專利名稱：用mek抑制劑治療慢性疼痛的方法
背景技術：
本發(fā)明涉及用MEK抑制劑治療慢性疼痛的方法。慢性疼痛包括神經(jīng)性疼痛和慢性炎性疼痛。
在神經(jīng)路徑中無論何處的異常都會使神經(jīng)信號中斷，從而使腦中斷信號異常中斷，引起神經(jīng)性疼痛。神經(jīng)性疼痛可以是例如深度疼痛、灼燒感或對觸覺過敏。與神經(jīng)性疼痛有關的疾病或病癥包括、但不限于糖尿病性神經(jīng)病、灼痛、帕尼扎氏叢撕脫(plexus avulsion)、神經(jīng)瘤、結節(jié)性脈管炎、擠壓損傷、病毒感染(例如皰疹病毒感染或HIV)、縮窄性損傷、組織損傷、由外周至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)損傷、截肢、甲狀腺機能減退、尿毒癥、慢性酒精中毒、手術后疼痛、關節(jié)炎、背痛和維生素缺乏。
感染例如帶狀皰疹(shingles)可引起神經(jīng)發(fā)炎，并產(chǎn)生帶狀皰疹后神經(jīng)痛，這是一種在病毒感染部位的慢性灼燒。痛覺過敏是現(xiàn)存的有害刺激變得更加疼痛，而異常性疼痛是先前的無害性刺激變得疼痛(例如接觸衣服或煤粉)。交感反射性萎縮伴有腫脹和出汗或者局部血流變化、組織萎縮或骨質疏松。在損傷或者主要神經(jīng)例如坐骨神經(jīng)疾病之后出現(xiàn)灼痛，包括嚴重灼燒疼痛和腫脹、出汗和血流變化。某些類型的下腰痛可能具有神經(jīng)病的成分(例如坐骨神經(jīng)痛、后脊髓灰質炎(postpoliomyelitis)和CPRM)。神經(jīng)性疼痛還可以由癌或化療引起。
神經(jīng)性疼痛目前是用抗驚厥藥例如卡馬西平和抗抑郁藥例如阿米替林(amitryptaline)治療。NSAIDS和阿片樣物質通常作用很小(Fields等，1994 Textbook of Pain p 991-996(pubChurchill Livingstone)，James&Page 1994 J.Am.Pediatr.Med.Assoc，8439-447，Galer，1995Neurology 45 S17-S25。已經(jīng)使用加巴噴丁治療的神經(jīng)病癥狀包括皰疹感染后神經(jīng)痛、后脊髓灰質炎、CPRM、與HIV有關的神經(jīng)病、三叉神經(jīng)痛和交感反射性萎縮(RSD)。通常抗炎劑的弱功效表明慢性疼痛的基質與痛覺過敏不同。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及慢性疼痛的治療方法，該方法包括給需要該治療的患者施用包括MEK抑制劑的組合物。慢性疼痛包括神經(jīng)性疼痛、特發(fā)性疼痛和與維生素缺乏、尿毒癥、甲狀腺機能減退術后疼痛、關節(jié)炎、背痛和慢性酒精中毒有關的疼痛。本發(fā)明還涉及所公開的組合物，該組合物用于治療慢性疼痛。該組合物可以包括一種或多種MEK抑制劑化合物，所述化合物具有1999年1月13日提交的美國專利申請USSN 60/115,873、1999年12月21日提交的國際申請PCT/US99/30483所公開的結構。
MEK抑制劑的實例包括下列式(I)化合物 在式(I)中，W是OR1、NR2OR1、NRARB、NR2NRARB、O(CH2)2-4NRARB、或者NR2(CH2)2-4NRARB。R1是H、C1-8烷基、C3-8鏈烯基、C3-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4鏈烯基、(苯基)C3-4鏈炔基、(C3-8環(huán)烷基)C1-4烷基、(C3-8環(huán)烷基)C3-4鏈烯基、(C3-8環(huán)烷基)C3-4鏈炔基、C3-8雜環(huán)基、(C3-8雜環(huán)基)C1-4烷基、(C3-8雜環(huán)基)C3-4鏈烯基、(C3-8雜環(huán)基)C3-4鏈炔基、或(CH2)2-4NRCRD。R2是H、C1-4烷基、苯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基或(C3-6環(huán)烷基)甲基。RA是H、C1-6烷基、C3-8鏈烯基、C3-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、苯基、(C3-8環(huán)烷基)C1-4烷基、(C3-8環(huán)烷基)C3-4鏈烯基、(C3-8環(huán)烷基)C3-4鏈炔基、C3-8雜環(huán)基、(C3-8雜環(huán)基)C1-4烷基、(氨基磺?；?苯基、[(氨基磺?；?苯基]C1-4烷基、(氨基磺?；?C1-6烷基、(氨基磺酰基)C3-6環(huán)烷基、[(氨基磺?；?C3-6環(huán)烷基]C1-4烷基或(CH2)2-4NRCRD。RB是H、C1-8烷基、C3-8烯基、C3-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或苯基。
Q是下式(i)-(iii)之一 R3是H或F；R4是鹵素、NO2、SO2NRO(CH2)2-4NRERF、SO2NRERF或(CO)T。T是C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、(NRERF)C1-4烷基、ORF、-NRO(CH2)2-4NRERF或NRERF；Z是下式(iv)-(viii)之一 R5和R6中的一個是H或甲基，并且R5和R6中的另一個是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、苯基、芐基或-M-E-G。M是O、CO、SO2、NRJ、(CO)NRH、NRH(CO)、NRH(SO2)、(SO2)NRH或CH2。E是(CH2)1-4或(CH2)mO(CH2)p，其中1≤(每個m和p)≤ 3并且2≤(m+p)≤4；或者E不存在。G是RK、OR1或NRJRJRK，條件是如果p＝1，則G是H。R7是H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、(CH2)1-2Ar，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、SO2NRH(CH2)2-4NRJRK、(CO)(CH2)2-4NRJRK或(CO)NRH(CH2)2-4NRJRK。X1是O、S、NR8或CHR9；X2是O、S或CHR9；并且X3是O或S。在一個具體實施方案中，如果X1或X2是CHR9，則所公開的化合物還可以是互變異構的吲哚。R8是H、C1-4烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、(CH2)1-2Ar，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基或(C2-4烷基)NRLRM，條件是R7和R8一起不超過14個碳原子，除了RL、RM、RJ和RK之外。RG是C1-4烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C3-4鏈烯基、C3-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、(CO)ORP、(C2-4烷基)NRLRM、(CO)NRN(CH2)2-4NRLRM、(CO)NRLRM、(CO)(CH2)2-4-NRLRM或(CH2)1-2Ar，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。R9是C1-4烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、(CO)ORP、(C2-4烷基)NRLRM、(CO)NRN(CH2)2-4NRLRM、(CO)NRLRM、(CO)(CH2)2-4-NRLRM、或(CH2)1-2Ar’，其中Ar’是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。Rp是H、C1-6烷基、苯基、C3-4鏈烯基、C3-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基或(CH2)2-4NRLRM；R10是H、甲基、鹵素或NO2；R11是H、甲基、鹵素或NO2。RC、RD、RE、RF、RI、RJ、RK、RL和RM中的每一個獨立地選自H、C1-4烷基、C3-4鏈烯基、C3-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基和苯基；NRCRD、NRERF、NRJRK和NRLRM中的每一個獨立地為嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基。RH、RN和RO中的每一個獨立地是H、甲基或乙基。最后，上述每個烴基或雜環(huán)基任選地被1-3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-4鏈烯基、C2- 4鏈炔基、苯基、羥基、氨基、(氨基)磺?；蚇O2，其中每個取代基烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基或苯基依次任選地被1-3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-2烷基、羥基、氨基和NO2。除了上述化合物，本發(fā)明還提供了它們的可藥用鹽或C1-7酯。
優(yōu)選的本發(fā)明具體實施方案包括一種或多種下列化合物的使用方法(a)所述MEKK抑制劑具有選自下列的結構7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-6，7-二氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸(鹽酸鹽)；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺；6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸；和7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸五氟苯基酯；和(b)所述MEK抑制劑具有選自下列的結構7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；和7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其中含有(a)苯并雜環(huán)(例如式I的雜環(huán))和(b)可藥用載體。
附圖的簡要說明

圖1是表示以克計的爪退縮閾(PWT)作為以天計的時間函數(shù)的棒形圖。中空的、左斜線和右斜線棒分別是賦形劑、PD 198306和pregabalin。箭頭表示給藥時間(30mg/kg，口服)。
圖2是表示使用von Frey發(fā)絲進行的以克計的引起爪退縮所需的力作為以天計的時間函數(shù)的棒形圖。在治療前測量基線(BL)。給動物單次口服PD 198306(3-30mg/kg)或pregabalin(30mg/kg)，并在治療后1小時再測定退縮閾。每天重復治療兩次，共進行兩天。結果以平均值±第1和第3次的四分值表示。*p＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001顯著不同于賦形劑治療的動物(Mann-Whitney t試驗；n＝7-8)。
圖3是表示使用von Frey發(fā)絲進行的以克計的引起爪退縮所需的力作為以天計的時間函數(shù)的棒形圖。在治療前測量基線(BL)。給動物單次口服PD 198306(3-30mg/kg)或pregabalin(30mg/kg)，并在治療后1小時再測定退縮閾。每天重復治療兩次，共進行兩天。結果以平均值±第1和第3次的四分值表示。*P＜0.01顯著不同于賦形劑治療的動物(Mann-Whitney t試驗；n＝6)。
圖4是表示使用von Frey發(fā)絲進行的以克計的引起爪退縮所需的力作為以天計的時間函數(shù)的棒形圖。在治療前測量基線(BL)。給動物單次鞘內(i.t.)施用PD 198306(1-30μg/10μl)或 pregabalin(100μg/10μl)，并在治療后30分鐘、1小時和2小時再測定退縮閾。結果以平均值±第1和第3次的四分值表示。*P＜0.05、***P＜0.001顯著不同于賦形劑治療的動物(Mann-Whitney t試驗；n＝7-9)。
圖5是表示使用von Frey發(fā)絲進行的以克計的引起爪退縮所需的力作為以天計的時間函數(shù)的棒形圖。在治療前測量基線(BL)。給動物單次鞘內(i.t.)施用PD 198306(1-30μg/10μl)或pregabalin(100μg/10μl)，并在治療后30分鐘、1小時和2小時再測定退縮閾。結果以平均值±第1和第3次的四分值表示。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001顯著不同于賦形劑治療的動物(Mann-Whitney t試驗；n＝6-8)。
圖6是表示使用von Frey發(fā)絲進行的以克計的引起爪退縮所需的力作為以天計的時間函數(shù)的棒形圖。給動物單次足底內(i.pl.)施用PD198306(3mg/100μl)或鞘內注射PD 198306(30μg/10μl)，并在治療后1小時再測定退縮閾。結果以平均值±第1和第3次的四分值表示。**P＜0.01顯著不同于賦形劑治療的動物(Mann-Whitney t試驗；n＝6-9)。
圖7是表示使用von Frey發(fā)絲進行的以克計的引起爪退縮所需的力作為以天計的時間函數(shù)的棒形圖。給動物單次足底內(i.pl.)施用PD198306(3mg/100μl)或鞘內注射PD 198306(30μg/10μl)，并在治療后1小時再測定退縮閾。結果以平均值±第1和第3次的四分值表示。**＜0.01顯著不同于賦形劑治療的動物(Mann-Whitney t試驗；n＝6)。
圖8是表示使用von Frey發(fā)絲進行的以克計的引起爪退縮所需的力的棒形圖。在治療前測量基線(BL)。給動物單次鞘內(i.t.)施用PD219622、PD 297447、PD 184352或PD 254552(30μg/10μl)或pregabalin(100μg/10μl)，并在治療后30分鐘、1小時和2小時再測定退縮閾。結果以平均值±第1和第3次的四分值表示。*P＜0.05、**P＜0.01、***P＜0.001顯著不同于賦形劑治療的動物(Mann-Whitney t試驗；n＝7-8)。
發(fā)明詳述本文公開的化合物是藥物活性的，例如，它們抑制MEK。MEK酶雙重特異性激酶，涉及例如免疫調節(jié)、炎性和增殖疾病例如癌和再狹窄。
增殖疾病是由細胞內信號系統(tǒng)缺陷、或某些蛋白的信號傳導機理引起的。缺陷包括信號級聯(lián)中的一種或多種信號蛋白的固有活性或細胞濃度的改變。細胞可以產(chǎn)生與其自身受體結合的生長因子，產(chǎn)生自分泌環(huán)，生長因子連續(xù)刺激增殖。細胞內信號蛋白的突變或過分表達會導致細胞中假的致有絲分裂信號。某些最常見的突變發(fā)生在編碼已知稱為Ras的蛋白的基因中，Ras蛋白是一種G-蛋白，當其與GTP結合時被活化，而當其與GDP結合時則滅活。當上述生長因子受體以及許多其他致有絲分裂受體被活化時，導致Ras由GDP-結合狀態(tài)轉化為GTP結合狀態(tài)。該信號對于大多數(shù)細胞類型增殖是絕對必要的。在該信號系統(tǒng)中，特別是在Ras-GTP復合物滅活中的缺陷在癌中是常見的，并且導致信號級聯(lián)低于被慢慢活化的Ras。
活化的Ras依次導致絲氨酸/蘇氨酸激酶級聯(lián)活化。已知需要活化Ras-GTP以使其自身活化的一組激酶是Raf族。它們依次活化MEK(例如MEK1和MEK2)，然后活化MAP激酶、ERK(ERK1和ERK2)。促細胞分裂劑引起的MAP激酶的活化看來是增殖必需的；該激酶的基本活化足以引起細胞轉化。下游Ras信號的阻滯，例如使用顯性負性Raf-1蛋白可以完全抑制致有絲分裂作用，不論是由細胞表面受體引起的、還是由生瘤Ras突變體引起的。盡管Ras本身不是蛋白激酶，但是它參與Raf和其它激酶的活化，多數(shù)可能是通過磷酸化作用機理。對于ME-1來說，一旦被活化，Raf和其它激酶在兩個緊鄰的絲氨酸殘基S218和S222上使MEK磷酸化，這是MEK作為激酶活化的先決條件。MEK依次在由單氨基酸分隔的酪氨酸y185和蘇氨酸殘基T183上使MAP激酶磷酸化。
該雙磷酸化作用使MAP激酶活化至少100倍。然后，活化的MAP激酶可以催化大量蛋白、包括幾種轉錄因子和其它激酶的磷酸化作用。對于靶蛋白，例如激酶、轉錄因子或另外的細胞蛋白，許多這些MAP激酶的磷酸化作用是致有絲分裂激活。除了Raf-1和MEKK之外，其它激酶活化MEK，并且MEK自身看來是信號整合激酶。當前的理解是MEK對MAP激酶的磷酸化高度專一。事實上，迄今為止，已經(jīng)證明只有MAP激酶，ERK是MEK的底物，并且MEK不是基于MAP激酶的磷酸化順序使肽磷酸化，或者，它甚至會使變性的MAP激酶磷酸化。MEK在MAP激酶磷酸化之前就與MAP激酶有密切的關系，這表明MAP激酶通過MEK的磷酸化可能需要這兩種蛋白之間有強的優(yōu)先相互作用。該需求和MEK不尋常的特異性均提示其作用機理與其它蛋白激酶具有足夠的區(qū)別，可以發(fā)現(xiàn)，MEK選擇性抑制劑可能通過變構機理、而非通過通常的封鎖ATP結合位點起作用。
在兩種神經(jīng)性疼痛動物模型中，通過用von Frey毛發(fā)評價靜止異常性疼痛，對MEK抑制劑PD 198306的作用進行研究。
口服PD 198306(3-30mg/kg)在坐骨神經(jīng)慢性縮窄性損傷(CCI)模型中沒有影響。但是在重復給藥(2天內給藥3次)后，它在糖尿病性神經(jīng)病模型(鏈佐星)中具有短暫的作用。這可能是由于在這些動物中因糖尿病引起的血腦屏障紊亂，從而使化合物產(chǎn)生中樞作用。在神經(jīng)性疼痛的鏈佐星和CCI模型中，鞘內施用PD 198306(1-30μg)均以劑量依賴的方式阻滯靜止異常性疼痛，最低有效劑量(MED)分別為3和10g。最高使用劑量(30μg)完全阻滯持續(xù)的靜止異常性疼痛長達1小時。以高出有效鞘內劑量(30μg/10μl)100倍的劑量足底內施用PD 198306(3mg/100μl)對任何一種神經(jīng)性疼痛模型的靜止異常性疼痛均沒有作用。這一發(fā)現(xiàn)證實了在系統(tǒng)給藥后缺乏可見的效果，并且提示了該化合物的中樞作用位點。
通過該研究，我們可以提出MEK抑制劑作為慢性疼痛潛在的新治療工具的應用。對未來腦滲透劑MEK抑制劑可能的副作用、特別是與記憶有關的副作用進行的研究指示了該類新化合物在治療疼痛中的治療窗口。A.術語下面對某些術語進行了定義，并且它們將用于全文中。
烷基包括具有自由價的脂族基團(即烴基或含有氫和碳原子的烴基結構)。烷基可以理解為包括直鏈和支鏈結構。其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2，3-二甲基丙基、己基、2，3-二甲基己基、1，1-二甲基戊基、庚基和辛基。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
烷基可以被1、2、3或多個獨立地選自下列基團的取代基取代鹵素(氟、氯、溴或碘)、羥基、氨基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)基和(雜環(huán)基)氧基。具體的實例包括氟甲基、羥乙基、2，3-二羥基乙基、(2-或3-呋喃基)甲基、環(huán)丙基甲基、芐氧基乙基、(3-吡啶基)甲基、(2-或3-呋喃基)甲基、(2-噻吩基)乙基、羥丙基、氨基環(huán)己基、2-二甲基氨基丁基、甲氧基甲基、N-吡啶基乙基、二乙基氨基乙基和環(huán)丁基甲基。
鏈烯基與烷基類似，不同的是具有至少一個雙鍵(兩個相鄰的sp2碳原子)。根據(jù)雙鍵的位置和取代基，如果可能的話，雙鍵的幾何構型可以是E或Z、順式或反式。類似地，鏈炔基具有至少一個三鍵(兩個相鄰的sp碳原子)。不飽和鏈烯基或鏈炔基可以分別具有一個或多個雙鍵或三鍵或其混合物；與烷基一樣，不飽和基團可以是直鏈或支鏈的，并且它們可以如上對烷基所述以及如在全文中舉例的那些被取代。鏈烯基、鏈炔基和其取代形式的實例包括順-2-丁烯基、反-2-丁烯基、3-丁炔基、3-苯基-2-丙炔基、3-(2’-氟苯基)-2-丙炔基、3-甲基-(5-苯基)-4-戊炔基、2-羥基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-丙烯基、4-羥基-3-丁炔基、3-(3-氟苯基)-2-丙炔基和2-甲基-2-丙烯基。在式(I)中，鏈烯基和鏈炔基可以是例如C2-4或C2-8，優(yōu)選C3-4或C3-8。
取代烴基更通常的形式包括羥基烷基、羥基鏈烯基、羥基鏈炔基、羥基環(huán)烷基、羥基芳基和帶有氨基-、鹵代-(例如氟-、氯-或溴-)、硝基-、烷基-、苯基-和環(huán)烷基-等前綴的相應基團，或者取代基的結合形式。因此，根據(jù)式(I)，取代的烷基包括羥基烷基、氨基烷基、硝基烷基、鹵代烷基、烷基烷基(支鏈烷基、例如甲基戊基)、(環(huán)烷基)烷基、苯基烷基、烷氧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、芳基烷基、芳氧烷基、芳烷氧基烷基、(雜環(huán)基)烷基和(雜環(huán)基)氧烷基。因此R1包括羥基烷基、羥基鏈烯基、羥基鏈炔基、羥基環(huán)烷基、羥基芳基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基鏈炔基、氨基環(huán)烷基、氨基芳基、烷基鏈烯基、(烷基芳基)烷基、(鹵代芳基)烷基和(羥基芳基)鏈炔基等。類似地，RA包括羥基烷基和氨基芳基，并且RB包括羥基烷基、氨基烷基和羥基烷基(雜環(huán)基)烷基。
雜環(huán)基包括、但不限于雜芳基，包括呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、1，3，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基及其非芳族相應物。雜環(huán)基的其他實例包括哌啶基、喹啉基、異噻唑基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、吡咯烷基、八氫吲哚基、八氫苯并硫代呋喃基和八氫苯并呋喃基。
選擇性MEK 1或MEK 2抑制劑是分別抑制MEK 1或MEK 2酶、而基本上不抑制其他酶例如MKK3、PKC、Cdk2A、磷酸化酶激酶、EGF和PDGF受體激酶和C-src的化合物。通常，選擇性MEK 1或MEK 2抑制劑對MEK 1或MEK 2的IC50值是對上述一種其他酶的IC50值的至少1/50。優(yōu)選的是，選擇性抑制劑的IC50值是一種或多種上述酶的IC50值的至少1/100，更優(yōu)選1/500，甚至更優(yōu)選1/1000、1/5000，或者小于一種或多種上述酶的IC50值。B.化合物本發(fā)明一方面提供了概述一節(jié)中式(I)化合物的用途。本發(fā)明的具體實施方式
包括式(I)化合物，其中(a)Q是式(i)；(b)R3是H或氟(c)R4是氟、氯或溴；(d)R10是H、甲基、氟或氯；(e)R11是甲基、氯、氟、硝基或氫；(f)R11是H；(g)R11是氟；(h)R10和R11中的每一個是氟；(i)R1是H、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、芐基、苯乙基、烯丙基、C3-5鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、(C3-5環(huán)烷基)C1-2烷基、(C3-5雜環(huán)基)C1-2烷基或(CH2)2-4NRCRD；(j)R1是H或(C3-4環(huán)烷基)C1-2烷基；(k)R2是H或甲基；(1)RA具有至少一個羥基取代基；(m)RA是H、甲基、乙基、異丁基、羥基乙基、苯基、2-哌啶-1-基-乙基、2，3-二羥基-丙基、3-[4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基]-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基或2-二乙基氨基-乙基；并且RR是H；或者其中RB是甲基并且RA是苯基；(n)W是NRARB或NR2NRARB；(o)W是NR2(CH2)2-4NRARB或O(CH2)2-3NRARB；(P)W是NR2OR1；(q)W是OR1；(r)Z是式(v)；或者(s)X1是NR8，并且R7是H；或者(t)其結合。在式(I)中，Z的值從左向右表示，或者圍繞Q的苯基環(huán)逆時針方向計算。
按照本發(fā)明的一個方面，式(I)化合物具有以下結構，其中Q是式(i)或(ii)；R3是H或氟；R4是氟、氯或溴；R10是H、甲基或氯；R11是氯、氟或氫；R1是H、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、芐基、苯乙基、烯丙基、C3-5鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、(C3-5環(huán)烷基)C1-2烷基、(C3-5雜環(huán)基)C1-2烷基或(CH2)2-4NRCRD；R1是H或(C3-4環(huán)烷基)C1-2烷基；R2是H或甲基；并且Z是式(v)或(vi)。該方面的一個具體實施方案是，X1是NR8。一個實例是7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1-[(2＇-嗎啉基)-乙基]2-(苯基)-苯并咪唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺。
本發(fā)明的一個具體實施方案還包括其中R10是H；R10是甲基或氯；并且其中R10是氯的化合物。在某些具體實施方案中，R7和R8一起不超過14個碳原子，-+除了RL、RM、RJ和RK之外。其實例包括其中R7和R8一起具有不超過13個碳原子；不超過7、8或10個碳原子；4-8個碳原子；1-10個碳原子；1-8個碳原子和不超過6個碳原子的化合物。
優(yōu)選的是，其中R1、R2、RA、RB、RC、RD、RE、RF、RI、XJ、RK、RL、RM、RG、RH、RN、RO和RP中的一個是鏈烯基或鏈炔基，其雙鍵或三鍵各自不與連接點相鄰。例如，其中W是NR2OR1，R2優(yōu)選為丙-2-炔基或丁-2或3-烯基，并且不優(yōu)選丙-1-炔基或丁-1-烯基。
下面列出了某些可以利用反應方案1、2、10和11合成的優(yōu)選的結構。游離酸、游離異羥肟酸和異羥肟酸環(huán)丙基甲酯分為同一組。例如，化合物1、11和21僅僅是″W″不同(如權利要求書中所定義)；化合物2、12和22是類似相關的。優(yōu)選的化合物還包括所列化合物的2-氯(代替2-甲基)類似物。
化合物的實例包括7-氟-6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(APK IC50＝47±17nM)；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噁二唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-2-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1-乙?；?苯并咪唑-5-甲酸；8-氟-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并三唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸羥基酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-5-甲酸羥基酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-甲酸羥基酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸羥基酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯并[1，2，5]噁二唑-5-甲酸羥基酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-2-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸羥基酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸羥基酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1-乙?；?苯并咪唑-5-甲酸羥基酰胺；8-氟-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸羥基酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并三唑-5-甲酸羥基酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噁二唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-2-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1-乙?；?苯并咪唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基酰胺；8-氟-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；和7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并三唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺。
下面列出了代表反應方案3-9的實施例。如上所述，游離酸、游離異羥肟酸和異羥肟酸環(huán)丙基甲酯分為同一組。例如，化合物31、45和59僅僅是″W″不同(如權利要求書中所定義)；化合物32、46和60是類似相關的。優(yōu)選的化合物還包括所列化合物的2-氯(代替2-甲基)類似物。
反應方案3-9化合物的實例包括4-氟-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-6-甲酸；4-氟-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-甲酸；5-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-6，7-二氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸；6，7-二氟-2-(2-羥基-乙基)-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸；6，7-二氟-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-4-甲酸；6，7-二氟-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-4-甲酸；7，8-二氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-5-甲酸；6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-8-硝基-喹喔啉-5-甲酸；5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-8-硝基-喹喔啉-6-甲酸；8-氯-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸；3-環(huán)丙基-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4，6-二甲酸4-二甲基酰胺；7-溴-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-5-甲酸；7-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-苯并噻唑-6-甲酸；7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯并噁唑-6-甲酸；4-氟-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-6-甲酸羥基酰胺；4-氟-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-甲酸羥基酰胺；5-(2-氯-4-碘苯基氨基)-6，7-二氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸羥基酰胺；6，7-二氟-2-(2-羥基-乙基)-5-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸羥基酰胺；6，7-二氟-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-4-甲酸羥基酰胺；6，7-二氟-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-4-甲酸羥基酰胺；7，8-二氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)喹喔啉-5-甲酸羥基酰胺；6-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-8-硝基-喹喔啉-5-甲酸羥基酰胺；5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-8-硝基-喹喔啉-6-甲酸羥基酰胺；8-氯-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸羥基酰胺；3-環(huán)丙基-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4，6-二甲酸4-二甲基酰胺6-羥基酰胺；7-溴-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-5-甲酸羥基酰胺；7-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-苯并噻唑-6-甲酸羥基酰胺；7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯并噁唑-6-甲酸羥基酰胺；4-氟-5-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯并噻唑-6-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；4-氟-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；5-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-6，7-二氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；6，7-二氟-2-(2-羥基-乙基)-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；6，7-二氟-5-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯并噁唑-4-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；6，7-二氟-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-4-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；7，8-二氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)喹喔啉-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-8-硝基-喹喔啉-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基酰胺；5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-8-硝基-喹喔啉-6-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；8-氯-5-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；3-環(huán)丙基-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4，6-二甲酸4-二甲基酰胺環(huán)丙基甲氧基-酰胺；7-溴-4-(4-碘-2-甲基苯基氨基)-苯并噁唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；7-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-4-氟-苯并噻唑-6-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；和7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-4-硝基-苯并噁唑-6-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺。C.合成可以按照下列7種反應方案或其變化的形式合成所公開的化合物。這些合成策略在下面的實施例1-22中將進一步舉例說明。
反應方案1
反應方案2
反應方案3
反應方案4
反應方案5
反應方案6
反應方案7
反應方案8
反應方案9
反應方案10
反應方案11 D.用途如概述一節(jié)中所述，所公開的組合物適用于與慢性疼痛包括神經(jīng)性疼痛有關的疾病或病癥、以及由MEK級聯(lián)控制的疾病或病癥的預防和治療性治療。例如，在一個具體實施方案中，所公開的方法涉及手術后疼痛、幻肢疼痛、灼痛、痛風、三叉神經(jīng)痛、急性皰疹和帶狀皰疹感染后痛、糖尿病性神經(jīng)病、血管、神經(jīng)從抽出術、神經(jīng)瘤、結節(jié)性脈管炎、擠壓傷、縮窄性損傷、組織損傷、手術后疼痛、關節(jié)炎疼痛或截肢。
例如，局部損傷可以通過局部給藥治療。慢性疼痛影響整個身體，例如糖尿病性神經(jīng)病可以通過系統(tǒng)給藥(注射或口服)所公開的組合物進行治療。對身體下部慢性疼痛(例如手術后疼痛)的治療可以經(jīng)中樞給藥，例如硬膜外給藥。制劑和給藥方法可以包括使用一種以上的MEK抑制劑，或者將MEK抑制劑與其他藥物例如抗炎藥、止痛劑、肌肉松弛劑或抗感染藥組合使用。優(yōu)選的給藥途徑是經(jīng)口、鞘內或硬膜外、皮下、靜脈內、肌內給藥，并且對于非人哺乳動物足底內給藥，優(yōu)選硬膜外給藥。
1.劑量按照已知方法，考慮例如年齡、體重、健康狀況、需治療的疼痛類型和其他藥物治療的存在等因素，本領域專業(yè)人員將能夠確定給患者施用的適當劑量。通常，有效量為0.1-1000mg/kg/天，優(yōu)選1-300mg/kg體重，并且對于正常體重的成年患者，日劑量為10-5000mg。按照所公開的方法，可以施用100mg、200mg、300mg或400mg的市售膠囊或其他制劑(例如液體和包膜片劑)。
2.制劑單位劑型包括片劑、膠囊、小丸、粉末、顆粒、水和非水口服溶液和懸浮液、以及非腸道溶液，它們包裝在可再分為單個劑量的容器中。單位劑型還可用于各種給藥方法，包括控釋制劑例如皮下植入物。給藥方法包括口服、直腸、非腸道(靜脈內、肌內、皮下)、腦池內、陰道內、腹膜內、膀胱內、局部(滴劑、粉末、軟膏、凝膠或乳膏)以及吸入(頰或鼻噴霧)。
非腸道制劑包括可藥用水或非水溶液、分散體、懸浮液、乳液和制備這些制劑的無菌粉末。載體的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和可注射有機酯例如油酸乙酯?？梢允褂冒吕缏蚜字?、表面活性劑保持流動性，或者保持適當?shù)牧６?。固體劑型的載體包括(a)填充劑或增量劑，(b)粘合劑，(c)濕潤劑，(d)崩解劑，(e)溶液阻滯劑，(f)吸收促進劑，(g)吸附劑(adsorbants)，(h)潤滑劑，(i)緩沖劑，和(j)推進劑。
組合物還可以含有輔劑例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑；抗菌劑例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚和山梨酸；等滲劑例如糖或氯化鈉；吸收延遲劑例如單硬脂酸鋁和明膠；以及吸收促進劑。
3.有關的化合物本發(fā)明提供了所公開的化合物以及與所公開化合物密切相關的可藥用形式，例如鹽、酯、酰胺、水合物或其溶劑化物；掩蔽的或保護的形式；和外消旋混合物，或對映異構純或旋光純的形式。
可藥用鹽、酯和酰胺包括羧酸鹽(例如C1-8烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、或非芳族雜環(huán))，氨基酸加成鹽、酯和酰胺，它們具有合理的有益/危險比、藥物有效性，并適于與患者組織接觸、而沒有不適當?shù)亩拘?、刺激性或變應性反應。典型的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、lactiobionate和月桂基磺酸鹽。這些鹽包括堿金屬和堿土金屬陽離子例如鈉、鉀、鈣、和鎂，以及無毒銨、季銨和胺陽離子例如四甲基銨、甲胺、三甲胺和乙胺。參見例如S.M.Berge等，″Pharmaceutical Salts，″J.Pharm.Sci.，1977，661-19，該文獻結合在本文中作為參考。典型的本發(fā)明可藥用酰胺包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的酰胺。仲胺包括含有至少一個氮原子和任選包含1-2個其他雜原子的5-或6-元雜環(huán)或雜芳環(huán)部分。優(yōu)選的酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。典型的本發(fā)明的可藥用酯包括C1-7烷基、C5-7環(huán)烷基、苯基和苯基(C1-6)烷基酯。優(yōu)選的酯包括甲酯。
本發(fā)明還包括具有一個或多個被保護基掩蔽的官能團(例如羥基、氨基或羧基)的所公開化合物。其中一些被掩蔽或保護的化合物是可藥用的；其他的將適于作為中間體。本文公開的合成中間體和方法及其較小的改變也包括在本發(fā)明范圍內。羥基保護基羥基保護基包括醚、酯，用于保護1，2-和1，3-二醇的基團。醚保護基包括甲基、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的芐基醚、甲硅烷基醚以及將甲硅烷基醚轉化為其他官能團。
取代的甲基醚取代的甲基醚包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對乙氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯-乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫-吡喃基、四氫噻喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、4-甲氧基四氫噻喃基、S，S-二氧基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二氧六環(huán)-2-基、四氫呋喃基、四氫噻吩基(thiofuranyl)和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-ethanobenzofuran-2-基。
取代的乙基醚取代的乙基醚包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氫硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和芐基。
取代的芐基醚取代的芐基醚包括對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對鹵代芐基、2，6-二氯芐基、對氰基芐基、對苯基芐基、2-和4-甲基吡啶基、3-甲基-2-甲基吡啶基N氧、二苯基甲基、p，p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基-甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三-(對甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯乙酰氧基)苯基二苯基甲基、4，4’，4″-三(4，5-二氯苯二甲酰亞氨基苯基)甲基、4，4’，4″-三(乙酰丙酰氧苯基)甲基、4，4’，4″-三(苯甲酰氧苯基)甲基、3-咪唑-1-基甲基)二(4’，4″-二甲氧基苯基)-甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)占噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫雜環(huán)戊烷-2-基和苯并異噻唑基S，S-二氧基。
甲硅烷基醚甲硅烷基醚包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三對二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。酯酯保護基包括酯、碳酸酯，幫助裂解的酯、混合酯和磺酸酯。
酯保護的酯的實例包括富馬酸酯、苯甲?；获R酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、酸氯苯氧基乙酸酯、對P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸鹽(乙酰丙酸酯)、4,4-(亞乙基二硫)戊酸酯、新戊酸酯、金剛烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯和2，4，6-三甲基苯甲酸酯(間三甲基苯甲酸酯)。
碳酸酯碳酸酯包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺?；?乙基、2-(三苯基磷基)乙基、異丁基、乙烯基、烯丙基、對硝基苯基、芐基、對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、S-芐基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基和甲基二硫代碳酸酯。
幫助裂解的酯幫助裂解的保護基的實例包括2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基-丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲?；交撬狨?、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
混合酯除了上述各類酯之外，混合酯包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(甲基丁烯酸酯)、鄰-(甲氧羰基)苯甲酸酯、對-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N’，N’-四甲基phosphorodiamidate、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基酯和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯保護的硫酸酯包括硫酸酯、甲磺酸酯、芐基磺酸酯和甲苯磺酸酯。保護1.2-和1.3-二醇的基團保護1，2-和1，3-二醇的基團包括環(huán)縮醛和酮縮醇、環(huán)原酸酯和甲硅烷基衍生物。
環(huán)縮醛和酮縮醇環(huán)縮醛和酮縮醇包括亞甲基、亞乙基、1-叔丁基亞乙基、1-苯基亞乙基、(4-甲氧基苯基)亞乙基、2，2，2-三氯亞乙基、acetonide(亞異丙基)、環(huán)亞戊基、環(huán)亞己基、環(huán)亞庚基、亞芐基、對甲氧基亞芐基、2，4-二甲氧基亞芐基、3，4-二甲氧基亞芐基和2-硝基亞芐基。
環(huán)原酸酯環(huán)原酸酯包括甲氧基亞甲基、乙氧基亞甲基、二甲氧基亞甲基、1-甲氧基亞乙基、1-乙氧基亞乙基、1，2-二甲氧基亞乙基、α-甲氧基亞芐基、1-(N，N-二甲基氨基)亞乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亞芐基衍生物和2-氧雜環(huán)亞戊基。羧基保護基酯酯保護基包括酯、取代的甲基酯、2-取代的乙基酯、取代的芐基酯、甲硅烷基酯、活化酯、混合衍生物和甲錫烷基酯。
取代的甲基酯取代的甲基酯包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基、芐氧基甲基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、甲酰氨基甲基和N-苯二甲酰亞氨基甲基。
2-取代的乙基酯2-取代的乙基酯包括2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、α-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(對硝基苯基亞磺酰)-乙基、2-(對甲苯磺酰)乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁基-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、對(甲基巰基)-苯基和芐基。
取代的芐基酯取代的芐基酯包括三苯基甲基、二苯基甲基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并環(huán)庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-鉻酰甲基、2，4，6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、2，6-二甲氧基芐基、4-(甲基亞磺酰基)芐基、4-硫芐基、胡椒基和4-P-芐基。
甲硅烷基酯甲硅烷基酯包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二叔丁基甲基甲硅烷基。
混合衍生物混合衍生物包括噁唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊環(huán)、原酸酯、苯基和五氨基鈷(III)配合物。
甲錫烷基酯甲錫烷基酯的實例包括三乙基甲錫烷基和三正丁基甲錫烷基。酰胺和酰肼酰胺包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氫菲啶基、鄰硝基N-酰苯胺、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氫喹啉基和對-P-苯磺酰胺。酰肼包括N-苯基、N，N’-二異丙基和其他二-烷基酰肼。氨基保護基氨基甲酸酯氨基甲酸酯包括氨基甲酸酯、取代的乙基、幫助裂解的基團、光裂解基團、脲類衍生物和混合氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯氨基甲酸酯包括甲基和乙基、9-芴基甲基、9-(2-硫)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧-10，10，10、10-四氫-噻噸基(thioxanthyl))]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。
取代的乙基取代的乙基保護基包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-鹵代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基、2-(N，N-環(huán)(icyclo)己基甲酰氨基)-乙基、叔丁基、1-金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基(connamyl)、4-硝基肉桂基、喹啉基、N-羥基哌啶基、烷基二硫基、芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、對溴芐基、對氯芐基、2，4二氯芐基、4-甲基亞硫酰基芐基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。
幫助裂解的基團通過幫助裂解保護的基團包括2-甲硫基乙基、2-甲基磺?；一?、2-(對甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲基噻吩基、2，4-二甲基-噻吩基、2-磷基乙基、2-三苯基磷基異丙基、1，1-二甲基-2氰基乙基、間氯-對-酰氧基芐基、對(二羥基硼烷基)芐基、5-苯并異噁唑基-甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光裂解光裂解方法使用的基團是例如間硝基苯基、3，5-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、3，4-二甲氧基-6-硝基芐基和苯基(鄰硝基苯基)甲基。
脲類衍生物脲類衍生物的實例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’-對甲苯磺酰氨基羰基和N’-苯基氨基硫代羰基。
混合氨基甲酸酯除上述基團之外，混合氨基甲酸酯包括叔戊基、S-芐基硫代氨基甲酸酯、對氰基芐基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基甲基、對癸氧基-芐基、二異丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、鄰-(N，N-二甲基-甲酰氨基)-芐基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二甲基-丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘乙基、異冰片基、異丁基、異煙酰(isonicotinyl)、對-(p’-甲氧基苯基-偶氮)芐基、1-甲基環(huán)丁基、1-甲基環(huán)己基、1-甲基-1-環(huán)丙基-甲基、1-甲基-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(對-henyl偶氮苯基)-乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、對(苯基偶氮)芐基、2，4，6-三叔丁基苯基、4-(三甲基銨)芐基和2，4，6-三甲基芐基。酰胺酰胺酰胺包括N-甲酰基、N-乙?；-氯乙?；?、N-三氯乙?；-三氟乙?；?、N-苯基乙?；?、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲?；?picolinoyl)、N-吡啶基-甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰衍生物、N-苯甲?；蚇-對苯基苯甲酰基。
幫助裂解的基團幫助裂解的基團包括N-鄰硝基苯基乙?；-鄰硝基苯氧基乙?；?、N-乙酰乙酰基、(N’-二硫芐氧羰基氨基)乙?；?、N-3-(對羥基苯基)丙酰基、N-3-(鄰硝基苯基)丙?；-2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；-2-甲基-2-(鄰苯基偶氮苯氧基)丙?；?、N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-鄰硝基肉桂酰基、N-乙酰基蛋氨酸衍生物、N-鄰硝基苯甲酰基、N-鄰(苯甲酰氧基甲基)苯甲?；?，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。
環(huán)亞胺衍生物環(huán)亞胺衍生物包括N-鄰苯二甲酰亞胺、N-二硫雜琥珀?；?、N-2，3-二苯基-馬來?；-2、5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮雜環(huán)戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮、5-取代的1，3-二芐基-1，3，5-三氮雜環(huán)己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-羥基吡啶基。特殊的-NH保護基-NH保護基包括N-烷基和N-芳基胺、亞胺衍生物、烯胺衍生物和N-雜原子衍生物(例如N-金屬、N-N、N-P、N-Si和N-S)、N-亞磺?；蚇-磺?；?。
N-烷基和N-芳基胺N-烷基和N-芳基胺包括N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-異丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季銨鹽、N-芐基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并環(huán)庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亞甲基、N-二茂鐵基甲基和N-2-吡啶甲基胺N’-氧化物。
亞胺衍生物亞胺衍生物包括N-1，1-二甲硫基亞甲基、N-亞芐基、N-對甲氧基亞芐基、N-二苯基亞甲基、N-[(2-吡啶基)基]亞甲基、N-(N’，N’-二甲基氨基亞甲基)、N，N’-亞異丙基、N-對硝基亞芐基、N-亞水楊基、N-5-氯亞水楊基、N-(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基和N-環(huán)亞己基。
烯胺衍生物烯胺衍生物的實例是N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基)。
N-雜原子衍生物N-金屬衍生物包括N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸(borinic acid)衍生物、N-[苯基(五羰基鉻-或-鎢)]和N-銅或N-鋅螯合物。N-N衍生物的實例包括N-硝基、N-亞硝基和N-氧化物。N-P衍生物的實例包括N-二苯基氧膦基、N-二甲硫基氧膦基、N-二苯基硫氧膦基、N-二烷基磷?；?、N-二芐基磷?；蚇-二苯基磷?；?。N-亞磺?；苌锏膶嵗∟-苯亞磺?；?、N-鄰硝基苯亞磺?；?、N-2，4-二硝基苯亞磺?；-五氯苯亞磺?；?、N-2-硝基-4-甲氧基-苯亞磺?；?、N-三苯基甲基亞磺?；蚇-3-硝吡啶亞磺?；-磺?；苌锇∟-對甲苯磺酰基、N-苯磺?；?、N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺?；?、N-2，4，6-三甲氧基苯磺?；?、N-2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺?；?、N-五甲基苯磺?；?、N-2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺?；?、N-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基苯磺?；?、N-2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基、N-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氫吡喃-6-磺?；?、N-甲磺?；?、N-三甲基甲硅烷基乙磺?；-9-蒽磺?；?、N-4-(4’，8’-二甲氧基萘基甲基)-苯磺酰基、N-芐基磺酰基、N-三氟甲基磺?；蚇-苯甲酰甲基磺?；?。
掩蔽的或保護的所公開化合物可以是前藥、在體內經(jīng)代謝或轉化產(chǎn)生所公開化合物的化合物，例如在代謝過程中瞬變的化合物。該轉化可以是由于與體液例如血液接觸，或者由于酸的作用，或者由于肝、腸胃或其他酶的作用而導致的水解或氧化。
在下面的實施例中將對本發(fā)明的其他特征作進一步描述。E.實施例生物學實施例實施例1PD 198306對鏈佐星引起的靜止異常性疼痛的影響動物將得自Bantin and Kingman (Hull，U.K.)的雄性Sprague Dawley大鼠(250-300g)分為每3只一組飼養(yǎng)。所有的動物均處于12小時明/暗循環(huán)(在早晨700開始光照)，自由取食和飲水。所有試驗均在觀察者對藥物治療不知情的情況下進行。在大鼠中產(chǎn)生糖尿病如上所述(Courteix等，1993)，通過腹膜內注射鏈佐星(50mg/kg)引起糖尿病。評價靜止異常性疼痛使用Semmes-Weinstein von Frey毛發(fā)(Stoelting，Illinois，U.S.A.)測定機械過敏。將動物置于底部為金屬絲網(wǎng)眼的籠子中，使其爪子可以接觸到下面。在開始試驗之前使動物習慣于這種環(huán)境。通過用von Frey毛發(fā)以向上的力(0.7，1.2，1.5，2，3.6，5.5，8.5，11.8，15.1和29g)觸摸動物右后爪的足底表面最多6秒，測定機械過敏。一旦產(chǎn)生退縮反應，則用下一個向下的von Frey毛發(fā)開始對該爪進行試驗，直至不再發(fā)生反應。29g的最高力使爪抬高并引起反應，因此表現(xiàn)出截斷點(point)。以爪退縮閾(PWT)記錄引起反應所需力的最低量，以克表示。藥物PD 198306[N-環(huán)丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺]和CI-1008(pregabalin)由Parke-Davis(Ann Arbor，MI，USA)合成。將PD 198306懸浮在cremophor∶乙醇∶水(1∶1∶8)載體中。將Pregabalin溶解在水中。兩種化合物均通過口服給藥。將鏈佐星(Aldrich，UK)溶解在0.9％w/v NaCl中并通過腹膜內注射給藥。藥物的給藥量為1ml/kg。統(tǒng)計對于非參數(shù)結果，當Mann-Whitney’s t檢驗有顯著性時，使用Kruskall-Wallis ANOVA對靜止異常性疼痛數(shù)據(jù)進行分析。試驗方案在口服PD 198306(30mg/kg，p.o.)、賦形劑(cremophor∶乙醇∶水，1∶1∶8)或pregabalin(30mg/kg，p.o.)(試驗)之前(基線，BL)和之后1小時，使用von Frey毛發(fā)對靜止異常性疼痛進行評價。在第二天在早晨和下午再給動物口服同樣的化合物。僅僅在下午給藥前和給藥后1小時評價靜止異常性疼痛，以使動物對試驗條件的習慣化減到最少。用pregabalin治療的動物在早晨給藥時飲水，以避免對該化合物反復給藥產(chǎn)生可能的耐藥性。第1天 第2天早晨 PD 198306水賦形劑下午 BL 下午 BLPD 198306 PD 198306PregabalinPregabalin賦形劑賦形劑試驗 試驗結果單次口服pregabalin(30mg/kg，p.o.)在給藥后1小時顯著阻滯了鏈佐星引起的靜止異常性疼痛。相反，單次口服PD 198306(30mg/kg，p.o)在給藥后1小時對鏈佐星引起的靜止異常性疼痛沒有影響(如下)。但是在第2天再口服兩次該化合物后，它在第3次給藥后1小時明顯阻滯了鏈佐星引起的靜止異常性疼痛。該作用第二天即消失(見圖1)。
實施例2材料與方法動物將得自Charles River(Margate，U.K.)的雄性Sprague Dawley大鼠(250-300g)分為每3-6只一組飼養(yǎng)。所有的動物均處于12小時明/暗循環(huán)(在早晨700開始光照)，自由取食和飲水。所有試驗均在觀察者對藥物治療不知情的情況下進行。
如上所述(Courteix等，1993)，通過腹膜內注射鏈佐星(50mg/kg)引起糖尿病。在大鼠中產(chǎn)生慢性縮窄性損傷在手術過程中，借助鼻錐體，使用2％異氟烷(1∶4 O2/N2O混合物)使動物保持麻醉。如前面Bennett和Xie(1988)所述將坐骨神經(jīng)結扎。在該操作過程中將動物置于恒溫的毯子上。手術準備完畢后，通過穿過肱二頭肌的鈍解剖，將普通坐骨神經(jīng)暴露在股中間。在接近坐骨三根分岔部，從粘附的組織上游離出約7mm神經(jīng)，并以約1mm的間隔將4根結扎線(4-0絲線)寬松地系在其周圍。逐層關閉切口，并用抗菌素局部治療創(chuàng)口。鞘內注射在簡單的異氟烷麻醉下，暴露出大鼠的脊柱，用100μl Hamilton注射器經(jīng)鞘內注射10μl PD 198306和pregabalin。使用10mm長的27號針在5-6節(jié)腰椎部分注射到鞘隙內。如果尾部有輕彈的反應則可以判斷穿透術是成功的。用自動夾子(autoclip)將創(chuàng)口密封，并且在注射后2-3分鐘大鼠完全醒來。評價靜止異常性疼痛使用Semmes-Weinstein von Frey毛發(fā)(Stoelting，Illinois，U.S.A.)測定機械過敏。將動物置于底部為金屬絲網(wǎng)眼的籠子中，使其爪子可以接觸到下面。在開始試驗之前使動物習慣于這種環(huán)境。通過用von Frey毛發(fā)以向上的力(0.7，1.2，1.5，2，3.6，5.5，8.5，11.8，15.1和29g)觸摸動物右后爪的足底表面最多6秒，測定機械過敏。一旦產(chǎn)生退縮反應，則用下一個向下的von Frey毛發(fā)開始對該爪進行試驗，直至不再發(fā)生反應。29g的最高力使爪抬高并引起反應，因此表現(xiàn)出截斷點(point)。以爪退縮閾(PWT)記錄引起反應所需力的最低量，以克表示。試驗方案在鞘內或足底內注射PD 198306(1-30μg，i.t.)、賦形劑(cremophor∶乙醇∶水，1∶1∶8)或pregabalin(10μg，i.t.)之前(基線，BL)和之后0.5小時、1小時和2小時，使用von Frey毛發(fā)對靜止異常性疼痛進行評價。對于口服試驗，口服PD 198306(3-30mg/kg，p.o.)、賦形劑(cremophor∶乙醇∶水，1∶1∶8)或pregabalin(30mg/kg，p.o.)之前(基線，BL)和之后1小時，使用von Frey毛發(fā)對靜止異常性疼痛進行評價。在第二天在早晨和下午再給動物施用同樣的化合物。在早晨給藥前和給藥后1小時評價靜止異常性疼痛。對于鏈佐星治療動物，在下午給藥前、給藥后1小時、2小時和3小時評價靜止異常性疼痛。CCI治療動物則在給藥前、給藥后1小時和2小時評價靜止異常性疼痛。使用的藥物PD 198306和pregabalin由Parke-Davis(Ann Arbor，MI，USA)合成。將PD 198306懸浮在cremophor∶乙醇∶水(1∶1∶8)載體中。將Pregabalin溶解在水中。兩種化合物均通過口服、鞘內或足底內，分別以1mg/kg、10μl和100μl的量給藥。將鏈佐星(Aldrich，UK)溶解在0.9％w/v NaCl中并通過腹膜內注射給藥，藥物的給藥量為1ml/kg。統(tǒng)計對于非參數(shù)結果，當Mann-Whitney’s t檢驗對賦形劑組有顯著性時，使用Kruskall-Wallis ANOVA對數(shù)據(jù)進行分析。結果1.系統(tǒng)給藥后PD 198306對靜止異常性疼痛的影響1.1. PD198306對鏈佐星引起的靜止異常性疼痛的影響單次施用pregabalin(30mg/kg，p.o.)在給藥后1小時顯著阻滯了鏈佐星引起的靜止異常性疼痛。相反，單次口服PD 198306(3-30mg/kg，p.o)在給藥后1小時對鏈佐星引起的靜止異常性疼痛沒有影響(如下)。但是在第2天再兩次施用該化合物后，PD 198306(30mg/kg)在第3次給藥后2小時明顯阻滯了鏈佐星引起的靜止異常性疼痛(圖2)。1.2. PD198306對CCI引起的靜止異常性疼痛的影響單次施用pregabalin(30mg/kg，p.o.)在給藥后1小時顯著阻滯了CCI引起的靜止異常性疼痛。相反，單次或多次施用PD 198306(3-30mg/kg，p.o)對CCI引起的靜止異常性疼痛均沒有作用(圖3)。2.鞘內給藥后PD 198306對靜止異常性疼痛的影響鞘內注射PD198306(1-30μg)無論是對鏈佐星(圖4)或是CCI動物(圖5)，均以劑量依賴的方式阻滯了持續(xù)的靜止異常性疼痛，其MED值分別是3和10μg。這種抗異常性疼痛的作用持續(xù)1小時。3.足底內給藥后PD 198306對靜止異常性疼痛的影響在兩種神經(jīng)性疼痛模型中，鞘內施用PD 198306(30μg)均明顯阻滯了靜止異常性疼痛(圖6和7)。相反，以100倍高的劑量(3mg/100μl)直接對爪單次施用PD 198306對鏈佐星(圖6)或CCI引起的靜止異常性疼痛(圖7)均沒有作用。參照文獻Bennett GJ，Xie Y-K.A peripheral mononeuropathy in rat thatproduces disorders of pain sensation like those seen in man.Pain1988；3387-107。Courteix C，Eschalier A and Lavarenne J.Streptozocin-induced ratsbehavioural evidence for a model of慢性疼痛.Pain 1993；5381-8。
實施例3其他MEK抑制劑在大鼠神經(jīng)性疼痛模型中的作用概述在大鼠CCI神經(jīng)性疼痛模型中，通過使用von Frey毛發(fā)評價靜止異常性疼痛，對幾種具有不同結合親合力的MEK抑制劑的作用進行研究。鞘內施用PD219622或PD297447(30μg)對異常性疼痛沒有顯著影響。這種作用的缺乏反映出化合物的低親合力或溶解度。但是，鞘內施用可能具有更高親合力的PD 254552或PD 184352(30μg)阻滯了CCI動物持續(xù)的靜止異常性疼痛。這種抗異常性疼痛的作用僅僅在注射后30分鐘明顯，因此短于pregabalin(100μg)的作用時間。其作用的大小類似于30μg PD184352和100μg pregabalin。由此研究可以推斷，當鞘內給藥時，MEK抑制劑對CCI誘導的神經(jīng)病大鼠產(chǎn)生抗異常性疼痛的作用，并且這種抗異常性疼痛的作用與化合物的親合力有關。
動物和在大鼠中產(chǎn)生慢性縮窄性損傷的方法、注射的試驗化合物以及對靜止異常性疼痛的評價如上對實施例2所述。PD219622、PD297447、PD184352、PD254552和pregabalin均鞘內給藥，所有PD化合物的給藥量是30μg，pregabalin的劑量是100μg。在鞘內施用化合物之前(基線，BL)和之后0.5小時、1小時和2小時，用von Frey毛發(fā)評價靜止異常性疼痛。使用的藥物PD297447、PD219622、PD254552、PD 184352(CI-1040)和pregabalin由Parke-Davis(Ann Arbor，MI，USA)合成。將PD297447、PD219622、PD254552和PD184352懸浮在cremophor∶乙醇∶水(1∶1∶8)載體中。將Pregabalin溶解在水中。所有化合物均以10μl的量經(jīng)鞘內給藥。統(tǒng)計對于非參數(shù)結果，當Mann-Whitney’s t檢驗對賦形劑組有顯著性時，使用Kruskall-Wallis ANOVA對靜止異常性疼痛數(shù)據(jù)進行分析。結果鞘內施用PD297447或PD219622(30μg)對異常性疼痛沒有顯著影響。這種作用的缺乏反映出化合物的低親合力(分別是965nM和100nM)。但是，鞘內施用PD 184352或PD 254552(30μg)阻滯了CCI動物持續(xù)的靜止異常性疼痛(見圖8)。這些化合物具有較高的親合力(分別為2和5nM)。這種抗異常性疼痛的作用僅僅在注射后30分鐘明顯，因此短于pregabalin(100μg)的作用時間。其作用的大小類似于30μg PD 184352和100μgpregabalin。
該結果表明，當鞘內給藥時，MEK抑制劑對CCI誘導的神經(jīng)病大鼠產(chǎn)生抗異常性疼痛的作用，并且這種抗異常性疼痛的作用與化合物的親合力有關。
化學實施例實施例17-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(PD 205293)的制備(APK IC50＝14nM；結腸26細胞，IC50＝＞10微摩爾)步驟a5-硝基-2，3，4-三氟苯甲酸的制備往輕微攪拌的濃硫酸(50ml)加入發(fā)煙硝酸(3.4ml，0.076mol)。直接加入固體2，3，4-三氟苯甲酸(10.00g，0.05565mol)。攪拌45分鐘后，該反應混合物成為橙色的均勻溶液，然后傾入冷水(400ml)中。所得水懸浮液用乙醚萃取三次(3×200ml)。合并的萃取液用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到12.30g暗淺黃色固體。在氯仿(50ml)中重結晶，得到9.54g淺黃色微晶產(chǎn)物；產(chǎn)率78％；m.p.；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ14.29(broad s，1H)，8.43-8.38(m，1H)；13C-NMR(100MHz；DMSO)δ162.41，154.24(dd，JC-F＝270.1，10.7Hz)，148.35(dd，JC-F＝267.0，9.2Hz)，141.23(dt，JC-F＝253.4Hz)，133.95，123.30(d，JC- F＝2.2Hz)，116.92(dd，JC-F＝18.2，3.8Hz)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-120.50 to-120.63(m)，-131.133 to-131.27(m)，-153.63 to-153.74(m).步驟b4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸將固體5-硝基-2，3，-三氟苯甲酸(0.75g，0.00339mol)溶于濃氫氧化銨(25ml)中立即得到黃色溶液。五分鐘內開始形成沉淀，之后用濃鹽酸水溶液將該混合物酸化到pH 0?？焖傩纬牲S色沉淀。將該混合物加熱至沸騰并趁熱過濾。該黃色固體用10％鹽酸水溶液洗滌，抽吸干燥，得到0.47g黃色粉末；產(chǎn)率64％；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ13.32(s，1H)，8.36(d，1H，J＝7.6Hz)，7.98(s，2H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-128.69 to-128.76(m)，-153.60(d).步驟c4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯的制備將氯化氫氣溶于無水甲醇(30ml)中直至溶液溫熱。將固體4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸(0.47g；0.00215mol)溶于該溶液中，在氮氣氛下和劇烈攪拌下，使該反應混合物回流23小時。放置使反應混合物緩慢冷卻。形成黃色沉淀，真空過濾收集并抽吸干燥，得到0.35g黃色微絲狀產(chǎn)物；產(chǎn)率70％；m.p.183.5-184℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ8.36(dd，1H，J＝7.3，1.7Hz)，8.06(s，2H)，3.78(s，3H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-128.85 to-128.92(m)，-153.29(d)；MS(APCI-)231(M-1，100)；IR(KBr)3433，3322，1700，1650，1549，1343，1285cm-1；分析.計算值/實測值C8H6F2N2O4C，41.39/41.40；H.2.61/2.50；N.12步驟d4-氨基-3-氟-2-(2-甲基-苯基氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯的制備將固體4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(0.087g，3.7×10-4mol)溶于鄰甲苯胺(3ml，0.028mol)中。在氮氣氛下，將該反應混合物在200℃下攪拌35分鐘。然后將該混合物分配到乙醚(150ml)和10％鹽酸水溶液(150ml)中。乙醚相用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮為固體粗品。將該粗產(chǎn)物溶于5ml二氯甲烷并濾過快速硅膠短柱。用二氯甲烷洗脫，得到0.0953g黃色固體；產(chǎn)率81％；m.p.164-168℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ9.20(s，1H)，8.52(d，1H，J＝1.7Hz)，7.57(s，2H)，7.19(d，1H，J＝7.3Hz)，7.12-7.08(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.95-6.91(m，1H)，3.78(s，3H)，2.21(s，3H)；19F-NMR(376 MHz；DMSO)δ-141.13(s)；MS(APCI+)320(M+1，100)；(APCI-)318(M-1，100)；IR(KBr)3467，3346，1690，1305cm-1；C15H14FN3O4·0.21H2O的元素分析計算/實測值C，55.77/55.97；H，4.50/4.55；N，13.01/12.61；F，5.88/5.95。步驟e4，5-二氨基-3-氟-2-(2-甲基苯基氨基)苯甲酸甲酯在30.2℃下，往振蕩容器中的4-氨基-3-氟-2-(2-甲基-苯基氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(2.52g，0.00789mol)、四氫呋喃(50ml)、甲醇(50ml)和洗滌過的阮內鎳(0.5g)組成的混合物中施加4小時48分鐘的48.6psi氫氣。將該混合物過濾，濾液真空濃縮，得到2.20g鮭魚色非晶固體；產(chǎn)率96％；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ7.84(s，1H)，7.04(d，1H，J＝7.1Hz)，6.98(d，1H，J＝1.2Hz)，6.95-6.91(m，1H)，6.68-6.64(m，1H)，6.40-6.36(m，1H)，5.39(s，2H)，4.73(s，2H)，3.66(s，3H)，2.21(s，3H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-139.66(s).步驟f7-氟-6-(2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯將4，5-二氨基-3-氟-2-(2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸甲酯(1.78g，0.00615mol)的甲酸(Aldrich，95-97％，100ml，2.5mol)溶液回流3小時，然后真空濃縮，得到棕色固體粗品。該粗產(chǎn)物用氯仿(40ml)，然后真空過濾收集。將該固體抽吸干燥，得到1.09g淡紫色粉末。濾液真空濃縮為固體粗品，將其用10ml氯仿-二氯甲烷研制。真空過濾收集這些固體并抽吸干燥，得到另外0.55淡紫色粉末(總計得到1.64g)；產(chǎn)率87％；熔點259-262℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ8.42(s，1H)，8.03(s，1H)，7.93(broad s，1H)，7.12(d，1H，J＝7.0Hz)，6.99-6.95(m，1H)，6.75-6.71(m，1H)，6.48-6.44(m，1H)，3.81(s，3H)，2.30(s，3H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-132.84(s)；MS(APCI+)300(M+1，100)；(APCI-)298(M-1，100)；IR(KBr)3322，1689，1437，1326，1218cm-1；C16H14N3O2·0.32 H2O的元素分析計算/實測值C，62.99/63.01；H，4.84/4.61；N，13.77/13.70。步驟g7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯的制備在攪拌下，將7-氟-6-(2-甲基苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(0.2492g，8.326×10-4mol)、芐基三甲基二氯碘化銨(Aldrich，95％，0.3934g，0.00113mol)和氯化鋅(0.1899g，0.00139mol)在冰乙酸(20ml)中的混合物回流15分鐘。該懸浮液趁熱過濾，分離出沉淀，在真空烤箱中干燥(90℃，約10mm Hg)過夜，得到0.2392g綠色粉末；產(chǎn)率68％；m.p.219-220℃分解；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ8.71(s，1H)，8.02(s，1H)，7.85(broads，1H)，7.43(d，1H，J＝1.7Hz)，7.24(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，6.24(dd，1H，J＝8.5，5.4Hz)，3.76(s，3H)，2.22(s，3H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-132.86(s)；MS(APCI+)426(M+1，48)，169(100)；(APCI-)424(M-1，100)；IR(KBr)1704，1508，1227cm-1.步驟h7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1 H-苯并咪唑-5-甲酸的制備往攪拌下的7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(0.2035g，4.786×10-4mol)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入固體三甲硅烷醇鉀(0.315g，0.00246mol)。將該反應混合物在室溫和氬氣氛下攪拌16小時。加入另外0.082g(6.39×10-4mol)三甲硅烷醇鉀并將該混合物攪拌30分鐘。將反應混合物真空濃縮至1/3體積后，用乙醚(50ml)處理。真空過濾收集形成的近白色沉淀，得到吸濕性固體。將該濕固體溶于4∶1(v/v)乙酸乙酯-甲醇溶液(500ml)中。該溶液用0.84M檸檬酸水溶液(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮，得到黃色液體。該液體再溶于新鮮的乙酸乙酯-甲醇中。該溶液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮。殘余物再溶于氯仿中并再次濃縮，得到1.55g粘稠的黃色殘余物，其主要含檸檬酸；MS(APCI-)191(M-1，100)。將殘余物溶于水(50ml)中。將不溶性物質萃取到1∶1(v/v)乙酸乙酯-乙醚(250ml)中。分離后，水相仍是強酸性的(pH 0)。有機相用一些新鮮水(150ml)洗滌。分離后，該洗滌水僅為弱酸性(pH 4.5)。有機相干燥(MgSO4)，真空濃縮并用氯仿洗滌，得到黃褐色半固體。該產(chǎn)物用己烷研制。真空過濾并抽吸干燥，得到0.0839g黃褐色粉末。部分產(chǎn)物(0.050g)在沸騰的乙醇(1ml)中重結晶。在冷卻的同時刮擦，形成近白色固體。經(jīng)真空過濾分離產(chǎn)物并在高真空下干燥(23℃)，得到0.018g近白色粉末，產(chǎn)率9％；m.p.247-248℃ DEC；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-132.87(s)；MS(APCI+)412(M+1，100)；(APCI-)410(M-1，100)；IR(KBr)3322，1689，1437，1326，1218cm-1；Anal.calcd/found forC15H11FIN3O2·0.61 C2H6O·0.59 H2O(91.4％parent)C，43.30/43.30；H，3.55/3.34；N，9.34/9.15.
實施例27-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺(PD 254552)的制備(APK IC50＜10nM(n＝2)；結腸26細胞，1小時滲透，IC50＝20nM)步驟a7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸五氟苯基酯(PD 254551)的制備(APK IC50＝120nM(n＝2))往攪拌下的7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(0.844g，2.05×10-3mol)在乙酸乙酯(4ml)中的懸浮液中加入五氟苯酚(0.375g，2.04×10-3mol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。然后加入固體二環(huán)己基碳二亞胺(0.415g，1.99×10-3mol)，并將反應混合物攪拌22小時。真空過濾反應混合物除去形成的沉淀。濾液用乙酸乙酯(400ml)稀釋，該溶液用水洗滌(3×400ml)，干燥(MgSO4)，并真空濃縮，得到1.7g黃色泡沫物。該粗產(chǎn)物經(jīng)快速二氧化硅柱色譜純化。用洗脫液(CHCl3～0.5％甲醇CHCl3)洗脫，得到0.69g黃色非晶產(chǎn)物；產(chǎn)率60％；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.28(s，1H)，8.04(s，1H)，7.49(d，1H，J＝1.7Hz)，7.36(dd，1H，J＝8.2，1.7Hz)，6.57(dd，1H，J＝8.4，6.5Hz)，2.31(s，3H)；19F-NMR(376MHz；CDCl3)δ-132.02(s)，-152.35(d，J＝18.3Hz)，-157.26(t，J＝21.4Hz)，-161.96(dd，J＝21.3，18.3Hz)；MS(APCI+)578(M+1，57)，394(100)；(APCI-)576(M-1，44)，409(100)，393(95)，392(82)，378(55)，183(97)，165(68)，127(53)；IR(KBr)1731 cm-1(C＝O伸展)步驟b7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺的制備往攪拌下的7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸五氟苯基酯(0.63g，1.09×10-3mol)的無水四氫呋喃(5ml)溶液中加入固體環(huán)丙基甲氧基胺鹽酸鹽(0.14g，1.13×10-3mol)和二異丙基乙基胺(0.6ml，3.4×10-3mol)。將該反應混合物攪拌一周。除去溶劑并用10％鹽酸水溶液(200ml)蒸發(fā)處理，用乙醚(200ml)萃取。得到兩相的懸浮液，通過真空過濾分離沉淀。粗產(chǎn)物用無水乙醇重結晶，得到0.18g黃綠色粉末，產(chǎn)率35％；mp 168-172℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ11.48(s，1H)，8.37(s，1H)，7.50(broad s，1H)，7.45(s，1H)，7.24(s，1H)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，6.03-5.97(m，1H)，3.38(d，2H，J＝6.5Hz)，2.04(s，3H)，0.85-0.75(m，1H)，0.30-0.22(m，2H)，0.00(s，2H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-133.23(s)；MS(APCI+)481(M+1，77)，409(100)；(APCI-)480(M，22)，407(100)；IR(KBr)1659，1632，1493cm-1；C19H18FIN4O2·0.50 HCl(9.63％母體)的元素分析計算/實測值C，45.78/45.74；H，3.74/3.84；N，11.23/10.88。
實施例37-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸羥基酰胺的制備步驟a7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基酰胺的制備將7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸，O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥胺(1.25當量)、苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基膦六氟磷酸鹽(1.25當量)和二異丙基乙基胺(3當量)在1∶1v/v四氫呋喃-二氯甲烷中的溶液攪拌30分鐘。將反應混合物真空濃縮，殘余物經(jīng)快速色譜純化；用二氯甲烷洗脫，得到預期產(chǎn)物。如果需要進一步純化的話，將該產(chǎn)物用適宜的溶劑，如甲醇重結晶。步驟b7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸羥基酰胺的制備將化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1 H苯并咪唑-5-甲酸0-(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基酰胺溶于適宜的用氯化氫飽和的溶劑，如甲醇或乙醇中。一旦形成均勻的溶液，將其真空濃縮，得到預期產(chǎn)物。如果需要進一步純化，將該產(chǎn)物用適宜的溶劑，如氯仿或二氯甲烷研制。
實施例47-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺的制備步驟aO-環(huán)丙基甲基羥胺鹽酸鹽的制備步驟i2-環(huán)丙基甲氧基-異吲哚-1，3-二酮的制備在氮氣氛下，往用冰水浴冷卻到6℃(混合物內部溫度)的攪拌下的N-羥基鄰苯二甲酰胺(Aldrich，57.15g，339.8mmol)、環(huán)丙烷甲醇(Aldrich，25.10g，341.1mmol)和三苯基膦(″DEAD，″Aldrich，91.0g，344mmol)在1.00L四氫呋喃中的溶液/懸浮液中，用20分鐘通過加料漏斗滴加偶氮二甲酸二乙酯(Aldrich，56ml，356mmol)。在添加期間，使反應混合物的溫度保持低于20℃。加入DEAD之后，移走冷卻浴，將反應混合物攪拌15分鐘。將該混合物在減壓下濃縮為糊狀物。加入氯仿(約300ml)并打旋該混合物，使固體松散。真空過濾除去不溶物。同樣將濾液過濾，除去形成的白色沉淀，得到澄明的濾液。減壓濃縮得到澄明的油狀物。使其快速濾過硅膠(100％氯仿)，得到含未分離產(chǎn)物的濾液。將濾液合并并減壓濃縮，得到127.4g澄明的油狀物。該油溶于無水乙醇(40ml)中并使該溶液冷凍2小時。沉淀出白色結晶固體，隨后真空過濾收集該固體。該產(chǎn)物在真空烤箱(60％)中干燥，得到42.66g(58％)預期產(chǎn)物；m.p.71-77℃；1H-NMR(400MHz；CDCl3signal offset to δ6.96)δ7.54-7.43(m，4H)，3.74(d，2H，J＝7.6Hz)，1.02-0.95(m，1H)，0.34-0.30(m，1H)，0.04-0.00(m，1H).步驟iiO-環(huán)丙基甲基羥胺鹽酸鹽的制備在室溫下，往攪拌下的2-環(huán)丙基甲氧基-異吲哚-1，3-二酮(42.64g，196.3mmol)在150ml二氯甲烷中的溶液中小心加入甲基肼(Aldrich，10.7ml，197mmol)。幾乎立即開始形成白色沉淀。劇烈攪拌15分鐘后，將該懸浮液真空過濾。同樣，過濾濾液以除去另外的沉淀。將所得澄明濾液在減壓下小心濃縮(揮發(fā)性產(chǎn)物)，得到澄明的液體/固體混合物。制備該產(chǎn)物的乙醚(200ml)溶液并真空過濾除去白色固體。濾液用氯化氫氣酸化，立即得到白色沉淀。真空過濾收集固體并用真空烤箱干燥(55℃)，得到18.7g(77％)白色粉末產(chǎn)物；m.p.165-168℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ10.77(broad s，2H)，3.57(d，2H，J＝7.3Hz)，0.84-0.74(m，1H)，0.31-0.25(m，2H)，0.04-0.00(m，1H)；13C-NMR(100MHz；DMSO)δ75.39，5.52，0.00.步驟b7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺將7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1 H苯并咪唑-5-甲酸，O-環(huán)丙基甲基羥胺鹽酸鹽(1.25當量)、苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基-膦六氟磷酸鹽(1.25當量)和二異丙基乙基胺(3當量)在1∶1 v/v四氫呋喃-二氯甲烷中的溶液攪拌30分鐘。將該反應混合物真空濃縮，殘余物加到乙醚中。乙醚相用稀鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮，得到預期產(chǎn)物。如果需要進一步純化的話，該產(chǎn)物用適宜的溶劑，如甲醇或氯仿重結晶。
實施例57-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噁唑-5-甲酸的制備步驟a5-硝基-2，3，4-三氟苯甲酸的制備與實施例1的步驟a相同。步驟b2，3-二氟-4-羥基-5-硝基苯甲酸的制備將固體5-硝基-2，3，4-三氟苯甲酸(1.00g，0.00452mol)溶于10wt.％氫氧化鈉水溶液中。該混合物是澄明的深橙色。在室溫下放置數(shù)分鐘后，該混合物用濃鹽酸水溶液處理直至達到強酸性(pH 0)。將經(jīng)真空過濾分離的白色固體沉淀抽吸干燥，得到0.40g近白色固體。該固體用氯仿(20ml)重結晶，得到0.22g近白色結晶粉末；產(chǎn)率22％；MS(APCI-)218(M-1，100)。步驟c2，3-二氟-4-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯的制備將干燥的氯化氫氣溶于無水甲醇(50ml)中直至溶液溫熱。將微晶固體2，3-二氟-4-羥基-5-硝基苯甲酸(0.22g，0.00100mol)溶于氯化氫的甲醇溶液中。在氮氣氛下，將該反應混合物攪拌回流16小時。該混合物真空濃縮，得到白色固體。產(chǎn)物在高真空下干燥，得到0.213g白色粉末，產(chǎn)率91％；m.p.108-109.5℃；1H-NMR(400MHz；DMSO)δ8.25(dd，1H，J＝7.7，2.2Hz)，3.83(s，3H)；(CDCl3)δ10.83(s，1H)，8.66(dd，1H，J＝7.0，2.2Hz)，3.98(s，3H)；19F-NMR(376MHz；DMSO)δ-127.85(s)，-154.32(d，J＝19.8Hz)；(CDCl3)δ-118.31 to-118.37(m)，-152.38(d，J＝18.3Hz)；MS(APCI-)232(M-1，100)；IR(KBr)3264，1731，1640，1546，1307，1286，1160cm-1步驟d1-金鋼烷基4-羧甲基-2，3-二氟-6-硝基苯基碳酸酯在室溫和攪拌下，往1-金鋼烷基氟甲酸酯(2.0M)和吡啶(2.0M)在四氫呋喃中的溶液中加入2，3-二氟-4-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯(0.96當量，0.384M)的四氫呋喃溶液。該反應混合物攪拌6小時后，真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷中。該有機溶液用稀鹽酸水溶液、稀碳酸鈉水溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮，得到預期產(chǎn)物。步驟e1-金鋼烷基 4-羧甲基-2-氟-3-(2-甲基-苯基氨基)-6-硝基苯基碳酸酯將化合物1-金鋼烷基4-羧甲基-2，3-二氟-6-硝基苯基碳酸酯溶于過量鄰甲苯胺。反應混合物在200℃攪拌6小時。使該混合物冷卻并溶于乙醚中。有機相用稀鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮，得到預期產(chǎn)物。如果需要，產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化。步驟f3-氟-4-羥基-2-(2-甲基-苯基氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯的制備在室溫下，將化合物1-金鋼烷基4-羧甲基-2-氟-3-(2-甲基-苯基氨基)-6-硝基苯基碳酸酯溶于過量三氟乙酸中。該混合物攪拌20分鐘。減壓除去TFA。殘余物通過真空泵抽吸除去金鋼烷-1-醇，得到預期產(chǎn)物。步驟g5-氨基-3-氟-4-羥基-2-(2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸甲酯的制備如實施例1的步驟e處理3-氟-4-羥基-2-(2-甲基-苯基氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯。步驟h7-氟-6-(2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噁唑-5-甲酸甲酯的制備如實施例1的步驟f處理5-氨基-3-氟-4-羥基-2-(2-甲基-苯基氨基)苯甲酸甲酯。如果需要，產(chǎn)物用適宜的溶劑，如氯仿或乙醇重結晶。步驟i7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噁唑-5-甲酸甲酯的制備將7-氟-6-(2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(0.042M)，芐基三甲基二氯碘化銨(Aldrich，95％，0.057M，1.36當量)和氯化鋅(0.070M，1.67當量)在冰醋酸中的混合物攪拌加熱15分鐘。該混合物真空濃縮，殘余物加到乙醚中。該乙醚溶液用稀鹽酸水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮，得到預期產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)用適宜溶劑，如乙醇重結晶純化。步驟j7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噁唑-5-甲酸的制備往攪拌的7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(0.024M)的四氫呋喃溶液中加入固體三甲硅烷醇鉀(5.14當量)。在氬氣氛下，將反應混合物在室溫下攪拌16小時。再加入另外的等量三甲硅烷醇鉀并將該混合物攪拌30分鐘。將反應混合物真空濃縮，得到殘余物，將該殘余物加到1∶1(v/v)乙酸乙酯-乙醚中。有機相用稀鹽酸水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮并用氯仿洗滌，得到粗產(chǎn)物。在適宜的溶劑，如乙醇中重結晶純化預期產(chǎn)物。
實施例67-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噁唑-5-甲酸羥基酰胺的制備步驟a7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噁唑-5-甲酸O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基酰胺的制備如實施例2的步驟a處理化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噁唑-5-甲酸。步驟b7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噁唑-5-甲酸羥基酰胺的制備如實施例2的步驟b處理化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噁唑-5-甲酸O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基酰胺。
實施例77-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噁唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺的制備如實施例3的步驟b處理化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噁唑-5-甲酸。
實施例87-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噻唑-5-甲酸的制備步驟a5-硝基-2，3，4-三氟苯甲酸的制備與實施例1的步驟a相同。步驟b2，3-二氟-4-羥基-5-硝基苯甲酸的制備與實施例4的步驟b相同。步驟c2，3-二氟-4-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯的制備與實施例4的步驟c相同。步驟d4-二甲基硫代氨基甲酰氧基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯的制備將2，3-二氟-4-羥基-5-硝基苯甲酸甲酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液用以摩爾當量的碳酸銫處理并溫熱到85℃，保持30分鐘。往該攪拌的化合物中快速滴加稍稍過量的N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯的N，N-二甲基甲酰胺的溶液。將該反應混合物在室溫攪拌1小時，或者可在蒸汽浴上溫熱1小時。將該混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。有機相用5％氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用干燥劑，如硫酸鎂或硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。該化合物經(jīng)常規(guī)方法，例如色譜或在適宜溶劑中結晶純化。步驟e4-二甲基硫代氨基甲酰氧基-3-氟-5-硝基-2-鄰甲苯基氨基-苯甲酸甲酯的制備將化合物4-二甲基硫代氨基甲酰氧基-2，3-二氟-5-硝基-苯甲酸甲酯溶于過量鄰甲苯胺中。將所得混合物在200℃加熱1小時。然后傾入5％鹽酸水溶液中。該混合物水溶液用乙醚萃取。有機相用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)常規(guī)方法，例如色譜或在適宜溶劑中結晶純化。步驟f7-氟-6-(2-甲基-苯基氨基)-1H苯并噻唑-5-甲酸甲酯的制備如實施例4的步驟h處理5-氨基-3-氟-4-巰基-2-(2-甲基苯基氨基)-苯甲酸甲酯。步驟g7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噻唑-5-甲酸甲酯的制備如實施例4的步驟i處理化合物7-氟-6-(2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噻唑-5-甲酸甲酯。步驟h7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噻唑-5-甲酸的制備如實施例4的步驟j處理化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噻唑-5-甲酸甲酯。
實施例97-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噻唑-5-甲酸羥基酰胺的制備步驟a7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噻唑-5-甲酸O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基酰胺的制備如實施例2的步驟a處理化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噻唑-5-甲酸。步驟b7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噻唑-5-甲酸羥基酰胺的制備如實施例2的步驟b處理化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噻唑-5-甲酸O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基酰胺。
實施例107-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并噻唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺的制備如實施例3的步驟b處理化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H苯并噻唑-5-甲酸。
實施例118-氟-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸的制備步驟a8-氟-7-(2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸的制備將4，5-二氨基-3-氟-2-(2-甲基-苯基氨基)苯甲酸甲酯(由實施例1步驟e制備)溶于2∶1∶1.2 v/v/v 2.0M乙酸-4.0M乙酸鈉-甲醇。將該懸浮液溫熱到65℃(或者直至均勻)，將該澄明溶液傾入溫熱到70℃的0.078M乙二醛亞硫酸氫鈉(Aldrich，monohydrate，1.05當量)水溶液中。將該反應混合物在55-75℃下輕輕攪拌1小時，然后用冰水浴冷卻到12℃。將粉碎的氫氧化鈉丸(27當量)加到該冷卻到溶液中。使該混合物緩緩地溫熱到30℃后攪拌45分鐘。使溫度升至70℃并保持15分鐘。使該混合物冷卻并用乙酸乙酯處理。將該兩相混合物用濃鹽酸水溶液處理，以使水相pH為0。分離有機相，干燥(MgSO4)，并真空濃縮，得到預期產(chǎn)物。如果需要，該產(chǎn)物用適宜的溶劑，如二氯甲烷研制或者在溶劑，如乙醇重結晶純化。步驟b8-氟-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸的制備如實施例4的步驟i處理化合物8-氟-7-(2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸。
實施例128-氟-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸羥基酰胺的制備步驟a8-氟-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基酰胺的制備如實施例2的步驟a處理化合物8-氟-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸。步驟b8-氟-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸羥基酰胺的制備如實施例2的步驟b處理化合物8-氟-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基酰胺。
實施例138-氟-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺的制備如實施例2的步驟b處理化合物8-氟-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸。
實施例147-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸的制備步驟a7-氟-6-(2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸甲酯的制備往攪拌下的4，5-二氨基-3-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-苯甲酸甲酯(由實施例1的步驟e制備)和二異丙基乙基胺(2當量)在適宜溶劑，如乙醚或甲苯中的溶液中加入試劑，如N-硫苯胺或亞硫酰氯(1.35當量)。使反應混合物回流1小時。該混合物用稀鹽酸水溶液處理。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并真空濃縮，得到預期產(chǎn)物。如果需要進一步純化，該產(chǎn)物用適宜溶劑，如氯仿或乙醇重結晶。另一種方法將化合物4，5-二氨基-3-氟-2-(2-甲基苯基氨基)-苯甲酸甲酯加到攪拌的一氯化硫(6當量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液并緩慢加熱到75-80℃。5小時后，使該混合物冷卻到10℃后，緩慢地加入水。該混合物用溶劑，例如乙醚或二氯甲烷萃取。有機萃取液經(jīng)干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到預期產(chǎn)物。如果需要進一步純化，產(chǎn)物用適宜的溶劑，如氯仿或乙醇重結晶。步驟b7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸甲酯的制備如實施例4的步驟i處理化合物7-氟-6-(2-甲基-苯基氨基)苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸甲酯。步驟c7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸的制備如實施例4的步驟j處理化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸甲酯。
實施例157-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸羥基酰胺的制備步驟a7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基酰胺的制備如實施例2的步驟a處理化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸。步驟b7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸羥基酰胺的制備如實施例2的步驟b處理7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基酰胺。
實施例167-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺的制備如實施例3的步驟b處理7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸。
實施例177-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸的制備步驟a7-氟-6-(2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸2-氧化物的制備參見Takakis，I.M.；Hadjimihalakis，P.M.，J.HeterocyclicChem.，27，177(1990)。
將4-氨基-3-氟-2-(2-甲基-苯基氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(由實施例1的步驟d制備)和亞碘酰苯二乙酸酯(iodosobenzenediacetate)(1.76當量)在苯中的混合物在室溫下攪拌5小時。將該混合物真空濃縮，殘余物經(jīng)柱色譜純化，得到預期產(chǎn)物。另一種方法將4-氨基-3-氟-2-(2-甲基-苯基氨基)-5-硝基苯甲酸甲酯(0.86M)的四氫呋喃溶液重氮化，該重氮鹽就地用疊氮化鈉處理(如Smith，P.A.S.；Boyer，J.H.，Org.Synth.，31，14(1951)所述)以及其中引述的參考文獻4和8。該中間體在乙二醇中于110-120℃下熱分解1小時，得到預期產(chǎn)物。步驟b7-氟-6-(2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸甲酯的制備將7-氟-6-(2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噁二唑-5-甲酸甲酯2-氧化物和疊氮化鈉(1.38當量)的乙二醇溶液在140-150℃加熱30分鐘，經(jīng)柱色譜后，得到預期產(chǎn)物。步驟c7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸甲酯如實施例4的步驟i處理化合物7-氟-6-(2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噁二唑-5-甲酸甲酯。步驟d7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸的制備如實施例4的步驟j處理7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噁二唑-5-甲酸甲酯。
實施例187-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸羥基酰胺的制備步驟a7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基酰胺的制備如實施例2的步驟a處理化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噁二唑-5-甲酸。步驟b7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸羥基酰胺的制備如實施例2的步驟b處理化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噁二唑-5-甲酸O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基酰胺。
實施例197-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺的制備如實施例3步驟b處理7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噁二唑-5-甲酸。
實施例207-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并三唑-5-甲酸的制備步驟a7-氟-6-(2-甲基-苯基氨基)-1H苯并三唑-5-甲酸甲酯的制備通過常規(guī)方法重氮化4，5-二氨基-3-氟-2-(2-甲基-苯基氨基)苯甲酸甲酯(由實施例1的步驟e制備)。經(jīng)后處理得到預期產(chǎn)物。步驟b7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并三唑-5-甲酸甲酯的制備如實施例4的步驟i處理7-氟-6-(2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并三唑-5-甲酸甲酯。步驟c7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并三唑-5-甲酸的制備如實施例4的步驟j處理7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并三唑-5-甲酸甲酯。
實施例217-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并三唑-5-甲酸羥基酰胺的制備步驟a7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并三唑-5-羧酸O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基酰胺的制備如實施例2步驟a處理化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H苯并三唑-5-甲酸。步驟b7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并三唑-5-甲酸羥基酰胺的制備如實施例2步驟b處理化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H苯并三唑-5-甲酸O-(四氫-2H-吡喃-2-基)-氧基酰胺。
實施例227-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并三唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺的制備如實施例3步驟b處理化合物7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H苯并三唑-5-甲酸。F.其它實施方案本發(fā)明的實質性特征很容易由上述的公開內容和實施例，以及下面的權利要求清楚地獲知。本發(fā)明的范圍還包括普通技術人員所掌握的知識范圍內的各種修飾和變化。實例包括通過添加或除去保護基修飾的公開化合物，或其酯、可藥用鹽、水合物、酸或酰胺。本文引用的文獻均全文引入以供參考。
權利要求
1.慢性疼痛的治療方法，所述方法包括給需要該治療的患者施用包括MEK抑制劑的組合物，所述MEK抑制劑選自下列式(I)化合物或其可藥用鹽或C1-7酯 其中W是OR1、NR2OR1、NRARB、NR2NRARB、O(CH2)2-4NRARB或NR2(CH2)2-4NRARB；R1是H、C1-8烷基、C3-8鏈烯基、C3-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、苯基、(苯基)C1-4烷基、(苯基)C3-4鏈烯基、(苯基)C3-4鏈炔基、(C3-8環(huán)烷基)C1-4烷基、(C3-8環(huán)烷基)C3-4鏈烯基、(C3-8環(huán)烷基)C3-4鏈炔基、C3-8雜環(huán)基、(C3-8雜環(huán)基)C1-4烷基、(C3-8雜環(huán)基)C3-4鏈烯基、(C3-8雜環(huán)基)C3-4鏈炔基或(CH2)2-4NRCRD；R2是H、C1-4烷基、苯基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)基或(C3-6環(huán)烷基)甲基；RA是H、C1-6烷基、C3-8鏈烯基、C3-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、苯基、(C3-8環(huán)烷基)C1-4烷基、(C3-8環(huán)烷基)C3-4鏈烯基、(C3-8環(huán)烷基)C3-4鏈炔基、C3-8雜環(huán)基、(C3-8雜環(huán)基)C1-4烷基、(氨基磺?；?苯基、[(氨基磺?；?苯基]C1-4烷基、(氨基磺?；?C1-6烷基、(氨基磺?；?C3-6環(huán)烷基、[(氨基磺?；?C3-6環(huán)烷基]C1-4烷基或(CH2)2-4NRCRD；RB是H、C1-8烷基、C3-8鏈烯基、C3-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基或苯基；Q是下式(i)-(iii)之一 R3是H或F；R4是鹵素、NO2、SO2NNR0(CH2)2-4NRERF、SO2NRERF或(CO)T；T是C1-8烷基、C3-8環(huán)烷基、(NRERF)C1-4烷基、ORF、-NRO(CH2)2-4NRERF或NRERF；Z是下式(iv)-(viii)之一 R5和R6中的一個是H或甲基，并且R5和R6中的另一個是H、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、苯基、芐基或-M-E-G；M是O、CO、SO2、NRJ、(CO)NRH、NRH(CO)、NRH(SO2)、(SO2)NRH或CH2；E是(CH2)1-4或(CH2)mO(CH2)p，其中1≤(每個m和p)≤3并且2≤(m+p)≤4；或者E不存在；G是RK、OR1或NRJRK，條件是如果p＝1，則G是H；R7是H、C1-4烷基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、(CH2)1-2Ar，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、SO2NRH(CH2)2-4NRJRK、(CO)(CH2)2-4NRJRK或(CO)NRH(CH2)2-4NRJRK；X1是O、S、NR8或CHR9；X2是O、S或CHR9；并且X3是O或S；如果X1或X2是CHR9，則所公開的化合物還可以是互變異構的吲哚；R8是H、C1-4烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、(CH2)1-2Ar，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基或(C2-4烷基)NRLRM，條件是R7和R8一起不超過14個碳原子，除了RL、RM、RJ和RK之外；RG是C1-4烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C3-4鏈烯基、C3-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、(CO)ORP、(C2-4烷基)NRLRM、(CO)NRN(CH2)2-4NRLRM、(CO)NRLRM、(CO)(CH2)2-4-NRLRM或(CH2)1-2Ar，其中Ar是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；R9是C1-4烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基、(CO)ORP、(C2-4烷基)NRLRM、(CO)NRN(CH2)2-4NRLRM、(CO)NRLRM、(CO)(CH2)2-4-NRLRM、或(CH2)1-2Ar’，其中Ar’是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；RP是H、C1-6烷基、苯基、C3-4鏈烯基、C3-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基或(CH2)2-4NRLRM；R10是H、甲基、鹵素或NO2；R11是H、甲基、鹵素或NO2；RC、RD、RE、RF、RI、RJ、RK、RL和RM中的每一個獨立地選自C1-4烷基、C3-4鏈烯基、C3-4鏈炔基、C3-6環(huán)烷基和苯基；NRCRD、NRERF、NRJRK和NRLRM中的每一個獨立地為嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基或哌啶基；RH、RN和RO中的每一個獨立地是H、甲基或乙基；其中，每個烴基或雜環(huán)基任選地被1-3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-4鏈烯基、C3-4鏈炔基、苯基、羥基、氨基、(氨基)磺酰基和NO2，其中每個取代基烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基或苯基依次任選地被1-3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、C1-2烷基、羥基、氨基和NO2。
2.權利要求1的方法，其中所述慢性疼痛選自神經(jīng)性疼痛、特發(fā)性疼痛和與慢性酒精中毒、維生素缺乏、尿毒癥或甲狀腺機能減退有關的疼痛。
3.權利要求2的方法，其中所述慢性疼痛是神經(jīng)性疼痛。
4.權利要求3的方法，其中所述神經(jīng)性疼痛與至少下列一種有關炎癥、手術后疼痛、幻肢疼痛、燒痛、痛風、三叉神經(jīng)痛、急性皰疹和帶狀皰疹感染后痛、灼痛、糖尿病性神經(jīng)病、帕尼扎氏叢撕脫、神經(jīng)瘤、結節(jié)性脈管炎、病毒感染、擠壓傷、縮窄性損傷、組織損傷、截肢、手術后疼痛、關節(jié)炎疼痛和任何其他包括在外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)損傷。
5.權利要求2的方法，其中所述慢性疼痛是與酒精中毒、維生素缺乏、尿毒癥或甲狀腺機能減退有關的。
6.權利要求2的方法，其中所述慢性疼痛是與特發(fā)性疼痛有關的。
7.權利要求1的方法，其中所述慢性疼痛是與炎癥有關的。
8.權利要求1的方法，其中所述慢性疼痛是與關節(jié)炎有關的。
9.權利要求1的方法，其中所述慢性疼痛是與手術后疼痛有關的。
10.權利要求1的方法，其中Q是式(i)。
11.權利要求10的方法，其中R3是H或氟。
12.權利要求11的方法，其中R4是氟、氯或溴。
13.權利要求1的方法，其中R10是氫、甲基、氟或氯。
14.權利要求1的方法，其中R11是甲基、氯、氟、硝基或氫。
15.權利要求14的方法，其中R11是H。
16.權利要求14的方法，其中R11是氟。
17.權利要求13的方法，其中R10和R11中的每一個均是氟。
18.權利要求1的方法，其中R1是H、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、芐基、苯乙基、烯丙基、C3-5鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、(C3-5環(huán)烷基)C1-2烷基、(C3-5雜環(huán)基)C1-2烷基或(CH2)2-4NRCRD。
19.權利要求18的方法，其中R1是H或(C3-4環(huán)烷基)C1-2烷基。
20.權利要求1的方法，其中R2是H或甲基。
21.權利要求1的方法，其中RA具有至少一個羥基取代基。
22.權利要求1的方法，其中RA是H、甲基、乙基、異丁基、2-哌啶-1基-乙基、羥基乙基、苯基、2，3-二羥基丙基、3-[4-(2羥基乙基)-哌啶-1基]-丙基、2-吡咯烷-1-基-乙基或2-二乙基氨基乙基；并且RB是H；或者其中RB是甲基，并且RA是苯基。
23.權利要求1的方法，其中W是NRARB或NR2NRARB。
24.權利要求1的方法，其中W是NR2(CH2)2-4NRARB或O(CH2)2-3NRARB。
25.權利要求1的方法，其中W是NR2OR1。
26.權利要求1的方法，其中W是OR1。
27.權利要求1的方法，其中Z是式(v)。
28.權利要求27的方法，其中X1是NR8，并且R7是H。
29.權利要求1的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸的結構。
30.權利要求1的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列的結構7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-5-甲酸；7-氟-6-4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噻二唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，5]噁二唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-2-(2-羥基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-2-(2-二甲基氨基-乙基)-1H苯并咪唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1-乙?；?苯并咪唑-5-甲酸；8-氟-7-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-喹喔啉-6-甲酸和7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并三唑-5-甲酸；以及相應的異羥肟酸和環(huán)丙基甲基異羥肟酸酯。
31.權利要求1的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列的結構7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-6，7-二氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸(鹽酸鹽)；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺；6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-1H-苯并咪唑-5-甲酸和7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸五氟苯基酯。
32.權利要求1的方法，其中所述MEK抑制劑具有選自下列的結構7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸環(huán)丙基甲氧基-酰胺；和7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羥基-乙氧基)-酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及用本申請權利要求1所示的式(I)化合物治療慢性疼痛的方法。
文檔編號A61P5/14GK1358094SQ00809478
公開日2002年7月10日 申請日期2000年7月5日 優(yōu)先權日1999年7月16日
發(fā)明者S·D·巴瑞特, A·J·布里德格斯, H·泰克, A·迪克森, K·利, R·D·皮諾可 申請人:沃尼爾·朗伯公司