同或不同，當(dāng)t＝0時(shí)TCI＝(CO)，當(dāng)t′＝0時(shí)TCI＝X，X如上定義；TCII＝(CO)tI或(X)tII，其中tI和tII具有0或1的值；前提是當(dāng)tII＝0時(shí)tI＝1，而當(dāng)tII＝1時(shí)tI＝0；X如上定義；Y′如上述Y的定義，但是具有三個(gè)自由價(jià)而不是兩個(gè)，優(yōu)選 基團(tuán)，其中R′如上定義，優(yōu)選含有1到6個(gè)碳原子，最優(yōu)選2-4個(gè)碳原子的烷基；或 其中n3為0到3的整數(shù)而n3′為1到3的整數(shù)； 其中n3和n3′具有上述的含義； 其中在一個(gè)碳原子上的一個(gè)氫原子被自由價(jià)取代； 其中nf′為1到6的整數(shù)，優(yōu)選1到4；其中在一個(gè)碳原子上的一個(gè)氫原子被自由價(jià)所取代； 其中在一個(gè)碳原子上的一個(gè)氫原子被自由價(jià)所取代； 其中R1f＝H、CH3而nf為1到6的整數(shù)，優(yōu)選1到4；其中在一個(gè)碳原子上的一個(gè)氫原子被自由價(jià)所取代；優(yōu)選 ，其中R′為直鏈或支鏈的C2-C4，在Y′中的氧原子共價(jià)連接到C1式指出的自由鍵末端的-N(O)S基團(tuán)上；B1＝-TBII-X2a其中X2a為如下定義的一價(jià)基團(tuán)，當(dāng)tI＝0時(shí)TBII＝(CO)，當(dāng)tII＝0時(shí)TBII＝X，X如上定義；- X2，二價(jià)基團(tuán)，為B-TB-X2-TBI的對(duì)應(yīng)前體，-TB-X2-TBI符合試驗(yàn)5，但不符合試驗(yàn)4，在前體中的TB和TBI自由價(jià)各為-OZ、-Z或 所飽和，ZI和ZII相同或不相同并且具有如下定義的Z值，這取決于TB和/或TBI＝CO或X的事實(shí)，與t、t′、tx和txx的值有關(guān)；- 當(dāng)b0＝0時(shí)C的前體為-TC-Y-H類(lèi)型，其中TC自由價(jià)為-OZ、-Z或 所飽和，ZI和ZII如上定義，符合試驗(yàn)5；- X2a單價(jià)基團(tuán)，B1-TBII-X2a的對(duì)應(yīng)前體符合試驗(yàn)5，但不符合試驗(yàn)4，前體中的TBII自由價(jià)為-OZ、-Z或 所飽和，ZI和ZII相同或不相同并且具有如下定義的Z值，這取決于TBII＝CO或X的事實(shí)，與tI和tII的值有關(guān)；- 所述藥物A＝R-T1-滿(mǎn)足試驗(yàn)1-3中的至少一個(gè)，其中自由價(jià)被如下文所指出的基團(tuán)飽和-當(dāng)t′＝0時(shí)用-O-Z，其中Z＝H或R1a，R1a為直鏈或可能的支鏈C1-C10烷基，優(yōu)選C1-C5，或用 ，ZI和ZII如上定義，-當(dāng)t＝0時(shí)用-Z飽和，其中Z如上定義，前提是所述藥物不是一個(gè)甾族化合物；-其中試驗(yàn)1(NEM)是一個(gè)體內(nèi)試驗(yàn)，在4組大鼠(每組由10只大鼠組成)中進(jìn)行，對(duì)照組(兩個(gè)組)和處理組(兩個(gè)組)中，一組對(duì)照組和一組治療組分別給予25mg/kg s.c.劑量的N-乙基順丁烯二酰亞胺(NEM)，對(duì)照組用載體處理而治療組用載體+式A＝R-T1-處理，其中所述自由價(jià)如上指出是飽和的，按照相當(dāng)于未接受NEM的大鼠所能耐受的最大劑量的量給予藥物，即給予動(dòng)物的最高劑量應(yīng)是在此劑量下不顯示出毒性，即例如可觀(guān)察到的癥狀的量；當(dāng)用NEM+載體+藥物處理的大鼠組顯示出胃腸道損害，或在用NEM+載體+藥物處理的大鼠組中觀(guān)察到胃腸道損害大于用載體處理的那些組，或用載體+藥物處理的組，或用載體+NEM處理的組時(shí)，所述藥物符合試驗(yàn)1，即所述藥物可以用于制備通式(I)和(II)化合物；其中試驗(yàn)2(CIP)是一個(gè)體外試驗(yàn)，其中來(lái)自于臍帶靜脈的人內(nèi)皮細(xì)胞是在標(biāo)準(zhǔn)條件下收集的，然后將其分為兩組(每組重復(fù)5次)，其中的一組用在培養(yǎng)基中濃度為10-4M的藥物的混合物處理，另外一組用載體處理；然后將在培養(yǎng)基中濃度為5mM的氫過(guò)氧化枯烯(CIP)加入到兩組中的每一組中；相對(duì)于用載體和CIP處理的組而言，如果不能獲得對(duì)CIP引起的編程性細(xì)胞死亡(細(xì)胞損害)的統(tǒng)計(jì)學(xué)上p＜0.01的顯著抑制作用，所述藥物滿(mǎn)足試驗(yàn)2，即該藥物可以用于制備通式(I)和(II)化合物。
其中試驗(yàn)3(L-NAME)為一個(gè)在4組大鼠(每組由10只大鼠組成)中進(jìn)行4周的體內(nèi)試驗(yàn)并且接受飲用水，對(duì)照組(2個(gè)組)和治療組(2個(gè)組)中，一組對(duì)照組和一組治療組分別接受按照400mg/升的濃度加有N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)的飲用水4周，在該4周對(duì)照組給予載體而治療組在這4周用載體+所述藥物處理，一天給予一次載體或藥物+載體，按照未用L-NAME預(yù)處理的大鼠組所能耐受的最大劑量給予藥物，即可以給予動(dòng)物的最高劑量，在此劑量沒(méi)有出現(xiàn)明顯的毒性，即例如可觀(guān)察的癥狀；在所述的4周后，停止供應(yīng)水24小時(shí)，然后處死大鼠，在處死前1小時(shí)測(cè)量血壓并在處死后測(cè)量處死大鼠血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)，并檢查胃組織；當(dāng)在用L-NAME+載體+藥物處理的大鼠組中，分別與僅用載體處理的組、或用載體+藥物處理的組、或用載體+L-NAME處理的組比較，發(fā)現(xiàn)更大的肝損害(GPT的測(cè)量值更高)和/或胃和/或心血管損害(血壓的測(cè)量值更高)，所述藥物滿(mǎn)足試驗(yàn)3，即所述藥物可用于制備通式(I)和(II)化合物；在試驗(yàn)4中，不能滿(mǎn)足具有如上定義的飽和自由價(jià)的B或B1前體，所述試驗(yàn)如下這是一個(gè)分析測(cè)定，按照10-4M濃度將部分B或B1的前體的甲醇溶液加入到DPPH(2，2-二苯基-1-苦基偕腙肼-自由基)的甲醇溶液中進(jìn)行所述測(cè)定；在室溫下避光保存該溶液30分鐘后，在517nm波長(zhǎng)讀出試驗(yàn)溶液和僅含有與試驗(yàn)溶液相同量的DPPH的溶液的吸收度；然后通過(guò)下式的方法計(jì)算由所述前體引起的對(duì)DPPH產(chǎn)生殘基的抑制百分率
(1-AS/AC)×100其中AS和AC分別為含有試驗(yàn)化合物+DPPH的溶液和僅含有DPPH的溶液的吸收值。
接受按照本試驗(yàn)的化合物的標(biāo)準(zhǔn)(criterium)如下如果如上定義的抑制百分率是高于或等于50％，則前體化合物滿(mǎn)足試驗(yàn)4；B或B1前體一定不滿(mǎn)足實(shí)驗(yàn)4；其中試驗(yàn)5如下這是一個(gè)分析測(cè)定，將10-4M濃度的具有如上定義的飽和自由價(jià)的B或B1的前體的甲醇溶液或C＝-TC-Y-H的甲醇溶液分批加入到由2mM脫氧核糖水溶液與100mM磷酸鹽緩沖液和1mM FeII(NH4)2(SO4)2混合形成的溶液中；將該溶液在37℃恒溫一小時(shí)后，按照順序分批加入2.8％三氯乙酸水溶液和0.5M硫代巴比土酸，在100℃進(jìn)行15分鐘，并且在532nm讀出該溶液的吸收度；通過(guò)下式的方法計(jì)算在對(duì)抗由FeII產(chǎn)生的殘基中由B或B1的前體或C＝-TC-Y-H引起的抑制百分率(1-AS/AC)×100其中AS和AC分別為含有試驗(yàn)化合物和鐵鹽的溶液和僅含有鐵鹽的溶液的吸收度的值，當(dāng)B或B1的前體或C＝-TC-Y-H的如上定義的抑制百分率是高于或等于50％時(shí)，所述化合物滿(mǎn)足試驗(yàn)5；前提是在式(I)化合物中、在以下條件下排除以下藥物當(dāng)bo＝0和C＝-TC-Y0-，如上指出其中Y0的自由價(jià)是飽和的，s＝2時(shí)，式A＝R-T1-(如上定義)的藥物不屬于以下類(lèi)型用于失禁的藥物、抗血栓形成的藥物(ACE-抑制劑)、前列腺素；當(dāng)bo＝0和C＝-TC-Y-，如上指出其中Y的自由價(jià)是飽和的，和s＝2時(shí)，式A＝R-T1-屬于非甾體抗炎藥的類(lèi)型。
按照所述，排除所述藥物的附加條件如下如專(zhuān)利申請(qǐng)WO98/09948所述用于失禁的藥物、如專(zhuān)利申請(qǐng)WO98/21193所述的抗血栓形成的藥物(ACE-抑制劑)、如專(zhuān)利申請(qǐng)WO98/58910所述的前列腺素衍生物。也排除分別如WO95/30641、WO94/12463、WO95/09831所述的非甾體抗炎藥(NSAIDs)。
B或B1的前體化合物(分別為式(I)和(II)中的X2或X2a基團(tuán)的前體)優(yōu)先選自以下類(lèi)型的化合物氨基酸天冬氨酸(PI)、組氨酸(PII)、5-羥基色氨酸(PIII)、4-噻唑烷甲酸(PIV)、2-氧代-4-噻唑烷甲酸(PV) 單或聚醇或硫醇2-硫代尿嘧啶(QI)、2-巰基乙醇(QII)、esperidine(QIII)、司骨化醇(QIV)、1-α-OH維生素D2(QV)、flocalcitriol(QVI)、22-氧雜骨化三醇(QVII)、用維生素A殘基酯化的維生素D3衍生物(QVIII)、式(QIX)的化合物、24，28-亞甲基-1α-羥基維生素D2(QX)、由1α，25-二羥基維生素D2衍生的化合物(QXI)、2-巰基咪唑(QXII)
按照先有技術(shù)已知的方法制備B或B1的藥物前體化合物或C＝-TC-Y-H的藥物前體化合物并且例如描述于通過(guò)引用結(jié)合到本文中的“The Merck Index，12a Ed.(1996)”中。當(dāng)可獲得時(shí)，可以使用相應(yīng)的異構(gòu)物和光學(xué)異構(gòu)物。
按照J(rèn)P 93039261(見(jiàn)C.A.119 117617)中所述制備維生素D3與視黃酸(QVIII)的衍生物；按照EP 562,497制備式(QIX)化合物；按照EP578,494制備24，28-亞甲基-1α-羥基維生素D2(QX)；按照EP549,318制備二羥基維生素D2的衍生化合物(QXI)。
鑒定與式(I)和(II)的R殘基相對(duì)應(yīng)的藥物的試驗(yàn)詳述如下試驗(yàn)1(NEM)評(píng)估自由基引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)所造成的胃腸道損害，這類(lèi)自由基是通過(guò)給予N-乙基順丁烯二酰亞胺(NEM)形成的(H.G.Utley，F(xiàn).Bernheim，P.Hochstein“Effects of Sulphydril reagents onperoxidation in microsomes”Archiv.Biochem.Biophys.118，29-32，1967)。
將動(dòng)物(大鼠)分配成以下幾組(no.每組10只動(dòng)物)A)對(duì)照組10組處理只用載體(當(dāng)通過(guò)口服給予所述藥物時(shí)，用羧甲基纖維素的1％w/v水懸浮液，劑量5ml/kg，或當(dāng)胃腸外給藥如通過(guò)皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)等途徑給藥時(shí)用一種生理性的溶液)，20組處理如上定義的載體+NEM，B)藥物治療組組I處理載體+藥物；組II處理載體+藥物+NEM。
所述藥物的給藥途徑為那些已知的途徑，并且給藥途徑可以為口服或皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)等途徑。
NEM的劑量在生理溶液中為25mg/kg(皮下途徑)并在1個(gè)小時(shí)后以在載體中的懸浮液形式給予所述藥物，以相當(dāng)于最大劑量的單劑量給藥，或以未用NEM預(yù)處理的大鼠組動(dòng)物所能耐受的最大劑量給藥，即以在動(dòng)物中沒(méi)有明顯的毒性的最高劑量給予所述組，對(duì)于它的癥狀可明顯地識(shí)別時(shí)定義為毒性。24小時(shí)后處死動(dòng)物，然后對(duì)胃腸道粘液的損害進(jìn)行評(píng)估。
當(dāng)用NEM+載體+藥物處理的大鼠組顯示出胃腸道損害，或在所述組中觀(guān)察到胃腸道損害大于僅用載體處理的那些組顯示的損害，或用載體+藥物處理的組，或用載體+NEM處理的組時(shí)，所述藥物滿(mǎn)足試驗(yàn)1，即所述藥物可以用于制備通式(I)和(II)化合物；甚至采用特異試驗(yàn)檢驗(yàn)時(shí)所述藥物的藥物治療功效并沒(méi)有顯著降低。
試驗(yàn)2(CIP)內(nèi)皮細(xì)胞抑制由氫過(guò)氧化枯烯(CIP)引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)的保護(hù)參數(shù)。
按照通常的標(biāo)準(zhǔn)程序制備臍帶靜脈的人內(nèi)皮細(xì)胞。用0.1％(重量)的膠原酶溶液填充新鮮的臍帶靜脈并在37℃孵育5分鐘。
然后按照實(shí)施例所述用加有其它物質(zhì)的媒介M 199(GIBCO，Grand Island，NY)pH7.4灌注靜脈。通過(guò)離心從灌注液中收集細(xì)胞并在培養(yǎng)燒瓶T-75中收獲所述細(xì)胞，用人粘連蛋白預(yù)處理。然后在同樣的媒介中收獲所述細(xì)胞，該媒介另外加有10ng/ml的牛下丘腦生長(zhǎng)因子。當(dāng)?shù)谝淮?xì)胞培養(yǎng)(如直接來(lái)自體內(nèi))的細(xì)胞形成一個(gè)單層融合細(xì)胞(大約8,000,000細(xì)胞/燒瓶)，停止培養(yǎng)并且洗滌該層并使其胰蛋白酶化。將該細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移到具有24孔的細(xì)胞培養(yǎng)板的孔中，然后將其中的一半加入同樣的含有10-4M濃度藥物的培養(yǎng)基并且在37℃、恒定的濕氣中，在一個(gè)自動(dòng)調(diào)溫器中收獲。只將來(lái)自于所述的最初次代培養(yǎng)物的細(xì)胞用于氫過(guò)氧化枯烯(CIP)的試驗(yàn)。通過(guò)形態(tài)學(xué)的檢查以及通過(guò)它們對(duì)因子VIII的特異性免疫反應(yīng)確認(rèn)所述細(xì)胞為內(nèi)皮細(xì)胞；所述培養(yǎng)物未顯示任何來(lái)自于肌細(xì)胞或成纖維細(xì)胞的污染。
在開(kāi)始試驗(yàn)前，移走該細(xì)胞培養(yǎng)基并且用在37℃溫度的生理溶液仔細(xì)地洗滌該細(xì)胞層。然后在該培養(yǎng)基中用濃度為5mM的CIP培養(yǎng)該培養(yǎng)板的孔一小時(shí)。關(guān)于對(duì)照組(僅用CIP處理)，通過(guò)測(cè)定DNA斷裂變化的百分率進(jìn)行細(xì)胞損害(編程性細(xì)胞死亡)的評(píng)估，在405-450nm波長(zhǎng)評(píng)測(cè)熒光變化。每份樣品重復(fù)進(jìn)行5次。
關(guān)于僅用CIP處理的組，當(dāng)由CIP引起的編程性細(xì)胞死亡(細(xì)胞損害)所述藥物統(tǒng)計(jì)學(xué)上不能獲得顯著抑制p＜0.01，所述藥物滿(mǎn)足該試驗(yàn)，即它可以用于制備通式(I)和(II)化合物。
試驗(yàn)3(L-NAME)由于給予L-NAME(NW-硝基-L-精氨酸-甲酯)引起內(nèi)皮機(jī)能障礙的評(píng)估J.Clin.Investigation 90，278-281，1992。
通過(guò)測(cè)定由于給予L-NAME引起的胃腸道粘液損害，肝損害和高血壓評(píng)估內(nèi)皮機(jī)能障礙。
按照以下所示，將動(dòng)物(大鼠)分組。接受L-NAME的組用所述化合物處理4周，該化合物以400mg/升的濃度溶解在飲用水中。建立以下組(每組10只動(dòng)物)A)對(duì)照組10組只用載體(當(dāng)通過(guò)口服給予所述藥物時(shí)，用羧甲基纖維素的1％w/v水懸浮液，劑量5ml/kg，當(dāng)胃腸外給藥時(shí)用一種生理溶液)，20組載體+L-NAME，B)藥物治療組30組載體+藥物；40組載體+藥物+L-NAME。
所述藥物的給藥途徑為那些已知的途徑，并且給藥途徑可以為口服或皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)等途徑。按照未用L-NAME預(yù)處理的大鼠組所能耐受的最大劑量給予藥物，即可以給予動(dòng)物的最高劑量而在此劑量沒(méi)有出現(xiàn)明顯的毒性，即可觀(guān)察到的癥狀的毒性。每天給藥一次，持續(xù)4周。
在四周處理結(jié)束時(shí)，禁止飲水并在24小時(shí)后處死該動(dòng)物。
在處死前1小時(shí)測(cè)定血壓，并且血壓的增加用于評(píng)估血管內(nèi)皮的損害。按照試驗(yàn)1(見(jiàn)實(shí)施例F1)所述評(píng)估對(duì)胃粘液的損害。在處死后通過(guò)評(píng)估谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT增加)測(cè)定肝損害。
當(dāng)在用L-NAME+藥物+載體處理的大鼠組中，分別與僅用載體處理的組、或用載體+藥物處理的組、或用載體+L-NAME處理的組比較，發(fā)現(xiàn)更大的肝損害(GPT)和/或更高的胃損害和/或更高的心血管損害(血壓)，即使所述藥物的藥物治療功效(采用特異試驗(yàn)檢驗(yàn)所述功效)并沒(méi)有顯著降低，所述藥物滿(mǎn)足試驗(yàn)3，即所述藥物可以用于制備通式(I)和(II)化合物。
在上述體內(nèi)試驗(yàn)1和3中指出的條件下，因?yàn)橥ǔ？赡苡行У乃幬飫┝坎荒軌蛟偃淌?，所述藥物的治療指?shù)被降低。
本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，B或B1的前體不能滿(mǎn)足此后報(bào)告的試驗(yàn)4，但正如所述它們滿(mǎn)足試驗(yàn)5。
試驗(yàn)4是一個(gè)比色分析試驗(yàn)，B或B1的前體(分別為式(I)和(II)的X2或X2a的前體)不滿(mǎn)足該試驗(yàn)。對(duì)由DPPH(2，2-二苯基-1-苦基偕腙肼)產(chǎn)生殘基的抑制描述于M.S.Nenseter et Al.，Atheroscler.Thromb.15，1338-1344，1995。制備100uM實(shí)驗(yàn)物質(zhì)的甲醇溶液，并且將每等份所述溶液加入到0.1M DPPH的甲醇溶液中。在室溫下、避光貯存該溶液30分鐘后，在517nm波長(zhǎng)讀取它們的吸收度，以及在同樣濃度的對(duì)應(yīng)的DPPH溶液的吸收度。測(cè)定相對(duì)于與試驗(yàn)溶液濃度相同的DPPH溶液的吸收度的降低。試驗(yàn)化合物在抑制DPPH殘基的形成中的效力用下式表示(1-AS/AC)×100其中AS和AC分別為含有試驗(yàn)化合物和DPPH的溶液與僅含有DPPH的溶液的吸收度值。當(dāng)該抑制等于或大于50％時(shí)滿(mǎn)足實(shí)驗(yàn)4。
試驗(yàn)5為一個(gè)比色分析試驗(yàn)，其中將0.1ml等份的10-4M濃度的試驗(yàn)產(chǎn)物的甲醇溶液加入到含有一種溶液的試管中，所述溶液由0.2ml 2mM脫氧核糖、0.4ml pH7.4的100mM磷酸鹽緩沖液和0.1ml1mM FeII(NH4)2(SO4)2在2mM HCl中形成。然后在37℃保存該試管1小時(shí)。然后，在每支試管中順序加入0.5ml 2.8％三氯乙酸水溶液和0.5ml 0.1M的硫代巴比土酸水溶液。向一支僅含有上述反應(yīng)物水溶液的試管中加入0.1ml甲醇形成參比空白。關(guān)閉所述試管并在100℃的油浴中加熱15分鐘。出現(xiàn)粉紅色，粉紅色的強(qiáng)度與脫氧核糖經(jīng)歷基團(tuán)氧化降解的量是成比例的。在室溫下冷卻該溶液并且相對(duì)于空白在532nm讀取它們的吸收度。通過(guò)下式的方法測(cè)定在對(duì)抗由FeII產(chǎn)生的殘基中由B或B1的前體或C＝-TC-Y-H引起的抑制(1-AS/AC)×100其中AS和AC分別為含有試驗(yàn)化合物+鐵鹽的溶液與僅含有鐵鹽的溶液的吸收度值，當(dāng)由B或B1的前體或C＝-TC-Y-H引起的如上定義的殘基產(chǎn)生的抑制百分率等于或大于50％時(shí)，所述化合物滿(mǎn)足試驗(yàn)5。
出乎意料地，與所述前體藥物相比，在氧化應(yīng)激疾病中，式(I)和(II)的本發(fā)明產(chǎn)物具有改良的治療指數(shù)。
為了闡述的目的，上述試驗(yàn)涉及到以下化合物(見(jiàn)實(shí)施例)試驗(yàn)1前體藥物吲哚美辛- 可以給予大鼠的最大劑量7.5mg/kg p.o.(口服)。由于給予更高的劑量出現(xiàn)毒性，所述毒性表現(xiàn)出腸病、震顫、鎮(zhèn)靜直至死亡(在24小時(shí)內(nèi))的特征。- 用上述劑量的NEM+吲哚美辛處理的大鼠組顯示出胃腸道損害。
因?yàn)?，在用NEM處理的組中，吲哚美辛引起胃腸道損害，因此它滿(mǎn)足試驗(yàn)1。因而，吲哚美辛可以用作制備本發(fā)明化合物(I)和(II)的藥物。試驗(yàn)2前體藥物吲哚美辛、對(duì)乙酰氨基酚和mesalamine吲哚美辛和對(duì)乙酰氨基酚滿(mǎn)足試驗(yàn)2，因?yàn)橛蒀IP引起的細(xì)胞損害(編程性細(xì)胞死亡)抑制與對(duì)照組相比沒(méi)有顯著的差異。
因此，上述藥物可以用作制備本發(fā)明化合物(I)和(II)的藥物。
與此相反，mesalamine不滿(mǎn)足試驗(yàn)2，因?yàn)樗种朴蒀IP引起的編程性細(xì)胞死亡。因此按照試驗(yàn)2，mesalamine不能用作制備本發(fā)明化合物(I)和(II)的前體。可是，發(fā)現(xiàn)滿(mǎn)足試驗(yàn)1的mesalamine引起胃腸道損害。
因此，mesalamine也可以用作制備本發(fā)明化合物(I)和(II)的前體。試驗(yàn)3(L-NAME)前體藥物對(duì)乙酰氨基酚、辛伐他汀、奧美拉唑?qū)σ阴０被雍托练ニM(mǎn)足試驗(yàn)3，因?yàn)樗鼈円鹞负透蔚膿p害大于由L-NAME+載體引起的損害和該藥物+載體引起的損害。
因此，它們可以用作制備本發(fā)明化合物(I)和(II)的前體。
與此相反，發(fā)現(xiàn)奧美拉唑既不引起胃損害又不引起肝損害，也不影響血壓。按照試驗(yàn)3，奧美拉唑不能用作制備本發(fā)明化合物(I)和(II)的前體。試驗(yàn)4(用于B或B1的前體試驗(yàn))前體化合物N-乙酰基半胱氨酸和4-噻唑烷甲酸在所述試驗(yàn)中N-乙?；腚装彼?00％抑制由DPPH引起的殘基的產(chǎn)生。因?yàn)樗霭俜致矢哂?0％的限量，所述藥物不能用于本發(fā)明作為B或B1的前體。
4-噻唑烷甲酸完全不能抑制由DPPH引起的殘基的產(chǎn)生(表V)。因此，按照本發(fā)明的要求，該藥物不能滿(mǎn)足試驗(yàn)4而如果它滿(mǎn)足試驗(yàn)5則它可以用作B或B1的前體。試驗(yàn)5(用于B、B1和C＝-TC-Y-H的前體試驗(yàn))前體化合物4-噻唑烷甲酸涉及本試驗(yàn)的表III顯示4-噻唑烷甲酸滿(mǎn)足試驗(yàn)5，因?yàn)槠湟种瓢俜致蕿?00％。因此該化合物可以用作B或B1的前體。
在式(III)中Y3優(yōu)選選自以下 最優(yōu)選Y3為在2和6位被取代的Y12(吡啶基)。所述鍵合也可以在不對(duì)稱(chēng)位，如Y12(吡啶基)也可以在2和3位發(fā)生取代；Y1(吡唑)可以被3，5-二取代。
按照式(I)和(II)的本發(fā)明化合物可以轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的鹽。例如形成鹽的一個(gè)方法如下當(dāng)在分子中存在一個(gè)氮原子時(shí)，它可以與等分子量的相應(yīng)的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)，該氮原子具有足夠的堿性，在有機(jī)溶劑如乙腈、四氫呋喃中通過(guò)反應(yīng)鹽化。為了形成鹽，在本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)式中優(yōu)選存在式(III)的Y或Y′。
有機(jī)酸的實(shí)例有草酸、灑石酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、檸檬酸。
無(wú)機(jī)酸的實(shí)例為硝酸、鹽酸、硫酸、磷酸。
按照本發(fā)明的衍生物可以用于治療所述前體藥物的適應(yīng)癥，以獲得對(duì)于下文例舉的這些藥物組的益處- 抗炎藥物NSAIDs本發(fā)明化合物產(chǎn)生十分好的耐受性和有效性，甚至當(dāng)有機(jī)體衰弱和在氧化應(yīng)激狀態(tài)下的時(shí)候。所述藥物也可以用在那些病變中，其中炎癥起到一個(gè)重要的致病作用，例如但不限于在癌癥、哮喘、心肌梗塞中。- 腎上腺素能阻滯劑，α-或β-型阻滯劑式(I)化合物的作用譜比開(kāi)始的藥物更廣伴隨直接作用于平滑肌肉組織抑制支配血管收縮的神經(jīng)β-腎上腺素能信號(hào)。影響呼吸器官的副作用(呼吸困難、支氣管收縮)較低。- 抗血栓形成的藥物加強(qiáng)了抗血小板的活性并且在阿司匹林衍生物的情況中胃的耐受性得到改善。- 支氣管擴(kuò)張藥和激活膽堿能系統(tǒng)的藥物影響心血管器官的副作用(心動(dòng)過(guò)速、高血壓)較低。- 祛痰和粘液溶解的藥物胃腸道耐受性得到改善。- 二膦酸鹽涉及胃腸道的毒性大大地降低。- 磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(支氣管擴(kuò)張藥)所用劑量相等，治療功效得到改善；因此，使用本發(fā)明的化合物可以給予較低劑量的藥物并且降低所述副作用。- 抗白三烯類(lèi)藥物更好的功效。- ACE抑制劑更好的治療功效且影響呼吸器官的副作用(呼吸困難、咳嗽)更低。- 抗糖尿病的藥物(胰島素致敏藥和降血糖藥物)、抗生素、抗病毒藥、抗腫瘤藥、anticolitic藥物，治療癡呆癥的藥物更好的功效和/或耐受性。
可以用作本發(fā)明化合物通式中的前體的藥物均為滿(mǎn)足上述試驗(yàn)1、2、3中至少一個(gè)的藥物?？梢允褂玫那绑w藥物的實(shí)例如下例如，對(duì)于抗炎藥/止痛藥可以提及到以下藥物抗炎藥醋氯芬酸、阿西美辛、阿司匹林、5-氨基乙酰水楊酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、芐達(dá)酸、柏莫洛芬、α-甜沒(méi)藥萜醇、溴芬酸、溴水楊醇(bromosaligenin)、布氯酸、異丁苯丁酸、卡洛芬、桂美辛、環(huán)氯茚酸、氯吡酸、雙氯芬酸鈉、二氟尼柳、地他唑、苯乙氨茴酸、依托度酸、依托芬那酯、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬替酸、非普地醇、氟芬那酸、氟尼辛、氟諾洛芬、氟比洛芬、葡美辛、水楊酸乙二醇酯、布洛芬、異丁普生、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、依索克酸、依索昔康、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、mesalamine、甲嗪酸、莫苯唑酸萘普生、尼氟滅酸、奧沙西羅、奧沙普秦、羥布宗、帕沙米特、哌立索唑、乙酰水楊酸苯酯、奧沙拉秦、吡唑酸(pyrazolac)、吡羅昔康、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、醋水楊胺、水楊酰胺O-乙酸、水楊基硫酸(salicylsulphuric acid)、雙水楊酯、舒林酸、舒洛芬、琥布宗、替諾昔康、噻洛芬酸、噻拉米特、替諾立定、托芬那酸、托美丁、tropesin、聯(lián)苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、佐美酸、托莫普羅；鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚、醋氨沙洛、氨基氯西諾嗪、乙酰水楊酸2-氨基-4-甲基吡啶酸、乙酰水楊酰水楊酸、阿尼利定、苯噁洛芬、芐基嗎啡、5-溴水楊酸乙酸、布西汀、丁丙諾啡、布托啡諾、辣椒素、辛可芬、西拉馬朵、氯美辛、氯尼辛、可待因、地索嗎啡、地佐辛、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美庚醇、地匹乙酯、依他唑辛、依托沙秦、乙基嗎啡、丁香酚、夫洛非寧、磷柳酸、格拉非寧、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁芬酸、乳酰對(duì)乙氧苯胺(p-lactophenetide)、左啡諾、美普他酚、美他唑辛、美托酮、嗎啡、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、非那佐辛、氨基非那西丁、苯哌利定、保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、水楊苷、水楊酰胺、醋托啡烷、曲馬朵、雙醋瑞因、阿克拉寧；對(duì)于呼吸器官和泌尿生殖器官的藥物(支氣管擴(kuò)張藥和激活膽堿能系統(tǒng)的藥物、祛痰藥/粘液溶解藥、鎮(zhèn)喘藥/抗過(guò)敏抗組胺藥)，可以提及以下藥物支氣管擴(kuò)張藥和激活膽堿能系統(tǒng)的藥物乙酰茶堿(acefylline)、沙丁胺醇、班布特羅、巴米茶堿、甲硫貝弗寧、比托特羅、卡布特羅、克侖特羅、氯喘通、二羥西君、白屈菜堿、麻黃堿、腎上腺素、依普羅醇、乙基麻黃堿、乙基去甲腎上腺素、乙羥茶堿、非諾特羅、氟托溴銨(flutoprium bromide)、海索那林、異丙脫溴銨、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素、馬布特羅、奧西那林、奧昔布寧、氧托溴銨、吡布特羅、丙卡特羅、普羅托醇、丙羥茶堿、瑞普特羅、利米特羅、沙美特羅、索特瑞醇、特布他林、1-teobromineacetic acid、噻托溴銨、曲托喹酚、妥洛特羅、扎普司特、環(huán)戊君、NS-21、2-羥基-2，2-二苯基-N-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基甲基)乙酰胺；
祛痰藥/粘液溶解藥氨溴索、溴己新、多米奧醇、厄多司坦、愈創(chuàng)木酚、愈創(chuàng)甘油醚、碘化甘油、來(lái)托司坦、美司鈉、索布瑞醇、司替寧、萜品醇、硫普羅寧；鎮(zhèn)喘藥/抗過(guò)敏抗組胺藥阿伐斯汀、阿洛拉胺、氨來(lái)占諾、西替利嗪、氯苯西泮、chromoglycate、chromolyn、依匹斯汀、fexofenadine、福莫特羅、組胺、羥嗪、左卡巴斯汀、洛度沙胺、馬布特羅、異丙辛胺、montelukast、奈多羅米、瑞吡司特、塞曲司特、甲磺司特、特非那定、噻拉米特、漆酚、溴己新；對(duì)于心血管藥物(ACE抑制劑、β-阻滯劑、抗凝劑和血管舒張藥、抗糖尿病藥和降血糖藥)可以提及以下藥物ACE抑制劑阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴(lài)諾普利、氯沙坦、莫維普利、naphthopidil、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利、烏拉地爾；β-阻滯劑醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、布庫(kù)洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、地來(lái)洛爾、依泮洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、萘必洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、硫氧洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、托利洛爾、希苯洛爾；抗凝血藥和血管舒張藥醋托啡、阿司匹林、阿加曲班、巴美生、琥珀苯呋地爾、苯碘達(dá)隆、倍他司汀、溴長(zhǎng)春胺、丁苯碘胺、胞磷膽堿、氯苯呋醇、氯吡格雷、環(huán)扁桃酯、達(dá)肝素、雙嘧達(dá)莫、氫普拉明、依諾肝素、芬地林、艾芬地爾、依洛前列素、吲哚布芬、伊波格雷、異克舒令、肝素、lamifiban、米多君(midrodine)、那屈肝素、煙醇、布酚寧、奧扎格雷、哌克昔林、苯丙醇胺、普尼拉明、罌粟林、瑞維肝素鈉鹽、利多格雷、舒洛地爾、替諾非君、亭扎肝素、三氟柳、煙酸占噻噸；抗糖尿病藥阿卡波糖、氨磺丁脲、格列波脲、格列噻唑、米格列醇、瑞格列奈、曲格列酮、1-丁基-3-溴苯辛脲、托瑞司他、煙酰胺；對(duì)于抗腫瘤的藥物，涉及到以下藥物抗腫瘤的藥物安西他濱、安曲霉素、阿雜胞苷、偶氮絲氨酸、6-氮雜尿苷、比爾魯胺、卡柔比星、嗜癌霉素、苯丁酸氮芥、氯脲菌素、阿糖胞苷、柔紅霉素、地磷酰胺、地美可辛、二甲葉酸、6-二偶氮-5-氧代-L-正亮氨酸、杜康唑、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、依達(dá)曲沙、依氟鳥(niǎo)氨酸、依諾他濱、表柔比星、環(huán)硫雄醇、依他硝唑、依托泊苷、芬維A胺、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、吉西他濱、己烷雌酚、依達(dá)比星、氯尼達(dá)明、甘露莫司汀、美法侖、美諾立爾、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托蒽醌、莫哌達(dá)醇、麥考芬酸、9-甲葉酸、諾拉霉素、紫衫醇、噴司他丁、吡柔比星、吡曲克辛、普卡霉素、鬼臼酸、卟吩姆鈉、泊非霉素、丙帕鍺、嘌羅霉素、雷莫司汀、維生素A酸、羅喹美克、絳色霉素、鏈佐星、替尼泊苷、細(xì)格孢氮雜酸、硫咪嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、tomudex、托泊替堪、三甲曲沙、殺結(jié)核菌素、烏苯美司、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞賓、佐柔比星；對(duì)于抗?jié)兯?，可以提及以下藥?-乙酰氨基己酸、阿巴前列素、西曲酸酯、西咪替丁、依卡倍特、恩前列素、艾沙拉唑、伊索格拉定、米索前列醇、奧美拉唑、奧諾前列素、泮托拉唑、普勞諾托、利奧前列素、羅沙前列醇、羅曲酸、索法酮、曲莫前列素；在抗高血脂的藥物中，可以提及以下藥物atorvastatin、西司他丁、制皮菌素、降酯靜、洛伐他汀、美伐他汀、制霉菌素、噴司他丁、胃酶抑素、普伐他汀鈉鹽(privastatin sodium salt)、辛伐他汀；在抗生素/抗病毒的藥物中，可以提及到以下藥物
抗生素美西林、阿莫西林、氨芐西林、阿帕西林、阿哌環(huán)素、阿撲西林、疊氮氯霉酸、疊氮西林、阿洛西林、氨曲南、苯酰胺水楊酸、芐基青霉酸、比阿培南、二環(huán)霉素、卷曲霉素、羧芐西林、卡茚西林、卡蘆莫南、頭孢克洛、頭孢氨芐、頭孢孟多酯、頭孢曲秦、頭孢西酮、頭孢唑林、頭孢拉宗、頭孢克定、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢地秦、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢西丁、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢噻呋、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢乙氰鈉、頭孢氨芐、頭孢來(lái)星、頭孢噻啶、頭孢菌素C、頭孢噻吩、頭孢匹林鈉、頭孢拉定、氯霉素、金霉素、西諾沙星、克拉維酸、氯甲西林、氯唑西林、環(huán)青霉素、環(huán)絲氨酸、地美環(huán)素、雙氯西林、依匹西林、芬貝西林、氟氧頭孢、氟氯西林、縮酮氨芐青霉素、亞胺培南、侖氨西林、勞拉卡比、賴(lài)甲環(huán)素、磺胺米隆、甲氯環(huán)素、美羅培南、美坦西林、美他環(huán)素、甲氧西林鈉、美洛西林、米諾環(huán)素、拉氧頭孢、莫匹羅星、堆囊粘菌素N、負(fù)霉素、新生霉素、苯唑西林、帕尼培南、青霉素G鉀鹽、阿地西林、阿美西林、青霉素V、非萘西林鉀鹽、匹哌環(huán)素、哌拉西林、吡利霉素、泊非霉素、丙匹西林、喹那西林、利替培南、羅利環(huán)素、山環(huán)素、西地霉素、大觀(guān)霉素、舒巴坦、磺芐西林、替莫西林、四環(huán)素、替卡西林、替吉莫南、殺結(jié)核菌素、氮紅霉素、甲紅霉素、地紅霉素、恩維霉素、紅霉素、交沙霉素、麥迪霉素、麥迪霉素、竹桃霉素、利福布丁、利福米特、利福霉素、利福昔明、羅他霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素、紫霉素、維吉霉素；阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、地貝卡星、雙氫鏈霉素、氟帖霉素、慶大霉素、小諾米星、新霉素、萘替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀(guān)霉素、鏈霉素、妥布霉素、丙大觀(guān)霉素；
巴氨西林、頭孢卡品、新丙戊酯、頭孢泊肟、proxetil、帕尼培南、匹氨青霉素、匹夫頭孢氨芐、舒他西林、酞氨西林；卡波霉素、克林霉素、林可霉素、米卡霉素、羅沙米星、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、恩氟沙星、氟羅沙星、氟甲喹、格帕沙星、羅氟哌酸、納地沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、pazufloxacin、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、蘆氟沙星、斯巴沙星、托氟沙星、trovafloxacin、氯莫環(huán)素、胍甲環(huán)素、土霉素、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、對(duì)氨基水楊酸、對(duì)氨基水楊酸酰肼、氯法齊明、脫氧雙氫鏈霉素、乙胺丁醇、葡煙腙、異煙肼、奧匹煙肼、氨基水楊酸苯酯、利福平、利福噴汀、水楊煙肼、4，4′-硫酰二苯胺(sulfynyldianiline)、醋地砜、氨苯砜、琥珀氨苯砜、對(duì)磺胺?；S胺、噻唑砜、醋磺胺林、磺胺米隆、4′-(甲基氨磺?；?sulfanilanilide、柳氮磺胺嘧啶、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯達(dá)嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺呱諾、磺胺林、磺胺甲嘧啶、磺胺對(duì)甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺甲噻唑、磺胺美曲、磺胺柯衣定、磺胺噁唑、磺胺、2-對(duì)-磺胺?；桨坊掖?、N4-磺胺?；前?、磺胺酰基脲、N-磺胺?；?3，4-丙谷酰胺、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺索嘧啶、磺胺異噁唑、4-磺胺基水楊酸；負(fù)霉素、卡蘆莫南、氯羥喹、硝羥喹啉、精氨酸、甲硝唑；抗病毒的藥物阿昔洛韋、金剛烷胺、cidofovir、阿糖胞苷、雙脫氧胞苷、雙去氧腺苷、依度尿苷、泛昔洛韋、氟尿苷、更昔洛韋、碘苷、indanavir、乙氧丁酮醛、拉米夫定、甲氨去氧尿苷、噴昔洛韋、鬼臼毒素、利巴韋林、金剛乙烷、沙奎那韋、索利屋丁、stavudine、曲氟尿苷、伐昔洛韋、阿糖腺苷、珍那佐酸、扎西他賓、齊多夫定；在骨再吸收抑制劑(二膦酸鹽)中，可以提及以下藥物阿侖膦酸、布替膦酸、依替膦酸、奧昔膦酸(oxydronic acid)、帕米膦酸、利塞膦酸；在抗癡呆的藥物中，可以提及以下藥物amiridine、拉扎貝胺、莫非吉蘭、salbeluzol、奧拉西坦、ipidacrine、奈那西坦、他克林、維吖啶；優(yōu)選的物質(zhì)如下在抗炎藥中阿司匹林、5-氨基乙酰水楊酸、卡洛芬、雙氯芬酸鈉、二氟尼柳、依托度酸、氟芬那酸、氟尼辛、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮咯芬、酮洛酸、氯諾昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、mesalamine、萘普生、尼氟滅酸、奧沙拉秦、吡羅昔康、雙水楊酯、舒林酸、舒洛芬、替諾昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、托美丁、佐美酸、托莫普羅；在止痛藥中對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酰水楊酸、苯噁洛芬、丁丙諾啡、布托啡諾、辣椒素、雙醋瑞因、雙氫可待因、乙基嗎啡、丁香酚、保泰松、美普他酚、嗎啡、納布非、噴他佐辛、thiorphan、曲馬朵、阿克拉寧；在呼吸器官和泌尿生殖器官藥物中(支氣管擴(kuò)張藥和激活膽堿能系統(tǒng)的藥物、祛痰藥/粘液溶解藥、鎮(zhèn)喘藥/抗過(guò)敏抗組胺藥)支氣管擴(kuò)張藥和激活膽堿能系統(tǒng)的藥物沙丁胺醇、卡布特羅、克侖特羅、白屈菜堿、乙羥茶堿、非諾特羅、異丙脫溴銨、奧西那林、奧昔布寧、吡布特羅、沙美特羅、特布他林、噻托溴銨、扎普司特、環(huán)戊君、NS-21、2-羥基-2，2-二苯基-N-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基甲基)乙酰胺；祛痰藥/粘液溶解藥氨溴索、溴己新、愈創(chuàng)木酚、索布瑞醇；鎮(zhèn)喘藥/抗過(guò)敏抗組胺藥西替利嗪、chromoglycate、組胺、左卡巴斯汀、洛度沙胺、montelukast、特非那定、溴己新；在心血管藥物中ACE抑制劑卡托普利、依那普利、賴(lài)諾普利、氯沙坦、雷米普利；β-阻滯劑阿普洛爾、阿替洛爾、布拉洛爾、拉貝洛爾、美替洛爾、美托洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾；抗凝血藥和血管活性藥阿司匹林、醋托啡、阿加曲班、氯吡格雷、達(dá)肝素、雙嘧達(dá)莫、依諾肝素、肝素、依洛前列素、米多君、奧扎格雷、苯丙醇胺、三氟柳；抗糖尿病藥托瑞司他、煙酰胺；抗腫瘤藥安曲霉素、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春堿；抗?jié)兊乃幬鬟涮娑?、奧美拉唑、泮托拉唑；抗血脂過(guò)多的藥洛伐他汀、普伐他汀鈉鹽、辛伐他汀；在抗生素/抗病毒的藥物中抗生素阿莫西林、氨芐西林、氨曲南、比阿培南、羧芐西林、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢曲秦、頭孢西丁、克拉維酸、氯甲西林、亞胺培南、甲氯環(huán)素、美他環(huán)素、拉氧頭孢、帕尼培南、舒巴坦、氮紅霉素、紅霉素、交沙霉素、麥迪霉素、利福布丁、利福米特、利福霉素、慶大霉素、巴龍霉素、西索米星、氨芐青霉素碳酯、卡波霉素、克林霉素、環(huán)丙沙星、二氟沙星、恩氟沙星、羅氟哌酸、納地沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、吡哌酸，阿哌環(huán)素、氯莫環(huán)素、土霉素、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、異煙肼、利福平、利福噴汀、氨苯砜、噻唑砜、磺胺甲噁唑、磺胺噁唑、甲硝唑、精氨酸；抗病毒的藥物阿昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、利巴韋林、阿糖腺苷、齊多夫定；在骨再吸收抑制劑中阿侖膦酸、依替膦酸、帕米膦酸。
在抗癡呆的藥物中奧拉西坦、他克林、維吖啶。
按照先有技術(shù)熟知的方法制備上述物質(zhì)，即前體。例如，見(jiàn)通過(guò)引用結(jié)合到本文中的“The Merck Index，12a Ed.(1996)”。當(dāng)可獲得時(shí)，可以使用相應(yīng)的異構(gòu)物，包括光學(xué)異構(gòu)物。
按照描述于EP12,866中的方法獲得托莫普羅。
用下述合成方法制備式(I)和(II)化合物。
每種方法反應(yīng)的選擇取決存在于前體藥物分子中、在B或B1的前體化合物中和在C的前體化合物中的反應(yīng)基團(tuán)，如上所述B或B1可以是二價(jià)的或一價(jià)的。
用先有技術(shù)所熟知的方法進(jìn)行所述反應(yīng)，該反應(yīng)可在如前定義的前體藥物、B或B1的前體藥物和C的前體化合物中獲得鍵合。
當(dāng)前體藥物的反應(yīng)官能團(tuán)(如-COOH，-OH)參與共價(jià)鍵(如酯、酰胺、醚型)時(shí)，所述官能團(tuán)可以用先有技術(shù)所熟知的方法恢復(fù)。
以下報(bào)道獲得本發(fā)明化合物的一些合成方案A)式(I)化合物的合成1.通過(guò)所述前體藥物與B的化合物前體之間的反應(yīng)獲得的化合物的合成1a.當(dāng)所述藥物具有通式R-COOH并且B的前體化合物的官能團(tuán)(其自身連接到該藥物羧基官能團(tuán)上)具有式XZ時(shí)，X如前定義和Z＝H，進(jìn)行的反應(yīng)取決存在于B的前體化合物中的第二反應(yīng)基團(tuán)(second reactive group)的特性。
1a.1當(dāng)存在于B的前體化合物中的第二反應(yīng)基團(tuán)為羧基基團(tuán)時(shí)，合成的常規(guī)方案預(yù)期首先形成R-COHal酸(Hal＝Cl，Br)的鹵化物，接著與B的前體化合物的HX基團(tuán)反應(yīng)(IA.1)X2、T1、TB如前定義。
當(dāng)在所述的兩個(gè)反應(yīng)化合物中存在其它官能團(tuán)COOH和/或HX時(shí)，必須在反應(yīng)前按照本領(lǐng)域已知的方法將它們保護(hù)起來(lái)；例如按照由Th.W.Greene編輯的書(shū)籍“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”HarwardUniversity Press，1980中所述。
按照先有技術(shù)已知的方法制備RCOHal?；u，例如由亞硫酰氯或草酰氯、PIII或PV的鹵化物在惰性溶劑如甲苯、氯仿、DMF等中、在所述反應(yīng)條件下制備。
具體地說(shuō)，如果B的前體化合物中的HX基團(tuán)為NH2、OH或SH，按照以上所述，首先將式R-COOH的前體藥物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；u化物RCOHal，然后在有機(jī)堿如三乙胺、吡啶等的存在下、在0-25℃的溫度范圍內(nèi)、在所述反應(yīng)條件下、在惰性溶劑如甲苯、四氫呋喃等中與B的前體化合物的HX基團(tuán)反應(yīng)。
作為前述合成的一種選擇，在如DMF、THF、氯仿等的溶劑中、在-5℃-50℃的溫度范圍內(nèi)、可以用一種激活羧基基團(tuán)的物質(zhì)處理式R-COOH的前體藥物，所述試劑選自N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N-羥基苯并三唑和二環(huán)己基碳化二亞胺，并且使獲得的化合物與B的前體化合物中的反應(yīng)官能團(tuán)原位反應(yīng)獲得式(IA.1)化合物。
1a.2當(dāng)B的前體化合物含有兩個(gè)官能團(tuán)XZ時(shí)，這兩個(gè)官能團(tuán)彼此相同或不同，X如前定義和Z＝H時(shí)，首先用一種如上在1a.1中所述的激活羧基基團(tuán)的物質(zhì)處理具有式R-COOH的前體藥物，然后在對(duì)兩個(gè)反應(yīng)基團(tuán)HX中的一個(gè)進(jìn)行保護(hù)后，例如通過(guò)與乙?；蚴宥⊙趸驶磻?yīng)進(jìn)行保護(hù)后，與B的前體化合物反應(yīng)，在合成結(jié)束時(shí)恢復(fù)最初的官能團(tuán)。該方案如下---→ R-T1-TB-X2-XH (IA.2)其中X、T1、TB、X2如前定義而G為HX官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)。2.硝酰氧基(nitroxy)衍生物的合成。2a.1當(dāng)在前面1a步驟結(jié)束獲得的化合物具有通式(IA.1)時(shí)，可以將該酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鈉鹽，然后按照已知的先有技術(shù)的方法，例如按照以下合成方案之一制備最終的化合物A.)R-T1-TB-X2-COONa+R4-X1-R3---→R-T1-TB-X2-TBI-TC-Y-NO2其中T1、TB、X2、TBI、TC如前定義，R4選自Cl、Br，Y如前定義，X1為沒(méi)有氧原子的Y殘基，R3為Cl、Br、碘、OH。當(dāng)R3＝OH時(shí)，使所述式(1A.1b)化合物鹵化，例如用PBr3、PCl5、SOCl2、PPh3+I2鹵化，然后在如乙腈、四氫呋喃的有機(jī)溶劑中與AgNO3反應(yīng)。如果R3為Cl、Br、碘，所述式(1A.1b)化合物如上所述直接與AgNO3反應(yīng)。B.)C.)R-T1-TB-X2-COCl+R5-X1-R3-→R-T1-TB-X2-TBI-TC-X1-R3(1A.1C)其中R5＝OH或NHR1C、R1C、R3而其它符號(hào)如前定義。
在先有技術(shù)中以上所示的反應(yīng)是眾所周知的。例如見(jiàn)本申請(qǐng)人的專(zhuān)利申請(qǐng)WO94/12463、WO95/09831和WO95/30641。
當(dāng)X1為直鏈C4烷基時(shí)，使相應(yīng)的酸R-T1-TB-X2-COOH在鹵化試劑如CBr4或N-溴琥珀酰亞胺的存在下、在四氫呋喃中與三苯基膦反應(yīng)，得到其中R3＝Br的化合物(1A.1c)。
2a.2當(dāng)在前面1a步驟結(jié)束獲得的化合物具有通式(IA.2)時(shí)，通過(guò)如1A.1中所述，先后依次用一種活化羧基基團(tuán)的試劑和式(IA.2)化合物處理式Hal-X1-COOH的鹵基-羧酸，其中X1如前定義，獲得一種鹵素衍生物，分離該衍生物，然后將其溶解在有機(jī)溶劑中，(參閱段落2a.1)，并且用硝酸銀處理，獲得相應(yīng)的硝酰氧基衍生物。整個(gè)反應(yīng)方案如下R-T1-TB-X2-TBI-TC-Y-NO2其中T1、TB、X2、TBI、TC、Y如前定義。
或者，可以用鹵化物Hal-X1-COCl與式(IA.2)化合物反應(yīng)，其中Hal優(yōu)選為溴。
1b.當(dāng)藥物前體具有反應(yīng)官能團(tuán)HX而不是羧基時(shí)，其中X如前定義，在B的前體化合物中存在的兩個(gè)官能團(tuán)可以為如下的官能團(tuán)1b.1羧基基團(tuán)，它與藥物前體的HX官能團(tuán)反應(yīng)，和HX基團(tuán)，B的前體化合物中的后一反應(yīng)基團(tuán)，與藥物前體的官能團(tuán)相同或不同。
B的前體化合物的結(jié)構(gòu)式為H-X-X2-COOH型，其中X和X2如前定義。按照先有技術(shù)已知的方法保護(hù)B的前體化合物的H-X-官能團(tuán)并如上所述按照以下方案使羧基基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)(1B.1)在反應(yīng)結(jié)束時(shí)恢復(fù)B的前體化合物的HX官能團(tuán)。
1b.2當(dāng)B的前體化合物含有兩個(gè)羧基基團(tuán)時(shí)，在前面1a.1所述的條件下，它與等摩爾量的活化羧基基團(tuán)的物質(zhì)反應(yīng)，然后與藥物前體分子的反應(yīng)官能團(tuán)HX反應(yīng)。存在于所述兩種化合物中的HX型的可能的其它反應(yīng)官能團(tuán)必須按照前述方法進(jìn)行保護(hù)。最后獲得式R-T1-TB-X2-COOH(1B.2)的化合物。
2b.硝酰氧基衍生物的合成。
2b.1為了由在1b.1中所述的合成結(jié)束時(shí)獲得的式R-T1-TB-X2-X-H(1B.1)化合物作為原料獲得最終的硝?；苌?，使該(1B.1)化合物與式Hal-X1-COOH的鹵代酸反應(yīng)，該鹵代酸已經(jīng)按照上文段落1a.1中所述處理，或與相應(yīng)的鹵代酸的酰氯反應(yīng)。將產(chǎn)生的化合物溶解在一種如乙腈或四氫呋喃的有機(jī)溶劑中，并與硝酸銀反應(yīng)。
2b.2為了由在1b.2中所述的合成結(jié)束時(shí)獲得的式R-T1-TB-X2-COOH(1B.2)化合物作為原料獲得最終的硝?；苌铮瑢⑺鏊徂D(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)應(yīng)的鈉鹽，該鈉鹽與R4-X1-R3化合物反應(yīng)，該化合物已在前面段落2a.1的反應(yīng)A方案中定義，按照相同的方法獲得其中所述的最終硝?；苌?。作為選擇，當(dāng)X1為直鏈C4烷基時(shí)，在鹵化試劑如CBr4或N-溴琥珀酰亞胺的存在下、在四氫呋喃中，所述酸(1B.2)與三苯基膦反應(yīng)并將產(chǎn)生的化合物溶解在如乙腈、四氫呋喃的有機(jī)溶劑中與硝酸銀反應(yīng)。
2b.3作為按照1b.1和2b.1的合成方法的一種替代方法，這也是可能的，即在第一步B HX-X2-COOH的前體化合物的HX-官能團(tuán)與式Hal-X1-COCl的鹵代酸的酰氯反應(yīng)，其中Hal優(yōu)選為Br，然后使如此獲得的化合物的羧基官能團(tuán)與藥物前體R-HX反應(yīng)。在第三步和最后一步，按照描述于2b.1中的方法，用-ONO2取代-Hal基團(tuán)。該反應(yīng)方案如下HX-X2-COOH+Hal-X1-COCl---→Hal-X1-TC-TBI-X2-COOH其中TC、TBI、TB、T1、X2、XI、Y如前定義。
在前面的方案中，作為一種選擇，所述硝化可以地在式(2B.3)的酸化合物上進(jìn)行。B)式(II)化合物的合成1a.當(dāng)所述藥物前體具有式R-COOH并且B1的前體化合物僅含有一個(gè)式XH的官能性反應(yīng)基團(tuán)(X如前定義)時(shí)，首先將R-COOH轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；u化物，或按照1a.1所述用活化羧基基團(tuán)的物質(zhì)處理，然后與鹵代酸化合物的HX官能團(tuán)反應(yīng)，所述官能團(tuán)與存在于B1的前體化合物中的官能團(tuán)相同或不同，所述鹵代酸具有下式 其中X1′為如上定義的沒(méi)有氧原子的Y′，通過(guò)它連接-NO2基團(tuán)，X和Hal如前定義。
化合物(IIA.1)可以用先有技術(shù)的已知方法獲得。例如當(dāng)X＝NH時(shí)，可以由相應(yīng)的羥基-氨基酸獲得，通過(guò)相應(yīng)的叔丁氧基羰基衍生物保護(hù)(amini)基團(tuán)并按照在2a.1中鹵化化合物(1A.1b)所述將羥基官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為鹵素基團(tuán)。該化合物中游離的羧基官能團(tuán)產(chǎn)生于與該藥物前體分子的反應(yīng)，按照前面在1a.1中對(duì)R-COOH酸與B的前體化合物之間反應(yīng)的闡述，所述游離羧基官能團(tuán)與存在于B1的前體化合物分子中的官能團(tuán)反應(yīng)。在最后一步，通過(guò)將AgNO3加入到該化合物的有機(jī)溶劑中，用ONO2基團(tuán)取代存在于基團(tuán)X′1中的鹵原子(Hal)。該反應(yīng)方案如下，由RCOCl酰鹵作為示例性原料 當(dāng)所述藥物前體和B1的前體化合物每個(gè)皆含有通式XH的反應(yīng)基團(tuán)時(shí)，在所述兩個(gè)分子的每一個(gè)分子中的兩個(gè)基團(tuán)彼此相同或不同，其中X如上定義，該合成可以從下式的鹵代二酸化合物開(kāi)始進(jìn)行 X′1如上定義，按照在2a.1中鹵化化合物(1A.1b)所述，由相應(yīng)的羥基二酸制備所述化合物。在前面描述于1a.1的條件下，用等摩爾量的活化羧基基團(tuán)的物質(zhì)處理該鹵代二酸化合物，然后使其與藥物前體分子中的反應(yīng)官能團(tuán)反應(yīng)。在隨后的步驟中，按照前面第一步所進(jìn)行的，用活化劑處理第二個(gè)羧基官能團(tuán)，并且按照以下方案與B1的前體化合物反應(yīng) 然后按照以上所述用ONO2基團(tuán)取代鹵原子。3.式(I)的亞硝基(s＝1)衍生物的合成。3a.1在一種由水與四氫呋喃的混合物形成的溶劑中、在鹽酸的存在下，使其中R3＝OH的式(1A.1b)化合物與亞硝酸鈉反應(yīng)。在先有技術(shù)中廣泛地闡述了該反應(yīng)。該通用方案如下3a.2當(dāng)在1a.2中A步驟結(jié)束獲得的化合物具有式(IA.2)時(shí)，通過(guò)處理X1如前定義的式HO-X1-COOH的羥基酸獲得該對(duì)應(yīng)的亞硝基衍生物，按照1a.1所述首先用一種活化羧基基團(tuán)的物質(zhì)處理，然后與1A.2反應(yīng)并且按照3a.1所述用亞硝酸鈉處理獲得的產(chǎn)物。3b.1為了由在1b.1所述的合成結(jié)束時(shí)獲得的式R-T1-TB-X2-XH(1B.1)化合物開(kāi)始獲得亞硝基衍生物，按照3a.2所述使該化合物(1B，1)與羥基酸反應(yīng)。3b.2為了由在1b.2所述的合成結(jié)束時(shí)獲得的式R-T1-TB-X2-COOH(1B.2)化合物獲得亞硝基衍生物，將所述酸轉(zhuǎn)化為鈉鹽并按照前面所述與化合物Hal-X1-OH反應(yīng)，并按照3a.1所述處理獲得的醇4)式(II)亞硝基衍生物的合成4a.1 當(dāng)所述藥物具有式R-COOH并且B1的前體化合物僅含有一個(gè)X如前定義的式XH的功能性反應(yīng)基團(tuán)時(shí)，首先將R-COOH轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的?；u化物或按照1a.1所述用一種活化羧基基團(tuán)的物質(zhì)處理，然后與羥基酸化合物的HX官能團(tuán)反應(yīng)，所述官能團(tuán)與存在于B1的前體化合物中的官能團(tuán)相同或不同，所述羥基酸有下式 其中X1′為如上定義的沒(méi)有氧原子的Y′，通過(guò)它連接-NO基團(tuán)，X如前定義。該化合物中游離的羧基官能團(tuán)產(chǎn)生于與該藥物分子的反應(yīng)，按照前面在1a.1中對(duì)R-COOH酸與B的前體化合物之間的反應(yīng)的闡述，所述游離羧基官能團(tuán)與存在于B1的前體化合物分子中的官能團(tuán)反應(yīng)。在最后一步，按照3a.1所述將所述醇轉(zhuǎn)化為亞硝基衍生物。該反應(yīng)方案如下，由RCOCl酰鹵作為示例開(kāi)始合成 4b.當(dāng)所述藥物和B1的前體化合物每個(gè)皆含有通式XH的反應(yīng)基團(tuán)時(shí)，在所述兩個(gè)分子的每一個(gè)分子中的兩個(gè)基團(tuán)彼此相同或不同，其中X如上定義，該合成可以從下式的羥基二酸化合物開(kāi)始進(jìn)行 X′1如上定義，在前面描述于1a.1的條件下，用等摩爾量的活化羧基基團(tuán)的物質(zhì)處理所述羥基二酸化合物，然后與藥物分子中的反應(yīng)官能團(tuán)反應(yīng)。在隨后的步驟中，按照前面第一步所進(jìn)行的，用一種活化劑處理第二個(gè)羧基官能團(tuán)，并且按照以下方案與B1的前體化合物反應(yīng) 按照3a.1所述使獲得的化合物反應(yīng)。
按照本領(lǐng)域眾所周知的方法將本發(fā)明的目標(biāo)化合物和常規(guī)的賦形劑配制成用于胃腸外、口服和局部使用的相應(yīng)的藥用組合物；例如見(jiàn)書(shū)籍“Remington’s Pharmaceutical Sciences 15a Ed”。
在這些制劑中，與使用的相應(yīng)的前體藥物相比，以摩爾計(jì)的所述活性成分的量是相同的，或更低。
每日給予的劑量為所述前體藥物的劑量，或任選較低的劑量。可以在本領(lǐng)域的出版物中發(fā)現(xiàn)所述日劑量，例如在“Physician’s Deskreference”中。
下列實(shí)施例的目的是闡述本發(fā)明，而不應(yīng)認(rèn)為是限制本發(fā)明。實(shí)施例1由氟比洛芬(式IX)起始來(lái)合成3-[2-氟-α-甲基-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-乙酰基]噻唑烷-4-甲酸4-(硝酰氧基)丁酯(NO-氟聯(lián)苯丙酸)，化合物NCX 2002 并且B的前體為(L)-4-噻唑烷甲酸(式PIV) a)3-[2-氟-α-甲基-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-乙?；鵠噻唑烷-4-甲酸的合成向冷卻至0℃的2-氟-α-甲基-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-乙酸(10g，41mmoles)在甲苯(100ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入乙二酰氯(3.52ml，82mmoles)。在室溫2小時(shí)后，在減壓下蒸發(fā)該溶液。將獲得的殘余物溶解于丙酮(50ml)中并將該溶液加入到冷卻至0℃的4-噻唑烷甲酸(5.44g，41mmoles)和三乙胺(14.9ml，106mmoles)的丙酮(50ml)溶液中。2小時(shí)后，用4N HCl酸化該溶液，在真空下濃縮，用乙酸乙酯處理該殘余物并且首先用2N HCl，然后用水洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉使有機(jī)相脫水并在減壓下蒸發(fā)。通過(guò)用乙酸乙酯/正己烷結(jié)晶，以白色固體的形式獲得9.4g預(yù)期的產(chǎn)物，m.p.142℃-147℃。
1H-NMR(CDCl3)7.74-7.62(4H，m)、7.35(2H，t)、7.18-7.13(2H，m)、5.06(1H，m)、4.63(1H，d)、4.42(1H，d)、4.14(1H，q)、3.13(2H，m)、1.53(3H，d)。b)3-[2-氟-α-甲基-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-乙?；鵠噻唑烷-4-甲酸4-(溴丁基)酯的合成向在前面步驟a)所獲得的酸(9.43g，26.24mmoles)的四氫呋喃(150ml)溶液中加入三苯膦(13.76g，52.49mmoles)和四溴化碳(17.4g，52.49mmoles)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。在減壓下通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑。獲得的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析純化，用正己烷/乙酸乙酯8/2洗脫，獲得油狀物形式的所述酯2.25g。c)3-[2-氟-α-甲基-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-乙酰基]噻唑烷-4-甲酸4-(硝酰氧基)丁酯的合成向前一步驟結(jié)束時(shí)末獲得的酯(2.6g，5.26mmoles)的乙腈(20ml)溶液中加入硝酸銀(1.07g，6.3mmoles)。在回流下避光加熱該反應(yīng)混合物4小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾移去所形成的鹽并在減壓下蒸發(fā)該溶液。獲得的殘余物通過(guò)硅膠層析純化，用正己烷/乙酸乙酯7/3洗脫。獲得為油狀物形式的0.84g 3-[2-氟-α-甲基-(1，1′-聯(lián)苯基)-4-乙酰基]噻唑烷-4-甲酸4-(硝酰氧基)丁酯1H-NMR(CDCl3)7.56-7.09(8H，m)、5.77(1H，dd)、4.67(2H，d)、4.51(2H，t)、4.24(2H，t)、4.15(1H，q)、3.30-3.17(2H，m)、1.74-1.70(4H，m)、1.52(3H，d)。
1H-NMR(CDCl3)7.75-7.66(3H，m)、7.34(1H，d)、7.14-7.11(2H，m)、5.14(1H，m)、4.80-4.61(2H，m)、4.07(1H，q)、3.91(3H，s)、3.30-3.23(2H，m)、1.53(3H，d)。b)3-(6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙?；?噻唑烷-4-甲酸4-(溴丁基)酯的合成向前一步驟a)所獲得的酸(4g，11.6mmoles)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入三苯膦(6.07g，23.1mmoles)和四溴化碳(7.66g，23.2mmoles)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。在減壓下通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑。通過(guò)硅膠層析，用正己烷/乙酸乙酯7/3洗脫，純化獲得的粗產(chǎn)物。以油狀物的形式獲得所述酯2.25g。c)3-(6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酰基)噻唑烷-4-甲酸4-(硝酰氧基)丁酯的合成向前一步驟結(jié)束后獲得的酯(2g，4.16mmoles)的乙腈(20ml)溶液中加入硝酸銀(0.85g，5mmoles)。在回流下避光加熱該反應(yīng)混合物5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾移去所形成的鹽并在減壓下蒸發(fā)該溶液。通過(guò)在硅膠上的色譜法，用正己烷/乙酸乙酯7/3洗脫純化獲得的殘余物。以油狀物的形式獲得0.99g 3-(6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙?；?噻唑烷-4-甲酸4-(硝酰氧基)丁酯。
1H-NMR(CDCl3)7.66(3H，m)、7.38(1H，m)、7.15(2H，m)、5.06(1H，dd)、4.66(2H，d)、4.51(2H，t)、4.25(2H，t)、3.98(1H，q)、3.92(3H，s)、3.13(2H，d)、1.84(4H，m)、1.53(3H，d)。
1H-NMR(CDCl3)7.74-7.67(3H，m)、7.47(1H，m)、7.14-7.10(2H，m)、5.28(1H，dd)、4.12-3.91(5H，m)、3.90(3H，s)、3.63(1H，dd)、3.33(1H，dd)、1.55(3H，d)、1.30-1.23(4H，m)。
保持觀(guān)察所述動(dòng)物14天。即使在給予100mg/kg的劑量之后，該組動(dòng)物沒(méi)有一只出現(xiàn)毒性癥狀。實(shí)施例F1試驗(yàn)1-采用N-乙基順丁烯二酰亞胺(NEM)的體內(nèi)試驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯恳恍┍缓Y選為本發(fā)明化合物前體的藥物的胃可耐受性。
將動(dòng)物(大鼠，體重大約200g)分配到以下幾組中(No.每組10只動(dòng)物)A)對(duì)照組10組處理只用載體(當(dāng)通過(guò)口服給予所述藥物時(shí)，用羧甲基纖維素的1％w/v水懸浮液，劑量5ml/kg，或當(dāng)胃腸外途徑給藥時(shí)用生理溶液)，20組處理載體+NEM，B)給予每種藥物的組組I處理載體+藥物；組II處理載體+藥物+NEM。
在該試驗(yàn)中所測(cè)定的藥物如下(表I)吲哚美辛、氨溴索、mesalamine、阿侖膦酸鈉、他克林、奧美拉唑、米索前列醇。
通過(guò)口服給予吲哚美辛、氨溴索和阿侖膦酸鹽，通過(guò)結(jié)腸(直腸)內(nèi)途徑給予mesalamine，通過(guò)皮下途徑給予他克林、奧美拉唑、米索前列醇。
通過(guò)上述途徑給予未用NEM處理的動(dòng)物每種物質(zhì)從而測(cè)定最大耐受劑量，結(jié)果見(jiàn)表I。用比表上更高的劑量，在動(dòng)物中出現(xiàn)腸病、腹瀉、抑郁、震顫和鎮(zhèn)靜。
在所述試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，首先以在生理溶液?5mg/kg的劑量通過(guò)皮下注射N(xiāo)EM處理動(dòng)物。一個(gè)小時(shí)后以在載體中的懸浮液給予所述藥物。24小時(shí)后處死動(dòng)物并且通過(guò)計(jì)算在每組內(nèi)根據(jù)視覺(jué)觀(guān)察胃受到損害的大鼠的數(shù)目對(duì)胃腸道粘膜的損害進(jìn)行評(píng)估。然后所述大鼠的總數(shù)除以該組大鼠的總數(shù)并乘上100。在表I中報(bào)告了如此獲得的百分率。該表顯示在用所述藥物處理而未用NEM處理的大鼠組中，未檢測(cè)到胃損害。
在給予以下藥物后組II的所有大鼠(用NEM處理)顯示胃損害吲哚美辛、氨溴索、mesalamine、阿侖膦酸鈉、他克林。因此所述藥物可以用于合成本發(fā)明的產(chǎn)物。
根據(jù)試驗(yàn)1提供的結(jié)果，奧美拉唑和米索前列醇不能用于制備本發(fā)明的產(chǎn)物。
以下前體藥物已被試驗(yàn)(表II)吲哚美辛、對(duì)乙酰氨基酚、氯吡格雷、舒喘寧、氨溴索、阿侖膦酸鈉、白屈菜堿、西替利嗪、依那普利、煙酰胺、氨芐青霉素、阿昔洛韋、mesalamine、他克林、辛伐他汀、奧美拉唑。
按照標(biāo)準(zhǔn)方法制備臍帶靜脈的人內(nèi)皮細(xì)胞。用0.1％(重量)的膠原酶溶液填充新鮮的臍帶靜脈并在37℃孵育5分鐘。
接著用含有0.1％(重量/體積)膠原酶的pH7.4的媒介M 199(GIBCO，Grand Island，NY)灌注靜脈，所述媒介加有10％胎牛血清(10mcg/ml)、肝素鈉(50mcg/ml)、thimidine(2.4mcg/ml)、谷酰胺(230mcg/ml)、青霉素(100UI/ml)、鏈霉素(100mcg/ml)和鏈霉素B(0.125mcg/ml)。通過(guò)在800rpm離心從灌注液中收集所述細(xì)胞并在培養(yǎng)燒瓶T-75中收獲所述細(xì)胞，用人纖連蛋白預(yù)處理。然后在同樣的媒介中收獲細(xì)胞，該媒介另外加有牛下丘腦生長(zhǎng)因子(100ng/ml)。當(dāng)原代細(xì)胞培養(yǎng)的細(xì)胞(如直接從離體的臍帶靜脈移出的細(xì)胞)形成一層融合細(xì)胞(大約8,000,000個(gè)細(xì)胞/燒瓶)，停止收獲并且洗滌該層并使其胰蛋白酶化。將該細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移到具有24孔的細(xì)胞培養(yǎng)板的孔中，所述孔的一半加入含有10-4M濃度藥物的同樣培養(yǎng)基并且在37℃、恒定的濕氣(90％)、CO2＝5％中，在一個(gè)自動(dòng)調(diào)溫器中收獲。當(dāng)藥物不溶于該培養(yǎng)基時(shí)，將其預(yù)先溶解于少量的二甲基亞砜中?？梢约拥脚囵B(yǎng)基中的二甲基亞砜的最大量為0.5％。只將來(lái)自于這些最初次代培養(yǎng)物的細(xì)胞用于氫過(guò)氧化枯烯(CIP)的試驗(yàn)。通過(guò)形態(tài)學(xué)的檢查以及通過(guò)它們對(duì)因子VIII的特異性免疫反應(yīng)鑒定所述細(xì)胞為內(nèi)皮細(xì)胞；所述培養(yǎng)物未顯示任何來(lái)自于肌細(xì)胞或成纖維細(xì)胞的污染。
在開(kāi)始試驗(yàn)前，移走該細(xì)胞培養(yǎng)基并且在37℃下用含0.1M(pH7.0)的標(biāo)準(zhǔn)磷酸鹽緩沖的生理溶液仔細(xì)地洗滌該細(xì)胞層。然后用在該培養(yǎng)基中濃度為5mM的CIP懸浮液孵育每個(gè)孔的內(nèi)容物一小時(shí)。相對(duì)于僅用CIP處理的對(duì)照組而言，通過(guò)測(cè)定在含有藥物+CIP的培養(yǎng)物中DNA斷裂變化的百分率進(jìn)行細(xì)胞損害(編程性細(xì)胞死亡)的評(píng)估。通過(guò)用一個(gè)BX60 Olympus顯微鏡(Olympus Co.，Roma)在設(shè)定的405-450nm波長(zhǎng)內(nèi)評(píng)測(cè)試驗(yàn)樣品相對(duì)于對(duì)照品的光密度的熒光改變來(lái)測(cè)定所述DNA斷裂變化的百分率。每份樣品的熒光度重復(fù)測(cè)定5次。用t student檢驗(yàn)(p＜0.01)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估。
結(jié)果見(jiàn)表II并顯示吲哚美辛、對(duì)乙酰氨基酚、氯吡格雷、沙丁胺醇、阿侖膦酸鈉、白屈菜堿、西替利嗪、依那普利、煙酰胺、氨芐西林、阿昔洛韋、他克林(9-氨基四氫丫啶)、奧美拉唑不能顯著抑制編程性細(xì)胞死亡；因此，這些藥物可以用于制備本發(fā)明的產(chǎn)物。
相反氨溴索、mesalamine和辛伐他汀抑制編程性細(xì)胞死亡。因此，基于試驗(yàn)2的結(jié)果，這些化合物不能用于制備本發(fā)明的產(chǎn)物。
該試驗(yàn)采用的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶凑認(rèn).Clin.Investigation 90，278-281，1992進(jìn)行。
通過(guò)測(cè)定由于給予L-NAME對(duì)胃腸道粘膜所造成的損害、肝損害(GPT增加)和血管內(nèi)皮或心血管損害如高血壓評(píng)估內(nèi)皮功能障礙。
按照以下所述將動(dòng)物(大鼠，平均重量200g)分組。接受L-NAME的動(dòng)物組用以400mg/升的濃度溶解于飲用水的所述化合物處理4周。建立以下各組(每組10只動(dòng)物)A)對(duì)照組10組處理只用載體(當(dāng)通過(guò)口服給予所述藥物時(shí)，用1％w/v羧甲基纖維素的水懸浮液，劑量5ml/kg，或當(dāng)胃腸外途徑給藥時(shí)用生理溶液)，20組處理載體+L-NAME，B)藥物處理組30組處理載體+藥物；40組處理載體+藥物+L-NAME。
用于該試驗(yàn)的藥物為對(duì)乙酰氨基酚、多柔比星、辛伐他汀、奧美拉唑和米索前列醇。每種藥物每天給藥一次，給藥4周。
在對(duì)未處理的動(dòng)物的按比例增加的分開(kāi)劑量的實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)評(píng)估動(dòng)物中如腸病、腹瀉、抑郁、震顫、鎮(zhèn)靜的癥狀的出現(xiàn)測(cè)定給予動(dòng)物的藥物的最大耐受量。
在四周末，禁水并在24小時(shí)后處死動(dòng)物。
在處死前1小時(shí)測(cè)定血壓，并且血壓的增加用作血管內(nèi)皮發(fā)生損害的指標(biāo)。
按照前面的試驗(yàn)1(見(jiàn)實(shí)施例F1)所述評(píng)估對(duì)胃粘膜的損害。在處死后通過(guò)評(píng)估谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT增加)測(cè)定肝損害。
當(dāng)在用L-NAME+藥物+載體處理的大鼠組，分別與僅用載體處理的組、或用載體+藥物處理的組、或用載體+L-NAME處理的組比較，發(fā)現(xiàn)更大的肝損害(較高的GPT值)和/或更高的胃損害和/或更高的心血管損害(較高的血壓)時(shí)，所述藥物滿(mǎn)足試驗(yàn)3并因此可以用于制備本發(fā)明的化合物。
該試驗(yàn)結(jié)果在表IV中報(bào)告。按照試驗(yàn)1測(cè)定胃損害的百分率％。％GPT和％血壓值參照在對(duì)照組的第一組動(dòng)物中所發(fā)現(xiàn)的對(duì)應(yīng)值。在該組中血壓的平均值為105±8mmHg。
獲得的結(jié)果顯示對(duì)乙酰氨基酚、多柔比星和辛伐他汀引起肝損害和胃腸病(與在缺少L-NAME的情況下僅用藥物處理的對(duì)應(yīng)的組以及用L-NAME處理的對(duì)照組相比GPT值和胃損害的％更高)。
因此這些藥物可以用于制備本發(fā)明的產(chǎn)物。
根據(jù)該試驗(yàn)，奧美拉唑和米索前列醇不能用于制備本發(fā)明的產(chǎn)物。
首先制備終濃度為100uM的試驗(yàn)物質(zhì)的甲醇溶液。將這些溶液的每一種的0.1ml加入到等份的1ml 0.1M DPPH的甲醇溶液中并使終體積為1.5ml。避光、在室溫下貯存該溶液30分鐘后，在517nm波長(zhǎng)讀取吸收度。測(cè)定該吸收度相對(duì)于含有同樣濃度DPPH的溶液的吸收度的降低。
試驗(yàn)化合物抑制殘基產(chǎn)生的效力，或抗殘基活性用下式表示(1-AS/AC)×100其中AS和AC分別為含有試驗(yàn)化合物加DPPH的溶液與僅含有DPPH的溶液的吸收度值。
如上定義，如果化合物抑制殘基產(chǎn)生百分率等于或大于50％時(shí)，按照本發(fā)明使用的化合物不滿(mǎn)足試驗(yàn)4。
在表V中報(bào)告以下物質(zhì)所獲得的結(jié)果N-乙酰基cisteine、cisteine、阿魏酸、(L)-肌肽、龍膽酸、4-噻唑烷甲酸和2-氧代4-噻唑烷甲酸。
表V顯示N-乙?；鵦isteine、cisteine、阿魏酸、(L)-肌肽、龍膽酸滿(mǎn)足試驗(yàn)4，因?yàn)樗鼈円种朴蒁PPH引起的殘基的產(chǎn)生高于50％，因此它們不能用作本發(fā)明化合物的B或B1的前體。4-噻唑烷甲酸和2-氧代-4-噻唑烷甲酸不滿(mǎn)足試驗(yàn)4，因?yàn)樗鼈儾荒茉诘扔诨蚋哂?0％的程度上抑制來(lái)自于DPPH的殘基產(chǎn)生，因此它們可以作為按照本發(fā)明的化合物B或B1的前體使用，條件上它們滿(mǎn)足以下試驗(yàn)5。
通過(guò)下式的方法測(cè)定由B或B1或C＝-TC-Y-H的前體(其中游離價(jià)如上定義為飽和的)對(duì)抗由FeII產(chǎn)生的殘基所引起的抑制(1-AS/AC)×100其中AS和AC分別為含有試驗(yàn)化合物+鐵鹽的溶液與僅含有鐵鹽的溶液的吸收度值。在表III中報(bào)告該結(jié)果，從結(jié)果顯示兩種酸皆滿(mǎn)足試驗(yàn)5，因?yàn)樗鼈円种朴蒄eII產(chǎn)生的殘基百分率大于50％。因此為了獲得本發(fā)明的化合物，4-噻唑烷甲酸和2-氧代-4-噻唑烷甲酸兩者可以作為B、B1或C＝-TC-Y-H的前體使用。
重復(fù)實(shí)施例F3并且評(píng)估以下前體藥物和本發(fā)明的對(duì)應(yīng)衍生物的胃耐受性雙氯芬酸和按照實(shí)施例4的對(duì)應(yīng)衍生物。
氨溴索和按照實(shí)施例7的對(duì)應(yīng)衍生物。
阿侖膦酸鹽和按照實(shí)施例6的對(duì)應(yīng)衍生物。
他克林和按照實(shí)施例5的對(duì)應(yīng)衍生物。
該結(jié)果在表VI中報(bào)告并且該結(jié)果顯示，由于給予相同劑量的本發(fā)明化合物和對(duì)應(yīng)的前體藥物，在用本發(fā)明化合物處理的組中胃病發(fā)生率顯著降低或消失。
在表VII中報(bào)道該結(jié)果并且該結(jié)果顯示分別給予b組和c組(比較組)的、不同于給予d組的本發(fā)明化合物的混合物在降低胃損害方面幾乎無(wú)效(b組)或功效甚低(c組)。
表I
p.o.＝口服；i.c.＝結(jié)腸內(nèi)的途徑；s.c.＝皮下途徑。
表II
表III
表IV
表V
表VI
表VII
權(quán)利要求
1.具有以下通式(I)和(II)的化合物或它們的鹽A-Bbo-C-N(O)s(I)其中s為1或2的整數(shù)，優(yōu)選s＝2；bo＝0或1；A＝R-T1-，其中R為藥物殘基而T1＝(CO)t或(X)t′，其中X＝O、S、NR1C，R1C為H或具有1到5個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基，或一個(gè)自由價(jià)，t和t′為整數(shù)并等于零或1，條件是當(dāng)t′＝0時(shí)t＝1；當(dāng)t′＝1時(shí)t＝0；B＝-TB-X2-TBI-其中TB和TBI相同或不同；當(dāng)t＝0時(shí)TB＝(CO)，當(dāng)t′＝0時(shí)TB＝X，X如上定義；TBI＝(CO)tx或(X)txx，其中tx和txx具有0或1的值；條件是當(dāng)txx＝0時(shí)tx＝1，而當(dāng)txx＝1時(shí)tx＝0；X如上定義；X2為一個(gè)如下定義的二價(jià)橋鍵；C為二價(jià)-TC-Y-基團(tuán)，其中當(dāng)tx＝0時(shí)TC＝(CO)，當(dāng)txx＝0時(shí)TC＝X，X如上定義；Y為 其中nIX為0和3之間的整數(shù)，優(yōu)選1；nIIX為1和3之間的整數(shù)，優(yōu)選1；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′，彼此相同或不同，為H或直鏈的或支鏈的C1-C4烷基；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′優(yōu)選為H；Y3為含有至少一個(gè)氮原子的飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)，所述環(huán)有5或6個(gè)原子；或Y為Y0，選自以下基團(tuán)- 亞烷氧基基團(tuán)R′O，其中R′為直鏈或可能的支鏈C1-C20，優(yōu)選含有1到6個(gè)碳原子，或?yàn)榫哂?到7個(gè)碳原子的亞環(huán)烷基，在該亞環(huán)烷基環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被雜原子所取代，所述環(huán)可具有R′型側(cè)鏈，R′如上定義；或?yàn)?其中n3為0到3的整數(shù)而n3′為1到3的整數(shù)； 其中n3和n3′具有以上所述的含義； 其中nf′為1到6的整數(shù)，優(yōu)選1到4； 其中R1f＝H、CH3而nf為一個(gè)1到6的整數(shù)，優(yōu)選1到4；優(yōu)選Y＝-R′O-，其中R′如上定義；優(yōu)選R′為一個(gè)C1-C6烷基； 其中 其中TCI和TCII相同或不同，當(dāng)t＝0時(shí)TCI＝(CO)，當(dāng)t′＝0時(shí)TCI＝X，X如上定義；TCII＝(CO)tI或(X)tII，其中tI和tII具有0或1的值；條件是當(dāng)tII＝0時(shí)tI＝1，而當(dāng)tII＝1時(shí)tI＝0；X如上定義；Y′為如上定義的Y，但是具有三個(gè)自由價(jià)而不是兩個(gè)，優(yōu)選為 基團(tuán)，其中R′如上定義，優(yōu)選為含有2到6個(gè)碳原子的烷基，或 其中n3為一個(gè)0到3的整數(shù)而n3′為一個(gè)1到3的整數(shù)； 其中n3和n3′具有以上所述的含義； 其中在一個(gè)碳原子上的一個(gè)氫原子被自由價(jià)所取代； 其中nf′為一個(gè)1到6的整數(shù)，優(yōu)選1到4；其中在一個(gè)碳原子上的一個(gè)氫原子被一個(gè)自由價(jià)所取代； 其中在一個(gè)碳原子上的一個(gè)氫原子被一個(gè)自由價(jià)所取代； 其中R1f＝H、CH3而nf為一個(gè)1到6的整數(shù)，優(yōu)選1到4；其中在一個(gè)碳原子上的一個(gè)氫原子被一個(gè)自由價(jià)所取代；優(yōu)選 ，其中R′為直鏈或支鏈C2-C4，在Y′中的氧原子被共價(jià)連接到C1式指出的自由鍵末端的-N(O)s基團(tuán)上；B1＝-TBII-X2a其中X2a為如下定義的單價(jià)基團(tuán)，當(dāng)tI＝0時(shí)TBII＝(CO)，當(dāng)tII＝0時(shí)TBII＝X，X如上定義；- X2，二價(jià)基團(tuán)為這樣的基團(tuán)以使B-TB-X2-TBI-的對(duì)應(yīng)前體滿(mǎn)足試驗(yàn)5而不滿(mǎn)足試驗(yàn)4，前體中的TB和TBI自由價(jià)每個(gè)皆為-OZ、-Z或-ZI-N-ZII所飽和，ZI和ZII相同或不相同并且具有如下定義的Z值，這取決于是否TB和/或TBI＝CO或X，與t、t′、tx和txx的值有關(guān)；- 當(dāng)b0＝0時(shí)，C的前體具有-TC-Y-H類(lèi)型，其中TC自由價(jià)為-OZ、-Z或 所飽和，ZI和ZII如上定義，滿(mǎn)足試驗(yàn)5；- X2a單價(jià)基團(tuán)，以便B1-TBII-X2a的對(duì)應(yīng)前體滿(mǎn)足試驗(yàn)5但不滿(mǎn)足試驗(yàn)4，前體中的TBII自由價(jià)為-OZ、-Z或 所飽和，-ZI和ZII相同或不相同并且具有如下定義的Z值，這取決于是否TBII＝CO或X，與tI和tII的值有關(guān)；- 所述藥物A＝R-T1-例如滿(mǎn)足試驗(yàn)1-3中的至少一個(gè)，其中自由價(jià)如下所指出為飽和的- 當(dāng)t′＝0時(shí)用- O-Z，其中Z＝H或R1a，R1a為直鏈或支鏈的C1-C10烷基，優(yōu)選C1-C5，或用 ，ZI和ZII如上定義；- 當(dāng)t＝0時(shí)用-Z，其中Z如上定義，前提是所述藥物不是一個(gè)甾族化合物；其中試驗(yàn)1(NEM)是一個(gè)體內(nèi)試驗(yàn)，在4組大鼠(每組由10只大鼠組成)中進(jìn)行，對(duì)照組(2個(gè)組)和治療組(2個(gè)組)中，其中一組對(duì)照組和一組治療組分別給予一個(gè)劑量25mg/kg s.c.的N-乙基順丁烯二酰亞胺(NEM)，對(duì)照組用載體處理而治療組用載體+式A＝R-T1-的藥物處理，其中所述自由價(jià)如上指出是飽和的，按照相當(dāng)于未接受NEM的大鼠所能耐受的最大劑量的量給予藥物，即，可以給予動(dòng)物的最高劑量，而在此劑量沒(méi)有明顯的毒性，如可觀(guān)察到的癥狀；當(dāng)用NEM+載體+藥物處理的大鼠組顯示出胃腸道損害，或在用NEM+載體+藥物處理的大鼠組中觀(guān)察到胃腸道損害大于用載體處理的那些組，或用載體+藥物處理的組，或用載體+NEM處理的組時(shí)，所述藥物符合試驗(yàn)1，即所述藥物可以用于制備通式(I)和(II)化合物；其中試驗(yàn)2(CIP)是一個(gè)體外試驗(yàn)，其中來(lái)自于臍帶靜脈的人內(nèi)皮細(xì)胞是在標(biāo)準(zhǔn)條件下收集的，然后將其分為兩組(每組重復(fù)5次)，其中的一組用在培養(yǎng)基中濃度為10-4M的藥物的混合物處理，另外一組用載體處理；然后將在培養(yǎng)基中濃度為5mM的氫過(guò)氧化枯烯(CIP)加入到兩組中的每一組中；相對(duì)于用載體和CIP處理的組而言，如果不能獲得對(duì)CIP引起的編程性細(xì)胞死亡(細(xì)胞損害)的統(tǒng)計(jì)學(xué)上p＜0.01的顯著抑制作用，所述藥物滿(mǎn)足試驗(yàn)2，即該藥物可以用于制備通式(I)和(II)化合物；其中試驗(yàn)3(L-NAME)為一個(gè)在4組大鼠(每組由10只大鼠組成)中進(jìn)行4周的體內(nèi)試驗(yàn)并且接受飲用水，對(duì)照組(2個(gè)組)和治療組(2個(gè)組)中的一組對(duì)照組和一組治療組分別接受按照400mg/升的濃度加有N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)的飲用水4周，在該4周對(duì)照組給予載體而治療組在這4周用載體+所述藥物處理，一天給予一次載體或藥物+載體，按照未用L-NAME預(yù)處理的大鼠組所能耐受的最大劑量給予藥物，即可以給予動(dòng)物的最高劑量，而在此劑量沒(méi)有出現(xiàn)明顯的毒性，如可觀(guān)察到的癥狀；在所述的4周后，停止供應(yīng)所述水24小時(shí)，然后處死大鼠，在處死前1小時(shí)測(cè)量血壓并在處死后測(cè)量處死大鼠的血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)，并檢查胃組織；當(dāng)在用L-NAME+載體+藥物處理的大鼠組中，分別與僅用載體處理的組、或用載體+藥物處理的組、或用載體+L-NAME處理的組比較，發(fā)現(xiàn)更大的肝損害(GPT的測(cè)量值更高)和/或胃和/或心血管損害(血壓的測(cè)量值更高)時(shí)，所述藥物滿(mǎn)足試驗(yàn)3，即所述藥物可用于制備通式(I)和(II)化合物；在試驗(yàn)4中，具有如上定義的飽和自由價(jià)的B或B1前體不能滿(mǎn)足該試驗(yàn)，所述試驗(yàn)如下這是一個(gè)分析測(cè)定，將10-4M濃度的B或B1的前體的甲醇溶液分批加入到DPPH(2，2-二苯基-1-苦基偕腙肼-自由基)的甲醇溶液中進(jìn)行所述測(cè)定；在室溫下避光保存該溶液30分鐘后，在517nm波長(zhǎng)讀出試驗(yàn)溶液和僅含有與試驗(yàn)溶液相同量的DPPH的溶液的吸收度；然后通過(guò)下式的方法計(jì)算由所述前體引起的對(duì)DPPH產(chǎn)生基團(tuán)的抑制百分率(1-AS/AC)×100其中AS和AC分別為含有試驗(yàn)化合物+DPPH的溶液和僅含有DPPH的溶液的吸收度的值；接受按照本試驗(yàn)的化合物的標(biāo)準(zhǔn)(criterium)如下如果如上定義的抑制百分率高于或等于50％，前體化合物滿(mǎn)足試驗(yàn)4；B或B1前體必須不滿(mǎn)足實(shí)驗(yàn)4；其中試驗(yàn)5為一個(gè)分析測(cè)定，該測(cè)定通過(guò)下述進(jìn)行將10-4M濃度的具有如上指出的飽和自由價(jià)的B或B1的前體的甲醇溶液或C＝-TC-Y-H的甲醇溶液分等份加入到由2mM脫氧核糖水溶液(含有100mM磷酸鹽緩沖液)與1mM FeII(NH4)2(SO4)2的鹽混合形成的溶液中；在37℃將該溶液恒溫一小時(shí)后，按照順序分等份加入2.8％三氯乙酸水溶液和0.5M硫代巴比土酸的水溶液，在100℃加熱15分鐘，然后在532nm讀出該溶液的吸收度；通過(guò)下式的方法計(jì)算在對(duì)抗由FeII產(chǎn)生的殘基中由B或B1的前體或C＝-TC-Y-H引起的抑制的百分率(1-AS/AC)×100其中AS和AC分別為含有試驗(yàn)化合物和鐵鹽的溶液和僅含有鐵鹽的溶液的吸收值，當(dāng)B或B1的前體或C＝-TC-Y-H的如上定義的抑制百分率高于或等于50％時(shí)，所述化合物滿(mǎn)足試驗(yàn)5；條件是在式(I)化合物中、在以下條件下的以下藥物被排除- 當(dāng)bo＝0和C＝-TC-Y0-，其中Y0的自由價(jià)如上指出是飽和的，s＝2時(shí)，式A＝R-T1-的藥物如上定義不屬于以下類(lèi)型用于失禁的藥物、抗血栓形成的藥物(ACE-抑制劑)、前列腺素；- 當(dāng)bo＝0和C＝-TC-Y-，其中Y的自由價(jià)如上指出是飽和的，和s＝2時(shí)，式A＝R-T1-的藥物屬于非甾體抗炎藥的類(lèi)型。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中B或B1的前體化合物選自以下化合物- 氨基酸天冬氨酸(PI)、組氨酸(PII)、5-羥基色氨酸(PIII)、4-噻唑烷甲酸(PIV)、2-氧代-4-噻唑烷甲酸(PV) - 一或多元醇或硫醇2-硫代尿嘧啶(QI)、2-巰基乙醇(QII)、esperidine(QIII)、司骨化醇(QIV)、1-α-OH維生素D2(QV)、flocalcitriol(QVI)、22-氧雜骨化三醇(QVII)、用維生素A殘基酯化的維生素D3衍生物(QVIII)、式(QIX)的化合物、24，28-亞甲基-1α-羥基維生素D2(QX)、由1α，25-二羥基維生素D2衍生的化合物(QXI)、2-巰基咪唑(QXII)
3.按照權(quán)利要求1-2的化合物，其中式(III)中的Y3選自以下
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中Y3為在2位和6位被取代的Y12(吡啶基)。
5.按照權(quán)利要求1-4的化合物，其中式(I)和(II)化合物的前體藥物選自以下抗炎藥、止痛藥、支氣管擴(kuò)張藥和激活膽堿能系統(tǒng)的藥物、祛痰的-粘液溶解藥、止喘-抗過(guò)敏藥、抗組胺藥、ACE抑制劑、β-阻滯劑、抗血栓形成藥、血管舒張藥、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗?jié)兯?、抗高血脂藥、抗生素、抗病毒藥、骨再吸收抑制劑、抗癡呆藥。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中所述前體藥物選自以下藥物抗炎藥醋氯芬酸、阿西美辛、阿司匹林、5-氨基乙酰水楊酸、阿氯芬酸、阿明洛芬、氨芬酸、芐達(dá)酸、柏莫洛芬、α-甜沒(méi)藥萜醇、溴芬酸、溴水楊醇、布氯酸、異丁苯丁酸、卡洛芬、桂美辛、環(huán)氯茚酸、氯吡酸、雙氯芬酸鈉、二氟尼柳、地他唑、苯乙氨茴酸、依托度酸、依托芬那酯、聯(lián)苯乙酸、芬布芬、芬克洛酸、芬度柳、非諾洛芬、芬替酸、非普地醇、氟芬那酸、氟尼辛、氟諾洛芬、氟比洛芬、葡美辛、水楊酸乙二醇酯、布洛芬、異丁普生、吲哚美辛、吲哚洛芬、三苯唑酸、依索克酸、依索昔康、酮洛芬、酮咯酸、氯諾昔康、洛索洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、mesalamine、甲嗪酸、莫苯唑酸、萘普生、尼氟滅酸、奧沙拉秦、奧沙西羅、奧沙普秦、羥布宗、帕沙米特、哌立索唑、乙酰水楊酸苯酯、pyrazolac、吡羅昔康、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、醋水楊胺、水楊酰胺O-乙酸、水楊基硫酸、雙水楊酯、舒林酸、舒洛芬、琥布宗、替諾昔康、噻洛芬酸、噻拉米特、替諾立定、托芬那酸、托美丁、tropesin、聯(lián)苯丁酸、希莫洛芬、扎托洛芬、佐美酸、托莫普羅；止痛藥對(duì)乙酰氨基酚、醋氨沙洛、氨基氯西諾嗪、乙酰水楊酸2-氨基-4-甲基吡啶酸、乙酰水楊酰水楊酸、阿尼利定、苯噁洛芬、芐基嗎啡、5-溴水楊酸乙酸、布西汀、丁丙諾啡、布托啡諾、辣椒素、辛可芬、西拉馬朵、氯美辛、氯尼辛、可待因、地索嗎啡、地佐辛、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美庚醇、地匹乙酯、依他唑辛、依托沙秦、乙基嗎啡、丁香酚、夫洛非寧、磷柳酸、格拉非寧、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異丁芬酸、乳酰對(duì)乙氧苯胺、左啡諾、美普他酚、美他唑辛、美托酮、嗎啡、納布啡、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、非那佐辛、氨基非那西丁、苯哌利定、保泰松、水楊酸苯酯、非尼拉朵、水楊苷、水楊酰胺、醋托啡烷、曲馬朵、雙醋瑞因、阿克拉寧；支氣管擴(kuò)張藥和激活膽堿能系統(tǒng)的藥物乙酰茶堿、沙丁胺醇、班布特羅、巴米茶堿、甲硫貝弗寧、比托特羅、卡布特羅、克侖特羅、氯喘通、二羥西君、白屈菜堿、麻黃堿、腎上腺素、依普羅醇、乙基麻黃堿、乙基去甲腎上腺素、乙羥茶堿、非諾特羅、氟托溴銨、海索那林、異丙脫溴銨、異他林、異丙腎上腺素、馬布特羅、奧西那林、奧昔布寧、氧托溴銨、吡布特羅、丙卡特羅、普羅托醇、丙羥茶堿、瑞普特羅、利米特羅、沙美特羅、索特瑞醇、特布他林、1-teobromineaceticacid、噻托溴銨、曲托喹酚、妥洛特羅、扎普司特、環(huán)戊君、NS-21、2-羥基-2，2-二苯基-N-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基甲基)乙酰胺；祛痰藥/粘液溶解藥氨溴索、溴己新、多米奧醇、厄多司坦、愈創(chuàng)木酚、愈創(chuàng)甘油醚、碘化甘油、來(lái)托司坦、美司鈉、索布瑞醇、司替寧、萜品醇、硫普羅寧；鎮(zhèn)喘藥/抗過(guò)敏抗組胺藥阿伐斯汀、阿洛拉胺、氨來(lái)占諾、西替利嗪、氯苯西泮、chromoglycate、chromolyn、依匹斯汀、fexofenadine、福莫特羅、組胺、羥嗪、左卡巴斯汀、洛度沙胺、馬布特羅、異丙辛胺、montelukast、奈多羅米、瑞吡司特、塞曲司特、甲磺司特、特非那定、噻拉米特、漆酚、溴己新；ACE抑制劑阿拉普利、貝那普利、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴(lài)諾普利、氯沙坦、莫維普利、naphthopidil、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利、群多普利、烏拉地爾；β-阻滯藥醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、布庫(kù)洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、地來(lái)洛爾、依泮洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、萘必洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、硫氧洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、托利洛爾、希苯洛爾；抗凝血藥和血管舒張藥醋托啡、阿司匹林、阿加曲班、巴美生、琥珀苯呋地爾、苯碘達(dá)隆、倍他司汀、溴長(zhǎng)春胺、丁苯碘胺、胞磷膽堿、氯苯呋醇、氯吡格雷、環(huán)扁桃酯、達(dá)肝素、雙嘧達(dá)莫、氫普拉明、依諾肝素、芬地林、艾芬地爾、依洛前列素、吲哚布芬、伊波格雷、異克舒令、肝素、lamifiban、米多君、那屈肝素、煙醇、布酚寧、奧扎格雷、哌克昔林、苯丙醇胺、普尼拉明、罌粟林、瑞維肝素鈉鹽、利多格雷、舒洛地爾、替諾非君、亭扎肝素、三氟柳、煙酸占噻噸；抗糖尿病藥阿卡波糖、氨磺丁脲、格列波脲、格列噻唑、米格列醇、瑞格列奈、曲格列酮、1-丁基-3-溴苯辛脲、托瑞司他、煙酰胺；抗腫瘤的藥物安西他濱、安曲霉素、阿雜胞苷、偶氮絲氨酸、6-氮雜尿苷、比爾魯胺、卡柔比星、嗜癌霉素、苯丁酸氮芥、氯脲菌素、阿糖胞苷、柔紅霉素、地磷酰胺、地美可辛、二甲葉酸、6-二偶氮-5-氧代-L-正亮氨酸、杜康唑、去氧氟尿苷、多柔比星、屈洛昔芬、依達(dá)曲沙、依氟鳥(niǎo)氨酸、依諾他濱、表柔比星、環(huán)硫雄醇、依他硝唑、依托泊苷、芬維A胺、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、吉西他濱、己烷雌酚、依達(dá)比星、氯尼達(dá)明、甘露莫司汀、美法侖、美諾立爾、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托蒽醌、莫哌達(dá)醇、麥考芬酸、9-甲葉酸、諾拉霉素、紫衫醇、噴司他丁、吡柔比星、吡曲克辛、普卡霉素、鬼臼酸、卟吩姆鈉、泊非霉素、丙帕鍺、嘌羅霉素、雷莫司汀、維生素A酸、羅喹美克、絳色霉素、鏈佐星、替尼泊苷、細(xì)格孢氮雜酸、硫咪嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、tomudex、托泊替堪、三甲曲沙、殺結(jié)核菌素、烏苯美司、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞賓、佐柔比星；抗?jié)兯?-乙酰氨基己酸、阿巴前列素、西曲酸酯、西咪替丁、依卡倍特、恩前列素、艾沙拉唑、伊索格拉定、米索前列醇、奧美拉唑、奧諾前列素、泮托拉唑、普勞諾托、利奧前列素、羅沙前列醇、羅曲酸、索法酮、曲莫前列素；抗高血脂的藥物atorvastatin、西司他丁、制皮菌素、降酯靜、洛伐他汀、美伐他汀、制霉菌素、噴司他丁、胃酶抑素、普伐他汀鈉鹽、辛伐他??；抗生素美西林、阿莫西林、氨芐西林、阿帕西林、阿哌環(huán)素、阿撲西林、疊氮氯霉素、疊氮西林、阿洛西林、氨曲南、苯酰胺水楊酸、芐基青霉酸、比阿培南、二環(huán)霉素、卷曲霉素、羧芐西林、卡茚西林、卡蘆莫南、頭孢克洛、頭孢氨芐、頭孢孟多酯、頭孢曲秦、頭孢西酮、頭孢唑林、頭孢拉宗、頭孢克定、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢地秦、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢西丁、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢丙烯、頭孢沙定、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢噻呋、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢唑南、頭孢乙氰鈉、頭孢氨芐、頭孢來(lái)星、頭孢噻啶、頭孢菌素C、頭孢噻吩、頭孢匹林鈉、頭孢拉定、氯霉素、金霉素、西諾沙星、克拉維酸、氯甲西林、氯唑西林、環(huán)青霉素、環(huán)絲氨酸、地美環(huán)素、雙氯西林、依匹西林、芬貝西林、氟氧頭孢、氟氯西林、縮酮氨芐青霉素、亞胺培南、侖氨西林、勞拉卡比、賴(lài)甲環(huán)素、磺胺米隆、甲氯環(huán)素、美羅培南、美坦西林、美他環(huán)素、甲氧西林鈉、美洛西林、米諾環(huán)素、拉氧頭孢、莫匹羅星、堆囊粘菌素N、負(fù)霉素、新生霉素、苯唑西林、帕尼培南、青霉素G鉀鹽、阿地西林、阿美西林、青霉素V、非萘西林鉀鹽、匹哌環(huán)素、哌拉西林、吡利霉素、泊非霉素、丙匹西林、喹那西林、利替培南、羅利環(huán)素、山環(huán)素、西地霉素、大觀(guān)霉素、舒巴坦、磺芐西林、替莫西林、四環(huán)素、替卡西林、替吉莫南、殺結(jié)核菌素、氮紅霉素、甲紅霉素、地紅霉素、恩維霉素、紅霉素、交沙霉素、麥迪霉素、麥迪霉素、竹桃霉素、利福布丁、利福米特、利福霉素、利福昔明、羅他霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素、紫霉素、維吉霉素；阿米卡星、安普霉素、阿貝卡星、地貝卡星、雙氫鏈霉素、氟帖霉素、慶大霉素、小諾米星、新霉素、萘替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀(guān)霉素、鏈霉素、妥布霉素、丙大觀(guān)霉素；巴氨西林、頭孢卡品、新丙戊酯、頭孢泊肟、proxetil、帕尼培南、匹氨青霉素、匹夫頭孢氨芐、舒他西林、酞氨西林；卡波霉素、克林霉素、林可霉素、米卡霉素、羅沙米星、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、恩氟沙星、氟羅沙星、氟甲喹、格帕沙星、羅氟哌酸、納地沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、pazufloxacin、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、蘆氟沙星、斯巴沙星、托氟沙星、trovafloxacin、氯莫環(huán)素、胍甲環(huán)素、土霉素、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、對(duì)氨基水楊酸、對(duì)氨基水楊酸酰肼、氯法齊明、脫氧雙氫鏈霉素、乙胺丁醇、葡煙腙、異煙肼、奧匹煙肼、氨基水楊酸苯酯、利福平、利福噴汀、水楊煙肼、4，4′-硫酰二苯胺(sulfynyldianiline)、醋地砜、氨苯砜、琥珀氨苯砜、對(duì)磺胺?；S胺、噻唑砜、醋磺胺林、磺胺米隆、4′-(甲基氨磺?；?sulfanil anilide、柳氮磺胺嘧啶、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯達(dá)嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺呱諾、磺胺林、磺胺甲嘧啶、磺胺對(duì)甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺甲噻唑、磺胺美曲、磺胺柯衣定、磺胺噁唑、磺胺、2-對(duì)-磺胺?；桨坊掖肌4-磺胺?；前贰⒒前孵；?、N-磺胺?；?3，4-丙谷酰胺、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普羅林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺異噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺索嘧啶、磺胺異噁唑、4-磺胺基水楊酸；負(fù)霉素、卡蘆莫南、氯羥喹、硝羥喹啉、精氨酸、甲硝唑；抗病毒的藥物阿昔洛韋、金剛烷胺、cidofovir、阿糖胞苷、雙脫氧胞苷、雙去氧腺苷、依度尿苷、泛昔洛韋、氟尿苷、更昔洛韋、碘苷、indanavir、乙氧丁酮醛、拉米夫定、甲氨去氧尿苷、噴昔洛韋、鬼臼毒素、利巴韋林、金剛乙烷、沙奎那韋、索利屋丁、stavudine、曲氟尿苷、伐昔洛韋、阿糖腺苷、珍那佐酸、扎西他賓、齊多夫定；骨再吸收抑制劑阿侖膦酸、布替膦酸、依替膦酸、奧昔膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸；抗癡呆的藥物amiridine、拉扎貝胺、莫非吉蘭、salbeluzol、奧拉西坦、ipidacrine、奈那西坦、他克林、維吖啶。
7.按照權(quán)利要求5-6的化合物，其中所述前體藥物選自以下抗炎藥阿司匹林、5-氨基乙酰水楊酸、卡洛芬、雙氯芬酸鈉、二氟尼柳、依托度酸、氟芬那酸、氟尼辛、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、酮洛酸、氯諾昔康、氯索洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、mesalamine、萘普生、尼氟滅酸、奧沙拉秦、吡羅昔康、雙水楊酯、舒林酸、舒洛芬、替諾昔康、噻洛芬酸、托芬那酸、托美丁、佐美酸、托莫普羅；止痛藥對(duì)乙酰氨基酚、乙酰水楊酰水楊酸、苯噁洛芬、丁丙諾啡、布托啡諾、辣椒素、雙醋瑞因、雙氫可待因、乙基嗎啡、丁香酚、保泰松、美普他酚、嗎啡、納布非、噴他佐辛、thiorphan、曲馬朵、阿克拉寧；支氣管擴(kuò)張藥和激活膽堿能系統(tǒng)的藥物沙丁胺醇、卡布特羅、克侖特羅、白屈菜堿、乙羥茶堿、非諾特羅、異丙脫溴銨、奧西那林、奧昔布寧、吡布特羅、沙美特羅、特布他林、噻托溴銨、扎普司特、環(huán)戊君、NS-21、2-羥基-2，2-二苯基-N-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基甲基)乙酰胺；祛痰藥/粘液溶解藥氨溴索、溴己新、愈創(chuàng)木酚、索布瑞醇；鎮(zhèn)喘藥/抗過(guò)敏抗組胺藥西替利嗪、chromoglycate、組胺、左卡巴斯汀、洛度沙胺、montelukast、特非那定、溴己新；ACE抑制劑卡托普利、依那普利、賴(lài)諾普利、氯沙坦、雷米普利；β-阻滯藥阿普洛爾、阿替洛爾、布拉洛爾、拉貝洛爾、美替洛爾、美托洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾；抗凝血藥和血管活性藥阿司匹林、醋托啡、阿加曲班、氯吡格雷、達(dá)肝素、雙嘧達(dá)莫、依諾肝素、肝素、依洛前列素、米多君、奧扎格雷、苯丙醇胺、三氟柳；抗糖尿病藥托瑞司他、煙酰胺；抗腫瘤藥物安曲霉素、柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、長(zhǎng)春堿；抗?jié)兯幬鬟涮娑　W美拉唑、泮托拉唑；抗血脂過(guò)多的藥物洛伐他汀、普伐他汀鈉鹽、辛伐他??；抗生素阿莫西林、氨芐西林、氨曲南、比阿培南、羧芐西林、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢孟多、頭孢曲秦、頭孢西丁、克拉維酸、氯甲西林、亞胺培南、甲氯環(huán)素、美他環(huán)素、拉氧頭孢、帕尼培南、舒巴坦、氮紅霉素、紅霉素、交沙霉素、麥迪霉素、利福布丁、利福米特、利福霉素、慶大霉素、巴龍霉素、西索米星、氨芐青霉素碳酯、卡波霉素、克林霉素、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、恩氟沙星、羅氟哌酸、納地沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、吡哌酸、阿哌環(huán)素、氯莫環(huán)素、土霉素、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、異煙肼、利福平、利福噴汀、氨苯砜、噻唑砜、磺胺甲噁唑、磺胺噁唑、甲硝唑、精氨酸；抗病毒藥物阿昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、利巴韋林、阿糖腺苷、齊多夫定；骨再吸收抑制劑阿侖膦酸、依替膦酸、帕米膦酸。
8.按照權(quán)利要求1-7的化合物或鹽、或它們的組合物用作藥物；條件是在式(I)化合物中，在以下情況下排除以下藥物- 當(dāng)bo＝0和C＝-TC-Y0-，其中Y0的自由價(jià)如上指出為飽和的，s＝2時(shí)，式A＝R-T1-的藥物如上定義，不屬于以下類(lèi)型用于失禁的藥物、抗血栓形成的藥物(ACE-抑制劑)、前列腺素；- 當(dāng)bo＝0和C＝-TC-Y-，其中Y的自由價(jià)如上指出為飽和的，和s＝2時(shí)，式A＝R-T1-的藥物屬于非甾體抗炎藥類(lèi)。
9.按照權(quán)利要求1-7的化合物或鹽，或它們的組合物在制備治療氧化應(yīng)激反應(yīng)的藥物中的用途，- 當(dāng)bo＝0和C＝-TC-Y0-，其中Y0的自由價(jià)如上指出為飽和的，s＝2時(shí)，式A＝R-T1-的藥物可以是用于失禁的藥物、抗血栓形成的藥物、前列腺素；- 當(dāng)bo＝0，C＝-TC-Y-，其中Y的自由價(jià)如上指出為飽和的，和s＝2時(shí)，所述藥物可以是非甾體抗炎藥。
10.含有作為活性成分的權(quán)利要求1-7的化合物或其鹽的藥用制劑。
全文摘要
具有通式(I)和(II)的化合物及其鹽,其中s為一個(gè)等于1或2的整數(shù),優(yōu)選s=2;b0=0或1;A為一種藥物的殘基并且滿(mǎn)足在本說(shuō)明書(shū)中所報(bào)道的藥理試驗(yàn),C和C
文檔編號(hào)A61P25/28GK1358178SQ00808491
公開(kāi)日2002年7月10日 申請(qǐng)日期2000年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月13日
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