專利名稱：用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎或病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病的藥物組合物，其中該組合物含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽作為活性成分。更具體地，本發(fā)明涉及用于改善和預(yù)防病毒性細(xì)胞毒性的藥物組合物。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎或病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病的方法，該方法包括給藥2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽在制備用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎或病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病的藥物中的應(yīng)用。
另一方面，已經(jīng)開發(fā)并投入使用多種抗病毒藥(阿昔洛韋、丙氧鳥苷、Ara-A等)，但它們只對特別窄范圍的病毒感染有效，還沒有發(fā)現(xiàn)對很多種病毒疾病都有效的藥物。這些抗病毒藥物都有很強的副作用，這阻礙了它們在臨床上的廣泛應(yīng)用。近些年，干擾素被用于治療病毒性肝炎，但是它經(jīng)常會出現(xiàn)副作用如發(fā)熱。盡管干擾素能抑制病毒生長，但還沒有其對細(xì)胞毒性直接預(yù)防的報道。γ球蛋白(Gamma globulin)已廣泛用于治療病毒性疾病，但并不是很成功。
已知2-氨基-1，3-二醇化合物包括2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽被用作器官或骨髓移植排斥的抑制劑，并用作多種自身免疫性疾病的藥物(例如銀屑病、Behcet疾病)和風(fēng)濕性疾病的藥物(W094/08943)。
但是，現(xiàn)有技術(shù)從沒有提及2-氨基-1，3-二醇化合物在治療病毒性疾病的有效性。
本發(fā)明人對用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎或病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病的藥物進(jìn)行了深入的研究，以試圖解決上述問題，意外地發(fā)現(xiàn)2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽可以有效解決上述問題，由此完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了以下幾個方面(1)一種用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎的藥物組合物，其含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
(2)一種用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病的藥物組合物，其含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
(3)一種用于改善或預(yù)防病毒性細(xì)胞毒性的藥物組合物，其含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
(4)一種用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎的方法，其包括給藥有效量的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽。
(5)一種用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病的方法，其包括給藥有效量的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽。
(6)一種用于改善或預(yù)防病毒性細(xì)胞毒性的方法，其包括給藥有效量的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽。
(7)2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽在制備用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎的藥物中的應(yīng)用。
(8)2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽在制備用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病的藥物中的應(yīng)用。
(9)2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽在制備用于改善或預(yù)防病毒性細(xì)胞毒性的藥物中的應(yīng)用。
(10)一種含有(1)的藥物組合物和與之有關(guān)的書面材料(written matter)的商品包裝物，其中所述書面材料寫明所述藥物組合物能夠或者應(yīng)該能夠用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎。
(11)一種含有(2)的藥物組合物和與之有關(guān)的書面材料的商品包裝物，其中所述書面材料寫明所述藥物組合物能夠或者應(yīng)該能夠用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病。
(12)一種含有(3)的藥物組合物和與之有關(guān)的書面材料的商品包裝物，其中所述書面材料寫明所述藥物組合物能夠或者應(yīng)該能夠用于改善或預(yù)防病毒性細(xì)胞毒性。
在本發(fā)明中，病毒性心肌炎和病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病優(yōu)選為由RNA病毒或肝炎病毒誘發(fā)的那些。在本發(fā)明中，上述RNA病毒優(yōu)選為正粘病毒或細(xì)小核糖核酸病毒。按照本發(fā)明，上述病毒性疾病優(yōu)選為病毒性肝炎(A型，B型，C型，E型，G型和TTV型)、腺病毒感染、流行性感冒、皰疹感染、病毒性腦炎、巨細(xì)胞病毒感染、病毒性腸炎和病毒性心包炎。
圖2圖示了實驗實施例2中的細(xì)胞浸潤打分?jǐn)?shù)。
圖3圖示了實驗實施例2中的心肌細(xì)胞壞死打分?jǐn)?shù)。
圖4圖示了實驗實施例2中的心內(nèi)病毒效價。
圖5圖示了實驗實施例2中的IL-2的心內(nèi)細(xì)胞因子檢測的結(jié)果。
圖6圖示了實驗實施例2中的IL-12的心內(nèi)細(xì)胞因子檢測的結(jié)果。
圖7圖示了實驗實施例2中的IFN-γ的心內(nèi)細(xì)胞因子檢測的結(jié)果。
圖8圖示了實驗實施例2中的TNF-α的心內(nèi)細(xì)胞因子檢測的結(jié)果。
圖9圖示了實驗實施例2中的心內(nèi)NO檢測的結(jié)果。
發(fā)明詳述本發(fā)明中的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇為已知化合物，例如可以通過WO94/08943中公開的方法制備。
2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇可以轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽，如與下列酸形成鹽，它是通過酸處理(例如鹽酸、氫溴酸，硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、安息香酸、檸檬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等等)，如果需要，將上述酸溶解到適當(dāng)?shù)娜軇┲校缢?、甲醇、乙醇、二乙醚、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷等等。
在本發(fā)明中，2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇和其可藥用的鹽具有低的毒性，可以用作用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎和由此誘發(fā)的動物特別是哺乳動物(例如人、犬、兔、小鼠、大鼠等等)的病毒性疾病。本發(fā)明治療目標(biāo)的病毒性心肌炎和由此誘發(fā)的病毒性疾病包括由屬于DNA病毒或RNA病毒的致病病毒引起的疾病。這些致病病毒可以舉例如下DNA病毒痘病毒、皰疹病毒(單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等)、腺病毒、細(xì)小病毒RNA病毒呼腸孤病毒、外衣病毒、冠形病毒、棒狀病毒、副粘病毒、正粘病毒、布尼亞病毒、沙粒病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、細(xì)小核糖核酸病毒、杯狀病毒特別地，本發(fā)明的藥物可以優(yōu)選用于治療和預(yù)防由RNA病毒或肝炎病毒引起的病毒性心肌炎和由此誘發(fā)的病毒性疾病。在本文中使用的RNA病毒包括正粘病毒或細(xì)小核糖核酸病毒。
由病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病具體例子為病毒性肝炎(A型，B型，C型，E型，G型和TTV型)、腺病毒感染、流行性感冒、病毒性支氣管炎、皰疹感染(單純瘡疹、EB病毒(傳染性單核細(xì)胞增多癥、帶狀皰疹)、小兒麻痹癥、艾滋病(HIV感染)、成年人T細(xì)胞性白血病(ATL)、乳頭瘤、麻疹、風(fēng)疹、嬰兒玫瑰疹(roseola infanttim)、傳染性紅斑(erythema infectiosum)、病毒性腦炎、病毒性腦膜炎、巨細(xì)胞病毒感染、流行性腮腺炎、水痘、狂犬病、病毒性腸炎、病毒性心包炎、柯薩基病毒感染(coxsackievirusinfection)、艾柯病毒感染、伴有腎綜合癥的出血熱、拉薩熱(Lassa fever)等等。
在上述病毒性疾病中，本發(fā)明可以優(yōu)選用于病毒性肝炎(A型，B型，C型，E型，G型和TTV型)、腺病毒感染、流行性感冒、皰疹感染、病毒性腦炎、巨細(xì)胞病毒感染、病毒性腸炎和病毒性心包炎。
2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇和其可藥用的鹽可以以藥物組合物或制劑的形式口服給藥，或通過吸入非胃腸道給藥，直腸給藥，或局部給藥(例如粉末劑，顆粒劑，片劑，丸劑，膠囊劑，注射劑，糖漿劑，乳劑，酏劑，混懸液，溶液劑等)。本發(fā)明的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇和其可藥用的鹽可以單獨使用，或與可藥用的載體混合使用(如輔料，賦型劑，載體和/或稀釋劑等)。該藥物組合物可以按照常規(guī)方法制成制劑。
在本發(fā)明說明書中，非胃腸道給藥是指皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射和灌注等。用于注射的制劑如用于注射的無菌混懸水溶液或混懸油溶液可以按照本領(lǐng)域公知的方法應(yīng)用適當(dāng)?shù)姆稚?、潤濕劑或混懸劑制備。用于注射的制劑可以是在非胃腸道給藥的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑，如水溶液等，其是制劑上可接受的?？捎玫妮d體或溶劑例如可以是水、Ringer溶液、等滲鹽水等。另外，無菌非揮發(fā)性油可以用作溶劑或混懸介質(zhì)。在此可以包括任何非揮發(fā)性油、脂肪酸、天然的或合成的或半合成的脂肪油或脂肪酸，天然的或合成的或半合成的甘油一、二或三酸酯。
用于直腸給藥的栓劑可以通過將藥物與適當(dāng)?shù)拇碳ば暂^小的載體混合制備，如可可油脂和聚乙二醇，其在常溫下為固體，在腸內(nèi)溫度下為液體，在直腸熔化釋放藥物。
用于口服給藥的固體劑型可以是上述粉末劑，顆粒劑，片劑，丸劑，膠囊劑等。在上述劑型中，活性成分化合物可以與至少一種添加劑混合，如蔗糖、乳糖、纖維素糖、甘露醇、麥芽糖醇、右旋糖苷、淀粉、瓊脂、海藻酸鹽、殼多糖、殼聚糖、果膠、西黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠、膠原蛋白、酷蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯。這些劑型還可以含有不同的添加劑作為特有劑型的成分。這些不同的添加劑例如包括惰性稀釋劑，潤滑劑如硬脂酸鎂等，防腐劑如對羥基苯甲酸酯、山梨酸等，抗氧劑如抗壞血酸、維生素E、半胱氨酸等，崩解劑，粘合劑，增稠劑，緩沖劑，甜味劑，調(diào)味劑，芳香劑等。片劑和丸劑可以用腸溶材料包衣。
用于口服給藥的液體例如可以是藥學(xué)上可接受的注射劑，糖漿劑，乳劑，酏劑，混懸液，溶液劑等。它們可以含有通常用于胃腸道外給藥的稀釋劑，如水。
具體患者的劑量根據(jù)年齡、體重、健康情況、性別、飲食、給藥時間、給藥方法、清除率、組合給藥、進(jìn)行治療的患者的情況和其它因素。2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇和其可藥用的鹽具有低毒性，可以安全給藥。盡管每日給藥劑量會根據(jù)患者病情、體重、給藥途徑等不同而改變，但是對于成年人口服給藥治療病毒性心肌炎或病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病，每日劑量大約為0.01-150mg，優(yōu)選為0.1-100mg，對于靜脈注射每日劑量大約為0.01-50mg，優(yōu)選為0.01-20mg，優(yōu)選分一、二、或三劑量給藥。
從表1可以發(fā)現(xiàn)接種EMC病毒后心臟心肌細(xì)胞的壞死和細(xì)胞浸潤的改善具有劑量依賴性，給藥5天劑量10mg/kg/天組心臟心肌細(xì)胞的壞死和細(xì)胞浸潤明顯改善。
根據(jù)上述結(jié)果，發(fā)現(xiàn)2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇能改善EMC病毒感染小鼠的死亡率，改善病毒性心肌炎，對病毒感染證明是有效的。
上述擴(kuò)張性心肌病的動物模型在Circulation.651230-1235，1982和Circulation.66355-360，1982中描述。實驗實施例2將化合物1對病毒性心肌炎的效果與免疫抑制劑環(huán)孢菌素A進(jìn)行對比(下文稱為CsA)。將化合物1溶解到無菌蒸餾水中給藥，將CsA溶解到橄欖油中給藥。(2)存活率方法將四周大的DBA/2雄性小鼠分成三組，腹膜內(nèi)接種EMC(腦心肌炎)病毒(10pfu)。接種后，應(yīng)用探針連續(xù)強制口服給藥蒸餾水(溶劑組A，n＝21)、CsA(40mg/kg/天，CsA組，n＝9)，和化合物1(10mg/kg/天，化合物1組，n＝22)14天。給藥14天后應(yīng)用Kaplan-Meier比較每組的存活率。結(jié)果結(jié)果如

圖1所示，對照組小鼠(-■-)到第10天全部死亡(存活率0％)。CsA組(-●-)到第7天全部死亡，與對照組相比存活率明顯降低。與之相反，給藥化合物1組(-○-)在14天B組存活率為27％(22只中存活6只)?？梢园l(fā)現(xiàn)CsA組和對照組相比存活率存在明顯區(qū)別(*p＜0.05)。(2)心臟的組織病理學(xué)觀察方法將四周大的DBA/2雄性小鼠分成三組，腹膜內(nèi)接種EMC病毒(10pfu)。接種后，應(yīng)用探針連續(xù)強制給藥5天，其中蒸餾水(溶劑組，n＝9)作為對照，CsA組(40mg/kg/天，B組，n＝8)，和化合物1(10mg/kg/天，C組，n＝8)。5天后，取出心臟，用福爾馬林處理后，進(jìn)行蘇木精-曙紅-染色，按照實驗實施例1的方法根據(jù)心臟壞死和細(xì)胞浸潤情況打分。
兩個觀察者對心肌細(xì)胞壞死和細(xì)胞浸潤分別獨立打分，計算平均值。通過方差的單向分析(one way analysis of variance，ANOVA)和Fisher’sprotected最小顯著差進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果結(jié)果如圖2(細(xì)胞浸潤)、圖3(心肌細(xì)胞壞死)和表2所示。

平均±SEM，NS沒有顯著性差別，**p＜0.01，*p＜0.05(與對照組相比)盡管CsA組的細(xì)胞浸潤情況打分低于對照組，但沒有發(fā)現(xiàn)顯著性差異。盡管CsA組的心肌細(xì)胞壞死情況稍高于對照組，但沒有發(fā)現(xiàn)顯著性差異。與之相反，化合物1的細(xì)胞浸潤和心肌細(xì)胞壞死情況都明顯低于對照組。因此，觀察到給藥化合物1后對心肌細(xì)胞壞死和細(xì)胞浸潤都明顯改善。(3)心內(nèi)病毒效價方法將四周大的DBA/2雄性小鼠分成三組，腹膜內(nèi)接種EMC病毒(10pfu)。接種后，應(yīng)用探針連續(xù)強制給藥5天，其中蒸餾水(溶劑組，n＝8)作為對照，CsA組(40mg/kg/天，n＝5)，和化合物1(10mg/kg/天，n＝7)。5天后，在無菌條件下取出心臟，心室稱重后，用磷酸鹽緩沖液(PBS，1ml)勻化。將勻漿在4℃、1500轉(zhuǎn)下離心15分鐘。將上清液接種到人羊膜FL單層細(xì)胞上，在37℃、5％CO2下培養(yǎng)60分鐘。將該細(xì)胞用含有4％胎牛血清和1％甲基纖維素的介質(zhì)(3ml)覆蓋。在37℃、含有潮濕空氣的5％CO2下培養(yǎng)下培養(yǎng)2小時后，將細(xì)胞用乙酸-甲醇(1∶2)固定，用1％結(jié)晶紫染色。將該平板在倒置顯微鏡下計數(shù)(Circulation.89846-851，1994)。當(dāng)將該平板中太多無法計數(shù)時，將上清液用Dulbecco改性的Eagle介質(zhì)(DMEM)適當(dāng)稀釋，進(jìn)行類似檢測。重復(fù)檢測得到平均值。該病毒效價用pfu/g心臟表示。通過方差的單向分析(one way analysis of variance，ANOVA)和Fisher’sprotected最小顯著差進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果結(jié)果如圖4和表3所示

平均±SEM，NS沒有顯著性差別，*p＜0.05(與對照組相比)與對照組相比，CsA增加心臟中病毒復(fù)制20倍。與之相反，結(jié)果表明化合物1不像CsA一樣增加病毒復(fù)制。(4)心內(nèi)細(xì)胞因子檢測方法如上述(3)中一樣，在第5天取出小鼠的心室。應(yīng)用超生勻化器在PBS(1ml)勻化，在4℃、14000轉(zhuǎn)下離心20分鐘。將上清液用作用于IL-2、IL-12、IFN-γ、和TNF-α的檢測樣品。應(yīng)用可商業(yè)購買的試劑盒通過ELISA檢測細(xì)胞因子(Circulation.1001102-4108，1999)。小鼠IL-2和IFN-γ的ELISA試劑盒從GENZYME Corporation，Cambridge，U.S.A購買，小鼠IL-12和TNF-α的的ELISA試劑盒從ENDOGEN Inc.，Cambridge，U.S.A.購買。
通過bicinchoninic acid (BCA)方法測定每個上清液的總蛋白濃度，計算出細(xì)胞因子濃度與總蛋白濃度的比例(J.Am.Coll.Cardiol.331400-1407，1999)。每種細(xì)胞因子的濃度以pg/mg總蛋白或ng/mg總蛋白表示。通過方差的單向分析(one way analysis of variance，ANOVA)和Fisher’s protected最小顯著差進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果結(jié)果如圖5-8和表4所示

平均±SEM，NS#p＜0.001(與對照組相比)，*p＜0.05(與對照組相比)，**p＜0.01(與CsA組相比)在CsA組和化合物1組中，都能抑制相對于T細(xì)胞增殖的IL-2濃度。但是化合物1組的抑制程度低于CsA組。CsA組中能夠抑制病毒復(fù)制的IFN-γ的濃度(Jpn.Circ.J.51661-664，1987)明顯降低，但是化合物1組減少更小。同樣地，CsA組對IL-12特異的Th1(1型輔助性T細(xì)胞)的濃度明顯降低，但是化合物1組減少更小。與之相反，與對照相比，CsA組的一種炎性細(xì)胞因子TNF-α的濃度增加，但化合物1組沒有效果。(5)心臟內(nèi)一氧化氮(NO)檢測按照Griess方法的改進(jìn)方法(J.Am.Coil.Cardiol.331400-1407，1999；Anal..Biochem.224502-508，1995)應(yīng)用與用于細(xì)胞因子檢測相同的上清液測定心臟內(nèi)一氧化氮含量。簡要地，將上清液和標(biāo)準(zhǔn)亞硝酸鹽(50μl)用10μM βNADPH(10μl)混合。向其中加入預(yù)先混合的master(500μM葡萄糖-6-磷酸鹽，160U/l葡萄糖-6-磷酸鹽脫氫酶，80U/l硝酸鹽還原酶，0.2mM磷酸鹽緩沖液)(40μ1)，將該混合物在20℃下保溫45分鐘。進(jìn)一步加入在5％H3PO4中的磺胺(50μl)和萘乙二胺二氫氯化物(50μl)，將該混合物在20℃下保溫10分鐘。應(yīng)用微板讀數(shù)器測定在540nm下的光密度。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)物計算出每個樣品的亞硝酸鹽濃度。每個樣品和標(biāo)準(zhǔn)物重復(fù)測定。通過將每個亞硝酸鹽濃度除以每個上清液的總蛋白濃度確定心臟內(nèi)一氧化氮含量，以μM/mg總蛋白表示。通過方差的單向分析(one way analysis ofvariance，ANOVA)和Fisher’s protected最小顯著差進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果結(jié)果如圖9和表5所示。

平均±SEM，NS#p＜0.001(與CsA組相比)與對照組相比，CsA組的心臟內(nèi)一氧化氮含量明顯增加，但是化合物1組沒有顯示出明顯增加。
綜合上述結(jié)果，與對照組相比，化合物1組和CsA組都能抑制IL-2、IL-12和IFN-γ在心臟的表達(dá)，但是化合物1組抑制水平低。CsA組中TNF-α和NO明顯增加，但是化合物1組與對照組沒有顯著性差異。IL-2涉及T增殖，具有誘導(dǎo)從T細(xì)胞和NK細(xì)胞生產(chǎn)IFN-γ的活性。一種對IL-12特異性的Th1誘導(dǎo)從T細(xì)胞和NK細(xì)胞生產(chǎn)IFN-γ。IFN-γ通過活化巨噬細(xì)胞顯示出病毒生長抑制活性。因此，上述結(jié)果顯示IL-2、IL-12和IFN-γ生產(chǎn)的抑制水平CsA組高于化合物1組，這符合上述(3)的結(jié)果，CsA增加病毒復(fù)制，而化合物1沒有這方面作用。另外，炎性細(xì)胞因子TNF-α具有細(xì)胞毒性，已知NO能引起心肌損傷。從上述結(jié)果，可以歸納出CsA增加TNF-α和NO，但是化合物1不能。因此，化合物1對改善病毒性細(xì)胞毒性有效。
上述結(jié)果顯示化合物12-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽對治療病毒性心肌炎有效，不會誘導(dǎo)病毒復(fù)制。
免疫抑制劑如環(huán)孢霉素等用于器官或骨髓移植后的免疫治療。該應(yīng)用問題在于會導(dǎo)致由于病毒如巨細(xì)胞病毒等引起的嚴(yán)重感染。從上述測試結(jié)果，本發(fā)明的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇不像常規(guī)的免疫抑制劑具有誘導(dǎo)病毒生長的作用。因此，即使在器官或骨髓移植后的免疫治療中誘導(dǎo)病毒(例如巨細(xì)胞病毒)感染的可能性也特別小。制劑實施例(1)片劑將下列含有化合物1的組合物制備成片劑。
化合物11mg乳糖 90mg結(jié)晶纖維素 25mg硬脂酸鎂 4mg(2)軟膠囊(每膠囊)化合物130mg聚乙二醇300300mg聚山梨醇酯80 20mg制備方法將聚乙二醇300和聚山梨醇酯80加入到化合物1中，將混合物填充到軟膠囊中。(2)注射液(每安瓿，10ml)化合物10.3％(30mg)聚乙二醇30020％(2g)乙醇 60％(6g)將總量用蒸餾水調(diào)節(jié)至10ml，制成注射液。制備方法將乙醇和聚乙二醇300加入到化合物1中溶解，向其中加入注射用蒸餾水使總量達(dá)到10ml，得到每安瓿含有30mg化合物1的注射液。工業(yè)實用性按照本發(fā)明，給藥2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽能有效抑制病毒引起的細(xì)胞毒性，能有效治療病毒性心肌炎或病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病，它還能有效預(yù)防這些疾病。
本申請是根據(jù)日本提交的專利申請185297/1999，它的內(nèi)容在本文引用作為參考。
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎的藥物組合物，其含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
2.一種用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病的藥物組合物，其含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
3.按照權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述病毒性心肌炎和病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病是由RNA病毒或肝炎病毒引起的。
4.按照權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述RNA病毒為正粘病毒或細(xì)小核糖核酸病毒。
5.按照權(quán)利要求2的組合物，其中所述病毒性疾病為病毒性肝炎(A型，B型，C型，E型，G型和TTV型)、腺病毒感染、流行性感冒、皰疹感染、病毒性腦炎、巨細(xì)胞病毒感染、病毒性腸炎和病毒性心包炎。
6.一種用于改善或預(yù)防病毒性細(xì)胞毒性的藥物組合物，其含有2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
7.一種用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎的方法，其包括給藥有效量的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽。
8.一種用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病的方法，其包括給藥有效量的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽。
9.按照權(quán)利要求7或8的方法，其中所述病毒性心肌炎和病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病是由RNA病毒或肝炎病毒引起的。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中所述RNA病毒為正粘病毒或細(xì)小核糖核酸病毒。
11.按照權(quán)利要求8的方法，其中所述病毒性疾病為病毒性肝炎(A型，B型，C型，E型，G型和TTV型)、腺病毒感染、流行性感冒、皰疹感染、病毒性腦炎、巨細(xì)胞病毒感染、病毒性腸炎和病毒性心包炎。
12.一種用于改善或預(yù)防病毒性細(xì)胞毒性的方法，其包括給藥有效量的2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽。
13. 2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽在制備用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎的藥物中的應(yīng)用。
14. 2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽在制備用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病的藥物中的應(yīng)用。
15.按照權(quán)利要求13或14的應(yīng)用，其中所述病毒性心肌炎和病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病是由RNA病毒或肝炎病毒引起的。
16.按照權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中所述RNA病毒為正粘病毒或細(xì)小核糖核酸病毒。
17.按照權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述病毒性疾病為病毒性肝炎(A型，B型，C型，E型，G型和TTV型)、腺病毒感染、流行性感冒、皰疹感染、病毒性腦炎、巨細(xì)胞病毒感染、病毒性腸炎和病毒性心包炎。
18. 2-氨基-2-(2-(4-辛基苯基)-乙基)丙烷-1，3-二醇或其可藥用的鹽在制備用于改善或預(yù)防病毒性細(xì)胞毒性的藥物中的應(yīng)用。
19.一種含有權(quán)利要求1的藥物組合物和與之有關(guān)的書面材料的商品包裝物，其中所述書面材料寫明所述藥物組合物能夠或者應(yīng)當(dāng)用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎。
20.一種含有權(quán)利要求2的藥物組合物和與之有關(guān)的書面材料的商品包裝物，其中所述說明寫明所述藥物組合物能夠或者應(yīng)當(dāng)用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病。
21.按照權(quán)利要求19或20的商品包裝物，其中所述病毒性心肌炎和病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病是由RNA病毒或肝炎病毒引起的。
22.按照權(quán)利要求21的商品包裝物，其中所述RNA病毒為正粘病毒或細(xì)小核糖核酸病毒。
23.按照權(quán)利要求20的商品包裝物，其中所述病毒性疾病為病毒性肝炎(A型，B型，C型，E型，G型和TTV型)、腺病毒感染、流行性感冒、皰疹感染、病毒性腦炎、巨細(xì)胞病毒感染、病毒性腸炎和病毒性心包炎。
24.一種含有權(quán)利要求6的藥物組合物和與之有關(guān)的書面材料的商品包裝物，其中所述書面材料寫明所述藥物組合物能夠或者應(yīng)當(dāng)用于改善或預(yù)防病毒性細(xì)胞毒性。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物,它通過治療或預(yù)防多種器官中的細(xì)胞毒性的發(fā)作,能夠預(yù)防或治療多種病毒引起的病毒性心肌炎和病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病,以及預(yù)防和治療的方法。本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎和病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病的藥物組合物,它含有2－氨基－2－(2－(4－辛基苯基)一乙基)丙烷－1,3－二醇或其可藥用的鹽作為活性成分。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于預(yù)防或治療病毒性心肌炎和病毒性心肌炎誘發(fā)的病毒性疾病的方法,它包括給藥有效量的上述化合物或其可藥用的鹽。
文檔編號A61P31/22GK1359290SQ00809758
公開日2002年7月17日 申請日期2000年6月28日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月30日
發(fā)明者松森昭 申請人:松森昭, 三菱制藥株式會社