專利名稱：喹啉羧酸衍生物或其鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹啉羧酸衍生物和其鹽，它們具有優(yōu)異的抗微生物效果和口服吸收，本發(fā)明也涉及包括這些物質(zhì)的抗微生物劑。
然而，這些化合物在抗微生物活性，腸道吸收性和代謝穩(wěn)定性方面還不足夠，和仍然包括許多需要解決的問題，如光毒性和細(xì)胞毒性的降低，這兩種毒性對于喹啉羧酸及其衍生物是特異的。最近，耐這些藥物細(xì)菌的出現(xiàn)也帶來問題。
在上述情況下，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究以提供臨床優(yōu)異的藥物。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)由如下通式(I)表示的吡啶酮羧酸衍生物及其鹽具有優(yōu)異的抗微生物效力并用作合成抗微生物劑 其中R1表示氫原子或羧基保護(hù)基團(tuán)，R2表示羥基，低級烷氧基或取代或非取代氨基，R3表示氫原子或鹵原子，R4表示氫原子或鹵原子，R5表示鹵原子或取代或非取代的，飽和環(huán)氨基，R6表示氫原子，鹵原子，硝基或保護(hù)的或未保護(hù)的氨基，X，Y和Z可以相同或不同，且各自獨立地表示氮原子，-CH＝或-CR7＝，其中R7表示低級烷基，鹵原子或氰基，條件是X，Y和Z的至少一個表示氮原子，W表示氮原子或-CR8＝，其中R8表示氫原子，鹵原子或低級烷基，并提交了關(guān)于這些化合物的PCT國際申請(WO 97/11068 A)。
本發(fā)明人進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。結(jié)果，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在上述吡啶酮羧酸衍生物(I)中，1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸，它在1-位置具有6-氨基-3，5-二氟吡啶基，在7-位置具有乙氨基氮雜環(huán)丁烷基，和在8-位置具有溴原子，并由下面通式表示
及其鹽具有優(yōu)異的性能，使得與具有相似結(jié)構(gòu)的已知化合物相比，它們具有非常良好的抗微生物效力和覆蓋耐藥性細(xì)菌的寬廣抗微生物譜，不顯示對喹諾酮是特異毒性的光毒性，和具有較低的抗高血壓作用及對皮膚的副作用，如出疹，此外，它們在血液中半衰期較長，生物利用率非常高，和非常適合作為各種感染性疾病的預(yù)防藥和治療劑，這樣完成本發(fā)明。
具體來說，本發(fā)明提供1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸(以后稱作“化合物1”)或其鹽。
本發(fā)明也提供一種包含作為有效成分的化合物1或其鹽的藥物。
本發(fā)明也提供一種藥物組合物，包括化合物1或其鹽和可藥用載體。
本發(fā)明進(jìn)一步提供化合物1或其鹽作為藥物的用途。
本發(fā)明還提供一種感染性疾病的治療方法，該方法包括給予化合物1或其鹽。
酸加成鹽的例子可包括(a)與無機(jī)酸，如鹽酸，硫酸和磷酸的鹽，(b)與有機(jī)羧酸，如甲酸，乙酸，檸檬酸，三氯乙酸，三氟乙酸，富馬酸和馬來酸的鹽，和(c)與磺酸，如甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，1，3，5-三甲基苯磺酸和萘磺酸鹽，而堿加成鹽的例子可包括(a’)與堿金屬，如鈉和鉀的鹽，(b’)與堿土金屬，如鈣和鎂的鹽，(c’)銨鹽，(d’)與含氮有機(jī)堿，如三甲胺，三乙胺，三丁胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，二乙胺，環(huán)己胺，普魯卡因，二芐胺，N-芐基-β-苯乙胺，1-二苯羥甲胺和N，N’-二芐基-乙二胺的鹽。硼化合物的例子是鹵化硼，如氟化硼，和低級酰氧基硼如乙酰氧基硼。其中，酸加成鹽是優(yōu)選的，特別優(yōu)選的是馬來酸鹽，甲磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽和鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物1或其鹽不僅僅可以以非溶劑化物的形式存在，也可以以水合物或溶劑化物的形式存在。因此，每種根據(jù)本發(fā)明的化合物都包括它的所有結(jié)晶形式，它的水合物，和它的溶劑化物。
可以通過所需的工藝生產(chǎn)每種本發(fā)明的化合物1或鹽。一種示例性工藝說明如下
其中和R1和R2表示低級烷基，和R3表示氫原子或氨基保護(hù)基團(tuán)(例如，叔丁基，芐基，對甲氧基芐基，或1，1，3，3-四甲基-丁基)。
可以通過如下方法獲得本發(fā)明的化合物1使原甲酸酯如原甲酸乙酯或原甲酸甲酯和化合物(A)反應(yīng)以形成丙烯酸酯衍生物(B)，使丙烯酸酯衍生物和氨基化合物(C)反應(yīng)得到化合物(D)，使化合物(D)進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)以獲得化合物(E)，使化合物(E)進(jìn)行水解變成化合物(F)，和然后使化合物(F)和3-乙氨基氮雜環(huán)丁烷反應(yīng)。
化合物(A)和原甲酸酯之間的反應(yīng)一般可在0到160℃，優(yōu)選在50到150℃進(jìn)行，反應(yīng)時間一般可以是10分鐘到48小時，優(yōu)選1到10小時。相對于化合物(A)，原甲酸酯優(yōu)選可以等摩爾量或更大量使用，特別是以化合物(A)的約1到10倍的摩爾量使用。優(yōu)選加入羧酸酐如乙酸酐作為反應(yīng)促進(jìn)劑。相對于化合物(A)，此羧酸酐優(yōu)選可以等摩爾量或更大量使用，特別是以化合物(A)的約1到10倍的摩爾量使用。
和化合物(C)的反應(yīng)以無溶劑方式進(jìn)行或在合適的溶劑中進(jìn)行。在此反應(yīng)中可以使用任何溶劑，只要它不影響反應(yīng)。例子是芳族烴如苯，甲苯和二甲苯；醚如乙醚，四氫呋喃，二噁烷，單甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚；脂族烴如戊烷，己烷，庚烷和石油醚；鹵代烴如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；無質(zhì)子極性溶劑如二甲基甲酰胺和二甲亞砜；和醇如甲醇，乙醇和丙醇。此反應(yīng)一般可在0到150℃，優(yōu)選在0到100℃進(jìn)行，反應(yīng)時間一般是10分鐘到48小時。相對于化合物(A)，化合物(C)可以等摩爾量或更大量使用，特別是以化合物(A)的1到2倍的摩爾量使用。
作為另一方法，縮醛如N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛或N，N-二甲基甲酰胺二乙基乙縮醛和化合物(A)反應(yīng)，隨后進(jìn)行與化合物(C)的進(jìn)一步反應(yīng)得到化合物(D)。在和縮醛的反應(yīng)中可以使用任何溶劑，只要它不影響反應(yīng)。溶劑的例子如上所述。此反應(yīng)一般可在0到150℃，優(yōu)選在室溫到100℃進(jìn)行，反應(yīng)時間可以是從10分鐘到48小時，優(yōu)選從1到10小時。
然后，在溶劑中，在有或沒有堿性化合物的情況下，進(jìn)行化合物(D)的環(huán)化反應(yīng)以獲得化合物(E)。在此反應(yīng)中可以使用任何溶劑，只要它不影響反應(yīng)。例子是芳族烴如苯，甲苯和二甲苯；醚如乙醚，四氫呋喃，二噁烷，單甘醇二甲醚，二甘醇二甲醚；鹵代烴如二氯甲烷，氯仿和四氯化碳；無質(zhì)子極性溶劑如二甲基甲酰胺和二甲亞砜；和醇如甲醇，乙醇和丙醇。使用的堿性化合物可包括，例如，堿金屬如金屬鈉和金屬鉀；金屬氫化物如氫化鈉和氫化鈣；無機(jī)鹽如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉和碳酸鉀；醇鹽如甲醇鈉，乙醇鈉和叔丁醇鉀；金屬氟化物如氟化鈉和氟化鉀；和有機(jī)堿如三乙胺和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯(DBU)。反應(yīng)溫度一般是從0到200℃范圍，優(yōu)選從室溫到180℃，反應(yīng)一般可以在5分鐘到24小時內(nèi)完成。相對于化合物(D)，堿性化合物可以等摩爾量或更大量使用，特別是以化合物(D)的1到2倍的摩爾量使用。
通過化合物(E)的水解，脫去羧基保護(hù)基團(tuán)R1和氨基保護(hù)基團(tuán)R3，可以獲得化合物(F)。
對于水解，在通常水解中采用的反應(yīng)條件都是適用的?？梢岳?，在堿性化合物，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀，無機(jī)酸如鹽酸，硫酸或氫溴酸，或有機(jī)酸如對甲苯磺酸存在的情況下，在溶劑中進(jìn)行水解，溶劑是例如水，醇如甲醇，乙醇或丙醇，醚如四氫呋喃或二噁烷，酮如丙酮或丁酮，或乙酸，或這些溶劑的混合溶劑。反應(yīng)一般可在室溫到180℃，優(yōu)選在室溫到140℃進(jìn)行，和反應(yīng)時間一般是從1到24小時。
此外，化合物(F)和3-乙氨基-氮雜環(huán)丁烷反應(yīng)以獲得本發(fā)明的化合物1。
此反應(yīng)可在溶劑中，按需要在酸中和劑存在的情況下，在室溫到160℃進(jìn)行；溶劑不影響反應(yīng)，是例如，芳族烴如苯，甲苯或二甲苯，醇如甲醇或乙醇，醚如四氫呋喃，二噁烷或單甘醇二甲醚，鹵代烴如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳；無質(zhì)子極性溶劑如二甲基甲酰胺和二甲亞砜或N-甲基吡咯烷酮，乙腈，或吡啶；酸中和劑是例如，碳酸鈉，碳酸鈣，三乙胺或1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳烯(DBU)。反應(yīng)時間可以是從幾分鐘到48小時，優(yōu)選從10分鐘到24小時。相對于化合物(F)，3-乙氨基氮雜環(huán)丁烷可以等摩爾量或更大量使用，特別是以化合物(F)的1到5倍的摩爾量使用。
可以通過本領(lǐng)域自身是已知的方法，將化合物1轉(zhuǎn)變成酸加成鹽或堿加成鹽。
此反應(yīng)可以在極性溶劑中，在無機(jī)酸，有機(jī)羧酸，有機(jī)磺酸，堿性化合物或含氮有機(jī)堿存在的情況下，在室溫或按需要在加熱的條件下進(jìn)行。極性溶劑是例如，醇如甲醇或乙醇，或水；無機(jī)酸是例如，鹽酸，硫酸或磷酸；有機(jī)羧酸是例如，甲酸，乙酸，檸檬酸，三氯乙酸，三氟乙酸，富馬酸或馬來酸；有機(jī)磺酸是例如，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，1，3，5-三甲苯磺酸或萘磺酸；堿性化合物是例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈣或氫氧化鎂；含氮有機(jī)堿是例如，氨，三甲胺，三乙胺，三丁胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基-哌啶，N-甲基嗎啉，二乙胺，環(huán)己胺，普魯卡因，二芐胺，N-芐基-β-苯乙胺，1-二苯羥甲胺和N，N’-二芐基乙二胺。
順便提及，例如，可以通過以下任何一個公開文獻(xiàn)中公開的工藝或通過相似工藝，制備起始化合物(A)。
(1)雜環(huán)化合物雜志(J.Heterocyclic Chem.)，22，1033(1985)(2)Liebigs Ann.Chem.，29(1987)(3)醫(yī)用化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，31，991(1988)(4)有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，35，930(1970)(5)JP 62-246541 A(6)JP 63-26272 A(7)JP 63-145268 A(8)醫(yī)用化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，29，2363(1986)(9)熒光化學(xué)雜志(J.Fluorin.Chem.)，28，361(1985)(10)JP 63-198664 A(11)JP 63-264461 A(12)JP 63-104974 A
另一方面，可以通過所需工藝生產(chǎn)反應(yīng)物化合物(C)。例如，它可以根據(jù)已知鹵素-胺取代反應(yīng)，如在WO 97/11068 A或WO 97/38971 A中公開的那樣，通過以胺衍生物取代和碳原子鍵合的鹵原子而生產(chǎn)，該碳原子在6元環(huán)上。
可以采用在本領(lǐng)域自身是已知的方式，分離和精制如上所述獲得的本發(fā)明化合物。根據(jù)分離和精制的條件，獲得的產(chǎn)物可以是鹽，或游離羧酸，或游離胺的形式。按需要這兩種形式的產(chǎn)物可以互相轉(zhuǎn)化，和可以按所需的形式生產(chǎn)本發(fā)明的化合物。
如上所述獲得的化合物1，它在1-位置具有6-氨基-3，5-二氟吡啶基，在7-位置具有乙氨基氮雜環(huán)丁烷基，和在8-位置具有溴原子，及其鹽，它們會在測試1-4中說明，具有從結(jié)構(gòu)-活性相互關(guān)系中不可預(yù)料的效果，該結(jié)構(gòu)-活性相互關(guān)系迄今為止對于由通式(I)表示的吡啶酮羧酸衍生物是可接受的，即，當(dāng)口服時，具有長的血液半衰期，和顯示78％的非常高的生物利用率數(shù)值，該數(shù)值是在給藥之后第24小時按照AUC的計算值，同時保持優(yōu)異的性能，如非常良好的抗微生物效力和不顯示光毒性，光毒性是喹諾酮的特異毒性。此外，和具有相似結(jié)構(gòu)的已知化合物相比，化合物1及其鹽也具有優(yōu)異的性能，它們具有較低的抗高血壓效應(yīng)及對皮膚的副作用，如出疹。
可以將每個根據(jù)本發(fā)明的化合物1及其鹽作為抗微生物劑，和可藥用載體一起，配制成以固體或液體形式用于腸胃外給藥，如注射，直腸給藥或滴注給藥或口服的組合物。
用于注射的示例性制劑可包括可藥用，無菌的，水性的或非水性的溶液，懸浮液和乳液。非水性載體，稀釋劑，溶劑和賦形劑的例子是丙二醇，聚乙二醇，植物油，例如橄欖油，和可注射有機(jī)酯，例如油酸乙酯。這樣的溶液按需要也可以包含添加劑，如防腐劑，濕潤劑，乳化劑和分散劑。這些注射液可以通過，例如將它們經(jīng)過細(xì)菌過濾器過濾或通過，就在使用前，加入殺菌劑而消毒，殺菌劑可以是它自身或以無菌固體組合物的形式，該組合物可溶于用于注射液的一些其它無菌介質(zhì)。
除根據(jù)本發(fā)明的化合物以外，按需要可以向用于滴注給藥的制劑中加入加溶劑，防腐劑，等滲劑，增稠劑等。
用于口服的示例性固體制劑可包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和粒劑。在配制這樣的固體制劑時，根據(jù)本發(fā)明的化合物一般和至少一種惰性膨脹劑，如蔗糖，乳糖或淀粉混合。在通常制劑的配制中，也可以使用不是惰性膨脹劑的材料，如潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)。在膠囊，片劑和丸劑中，可以使用緩沖劑?？梢韵蚱瑒┖屯鑴┩糠竽c溶衣。
用于口服的示例性液體制劑可包括可藥用乳液，溶液，懸浮液，糖漿劑和酏劑，包含通常采用的惰性稀釋劑，例如水。除這些惰性稀釋劑以外，也可以加入添加劑，如濕潤劑，乳化劑或懸浮劑，甜味劑，調(diào)味品和香料。
除根據(jù)本發(fā)明的化合物以外，用于直腸給藥的制劑可包含賦形劑如可可脂和栓劑蠟。
每種根據(jù)本發(fā)明化合物的劑量會變化，該劑量依賴于化合物的性質(zhì)，給藥途徑，所需的治療周期和其它因素。然而，一般情況下它的每日劑量可優(yōu)選是從約0.1到1,000mg/kg，特別優(yōu)選是從約0.5到100mg/kg。此外，按所需的情況，此每日劑量可以分成2到4份給藥。
對比化合物11-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-甲氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸。
對比化合物21-(6-氨基-3，5-二氟-吡啶-2-基)-8-氯-7-(3-乙氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸。
CPFX1-環(huán)丙基-6-氟-7-(1-哌啶基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
LVFXS(-)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。(1)抗微生物效果根據(jù)日本化療協(xié)會(Japan Society of Chemotherapy)的標(biāo)準(zhǔn)方法[化療(Chemotherapy)，29(1)，76(1981)]測量它們的最小生長抑制濃度(MICsμg/mL)。結(jié)果見表1。
表1

(2)光毒性測試通過以下程序進(jìn)行光毒性測試。
通過分別對雌性ICR小鼠(5到6周年齡)以測試化合物靜脈注射給藥(40mg/kg/10mL)，和將雌性ICR小鼠曝露在紫外射線(320到400nm，1.8mW/cm2/sec)下4小時。在0小時(就在曝露之后即刻)和24小時及48小時之后，觀察它們耳朵的異常。
按以下標(biāo)準(zhǔn)對耳朵異常分級無異常(0點)，輕微紅斑(1點)，中度紅斑(2點)，和嚴(yán)重紅斑或水腫(3點)。結(jié)果見表2。
表2

(3)對臨床隔離的耐喹諾酮肺炎雙球菌的抗微生物效果使用加入5％去纖維蛋白的羊血的瓊脂平皿，根據(jù)日本化療協(xié)會(Japan Society of Chemotherapy)的標(biāo)準(zhǔn)方法[化療(Chemotherapy)，29(1)，76(1981)]測量它們抗某些肺炎雙球菌的最小生長抑制濃度(MICsμg/mL)。結(jié)果見表3。
表3

從表1到表3的結(jié)果可以看出，和對比化合物相比，本發(fā)明的化合物顯示可比的或更好的抗微生物活性，和在光毒性方面也是陰性的。(4)體內(nèi)藥物動力學(xué)研究對狗進(jìn)行本發(fā)明化合物吸收和排泄的考察。
將測試化合物中之一種在甲基纖維素中的0.5％懸浮液(10mg/mL/kg)經(jīng)口服，強(qiáng)制喂給禁食16到17小時，2-4歲年齡的雄性小獵兔犬。在給藥之后，在第0.25，第0.5，第1，第2，第4，第6，第8和第24小時采集血樣，和獲得血清樣本。為確定尿排泄率，收集給藥后至第24小時尿樣。使用枯草芽孢桿菌ATCC6633作為測試細(xì)菌，通過紙盤方法，測量測試化合物在血清樣本和尿樣中的濃度，和將吸收量和排泄量分級。所獲得的結(jié)果見表4。
表4

從表4已經(jīng)證明和對比化合物相比，本發(fā)明的化合物體內(nèi)藥物動力學(xué)研究顯著改進(jìn)。實用性根據(jù)本發(fā)明的化合物1及其鹽具有的特性是當(dāng)口服時，它們顯示長的血液半衰期和非常高的生物利用率，同時保持高抗微生物效果和低毒性。和具有相似結(jié)構(gòu)的已知化合物相比，化合物1及其鹽也具有較低的抗高血壓效應(yīng)及對皮膚的副作用，如出疹。因此，化合物1及其鹽可以廣泛用作人類和動物各種感染性疾病的預(yù)防藥和治療藥，也可以作為魚類藥物，農(nóng)藥化合物，食品防腐劑等。此外，預(yù)期本發(fā)明的化合物1具有抗病毒效果，特別是抗-HIV(人體免疫缺陷病毒)效果，和認(rèn)為可有效地預(yù)防或治療愛滋病。
權(quán)利要求
1. 1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其鹽。
2.一種藥物，包括作為有效成分的1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物，它是抗微生物藥物。
4.一種藥物組合物，包括1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其鹽，和可藥用載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，它是抗微生物藥物組合物。
6. 1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其鹽作為藥物的用途。
7.一種治療感染性疾病的方法，該方法包括以1-(6-氨基-3，5-二氟吡啶-2-基)-8-溴-7-(3-乙氨基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-氟-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其鹽給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及1－(6－氨基－3,5－二氟吡啶－2－基)－8－溴－7－(3－乙氨基氮雜環(huán)丁烷－1－基)－6－氟－4－氧代－1,4－二氫喹啉－3－羧酸或其鹽,也涉及包含它們的藥物。此化合物具有的特征性能是:當(dāng)口服給藥時,它們具有非常高的血液半衰期和生物利用率,同時保持非常高的抗微生物效果和具有低毒性。它們可廣泛用作人類和動物的各種感染性疾病的預(yù)防藥和治療藥。
文檔編號A61P31/04GK1358183SQ00809588
公開日2002年7月10日 申請日期2000年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月1日
發(fā)明者矢崎明, 新野良子, 倉本康弘, 平尾勇造, 大下嘉弘, 林則博, 天野浩貴 申請人:涌永制藥株式會社