專利名稱：呼吸道合胞病毒復制抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有抗病毒活性的苯并咪唑和咪唑并吡啶，特別是它們對呼吸道合胞病毒復制具有抑制活性。本發(fā)明還涉及它們的制備和包含它們的組合物以及它們作為藥物的用途。
人類RSV或呼吸道合胞病毒為大的RNA病毒，與牛的RSV病毒一起同為副粘病毒科，肺病毒亞科(pneumovirinae)的成員。人類RSV是造成全世界所有年齡的人群的多種呼吸道疾病的主要原因。它是嬰兒期和兒童期呼吸道疾病的主要原因。所有嬰兒的一半以上在它們生命的第一年中都遇到RSV，并且?guī)缀跛械膵雰涸谒鼈兩那皟赡曛卸加龅絉SV。在幼兒中的感染能夠引起持續(xù)多年的肺損害并且在以后的生活中可引起慢性肺疾病(慢性喘鳴、哮喘)。大齡兒童和成人經常患有基于RSV感染的(嚴重的)感冒。在老年人中，易感性再次增加，并且RSV在引起顯著死亡率的老年人中與多種肺炎的爆發(fā)有關。
一個特定的亞組病毒感染并不能在下一個冬季中免于隨后的來自相同亞組的RSV毒株的感染。盡管僅存在兩種亞型A和B，再次感染RSV是常見的。
今天僅有三種藥物已被批準用于抵御RSV感染。核苷類似物利巴韋林提供氣霧劑治療住院兒童的嚴重RSV感染。氣霧劑給藥途徑、毒性(致畸性風險)、費用和高度變化不等的效力限制它的使用。其它兩種藥物RespiGam和palivizumab是多克隆和單克隆抗體免疫刺激劑，打算以預防方式使用。
迄今開發(fā)安全和有效RSV疫苗的其它嘗試全部遭遇失敗。無活性疫苗不能保護免于患病，且事實上在一些情況下，在繼發(fā)性感染期間會加重疾病?；畹臏p毒疫苗已嘗試獲得有限的成功。很明顯需要有效的非毒性的且易于給藥的抗RSV復制的藥物。
EP-A-0,005,138、EP-A-0,099,139、EP-A-0,145,037、EP-A-0,144,101、EP-A-0,151,826、EP-A-0,151,824、EP-A-0,232,937、EP-A-0,295,742、EP 0,297,661、EP-A-0,307,014、WO 92 01697描述作為抗組胺、抗過敏或5-羥色胺拮抗劑的苯并咪唑和咪唑并吡啶取代的哌啶和哌嗪衍生物。
本發(fā)明涉及式(I)化合物、它們的前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物和立體化學異構形式， 其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式二價基團-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-CH＝N-CH＝CH- (a-3)；-CH＝CH-N＝CH- (a-4)；或-CH＝CH-CH＝N- (a-5)；其中基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)和(a-5)中的每個氫原子可任選由以下基團取代鹵素、C1-6烷基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羥基C1-6烷基或下式基團 其中＝Z為＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；Q為下式基團 其中Alk為C1-6鏈烷二基；Y1為式-NR2-或-CH(NR2R4)-的二價基團；X1為NR4、S、S(＝O)、S(＝O)2、O、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)、CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4或NR4-CH2；X2為直接鍵、CH2、C(＝O)、NR4、C1-4烷基-NR4、NR4-C1-4烷基；t為2、3、4或5；u為1、2、3、4或5；v為2或3；和其中在基團(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)和(b-8)中定義的Alk和碳環(huán)和雜環(huán)中的每個氫原子可任選由R3取代；條件是當R3為羥基或C1-6烷氧基時，則R3不能取代相對于氮原子的α位的氫原子；G為由一個或更多個選自以下的取代基取代的C1-10鏈烷二基羥基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基C1-6烷硫基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-或芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-；R1為單環(huán)雜環(huán)或芳基；所述雜環(huán)選自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基；每個雜環(huán)可任選由一個或可能時由多個，例如2、3或4個選自以下的取代基任選取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c-、芳基-SO2-NR5c-、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和一-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；每一個n獨立為1、2、3或4；R2為氫、甲?；1-6烷基羰基、Het羰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、由N(R6)2取代的C3-7環(huán)烷基、或由N(R6)2和任選由選自以下第二個、第三個或第四個取代基取代的C1-10烷基氨基、羥基、C3-7環(huán)烷基、C2-5鏈烷二基、哌啶基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基和芳氧基；R3為氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基或芳基C1- 6烷氧基；R4為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R5a、R5b、R5c和R5d每一個獨立為氫或C1-6烷基；或R5a和R5b、或R5c和R5d一起形成式-(CH2)s-的二價基團，其中s為4或5；R6為氫、C1-4烷基、甲?；⒘u基C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1- 6烷氧基羰基；芳基為苯基或由1或多個例如2、3或4個選自以下的取代基取代的苯基鹵素、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基和C1-6烷氧基；Het為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基。
如同貫穿本文使用的術語前藥意指藥學上可接受的衍生物，例如酯和酰胺，以使該衍生物生成的生物轉化產物為如在式(I)化合物中定義的活性藥物。參考由Goodman和Gilman(治療藥物的藥理學基礎(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第8版，McGraw-Hill，Int.出版.1992，藥物的生物轉化(Biotransformation of Drugs)，第13-15頁)概述的前藥的文獻，其通過引用結合到本文中。
在此使用的作為一個基團或一個基團的一部分的C1-3烷基定義為具有1至3個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等；作為一個基團或一個基團的一部分的C1-4烷基定義為具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如對C1-3烷基定義的基團和丁基等；作為一個基團或一個基團的一部分的C2-4烷基定義為具有2至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基等；作為一個基團或一個基團的一部分的C1-6烷基定義為具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如對C1-4烷基定義的基團和戊基、己基、2-甲基丁基等；作為一個基團或一個基團的一部分的C1-9烷基定義為具有1至9個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如對C1-6烷基定義的基團和庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基等；作為一個基團或一個基團的一部分的C1-10烷基定義為具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如對C1-9烷基定義的基團和癸基、2-甲基壬基等；C3-7環(huán)烷基一般為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；C2-5鏈烷二基定義為具有2至5個碳原子的二價直鏈和支鏈飽和烴基，例如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，2-丙烷二基、2，3-丁烷二基、1，5-戊烷二基等；如對在R2定義中給出的那樣，C2-5鏈烷二基在C1-10烷基上進行取代，其意指在一個碳原子上取代，如此形成螺部分；C1-4鏈烷二基定義為具有1至4個碳原子的二價直鏈和支鏈飽和烴基，例如亞甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基等；C1-6鏈烷二基意指包括C1-4鏈烷二基和它們的具有5至6個碳原子的更高的同系物，例如1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基等；C1-10鏈烷二基意指包括C1-6鏈烷二基和它們的具有7至10個碳原子的更高的同系物，例如1，7-庚烷二基、1，8-辛烷二基、1，9-壬烷二基、1，10-癸烷二基等。
如在此之前使用的那樣，術語(＝O)當連接于碳原子時，形成羰基部分，當連接于硫原子時，形成亞砜部分且當兩個所述術語連接于硫原子時，形成磺?；糠帧Ｐg語(＝N-OH)當連接于碳原子時形成羥亞胺部分。
術語鹵素包括氟、氯、溴和碘。如在前文和下文中使用的那樣，作為一個基團或一個基團的一部分的多鹵代C1-6烷基定義為一-或多鹵代C1-6烷基，尤其是具有一或多個氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基。在多于一個鹵素原子連接于處于多鹵代C1-4烷基的定義中的烷基的情況下，它們可為相同或不同。
當任何變量(例如，芳基、R2、R3、R4、R5a、R5b等)在任何成分中出現(xiàn)超過一次時，每次定義是獨立的。
人們將意識到一些式(I)化合物和它們的前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物和立體化學異構形式可包含一或多個手性中心且作為立體化學異構形式存在。
如在上文中使用的那樣，術語“立體化學異構形式”定義為式(I)化合物和它們的前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物或生理功能衍生物可具有的所有可能的立體異構形式。除非另外提及或指明，化合物的化學定義意指所有可能的立體化學異構形式的混合物，所述混合物包含基本分子結構的非對映體和對映體以及式(I)和它們的前藥、N-氧化物、鹽、溶劑合物或季銨的所有的每個各自的異構體形式，它們基本上不包含其它的異構體，即混有少于10％，優(yōu)選少于5％，尤其是少于2％且最優(yōu)選少于1％的其它的異構體。式(I)化合物的立體化學異構形式明顯打算包括在本發(fā)明范圍內。如在下文中使用的那樣，術語R或S是本領域技術人員熟知的。
對于某些式(I)合物、它們的前藥、N-氧化物、鹽、溶劑合物、季銨或金屬配合物以及用于制備它們的中間體來說，絕對的立體化學構型不是憑實驗就可確定的。在這些情況下，首先分離到的立體異構形式被命名為“A”，而第二個分離到的立體異構形式命名為“B”，而無需參照實際的立體化學構型。然而，所述“A”和“B”立體異構形式可以通過例如它們在“A”和“B”的情況下，其旋光性具有對映體的關系，而被明確地鑒定區(qū)分。本領域技術人員采用本領域已知的方法，例如，X-射線衍射，能夠確定此類化合物的絕對構型。在“A”和“B”是立體異構體的混合物的情況下，可以進一步分離它們，由此可將分離第一部分分別命名為“A1”和“B1”，而第二部分分別命名為“A2”和“B2”，無需進一步參照實際的立體化學構型。
對于治療用途而言，式(I)化合物的鹽為那些其中相反離子為藥學上可接受的鹽。然而，例如，發(fā)現(xiàn)使用非藥學上可接受的酸和堿的鹽也可用于制備或純化藥學上可接受的化合物。所有的鹽，無論藥學上可接受與否，均包括在本發(fā)明范圍內。
如上文中提及的那樣，藥學上可接受的酸和堿加成鹽意指包括式(I)化合物能夠形成的具有治療活性的非毒性酸和堿加成鹽形式。通過用這樣適宜的酸處理堿形式，能夠便利地得到藥學上可接受的酸加成鹽。適宜的酸包括例如無機酸，如氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有機酸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、雙羥萘酸等酸。
反之，通過用合適的堿處理可將所述鹽形式轉化為游離堿形式。
通過用合適的有機和無機堿處理，也可將含有酸性質子的式(I)化合物轉化為它們的非毒性金屬或胺加成鹽的形式。合適的堿鹽形式包括例如銨鹽、堿和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機堿例如二芐基乙二胺(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺青霉素G形成的鹽，及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。
如上文中使用的那樣，術語加成鹽也包括式(I)化合物以及它們的鹽所能形成的溶劑合物。這樣的溶劑合物為例如水合物、醇合物等。
如上文中使用的那樣，術語“季銨”定義為通過式(I)化合物的堿性氮與合適的季銨化試劑，例如任選取代的烷基鹵、芳基鹵或芳基烷基鹵如碘甲烷或芐基碘的反應，式(I)化合物能夠形成的季銨鹽。也可使用具有良好離去基團的其它的反應物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對-甲苯磺酸烷基酯。季銨具有荷正電的氮。藥學上可接受的相反離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸鹽和乙酸鹽。使用離子交換樹脂，可引入所選擇的相反離子。
應該認識到式(I)化合物可具有金屬結合、螯合、配合性質且因此可作為金屬配合物或金屬螯合物存在。式(I)化合物這樣的金屬化衍生物打算包括在本發(fā)明范圍內。
一些式(I)化合物也可以它們的互變異構體形式存在。盡管未在上式中明確指出，但是這樣的形式打算包括在本發(fā)明范圍內。
一組特別的化合物為其中使用一或多個以下限定的那些式(I)化合物-Q為式(b-1)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)或(b-8)的基團；-X2為直接鍵、CH2或C(＝O)；-R2為氫、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、由NHR6取代的C3-7環(huán)烷基、或由NHR6和任選由選自以下第二個、第三個或第四個取代基取代的C1-10烷基氨基、羥基、C3-7環(huán)烷基、C2-5鏈烷二基、哌啶基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基和芳氧基；-R3為氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基C1-6烷基；-R6為氫、C1-4烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基。
另一組重要的化合物為那些其中使用了一種或多種下列限制的式(I)化合物-a1＝a2-a3＝a4-為(a-1)或(a-2)基團；R1為由鹵素、C1-6烷基或C1-4烷氧基任選取代的苯基；或由一個或多個選自以下的取代基取代的吡啶基芳基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1- 6烷基、芳基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C(＝O)-NR5cR5d、鹵素或C1-6烷基；G為由以下的取代基取代的C1-4鏈烷二基羥基、C1-6烷氧基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-或芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-；Q為式(b-5)的基團，其中v為2且Y1為N-R2；X1為NH或CH2；R2為氫或用NHR6取代的C1-10烷基，其中R6為氫或C1-6烷氧基羰基。
特別的化合物為那些其中R2為由NH2取代的C1-10烷基的式(I)化合物。
另一些特別的化合物為那些式(I)化合物，其中G為亞甲基或1，2-乙烷二基、兩者可由以下的取代基取代羥基、C1-6烷氧基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-或芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-。
另一些特別的化合物為那些式(I)化合物，其中R1為吡啶基、優(yōu)選由選自下列的1個或2個取代基取代的2-吡啶基鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c-、芳基-SO2-NR5c-、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和一-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-，優(yōu)選選自芳基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C(＝O)-NR5aR5b、鹵素或C1-6烷基。
優(yōu)選的化合物為那些式(I)化合物，其中R1為任選取代的2-吡啶基部分，特別是2-吡啶基、6-取代的2-吡啶基或3，6-二取代的2-吡啶基部分。
優(yōu)選的化合物是[(A)，(S)]-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物69)；[(A)，(S)]-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物75)；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物86)；N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(2-甲氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽三水合物(化合物88)；[(A)，(R)]-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物(化合物68)；(±)-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物12)；[(A)，(S)]-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物(化合物67)；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物83)；[(A)，(R)]-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物(化合物74)；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-2-苯并咪唑-2-胺(化合物9)；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-14(2-乙氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物64)；[(B)，(S)]-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物(化合物76)；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-3-[(2-甲氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(化合物89)；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)(6-苯基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物85)；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物82)；它們的前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物和立體化學異構形式。
最優(yōu)選的化合物是(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物(化合物87)；[(A)，(R)]-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物70)；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物10)；其前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物和立體化學異構形式。
一般在適宜的堿例如氫化鈉存在下，通過使式(II-a)或(II-b)中間體(其中P表示保護基團，例如C1-4烷氧基羰基或那些在T Greene和P.Wuyts(John Wiley & Sons Inc.，1991)“有機合成中的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis)”第7章中提及的保護基團)與式(III)中間體(其中W1為適宜的離去基團，例如鹵代原子如氯、溴)反應可制備式(I)化合物。在反應惰性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，可進行所述反應。 通過使式(IV)中間體去保護(其中P表示保護基團，例如C1-4烷氧基羰基、芐基或那些在T Greene和P.Wuyts(John Wiley & Sons Inc.，1991)“有機合成中的保護基團(Protective Groups in OrganicSynthesis)”第7章中提及的保護基團)可制備式(I)化合物，其中在Q的定義中R2或至少一個R6取代基為氫，所述Q由H-Q1表示，且所述化合物由式(I-a)表示。 當P表示例如C1-4烷氧基羰基時，在適宜的溶劑例如水、醇、水-醇混合物、二氯甲烷中，通過例如在適宜的酸如氫溴酸、鹽酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸或所述酸的混合物存在下酸性水解，或者通過在適宜的堿例如氫氧化鉀存在下堿性水解，可進行所述去保護的反應。適宜的醇為甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇等。為提高反應速率，加熱該反應混合物是有利的，尤其是最高可達回流溫度。或者，當P表示例如芐基時，通過在反應惰性溶劑中，可在氫和合適的催化劑存在下催化氫化進行去保護反應。在以上反應中，適宜的催化劑為例如披鉑炭、披鈀炭等。所述反應的合適的反應惰性溶劑為例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等，酯如乙酸乙酯等、酸如乙酸等。
通過使式(IV)中間體(其中Q1包括不飽和鍵，所述Q1由Q1a(CH＝CH)表示，且所述中間體由式(IV-a)表示)去保護和還原以上描述的催化氫化反應也能夠用于制備式(I-a)化合物。 也可通過使式(V)中間體去保護制備式(I)化合物，其中在Q的定義中，兩個R6取代基為氫或R2和R4兩者為氫，所述Q由H2N-Q2表示，且所述化合物由式(I-a-1)表示。 在適宜的溶劑例如醇、乙酸等中，在適宜的堿例如肼，或在適宜的酸如鹽酸等存在下，可進行所述去保護反應。
按照所描述的制備式(I-a)化合物的方法，通過使式(VI)中間體去保護，也可制備式(I-a-1)化合物。
如以上描述的制備式(I-a)化合物那樣，通過使式(VII)或(VIII)中間體去保護，可制備式(I-a)或(I-a-1)化合物，其中Q1或Q2包括羥基取代基，所述Q1或Q2由Q1’(OH)或Q2’(OH)表示，且所述化合物由式(I-a-2)或(I-a-1-1)表示。 在適宜的氨基化試劑例如氨、羥胺或芐基胺存在下，且在適宜的還原劑例如氫和合適的催化劑存在下，通過使式(IX)中間體還原氨基化，也能夠得到式(I)化合物，其中在Q的定義中，兩個R6取代基為氫或R2和R4兩者為氫，且與帶有R6或R2和R4取代基的氮相鄰的碳包含至少一個氫，所述Q由H2N-Q3H表示，且所述化合物由式(I-a-1-2)表示。在以上反應中合適的催化劑為例如披鉑炭、披鈀炭、載于Al2O3上的銠等。任選在催化劑毒物例如噻吩溶液存在下。以上反應的適宜的反應惰性溶劑為例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等。 通過還原式(X)中間體，可制備式(I)化合物，其中Q包括-CH2NH2部分，所述Q由H2N-CH2-Q4表示，且所述化合物由式(I-a-1-3)表示。 任選在適宜的催化劑例如阮內鎳存在下，用適宜的還原劑例如氫化鋁鋰或氫可進行所述還原。用于以上反應的適宜溶劑為例如四氫呋喃、或氨在醇中的溶液。適宜的醇為甲醇、乙醇、2-丙醇等。在醇中的氨溶液中進行的所述還原反應也能夠用于制備式(I-a-1-3)化合物，其中R1由C1-6烷氧基C1-6烷基取代，所述R1由R1’-C1-6烷氧基C1-6烷基表示，且所述化合物由起始于式(X-a)中間體的式(I-a-1-3-1)表示。 在適宜的反應惰性溶劑例如醇如甲醇存在下，通過使式(XI)中間體與氨反應，可制備式(I)化合物，其中Q包括-CH2-CHOH-CH2-NH2部分，所述Q由H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4’表示，且所述化合物由式(I-a-1-3-2)表示。 通過使式(XII)中間體與甲酸、甲酰胺和氨反應，可制備式(I)化合物，其中在Q的定義中，R2或一個R6取代基為甲酰基，所述Q由H-C(＝O)-Q1表示，所述化合物由式(I-b)表示。 在適宜的還原劑例如氫和適宜的催化劑例如披鈀炭、披鉑炭等存在下，通過使式(XIII)中間體與式(XIV)中間體還原氨基化，可制備式(I)化合物，其中在Q的定義中，R2不為氫，所述R2由R2a表示，R4為氫，且與帶有R2和R4取代基的氮原子相鄰的碳原子也帶有至少一個氫原子，所述Q由R2a-NH-HQ5表示，且所述化合物由式(I-c)表示。用于以上反應的適宜的反應惰性溶劑為例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等。 在適宜的反應惰性溶劑例如四氫呋喃中，在適宜的還原劑例如氫化鋁鋰存在下，通過還原式(XV)中間體，可制備式(I-c)化合物，其中R2a表示由N(R6)2和羥基取代的C1-10烷基，且?guī)в辛u基的碳原子還帶有兩個氫原子，所述R2a由[(C1-9烷基)CH2OH]-N(R6)2表示，且所述化合物由式(I-c-1)表示。
任選在適宜的溶劑例如醇(適宜的醇為甲醇、乙醇、2-丙醇等)存在下，通過用適宜的酸例如鹽酸等，使式(XVI)中間體去保護，可制備式(I)化合物，其中在Q的定義中，R2或一個R6取代基為氫，所述Q由H-Q1表示，且其中R1為芳基或由1或多個選自以下的取代基取代的單環(huán)雜環(huán)羥基、羥基C1-6烷基或HO(-CH2-CH2-O)n-，所述取代基由式A-OH表示，所述R1由R1a-(A-OH)w表示，其中w為R1a上的范圍在1至4之間的取代基數目，且所述化合物由式(I-d)表示?；蛘呷缬墒?XVI-a)表示的那樣，一個保護基團也可保護一個以上的R1a取代基，所述保護基團由P1表示。保護R1a取代基的兩種方法即如在式(XVI)中那樣分開的或如在式(XVI-a)中那樣組合的保護基團，也可組合在如由式(XVI-b)表示的相同的中間體中。 在氰化鈉和適宜的反應惰性溶劑例如醇如甲醇等存在下，通過使式(XVII)中間體與式(XVIII)中間體反應，可制備式(I)化合物，其中Q為式(b-2)基團，所述化合物由式(I-e)表示。 在鈦酸異丙酯(IV)和適宜的還原劑例如NaBH3CN存在下，且在適宜的反應惰性溶劑例如二氯甲烷和醇如乙醇存在下，通過使式(XIX)中間體與式(XX)中間體反應，可制備式(I)化合物，其中在Q的定義中，X2為C2-4烷基-NR4，所述Q由Q6N-CH2-C1-3烷基-NR4表示，所述化合物由式(I-p)表示。 按照所描述的制備式(I-p)化合物的方法，通過使式(XIX)中間體與式(XX-a)中間體反應，可制備式(I-p)化合物，其中R2為C1-6烷基羰基，且Q為其中Y1為NR2的式(b-6)基團，所述化合物由式(I-p-1)表示。 通過使式(XXI)中間體(其中P表示適宜的保護基團，例如芐基)去保護可制備式(I)化合物，其中G由羥基或HO(-CH2CH2O)n-取代，所述G由G1-OH表示，且所述化合物由式(I-q)表示。通過在氫和在反應惰性溶劑中的合適的催化劑存在下催化氫化，可進行所述去保護反應。在以上反應中的適宜催化劑為例如披鉑炭、披鈀炭等。用于所述反應的合適的反應惰性溶劑為例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等，酯如乙酸乙酯等、酸如乙酸等。 通過還原式(XXII)中間體，也可制備式(I)化合物，其中G由羥基取代且?guī)в辛u基取代基的碳原子也帶有至少一個氫，所述G由H-G2-OH表示，且所述化合物由式(I-q-1)表示。 在適宜的還原劑例如硼氫化鈉存在下，在反應惰性溶劑例如醇或四氫呋喃或它們的混合物中，可進行所述還原反應。適宜的醇為甲醇、乙醇、2-丙醇等。
按照以下本領域已知的官能團轉化反應(包括那些在下文中描述的反應)，可使各種式(I)化合物相互轉化。
按照以下本領域已知的三價氮轉化為其N-氧化物形式的方法，式(I)化合物可轉化為相應的N-氧化物形式。通過使式(I)原料與合適的有機或無機過氧化物反應，通?？蛇M行所述N-氧化反應。合適的無機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機過氧化物可包括過氧酸例如苯羰基過氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或鹵代苯羰基過氧酸如3-氯苯羰基過氧酸、過氧烷酸如過氧乙酸、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫。適宜的溶劑為例如水、低級醇如乙醇等、烴如甲苯、酮如2-丁酮、鹵代烴如二氯甲烷和這樣的溶劑的混合物。
在適宜的醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇等存在下，且在適宜的酸例如鹽酸等存在下，通過使式(I-g)化合物酯化，可制備式(I)化合物，其中R1為由C1-6烷氧基羰基取代的單環(huán)雜環(huán)，所述R1由R1’-C(＝O)OC1-6烷基表示，且所述化合物由式(I-f)表示。 在反應惰性溶劑例如3-甲基-2-丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中，在適宜的堿例如碳酸二鈉、碳酸二鉀、氫氧化鈉等存在下，通過與式(XXIII)試劑(其中W2為適宜的離去基團，例如鹵原子如溴或4-甲基苯磺酸酯)反應，式(I-a)化合物能夠轉化為式(I)化合物，其中在Q的定義中，R2或至少一個R6取代基不為氫，所述R2或R6由Z1表示，所述Q由Z1-Q1表示，且所述化合物由式(I-h)表示。 在適宜的反應惰性溶劑例如醇中，在適宜的還原劑例如氰基硼氫化鈉存在下，通過使式(I-a)化合物(其中在H-Q1的定義中，R2為氫，所述H-Q1由H-Q1b表示，所述化合物由式(I-a-3)表示)與式(XXIV)中間體反應，也可制備式(I-h)化合物，其中在Z1的定義中，R2為由N(R6)2取代的CH2-C1-9烷基，所述化合物由式(I-h-1)表示。 在適宜的溶劑例如水、醇、水-醇混合物、二氯甲烷中，通過在適宜的酸例如氫溴酸、鹽酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸或所述酸的混合物存在下酸性水解，或通過在適宜的堿例如氫氧化鉀存在下堿性水解，可使式(I-h)化合物(其中Z1包括甲?；1-6烷基羰基、Het羰基或C1-6烷氧基羰基，所述Z1由Z1a表示且所述化合物由式(I-h-2)表示)，轉化為式(I-a)化合物。適宜的醇為甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、仲丁醇等。為提高反應速率，在升高的溫度下操作是有利的。 通過使式(I-a)化合物與甲酸反應，可制備式(I-b)化合物。 通過使式(I-j)化合物(其中R1為由C1-6烷氧基或芳基C1-6烷氧基取代的單環(huán)雜環(huán)或芳基，所述C1-6烷基或芳基C1-6烷基由Z2表示，且所述R1由Z2-O-R1’表示)去保護可制備式(I)化合物，其中R1為由羥基取代的單環(huán)雜環(huán)或芳基，所述R1由HO-R1’表示，且所述化合物由式(I-i)表示。在適宜的去保護試劑例如三溴硼烷存在下，在反應惰性溶劑例如二氯甲烷中，可進行所述去保護。 在適宜的反應惰性溶劑例如四氫呋喃中，通過與合適的式(XXV)或(XXVI)胺反應，可使式(I)化合物(其中R1為由鹵代(-CH2-CH2-O)n取代的單環(huán)雜環(huán)，所述化合物由式(I-k)表示)轉化為式(I-1-1)或(I-1-2)化合物。 在適宜的反應惰性溶劑例如四氫呋喃中，在披鈀炭和CaO存在下，通過與1-丁硫醇反應，可使式(I)化合物(其中R1為由鹵素取代的單環(huán)雜環(huán)或芳基，所述化合物由式(I-m)表示)轉化為式(I)化合物。 任選在適宜的催化劑例如披鈀炭存在下，且任選在適宜的催化劑毒物例如噻吩溶液存在下，在適宜的還原劑例如氫存在下，式(I)化合物(其中式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)基團的氫原子由硝基取代，所述化合物由式(I-n)表示)可被還原為式(I-o)化合物。該反應可在合適的反應惰性溶劑例如醇中進行。 在以下段落中，描述了在上述制備中的中間體的幾種制備方法。許多中間體和原料為市場上可得到的或為已知的化合物，其可按照本領域普遍知道的常規(guī)反應方法或以下專利申請中描述的類似方法制備，這些專利文獻包括EP-A-0005318、EP-A-0099139、EP-A-0151824、EP-A-0151826、EP-A-0232937、EP-A-0295742、EP-A-0297661、EP-A-0539420、EP-A-0539421、US-4,634,704、US-4,695,569。
在上述和下述制備中，按照本領域已知方法處理反應混合物并分離反應產物，且如果必要，進一步進行純化。
在反應惰性溶劑例如四氯化碳中，在二苯甲酰基過氧化物存在下，通過使式(XXVII)中間體與適宜的離去基團即W1引入劑例如1-鹵代-2，5-吡咯烷二酮反應，可制備式(III)中間體。 通過使式(XXVIII)中間體(其中(O＝)R1bH如R1’的羰基衍生物那樣定義，其中與羰基相鄰的一個碳或氮帶有至少一個氫)與三氯氧化磷反應，可制備式(XXVII)中間體，其中R1為由氯取代的單環(huán)雜環(huán)或芳基，所述R1由Cl-R1’表示，且所述中間體由式(XXVII-a)表示。式(XXVIII)中間體也可作為它們的烯醇互變異構的形式反應。 在反應惰性溶劑例如二氯甲烷中，通過使式(XXIX)中間體與亞硫酰氯反應，也可制備式(III)中間體，其中W1為氯，其連接于帶有至少一個氫的碳原子，所述G由G3H表示，且所述中間體由式(III-a)表示。 在適宜的還原劑例如硼氫化鈉存在下，在反應惰性溶劑例如醇中，通過使式(XXX)中間體還原，可制備式(XXIX)中間體。 或者，在適宜的堿例如氫氧化鈉存在下，在反應惰性溶劑例如醇中，通過使式(XXXI)中間體去保護，也可制備式(XXIX)中間體，其中P為適宜的保護基團，例如C1-4烷基羰基。 在反應惰性溶劑例如四氫呋喃、乙醚或它們的混合物中，在丁基鋰存在下，通過使式(XXXII)中間體(其中W3為適宜的離去基團例如鹵原子如溴)與N，N-二甲基甲酰胺反應，可制備式(XXX)中間體，其中G3(＝O)為CH(＝O)，所述中間體由式(XXX-a)表示。 按照式(I)化合物制備通法描述的反應，通過使其中P表示適宜的保護基團例如C1-4烷氧基羰基的式(XXXIII-a)或(XXXIII-b)中間體與式(III)中間體反應，可制備式(IV)中間體。 在適宜的堿例如氫化鈉存在下且在適宜的反應惰性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，通過使式(XXXIII-a)中間體與已與甲磺酰氯反應的式(XXXIV)中間體反應，也可制備式(IV)中間體。 在氧化汞和硫存在下，在反應惰性溶劑例如醇或N，N-二甲基甲酰胺中，通過使式(XXXV)中間體的環(huán)合反應，也可制備式(IV)中間體。 在適宜的堿例如碳酸二鉀存在下，通過使式(XXXVI)中間體與式(III)中間體反應，可制備式(IV)中間體，其中Q1包括不飽和鍵，所述Q1由Q1a(CH＝CH)表示，且所述中間體由式(IV-a)表示。 通過使式(XXXVII)中間體與式(XXXVIII)中間體反應，也可制備式(IV)中間體，其中在Q1的定義中，在式(b-1)至式(b-8)基團中的X1或X2部分表示NH，所述Q1由Q1c-NH表示，且所述中間體由式(IV-b)表示。 在適宜的反應惰性溶劑例如四氫呋喃中，在合適的催化劑例如鈀和(R)-(+)-2，2’-雙(二苯基-膦基)-1，1’-二萘存在下，通過使式(XXXIX)中間體與由式(XL)表示的合適的胺反應，可制備式(IV)中間體，其中R1為由氨基或一-或二(C1-6烷基)氨基取代的單環(huán)雜環(huán)，所述R1由R5aR5bN-R1’表示，其中R5a和R5b如以上描述的那樣定義，且所述中間體由式(IV-c)表示。 在適宜的反應惰性溶劑例如四氫呋喃中，在適宜的催化劑例如乙酸鈀(II)和1，3-雙(二苯基膦基)丙烷存在下，在一氧化碳氣氛下，通過使式(XXXIX)中間體與由式(XL)表示的合適的胺反應，可制備式(IV)中間體，其中R1為由C(＝O)-NR5aR5b取代的單環(huán)雜環(huán)，其中R5a和R5b如上述所定義，所述R1由R5aR5bN-C(＝O)-R1’表示，且所述中間體由式(IV-d)表示。 通過使式(I-a-3)化合物與式(XLI)中間體(其中W4表示適宜的離去基團例如對-甲苯磺酸酯)反應，可制備式(IV)中間體，其中P-Q1包括由NR6-P取代的C1-10烷基或C3-7環(huán)烷基，所述C1-10烷基或C3-7環(huán)烷基由Z3表示，所述P-Q1由P-NR6-Z3-Q1b表示，且所述中間體由式(IV-e)表示。在適宜的堿例如碳酸二鉀存在下，在反應惰性溶劑例如乙腈中，可進行所述反應。 在適宜的堿例如碳酸二鉀和適宜的溶劑例如乙腈存在下，通過使式(XLII)中間體與式(XLIII)中間體反應，可制備式(IV-e)中間體，其中R6為羥基C1-6烷基，所述中間體由式(IV-e-1)表示。 在適宜的試劑例如二C1-4烷基二碳酸酯存在下且任選在適宜的堿例如乙酸鈉存在下，在反應惰性溶劑例如二氯甲烷或醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等中，通過用適宜的保護基團例如C1-4烷氧基羰基保護式(XLIV)中間體，可制備式(XXXIII-a)或(XXXIII-b)中間體。 或者，在適宜的溶劑例如水存在下，通過與適宜的酸例如鹽酸或氫溴酸等或它們的混合物反應，可使式(XXXIII-a)或(XXXIII-b)中間體轉化為式(XLIV)中間體。
通過使式(XLV-a)或(XLV-b)中間體(其中W5表示適宜的離去基團例如鹵原子如氯)與式(XLVI)中間體反應，可制備式(XXXIII-a)或(XXXIII-b)中間體，其中在Q1的定義中，在式(b-1)至式(b-8)基團中的X1或X2部分表示NH，所述Q1由Q1c-NH表示，且所述中間體由式(XXXIII-a-1)或(XXXIII-b-1)表示。 在適宜的酸例如鹽酸存在下，通過使式(XLVII-a)或(XLVII-b)的中間體與H2P(＝O)(W5)3反應，可制備式(XLV-a)或(XLV-b)中間體。 通過使式(XLVIII-a)或(XLVIII-b)中間體與式(IL)中間體反應，可制備式(XLVII-a)或(XLVII-b)中間體。 在反應惰性溶劑例如醇中，通過使式(XI-VIII-a)中間體與P-Q1-C(＝NH)-O-CH2-CH3反應，也可制備式(XXXIII-a)中間體。
在反應惰性溶劑例如醇如乙醇中，通過使式(L)中間體與式P-Q1＝C＝S中間體(按照在EP 0005318中描述的方法合成)反應，可制備式(XXXV)中間體。為提高反應速率，在升高的溫度下進行反應。 在適宜的還原劑例如氫和合適的催化劑例如阮內鎳存在下，在反應惰性溶劑例如醇中，通過使式(LI)中間體還原，可得到式(L)中間體 通過使式(LII)中間體與式(LIII)中間體(其中W6表示適宜的離去基團例如鹵原子如氯)反應，可制備式(LI)中間體。該反應在適宜的堿例如碳酸二鉀存在下，在反應惰性溶劑例如乙腈中進行。 在適宜的溶劑例如醇如乙醇的存在下，通過使式(LIV)中間體與適宜的酸例如鹽酸反應，可制備式(LII)中間體。 通過使式(III)中間體與NaN[C(＝O)H]2反應，可制備式(LIV)中間體。 在合適的堿例如氫化鈉存在下，在反應惰性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，通過使式(LIII)中間體與式(LV)中間體(J.Org.Chem.，25，第1138頁，1960)反應，也可制備式(LI)中間體。 通過用適宜的酸例如硫酸使式(LVI)中間體脫水，可制備式(XXXVI)中間體。 在適宜的反應惰性溶劑例如四氫呋喃中，在N，N-二異丙基胺和丁基鋰存在下，通過使式(LVII)的羰基部分與式(LVIII)中間體反應，可制備式(LVI)中間體，其中在Q1a的定義中，X1或X2部分為CH2，所述Q1a由Q1a’表示，且所述中間體由式(LVI-a)表示。 任選在適宜的酸例如對-甲苯磺酸等存在下且任選在適宜的溶劑例如N，N-二甲基乙酰胺存在下，通過使式(XXXIII-a)中間體與式(LIX)中間體反應，可制備式(IV)中間體，其中G為由C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、HO(-CH2CH2O)n-、C1-6烷氧基(-CH2CH2O)n-或芳基C1-6烷氧基(-CH2CH2O)n-取代的C1-10鏈烷二基，所述取代基的基團由O-Z4表示，所述G由Z4-O-G1表示，且所述中間體由式(IV-f)表示。為提高反應速率，反應在升高的溫度下進行。 在酸例如4-甲基苯磺酸存在下，在反應惰性溶劑例如醇或甲苯中，通過使式(LX)中間體與式(LXI)或(LXII)試劑反應，可制備式(LIX)中間體。
在反應惰性溶劑例如二氯甲烷中，通過用適宜的氧化劑例如MnO2氧化式(LXIII)中間體，可制備式(LX)中間體。 在反應惰性溶劑例如四氫呋喃中，在適宜的堿例如氫化鈉存在下，通過使式(IV)中間體(其中G為由羥基取代的C1-10鏈烷二基，所述G由G1-OH表示且所述中間體由式(IV-g)表示)與式(LXIV)中間體(其中W7為適宜的離去基團，例如鹵原子如碘)反應，也可制備式(IV-f)中間體。 在反應惰性溶劑例如醇、四氫呋喃或它們的混合物中，在適宜的還原劑例如硼氫化鈉存在下，通過使式(LXV)中間體還原，可制備式(IV-g)中間體，其中帶有羥基的G1的碳原子也帶有氫原子，所述G1-OH由H-G2-OH表示，且所述中間體由式(IV-g-1)表示。在適宜的酸例如鹽酸等存在下，也能夠首先使式(LXV)中間體去保護，生成式(LXVI)中間體隨后還原，生成其中Q表示H-Q1的式(I-q-1)化合物，所述化合物由(I-q-1-1)表示。 在反應惰性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，在適宜的堿例如氫化鈉存在下，通過使式(XXXIII-a)中間體與式(LXVII)中間體反應，也可制備式(IV)中間體，其中G為羥基取代的乙基，所述中間體由式(IV-g-2)表示。 在反應惰性溶劑例如甲苯中，在1，3-二環(huán)己基碳二亞胺存在下，通過使式(LXVIII)中間體與式(LXIX)中間體反應，也可制備一個由式(IV-g-2-1)表示的式(IV-g-2)中間體亞組。 在反應惰性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，在適宜的堿例如氫化鈉存在下，通過使式(XXXIII-a)中間體與式(LXX)中間體(其中W8為適宜的離去基團，例如鹵原子如溴)反應，可制備式(LXV)中間體。 在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，通過使式(LXXI)中間體與1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮反應，可制備式(V)中間體。 在適宜的堿例如氫化鈉和適宜的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，通過使式(LXXII)中間體與1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮反應，也可制備式(V)中間體。 在適宜的堿例如N，N-二乙基-乙胺和適宜的溶劑例如二氯甲烷存在下，通過使式(LXXI)中間體與式(LXXIII)中間體(其中W9表示適宜的離去基團，例如鹵原子如氯)反應，可制備式(LXXII)中間體。 在適宜的堿例如碳酸二鉀和適宜的溶劑例如乙腈存在下，通過使式(I-a-3)化合物與式(LXXIV)中間體(其中W10為適宜的離去基團，例如鹵原子如氯)反應，可制備式(V)中間體，其中在Q2的定義中，R2為C1-10烷基，所述Q2由C1-10烷基-Q1b表示，且所述中間體由式(V-a)表示。
在適宜的反應惰性溶劑例如四氫呋喃中，在適宜的還原劑例如氫化鋁鋰存在下，通過使式(LXXV)中間體還原，可制備式(LXXI)中間體，其中在Q2的定義中，帶有羥基的碳原子還帶有兩個氫原子，所述HO-Q2由HO-CH2-Q2’表示，且所述中間體由式(LXXI-a)表示。 在反應惰性溶劑例如醇中，通過用適宜的還原劑例如硼氫化鈉使式(IX)中間體還原，可制備式(LXXI)中間體，其中在Q2的定義中，帶有羥基的碳原子也帶有至少一個氫，所述HO-Q2由HO-Q3H表示，且所述中間體由式(LXXI-b)表示。 在適宜的還原劑例如氫和適宜的催化劑例如披鈀炭、披鉑炭等存在下，且任選在適宜的催化劑毒物例如噻吩溶液存在下，通過用式(LXXVII)中間體使式(LXXVI)中間體還原胺化，可制備式(VI)中間體，其中在Q2的定義中，R2為由N(P)2取代的C1-10烷基且與帶有R2取代基的氮原子相鄰的碳原子也帶有至少一個氫原子，所述Q2由(P)2N-C1-10烷基-NH-Q2aH表示，且所述中間體由式(VI-a)表示。在該反應中，適宜的溶劑為反應惰性溶劑，例如醇。 在適宜的溶劑例如水中，在適宜的酸例如鹽酸等存在下，通過使式(LXXVIII)中間體去保護，可制備式(LXXVI)中間體。 在適宜的酸例如鹽酸等存在下，通過使式(LXXIX)中間體去保護，可制備式(IX)中間體。 在適宜的反應惰性溶劑例如乙腈中，在適宜的堿例如碳酸二鉀存在下，通過使式(LXXX)中間體與式(III)中間體反應，可制備式(LXXIX)中間體。 在適宜的反應惰性溶劑例如醇中，在氧化汞和硫存在下，通過使式(LXXXI)中間體環(huán)合，可制備式(LXXX)中間體，其中在Q3的定義中，在式(b-1)至(b-8)基團中的X1或X2部分表示NH，所述Q3由Q3’-NH表示，且所述中間體由式(LXXX-a)表示。 在適宜的溶劑，例如氨在醇中的混合物中，在適宜的催化劑例如披鈀炭、披鉑炭等存在下，在適宜的還原劑例如氫存在下，通過使式(LXXXII)中間體還原，可制備式(LXXXI)中間體。適宜的醇為甲醇、乙醇、2-丙醇等。 在適宜的反應惰性溶劑例如乙醇中，通過使式(LXXXIII)中間體與式(LXXXIV)中間體反應，可制備式(LXXXII)中間體。 在適宜的堿例如碳酸二鉀存在下，在反應惰性溶劑例如乙腈中，通過使式(I-a-3)化合物與式(LXXXV)試劑(其中(O＝)C1-10烷基表示C1-10烷基的羰基衍生物且其中W11為適宜的離去基團例如鹵原子如溴)反應可制備式(IX)中間體，其中在Q3的定義中，R2包括C1-10烷基，所述Q3由C1-10烷基-Q1b表示，及所述中間體由式(IX-a)表示。 在適宜的堿例如碳酸二鉀、碳酸氫鈉等存在下，在反應惰性溶劑例如3-甲基-2-丁酮中，通過使式(I-a-3)化合物與式(LXXXVI)試劑(其中W12表示適宜的離去基團，例如鹵原子如氯)反應，可制備式(X)中間體，其中Q4包括C1-9烷基，所述Q4由C1-9烷基-Q1b表示，且所述中間體由式(X-a)表示。 在二-1H-咪唑-2-基甲酮、適宜的堿例如N，N-二乙基-乙胺和適宜的溶劑例如二氯甲烷存在下，通過使式(LXXXVII)中間體與式(LXXXVIII)中間體反應，可制備式(X)中間體，其中NC-Q4表示NC-(C1-9烷基)(R4)N-C(＝O)-Alk-X1，所述中間體由式(X-b)表示。 在適宜的堿例如碳酸二鈉存在下，且在適宜的溶劑例如3-甲基-2-丁酮存在下，通過使式(I-a-3)化合物與式(LXXXIX)中間體(其中W13表示適宜的離去基團，例如鹵原子如氯)反應，可制備式(XI)中間體，其中Q4’表示Q1b，所述中間體由式(XI-a)表示。 通過使式(XC)中間體與適宜的酸例如鹽酸反應，可制備式(XIX)中間體。 通過應用本領域已知的方法，可得到式(I)化合物的純的立體化學異構形式。通過物理方法例如選擇性結晶法和色譜技術，例如逆流分布、液相色譜法等，可分離非對映體。
按照上文描述的方法制備的式(I)化合物一般為對映體的外消旋混合物，其可按照本領域已知的拆分方法而相互分離。通過分別與適宜的手性酸、手性堿反應，可將具有足夠堿性或酸性的式(I)外消旋化合物轉化為相應的非對映體鹽形式。例如通過選擇性或分步結晶且經堿或酸從中釋放出對映體，而隨之分離出所述非對映體鹽形式。分離式(I)化合物的對映體形式的另一種方法包括液相色譜法，尤其是使用手性固定相的液相色譜法。也可從相應的合適原料的純立體化學異構形式衍化出所述純的立體化學異構形式，條件是發(fā)生立體特異性反應。如果需要特異性的立體異構體，則優(yōu)選通過立體特異性制備方法合成所述化合物。這些方法使用對映體純的原料將是有利的。
式(I)化合物顯示抗病毒性質。使用本發(fā)明的化合物和方法能夠治療的的病毒感染包括那些經正粘病毒和副粘病毒，尤其是人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。
如在描述實驗部分中所述，測試本發(fā)明化合物的抗RSV的體外抗病毒活性，并且也可在病毒產量減少試驗中證實。如在Wyde等(Antiviral Research(1998)，38，31-42)中描述的那樣，在使用棉鼠的實驗模型上，可證實本發(fā)明化合物抗RSV的體內抗病毒活性。
由于它們的抗病毒性質，尤其是它們的抗RSV性質，式(I)化合物或它們的任何亞組、它們的前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物和立體化學異構形式可用于治療經受病毒感染，尤其是RSV感染的個體，并用于預防這些感染。本發(fā)明化合物一般可用于治療病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒感染的溫血動物。
因此，本發(fā)明化合物或它們的任何亞組化合物可用作藥物。所述作為藥物的用途或治療方法包括全身給予病毒感染的受治療者或對病毒感染易感的受治療者有效抵御與病毒感染，尤其是RSV感染有關的疾病的量。
本發(fā)明也涉及本發(fā)明化合物或它們的任何亞組化合物在制備用于治療或預防病毒感染，尤其是RSV感染的藥物中的用途。
可將本發(fā)明化合物或它們的任何亞組化合物配制成多種用于給藥目的的藥用形式。合適的組合物可以提及通常用于全身給藥的所有組合物。為制備本發(fā)明藥用組合物，可將有效量的具體化合物任選以加成鹽的形式或金屬配合物形式，作為活性成分與藥學上可接受的載體以均勻混合，其中依給藥所需的制劑形式，載體可采用多種不同的形式。這些藥用組合需要物以適宜的，特別是用于口服、直腸、經皮或經非腸道注射的單位劑型存在。例如，在制備口服劑型的組合物中，可使用任何通常的藥用介質，例如在口服液體制劑例如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑的情況中的水、二醇類、油類、醇類等；或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況中的固體載體例如淀粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于片劑和膠囊劑易于給藥，它們代表最有利的口服單位劑型，在此情況中明顯應使用固體藥用載體。對非腸道組合物，盡管可包括例如其它的成分如輔助溶解的成分，載體將通常包含至少大部分的滅菌水。例如，可制備注射溶液劑，其中載體包含鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽和葡萄糖溶液的混合物。也可制備注射混懸劑，在此情況中可使用合適的液體載體、助懸劑等。也包括打算臨用前即刻轉化為液體形式制劑的固體形式制劑。在適用于經皮給藥的組合物中，載體任選包含任選與以最小比例存在的任何性質的適宜添加劑混合的滲透增強劑和/或適宜的潤濕劑，添加劑對皮膚沒有明顯的有害作用。
借助于用于經該方法給藥的本領域所使用的方法和制劑，經口吸入或吹入也可給予本發(fā)明化合物。因此，本發(fā)明化合物可通常以溶液劑、混懸劑或干燥粉末的形式給予肺，溶液劑為優(yōu)選。用于經口吸入或吹入的溶液劑、混懸劑或干燥粉末的傳遞而開發(fā)的任何系統(tǒng)適用于本發(fā)明化合物的給藥。
因此，本發(fā)明也提供適于通過口腔吸入或吹入給藥的藥用組合物，該組合物包含式(I)化合物和藥學上可接受的載體。優(yōu)選通過吸入噴霧或氣溶膠化劑量的溶液給予本發(fā)明化合物。
配制易于給藥和劑量均勻的單位劑型的上述藥用組合物是特別有利的。如在此使用的單位劑型指的是適宜于作為單位劑量的物理分散單位，每單位包含經計算可產生所需治療作用的預定量的活性成分及所需的藥用載體。這樣的單位劑型的實例為片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、栓劑、粉袋劑、扁囊劑、注射溶液劑或混懸劑等和它們的分開的多劑量包裝。
一般來說，設計每天抗病毒有效量介于0.01mg/kg至500mg/kg體重之間，更優(yōu)選介于0.1mg/kg至50mg/kg體重之間。全天在適當的間隔內，以兩、三、四或更多的亞劑量給予需要的劑量是適宜的。所述亞劑量可配制為單位劑型，例如包含1至1000mg，特別是每單位劑型含有5至200mg活性成分。
如本領域技術人員熟知的，給藥的準確劑量和次數依所使用的具體式(I)化合物、受治療的具體疾病、受治療的疾病的嚴重性、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度和總的身體狀況以及患者個體可服用的其它藥物而定。此外，顯然可根據受治療者的應答和/或根據開出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的評價，減少或增加所述每天有效量。因此上文提及的每天有效量范圍僅作為指導原則。
另一種抗病毒藥物和式(I)化合物的組合也可用作藥物。因此，本發(fā)明也涉及包含(a)式(I)化合物和(b)另一種抗病毒化合物的產物，作為同時、分開或順序用于抗病毒治療的聯(lián)合制劑。不同的藥物可以在單一制劑中通過藥學上可接受的載體組合。例如，本發(fā)明化合物可與干擾素-β或腫瘤壞死因子-α聯(lián)合以治療或預防RSV感染。
以下實施例用于闡明本發(fā)明。A.中間體化合物的制備
b)將中間體(1)(0.015mol)在HCl(12N，100ml)中的混合物攪拌和回流12小時，然后蒸發(fā)溶劑。加入乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉溶液堿化該混合物。過濾出沉淀，用H2O和乙酸乙酯洗滌并干燥。使殘留物(5.5g)從乙酸乙酯中結晶。過濾沉淀并干燥，得到4.8g的1-(4-氯苯基)-2-[2-(4-哌啶基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酮二水合物(80％)(中間體2)。
b)在氮氣流下，將中間體(3)(0.0183mol)在四氫呋喃(50ml)中的混合物冷卻至0℃。分批加入80％氫化鈉(0.0366mol)。使混合物達到室溫，然后于室溫下攪拌30分鐘，再次冷卻至0℃。滴加CH3I(0.0183mol)的四氫呋喃(50ml)溶液。于室溫下攪拌該混合物2小時，然后冷卻，水解并用乙酸乙酯提取。分離有機層，用水洗滌，干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。經硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98.5/1.5/0.1)純化殘留物。收集所需的部分并蒸發(fā)溶劑，得到5g的(±)-4-[[1-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(中間體4)。
b)于室溫下，將3-(芐氧基)-6-甲基-2-吡啶甲醇(0.0314mol)和MnO2(29.52g)在二氯甲烷(100ml)中的混合物攪拌過夜，然后在玻璃濾器上經硅膠(洗脫液100％二氯甲烷)純化。收集純的部分，蒸發(fā)溶劑，得到6.71g的6-甲基-3-(苯基-甲氧基)-2-吡啶甲醛(94％)(中間體6)。
c)在4-甲基苯磺酸(0.5g)的存在下，將中間體(6)(0.0385mol)和原甲酸三乙酯在甲苯(200ml)中的混合物攪拌并回流6小時。蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于水、碳酸鈉和CH2Cl2中。分離有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑，得到9.6g的2-(二乙氧基甲基)-6-甲基-3-(苯基甲氧基)吡啶(83％)(中間體7)。
d)將中間體(7)(0.03185mol)在中間體(5)(0.03185mol)加熱至150℃，在玻璃濾器上經硅膠(洗脫液二氯甲烷/(甲醇/氨)98/2)純化。收集純的部分，蒸發(fā)溶劑，得到10.25g的(±)-4-[[1-[乙氧基[6-甲基-3-(苯基甲氧基)-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(56％)(中間體8)。
e)將2-(二乙氧基甲基)-6-溴-吡啶(0.03mol)、中間體5(0.03mol)和4-甲基苯磺酸(2g)在甲苯(700ml)中的混合物攪拌并采用水分離器回流20小時。加入4-甲基苯磺酸，將混合物攪拌并回流48小時。再次加入4-甲基苯磺酸，將混合物攪拌并回流另外48小時。再次加入4-甲基苯磺酸。將混合物攪拌并回流24小時，然后冷卻，用稀氫氧化鈉溶液洗滌。分離有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。經硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/C2H5OH95/5)純化殘留物。收集純的部分且蒸發(fā)溶劑，使殘留物懸浮于石油醚中。過濾出沉淀并干燥，得到1.4g的(±)4-[[1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(9％)(中間體33)。
b)于0℃，將氫化鈉(0.028mol)分批加入到中間體(9)(0.023mol)在N，N-二甲基甲酰胺(75ml)中的混合物中。加入2-溴-1-苯基乙酮(0.028mol)。于室溫下攪拌該混合物1小時。加入水，用乙酸乙酯提取混合物。分離有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。經硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97.5/2.5/0.1)純化殘留物。收集純的部分且蒸發(fā)溶劑，得到4.7g的4-[[1-(2-氧代-2-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶甲酸乙酯(50.5％)(中間體10)。
c)于5℃、氮氣流下，將硼氫化鈉(0.0137mol)分批加到中間體(10)(0.0137mol)在甲醇(100ml)中的混合物中。用水水解混合物并用乙酸乙酯提取。分離有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑，得到5.6g的(±)-4-[[1-(2-羥基-2-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶甲酸乙酯(中間體11)。實施例A5將(±)-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺(0.00205mol)、1-氯-2-丙酮(0.00308mol)和碳酸鉀(0.0041mol)在乙腈(8ml)中的混合物攪拌并回流8小時。加入水，用乙酸乙酯提取提取混合物。分離有機層，干燥、過濾并蒸發(fā)溶劑。經硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1)純化殘留物。收集純的部分且蒸發(fā)溶劑，得到0.67g的(±)-1-[4-[[1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]-2-丙酮(77％)(中間體12)。
b)于100℃，將中間體(33)(0.0032mol)、Pd(OAc)2(0.030g)和1，3-丙烷二基雙[二苯基膦](0.110g)在四氫呋喃(100ml)中的混合物在氨(液態(tài)，10atm)和CO(氣體，30atm)下攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑。在玻璃濾器上經硅膠(洗脫液二氯甲烷/(甲醇/氨)98/2)純化。收集純的部分，蒸發(fā)溶劑，得到0.15g中間體41。
表1、2和3中列出了中間體，它們可用與以上實施例之一的類似方法制備。表1
表2 表3
B.最終化合物的制備表4至8列出按照以上實施例之一制備的式(I)化合物。表4
*＝-(CH2)2-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3表5
**＝-O-CH2-苯基(A)表示第一個分離的立體異構形式(B)表示第二個分離的立體異構形式表6
(A)表示第一個分離的立體異構形式(B)表示第二個分離的立體異構形式表7
(A)表示第一個分離的立體異構形式(B)表示第二個分離的立體異構形式表8
C.藥理實施例實施例C1體外篩選抗呼吸道合胞病毒的活性從劑量-應答曲線計算經受試化合物獲得的抗病毒引起的細胞病理學的百分比保護作用(抗病毒活性或IC50)和它們的細胞毒活性(CC50)。經CC50(對50％細胞的細胞毒劑量)除以IC50(對50％細胞的抗病毒活性)計算的選擇性指數(SI)表示抗病毒效果的選擇性。
自動四唑鎓為基礎的比色分析法用于測定受試化合物的IC50和CC50。用補充有5％FCS(對FLU為0％)和20 mM Hepes緩沖液的180μl的Eagle氏基礎培養(yǎng)基填充平底96孔塑料微滴定盤。隨后，將化合物的儲備液(7.8x最終試驗濃度)以45μl體積加入到一系列三份重復的孔中，以便同時評價它們對病毒-和模擬-感染的細胞的效應。使用自動化儀器系統(tǒng)，在微滴定盤中直接制備五個5倍稀釋液。在每一個試驗中包含未處理的病毒對照組和HeLa細胞對照組。在三排的兩排孔中加入大約100 TCID50呼吸道合胞病毒，體積50μl。將相同體積的培養(yǎng)基加入到第三排孔中，以測定化合物在用于測定抗病毒活性的相同濃度下的細胞毒性。培養(yǎng)兩小時后，以50μl的體積將HeLa細胞懸浮液(4×105個細胞/ml)加入到所有孔中。在37℃、5％CO2氣氛中孵育培養(yǎng)物。感染7天后，經分光光度法測定細胞毒性和抗病毒活性。向微滴定盤每孔中，加入25μl的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)溶液。在37℃下將這些盤進一步孵育2小時，然后從各杯中移去培養(yǎng)基。通過加入100μl的2-丙醇使甲晶體溶解。在板振蕩器上將盤放置10分鐘后，獲得甲晶體的完全溶解。最后，在八通道計算機控制的光度計(MultiskanMCC，F(xiàn)low Laboratories)上讀取兩種波長(540nm和690nm)的吸光度。從在540nm下的吸光度自動減除在690nm下測量的吸光度，以消除非特異性吸收的影響。
具體IC50、CC50和SI值列于以下表9中。表9
權利要求
1.一種下式化合物、它們的前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物或立體化學異構形式， 其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式二價基團-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；-CH＝N-CH＝CH-(a-3)；-CH＝CH-N＝CH-(a-4)；或-CH＝CH-CH＝N-(a-5)；其中基團(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)和(a-5)中的每一個氫原子可任選被鹵素、C1-6烷基、硝基、氨基、羥基、C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羥基C1-6烷基或下式基團取代 其中＝Z為＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；Q為下式基團 其中Alk為C1-6鏈烷二基；Y1為式-NR2-或-CH(NR2R4)-的二價基團；X1為NR4、S、S(＝O)、S(＝O)2、O、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)、CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4或NR4-CH2；X2為直接鍵、CH2、C(＝O)、NR4、C1-4烷基-NR4、NR4-C1-4烷基；t為2、3、4或5；u為1、2、3、4或5；v為2或3；和其中在基團(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)和(b-8)中定義的Alk和碳環(huán)和雜環(huán)中的每一個氫原子可由R3任選取代；前提是當R3為羥基或C1-6烷氧基時，則R3不能取代相對于氮原子的α位的氫原子；G為用一個或更多個選自以下的取代基取代的C1-10鏈烷二基羥基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基C1-6烷硫基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-或芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-；R1為單環(huán)雜環(huán)或芳基；所述雜環(huán)選自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、異噻唑基、吡唑基、異噁唑基、噁二唑基；每個雜環(huán)可任選由一個或可能時由多個，例如2、3或4個選自以下的取代基任選取代鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c-、芳基-SO2-NR5c-、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、鹵代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和單-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；每一個n獨立為1、2、3或4；R2為氫、甲?；?、C1-6烷基羰基、Het羰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、用N(R6)2取代的C3-7環(huán)烷基、或用N(R6)2和任選用選自以下第二個、第三個或第四個取代基取代的C1-10烷基氨基、羥基、C3-7環(huán)烷基、C2-5鏈烷二基、哌啶基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基和芳氧基；R3為氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基或芳基C1- 6烷氧基；R4為氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R5a、R5b、R5c和R5d每一個獨立為氫或C1-6烷基；或R5a和R5b、或R5c和R5d一起形成式-(CH2)s-的二價基團，其中s為4或5；R6為氫、C1-4烷基、甲?；⒘u基C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1- 6烷氧基羰基；芳基為苯基或用1或多個例如2、3或4個選自以下的取代基取代的苯基鹵素、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基和C1-6烷氧基；Het為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基。
2.權利要求1的化合物，其中-a1＝a2-a3＝a4-為式(a-1)或(a-2)的基團。
3.權利要求1或2的化合物，其中R1為由鹵素、C1-6烷基或C1-4烷氧基任選取代的苯基；或由一個或多個選自以下的取代基任選取代的吡啶基芳基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、單-或二(C1-6烷基)氨基、C(＝O)-NR5cR5d、鹵素或C1-6烷基。
4.權利要求1-3中任何一項的化合物，其中G為由選自以下的取代基取代的C1-4鏈烷二基羥基、C1-6烷氧基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-或芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-。
5.權利要求1-4中任一項的化合物，其中Q為式(b-5)的基團，其中v為2且Y1為-NR2-。
6.權利要求1-5中任何一項的化合物，其中X1為NH或CH2。
7.權利要求1-6中任何一項的化合物，其中R2為氫或用NHR6取代的C1-10烷基，其中R6為氫或C1-6烷氧基羰基。
8.權利要求1的化合物，其中化合物選自[(A)，(S)]-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；[(A)，(S)]-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物75)；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(2-甲氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺三鹽酸鹽三水合物；[(A)，(R)]-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物；(±)-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；[(A)，(S)]-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；[(A)，(R)]-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-2-苯并咪唑-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；[(B)，(S)]-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-3-[(2-甲氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)(6-苯基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物；[(A)，(R)]-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺；它們的前藥、N-氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物或立體化學異構形式。
9.用作藥物的權利要求1-8中任何一項的化合物。
10.一種藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體和治療有效量的作為活性成分的如權利要求1-8中任何一項所述的化合物。
11.一種制備權利要求10的組合物的方法，其特征在于藥學上可接受的載體與治療有效量的如權利要求1-8中任何一項中所述的化合物緊密地混合。
12.一種下式的中間體， 其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求1中所定義，P為保護基團，且Q1如同權利要求1中的Q的定義，條件是沒有R2或R6取代基。
13.一種下式的中間體， 其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在權利要求1中所定義，且(O＝)Q3為Q的羰基衍生物，所述Q如權利要求1中那樣定義，條件是它沒有-NR2R4或-NR2取代基。
14.一種下式的中間體， 其中R1、Q和-a1＝a2-a3＝a4-如在權利要求1中所定義，且(O＝)G2為G的羰基衍生物，所述G如權利要求1中所定義。
15.一種制備權利要求1的化合物的方法，其特征在于，a)在適宜的堿存在下和在適宜的反應惰性溶劑中，使式(II-a)或(II-b)中間體與式(III)中間體反應， 其中R1、G、Q和-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求1中所定義，且W1為適宜的離去基團；b)使式(IV)中間體去保護， 其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求1中所定義，H-Q1如同權利要求1中的Q的定義，條件是R2或至少一個R6取代基為氫，且P表示保護基團；c)使式(IV-a)中間體去保護和還原， 其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求1中所定義，H-Q1如同權利要求1中的Q的定義，條件是R2或至少一個R6取代基為氫，Q1a(CH＝CH)如同Q1的定義，條件是Q1包括不飽和鍵，且P為保護基團；d)使式(V)中間體去保護， 其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求1中所定義，且H2N-Q2如同權利要求1中的Q的定義，條件是兩個R6取代基為氫或R2和R4兩者為氫；e)使式(VI)中間體去保護， 其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如權利要求1中所定義，且H2N-Q2如同權利要求1中的Q的定義，條件是兩個R6取代基為氫或R2和R4兩者為氫，且P為保護基團；f)使式(VII)或(VIII)中間體去保護， 其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在權利要求1中所定義，H-Q1’(OH)如同權利要求1中的Q的定義，條件是R2或至少一個R6取代基為氫且條件是Q包括羥基部分，H2N-Q2’(OH)如同權利要求1中的Q的定義，條件是兩個R6取代基為氫或R2和R4取代基兩者為氫和條件是Q包括羥基部分，且P為保護基團；g)在適宜的氨化劑存在下，使式(IX)中間體氨基化， 其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在權利要求1中所定義，且H2N-Q3H如同權利要求1中的Q的定義，條件是兩個R6取代基為氫或R2和R4兩者為氫，且與帶有R6、或R2和R4取代基的氮相鄰的碳包含至少一個氫；h)在適宜的還原劑存在下，使式(X)中間體還原， 其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在權利要求1中所定義，且H2N-CH2-Q4如同權利要求1中的Q的定義，條件是Q包含-CH2-NH2部分；i)在適宜的還原劑和適宜的溶劑存在下，使式(X-a)中間體還原， 其中G和-a1＝a2-a3＝a4-如在權利要求1中所定義，H2N-CH2-Q4如同權利要求1中的Q的定義，條件是Q包含-CH2-NH2部分，且R1’如權利要求1的R1那樣定義，條件是其包含至少一個取代基；j)在適宜的氨化劑存在下，使式(XI)中間體氨基化， 其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在權利要求1中所定義，且H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4’如同權利要求1中的Q的定義，條件是Q包含CH2-CHOH-CH2-NH2部分；k)使式(XII)中間體與甲酸、甲酰胺和氨反應， 其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在權利要求1中所定義，且H-C(＝O)-Q1如同權利要求1中的Q的定義，條件是R2或至少一個R6取代基為甲?；?)在適宜的還原劑存在下，通過與式(XIV)中間體反應使式(XIII)中間體氨基化， 其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在權利要求1中所定義，且R2a-NH-HQ5如同權利要求1中的Q的定義，條件是R2不為氫且由R2a表示，R4為氫，且與帶有R2和R4取代基的氮原子相鄰的碳原子也帶有至少一個氫原子；m)用適宜的還原劑使式(XV)中間體還原， 其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在權利要求1中所定義，且(R6)2N-[(C1-9烷基)CH2OH]-NH-HQ5如同權利要求1中的Q的定義，條件是R2不為氫且用N(R6)2和用羥基取代的C1-10烷基表示，帶有羥基的碳原子還攜帶兩個氫原子，且條件是R4為氫，且與帶有R2和R4取代基的氮原子相鄰的碳原子也帶有至少一個氫原子；n)用適宜的酸使式(XVI)、(XVI-a)或(XVI-b)中間體去保護， 其中G和-a1＝a2-a3＝a4-如在權利要求1中所定義，且H-Q1如同權利要求1中的Q的定義，條件是R2或至少一個R6取代基為氫，R1a-(A-O-H)w、R1a’-(A-O-H)2和R1a”-(A-O-H)3如權利要求1的R1那樣定義，條件是R1由羥基、羥基C1-6烷基或HO(-CH2-CH2-O)n-取代，其中w為1至4的整數，且P或P1為適宜的保護基團；o)在適宜的氨化劑存在下，使式(XVII)中間體氨基化， 其中R1、G、-a1＝a2-a3＝a4-、Alk、X1、R2和R4如在權利要求1中所定義；p)在適宜的氨化劑存在下，使式(XIX)中間體氨基化， 其中R1、G和-a1＝a2-a3＝a4-如在權利要求1中所定義，且Q6N-CH2-C1-3烷基-NR4如同權利要求1中的Q的定義，條件是在Q的定義中，X2為C2-4烷基-NR4；q)使式(XXI)中間體去保護， 其中R1、Q和-a1＝a2-a3＝a4-如在權利要求1中所定義，且HO-G1如同權利要求1中的G的定義，條件是G由羥基或HO-(CH2CH2O-)n取代；r)在適宜的還原劑存在下，使式(XXII)中間體還原， 其中R1、Q和-a1＝a2-a3＝a4-如在權利要求1中所定義，且H-G2-OH如同權利要求1中的G的定義，條件是G由羥基取代且?guī)в辛u基取代基的碳原子也帶有至少一個氫；且如果需要，按照本領域已知的轉化方法，使式(I)化合物相互轉化，且如果另外需要，通過用酸處理使式(I)化合物轉化為治療活性的非毒性酸加成鹽，或通過用堿處理轉化為治療活性的非毒性堿加成鹽，或者相反，通過用堿處理使酸加成鹽形式轉化為游離堿，或通過用酸處理使堿加成鹽轉化為游離酸，且如果需要，制備它們的立體化學異構形式、金屬配合物、季銨或N-氧化物形式。
16.一種產品，它包含(a)如在權利要求1中定義的化合物和(b)另一種抗病毒化合物，作為同時、分開或順序用于治療或預防病毒性感染的聯(lián)合制劑。
17.一種藥用組合物，它包含藥學上可接受的載體和作為活性成分的(a)如在權利要求1中定義的化合物和(b)另一種抗病毒化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為呼吸道合胞病毒抑制劑的式(I)化合物、它們的前藥、<I>N</I>－氧化物、加成鹽、季銨、金屬配合物或立體化學異構形式,它們的制備、包含它們的組合物和它們的作為藥物的用途，其中－a
文檔編號A61K31/437GK1358181SQ00809544
公開日2002年7月10日 申請日期2000年6月20日 優(yōu)先權日1999年6月28日
發(fā)明者F·E·詹森斯, K·P·M·－J·梅爾斯曼, F·M·索門, K·J·L·M·安德里斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司