專利名稱：氫化可的松拮抗劑在治療心力衰竭中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及心力衰竭，特別是涉及特定類別化合物在治療心力衰竭中的應(yīng)用。
心力衰竭一般的表征是損害的心功能和對運動的不耐性，它影響了全世界，特別是西方社會的許多人。心力衰竭和它的并發(fā)癥會引起相當(dāng)比例的患者提前死亡(premature death)，并通?？s短了患者的工作壽命和所能從事的工作活動范圍，以及明顯降低了生命的總體質(zhì)量。在男女、年輕和年老人中都發(fā)現(xiàn)有心力衰竭，但在男性和老年人或中年人中尤為普遍。
心力衰竭由許多不同的心臟疾病引起。心臟疾病和其后果可能是引起心力衰竭(包括瓣膜性心臟病、瓣狹窄、心肌疾病、心肌缺血或心肌梗塞、心肌炎以及心臟肌肉、心內(nèi)膜或心外膜的浸潤過程或炎癥過程)的一個因素。
由于心力衰竭是一個常見的嚴(yán)重疾病，醫(yī)學(xué)界已致力于發(fā)展對心力衰竭的治療。成功的治療應(yīng)當(dāng)改進生存質(zhì)量、預(yù)防或減緩心臟功能失調(diào)的進程并延長壽命。非藥物治療包括改變飲食以減少鈉潴留，使體重減輕和制定鍛煉計劃，但是在改善心室功能的需求和改善不耐運動和穩(wěn)定病情的需求之間有沖突，前者需要輔以臥床休息，而適度運動則利于后者。在一些病例中，心力衰竭通過外科手術(shù)方法，包括全心移植來治療。
許多藥物可用來治療心力衰竭，其中的大部分屬于三類范疇，利尿劑、血管擴張劑和影響肌收縮力的藥物。利尿劑治療的目的是使血管內(nèi)體積以最低的水平與最理想的心功能保持匹配。血管內(nèi)體積減少的優(yōu)點是通過將間隙液體再吸收入血管空間而減少間隙液體。速尿和/或甲苯喹唑酮已被用作利尿劑來治療心力衰竭，但使用這些和其它利尿劑會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鉀離子水平不利地下落。需要監(jiān)測鉀濃度并補充鉀。
血管擴張藥由于減少了血管阻力而增加了搏動體積(stroke volume)，由于增加靜脈容量而減少了預(yù)先的負(fù)載(preload)。應(yīng)用血管擴張藥的最佳治療方法是常常需要同時給予動脈擴張藥(如肼苯噠嗪或敏樂定)和靜脈擴張藥(如硝酸異山梨醇酯)。
可用影響肌收縮力的藥物(如地高辛、多巴酚丁胺或aminone)來補充用利尿藥和/或血管擴張藥的治療。
另外，患有心力衰竭的病人在某些情況下會被開具抗心率失常藥物、β-腎上腺受體阻斷劑、抗凝血藥、血管緊張素-轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或血管緊張素II拮抗劑的處方。
雖然醫(yī)生可用許多藥物來治療心力衰竭，但不同的病人有不同的需求，成功的治療需要給予一定范圍的輔助藥物。一些病人對特定藥物的副反應(yīng)和對藥物的不耐性意味著治療心力衰竭中一直需要使用新藥，因為醫(yī)生們對于每個患者致力于發(fā)現(xiàn)最好的藥物或藥物組合。此外，心臟疾病是如此普遍以至于公眾和醫(yī)生同樣需要治療的有效方法，以使較高生命的質(zhì)量持續(xù)較長的時間。
業(yè)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，給予氫化可的松拮抗劑能有效地治療心力衰竭和與心力衰竭有關(guān)的癥狀。
因此，本發(fā)明的一個方面是提供氫化可的松拮抗劑在制備治療心力衰竭藥物中的應(yīng)用。
“心力衰竭”在臨床上被定義為伴隨著運動能力減少的心室機能不良的綜合征。典型的是有血液動力學(xué)、腎和神經(jīng)反應(yīng)。實際上，心力衰竭是心臟不能以合適的速率泵出血液以滿足組織代謝的需求，或僅能在較高的充盈壓下達到此要求。心力衰竭典型地會導(dǎo)致體液不能排出，這會引起腹水(腹腔內(nèi)的體液)，這常常在進展緩慢的(backward)的心力衰竭或肝臟腫大時可看到。在該一般的定義中，它涵蓋了下列類型的心力衰竭，氫化可的松拮抗劑適合用來治療所有這些病癥急性充血性心力衰竭，快速發(fā)生的心輸出不足，指征是靜脈毛細(xì)管充血、高血壓和水腫，通常是肺水腫。
進展緩慢的心力衰竭，心力衰竭的概念表示由于一個心室機能不良使心室不平衡而引起此心室后壓力升高，增高的壓力進展緩慢的傳輸，結(jié)果使靜脈壓升高和靜脈擴張。
充血性心力衰竭(CHF)是一個由于心臟病引起的臨床綜合征，其表征是氣喘吁吁，異常的鈉和水滯留，常常引起水腫。根據(jù)心力衰竭在右側(cè)或是總體上的，充血會發(fā)生在肺部或外周循環(huán)或兩處都發(fā)生。
舒張性心力衰竭是由于心臟舒張功能異常引起的心室充血不足導(dǎo)致的心力衰竭。
進展緩慢的心力衰竭，強調(diào)心臟輸出相對于身體需求不足的一種心力衰竭的概念；由于原發(fā)性鈉和水在腎里的滯留引起水腫，靜脈擴張被認(rèn)為是繼發(fā)性表征。
高輸出心力衰竭是心輸出量足夠高到維持活躍的循環(huán)，使肢端溫?zé)?，但不足以滿足需求的心力衰竭；常常與甲狀腺機能亢進、貧血、動靜脈瘺、腳氣病、骨炎變形或膿毒癥有關(guān)。
左側(cè)心力衰竭是左心室心力衰竭，盡管擴張壓和末端舒張體積增加，但左心室不能給出合適的輸出，具有呼吸困難、端坐呼吸和肺部充血以及水腫的其它癥狀和體征。
低輸出心力衰竭中心輸出減少，是大多數(shù)心臟病的形式，引起損傷的外周循環(huán)和外周血管舒張的臨床癥狀(感冒、肢體發(fā)冷、蒼白病、脈壓狹窄)。
右側(cè)心力衰竭是右心室衰竭，右心室正常功能的衰竭，引起靜脈充血、肝腫大和皮下水腫；它常常伴有左側(cè)心力衰竭。
收縮性心力衰竭是由于收縮功能異常引起的血液逐出不足導(dǎo)致的心力衰竭。
氫化可的松拮抗劑特別適合用于治療充血性、舒張性、進展緩慢的、低輸出和右側(cè)心力衰竭。因此這些病情的治療代表了本發(fā)明的優(yōu)選方面。
根據(jù)紐約功能分類(New York Functional Classifications)(Ganiates，T.G.，Browner，D.K.，Dittrich，H.C.，美國心臟雜志(1998)135；5Pt 1，819-824)心力衰竭的嚴(yán)重程度可劃分成如下四類第I類-不限制體力活動普通的體力不會引起不適當(dāng)?shù)奶撊?、呼吸短促或心悸；第II類-稍微限制體力活動；這類病人在休息時是舒適的，普通的體力活動會引起虛弱、呼吸短促、心悸或絞痛；第III類-明顯地限制體力活動；雖然病人在休息時是舒適的，但少于普通的體力活動也會引起癥狀；第IV類-不能很方便地進行任何體力活動即使在休息時也存在充血性心力衰竭。體力活動會增加不舒服的程度。
氫化可的松拮抗劑適合用于治療所有種類的心力衰竭，特別是第II到IV類的心力衰竭。
“氫化可的松拮抗劑”表示通過競爭性或非競爭性地，或用其它任何方式抑制氫化可的松(糖皮質(zhì)激素)受體來減少氫化可的松的產(chǎn)生，或生物活性氫化可的松的循環(huán)水平，或限制氫化可的松的生物效應(yīng)的任何化合物或藥劑。該術(shù)語包括能干擾沿著所謂的下丘腦-垂體-腎上腺(HRA)軸的氫化可的松的合成調(diào)節(jié)的制劑。這樣，“氫化可的松拮抗劑”可被認(rèn)為能拮抗或抑制(即減少或預(yù)防)氫化可的松活性的化合物或制劑。
已知許多制劑可抑制糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生或抑制其在人體中的受體結(jié)合丙戊酸鈉(Aggernaes，H.等，Acta Psychiatr.Scand.(1988)77 170-174)；腦啡肽和它們的合成類似物(Stubbs，W.A.等，The Lancet(1978)1225-1227)；鴉片類，如氯苯哌酰胺(購自Janssen Pharmaceutica N.V.，商品名IMODIUM)；抗高血壓藥氯壓定(Slowinska-Srzednicka，J.等，歐洲臨床藥理學(xué)雜志(1988)35 115-121)；催產(chǎn)素(Legros，J.J.等，Endocrinologica(1987)114345-349)和米非司酮(稱為RU486或RU38486，購自Roussel-Uclaf)。在受體水平運行的米非司酮和其它拮抗劑是用于本發(fā)明中優(yōu)選的活性劑。
任何上述的制劑或本技術(shù)領(lǐng)域已知的任何氫化可的松合成抑制劑，如益康唑(Squibb，英國)、酮康唑和霉康唑(Janssen，比利時)和它們的衍生物可用于本發(fā)明中的氫化可的松拮抗劑。對于益康唑和霉康唑，這些特定化合物的衍生物是優(yōu)選的。
“衍生物”涵蓋結(jié)構(gòu)上與最初化合物(如酮康唑)相關(guān)，但功能上等同或更為優(yōu)越的化合物。這樣，治療活性可能稍遜的衍生物也是一個有用的物質(zhì)，因為其展示的毒性降低，它更便于配制或給藥等等。衍生物可包括鹽或其它變體，后者已被明顯地修飾過，同時保留了與最初化合物共同的官能性重要結(jié)構(gòu)部分。對于益康唑和霉康唑，就治療活性和毒性來說，這類衍生物會比初始化合物展示出更為優(yōu)越的總體性質(zhì)，即療效與毒性。
優(yōu)選的氫化可的松拮抗劑包括通過減少產(chǎn)生任何形式的氫化可的松、或得到氫化可的松修飾形式(其生物活性低于天然、自然形成的氫化可的松)的氫化可的松，從而抑制氫化可的松合成的化合物。優(yōu)選的是，氫化可的松合成抑制劑以不明顯影響其它類固醇激素正常形成，特別是不明顯影響鹽皮質(zhì)激素如醛固酮的正常形成的方式，作用于氫化可的松的合成途徑。作用“明顯”從體內(nèi)生物效應(yīng)來考慮。酮康唑和其衍生物能優(yōu)選地用于本發(fā)明，另外，酮康唑的異構(gòu)體是已知的，可單獨或組合地進行使用(Rotstein等，J.Med.CHem.(1992)35，2818-2825)。順-2S，4R和順-2R，4S異構(gòu)體可特別優(yōu)選地用于本發(fā)明。這些異構(gòu)體可單獨或組合使用，如市售產(chǎn)品FungoralTM(Janssen-Cilag，比利時)。
對于通過氫化可的松(糖皮質(zhì)激素)受體作用的氫化可的松拮抗劑，拮抗劑優(yōu)選地對腎臟和/或心臟的受體有效應(yīng)。拮抗劑對不同器官中受體的結(jié)合親和力可能是不均一的，用于本發(fā)明優(yōu)選的拮抗劑對心臟和/或腎臟中糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)合親和力相對較高。
用于本發(fā)明的氫化可的松拮抗劑對生物活性的氫化可的松的循環(huán)水平或?qū)ζ渖镄?yīng)有明顯的負(fù)面效應(yīng)，使心力衰竭或與其相關(guān)的癥狀有可測定和顯著的改善。不可期望所有的病例治療都全部獲得成功，但本發(fā)明的“治療”應(yīng)當(dāng)包括下列范疇中一個或多個的改進液體滯留，包括下肢水腫和肺部的液體(肺水腫)，呼吸困難，肝腫大，心率，搏動體積，呼吸短促，不耐運動和一般的身智健康。特別是改善了與液體滯留有關(guān)的癥狀(如肝腫大、外周水腫和肺水腫，和腹水)。
有利的是，根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用和方法，可得到下面一個或多個益處，用本文實施例揭示的試驗測定肝大小減少10％或10％以上，心率減少10％或10％以上，身體健康改善15％或15％以上。
伴隨著心力衰竭可能發(fā)生的進一步癥狀(不論是何病因)是心臟的腫大和發(fā)生心肌纖維化。這些心力衰竭形態(tài)上的表征也可通過給予氫化可的松拮抗劑來成功地治療。
當(dāng)病人具有受損的心功能和對運動不耐時，會診斷出心力衰竭?；加行牧λソ叩乃胁∪?不論是新近診斷出來的還是更年久階段)都可根據(jù)本發(fā)明進行治療。用氫化可的松拮抗劑治療可成功地用于診斷出心力衰竭引起的任何疾病。本發(fā)明得到的觀察資料涉及心力衰竭本身和其癥狀的治療，不涉及可能引起心力衰竭的疾病和危險因素。諸如心血管疾病等多種病情可能或不可能引起心力衰竭，而且對于未治療的心力衰竭的并發(fā)癥來說是很嚴(yán)重，有了能特別治療心力衰竭和其相關(guān)的癥狀的方法是有益處的。
因此，本發(fā)明的再一個方面是提供治療哺乳動物心力衰竭的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予藥物有效量的氫化可的松拮抗劑。
換個角度來看，根據(jù)本發(fā)明的方法，給予一定量的氫化可的松拮抗劑，它能有效地改善心力衰竭的一個或多個癥狀；這些改善的方面如上所述。
“藥學(xué)有效量”可參照本文所討論的治療可獲得能測知的臨床改善的各種情況，選擇實施例和標(biāo)準(zhǔn)實踐來決定劑量。
一般來說，需要這類治療的病是通過本文給出的臨床上定義或其它醫(yī)學(xué)上通用的標(biāo)準(zhǔn)被診斷為心力衰竭病人。
以任何方便的形式(口服或靜脈給藥、腸內(nèi)或非胃腸道途徑)對病人給予氫化可的松拮抗劑類藥物。優(yōu)選的是，氫化可的松拮抗劑可通過口服途徑給予。
另一方面，本發(fā)明提供了改善哺乳動物心功能和減少運動不耐性的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予藥物有效量的氫化可的松拮抗劑。
同樣，本發(fā)明提供了氫化可的松拮抗劑在制備用于改善心功能和減少運動不耐性的藥物中的應(yīng)用。
心功能的改善可包括心率減少和/或搏動體積增加。運動不耐性一般的標(biāo)準(zhǔn)是呼吸短促和其它的疲勞、抽筋等的癥狀，主要是由于患有心力衰竭的病人不能給肌肉和其它組織和器官提供足夠的充氧的血。可用低于正常的身體運動試驗來測量(Faggiano，P.，D’Aloia，A.，Gualeni，A.和Giordano，A.美國心臟病學(xué)雜志(1998)15 814，437-42)。
包含如上定義的氫化可的松拮抗劑的組合物優(yōu)選地在給藥前配制。
本發(fā)明因此也提供了用于治療心力衰竭的藥物組合物，所述的組合物包含氫化可的松和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。這類組合物中的活性組分的含量占制劑的0.05-99％重量，優(yōu)選的是0.1-1.0％重量。
“藥學(xué)上可接受的”表示該組分與組合物中的其它組分是相容的，且為接受者生理學(xué)上可接受。
藥物組合物可根據(jù)本技術(shù)領(lǐng)域已知和文獻中廣泛揭示的任何常規(guī)方法進行配制。這樣，活性組分任選地與其它活性物質(zhì)一起摻入一種或多種常規(guī)的載體、稀釋劑和/或賦形劑中，產(chǎn)生常規(guī)的蓋侖(galenic)制劑，如片劑、丸劑、散劑、錠劑、香粉、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑(作為固體，或在液體介質(zhì)中)、膏劑、軟明膠膠囊、硬明膠膠囊、栓劑、滅菌可注射溶液、滅菌包裝的粉末劑之類。
合適載體、賦形劑和稀釋劑的例子是乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水糖漿、水、水/乙醇、水/乙二醇、水/聚乙二醇、乙二醇、丙二醇、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂、礦物油或脂肪物質(zhì)(如硬脂肪)或它們合適的混合物。組合物可另外包括潤滑劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑之類?？蛇@樣配制本發(fā)明的組合物，使用本技術(shù)公知的方法對病人給藥后能快速、持續(xù)或延緩地釋放活性組分。持續(xù)和/或延緩釋放制劑尤為方便。
活性制劑優(yōu)選地被配制成片劑，每個片劑含有預(yù)定量的活性組分。
合適的劑量可按病人而變，由醫(yī)生根據(jù)病人的體重、年齡和性別和疾病的嚴(yán)重程度以及選擇的特定的拮抗劑來決定。典型的每日總劑量為50或100-1200毫克氫化可的松拮抗劑，這可單劑給予或在一天中分?jǐn)?shù)次給予。典型的單劑范圍是100-800毫克。為了減少晚間氫化可的松的活性(晚間天然氫化可的松水平最高)，給藥有利地在晚間10點左右。酮康唑優(yōu)選的每日劑量為200-1000毫克，如300-600毫克。
在治療期間的大多數(shù)時間，典型的是75％或多于75％時間里，每天進行有效治療?！坝行е委煛北硎練浠傻乃赊卓箘┰谘h(huán)中的濃度水平為生理學(xué)上有效的濃度水平；這可通過每天給予或使用控釋制劑來達到，控釋制劑可提供數(shù)天或更多時間里的持續(xù)釋放。
可馬上或數(shù)周(如2-4周)后看到根據(jù)本發(fā)明方法治療的病人改善情況，治療通常持續(xù)3個月或更多時間以達到最大的效益。對于心力衰竭大多數(shù)的治療是需要在病人的余生給予氫化可的松拮抗劑。這類長期治療可能不一定需要持續(xù)，且治療進程中的最佳劑量可以有所改變。
用氫化可的松拮抗劑可代替其它藥物或與其它藥物合用來治療心力衰竭。這可改進總的治療方案的效應(yīng)和/或減少病人所需的藥物的用量，或能使醫(yī)生停止給予有副作用的藥物。
對于共同給予氫化可的松拮抗劑的一種或多種其它藥物來治療心力衰竭的治療，本發(fā)明的藥物和治療可包括一種以上的氫化可的松拮抗劑。治療涉及給予影響氫化可的松在腎上腺里合成的拮抗劑，和用在受體水平抑制氫化可的松活性的拮抗劑進行治療。此外，治療也涉及給予上述沿著HPA軸運行的拮抗劑。
這樣，本發(fā)明的再一個方面提供了含有(a)氫化可的松拮抗劑和(b)第二藥物(如治療心力衰竭有效的第二制劑)作為合用制劑來同時、分開或連續(xù)使用來治療心力衰竭或改善心功能和減少運動不耐性。
合適的“第二藥物或制劑”包括如上所述的用于治療心力衰竭的已知藥物，如利尿劑、血管擴張劑、影響肌收縮力的藥物、ACE抑制劑和血管緊張素II拮抗劑，以及如本文所述的第二種氫化可的松。
給予兩種或多種活性制劑時，可同時給予病人，或者一天或治療周期中交錯給予。
本發(fā)明現(xiàn)參照下列非限定性實施例作進一步的闡述。
實施例1對象144歲男性，有心力衰竭癥狀，包括體液滯留，表現(xiàn)為下肢中等水腫和肺部有體液。還有中等呼吸困難和心率增加，以及肝腫大(表面肝臟里有液體滯留)。曾用賴諾普利(Zestril_)治療病人的心力衰竭。
治療在每天晚上10點給予400毫克酮康唑的順-2S，4R和順-2R，4S異構(gòu)體(FungoralTM片-Janssen-Cilag，比利時)，持續(xù)3個月。
觀察資料體重減少3.8千克-主要是滯留液體減少。
心率從72跳/分鐘下降到62跳/分鐘。
肝臟大小減少10％，使肝臟的轉(zhuǎn)氨酶下降S-ASAT從0.44減少到0.30μKat/L。
S-ALAT從1.0減少到0.39μKat/L。
呼吸困難、下肢水腫和肺部體液都減少了。
通過低于正常的體力活動試驗(Faggiano，P.等，同上)測得身體健康改善了15％。
賴諾普利(Zestril_)的劑量可減少到原始劑量的一半。
實施例2對象263歲女性，具有與對象1相同癥狀的心力衰竭。病人用呋塞咪(40毫克/天)治療。
治療與實施例1相同。
觀察資料體重減少4.2千克。
心率從74跳/分鐘下降到60跳/分鐘。
肝臟大小減少15％，使肝臟的轉(zhuǎn)氨酶下降S-ASAT從0.58減少到0.32μKat/L。
S-ALAT從0.92減少到0.68μKat/L。
呼吸困難、下肢水腫和肺部體液都減少了。
通過低于正常的體力活動試驗(Faggiano，P.等，同上)測得身體健康改善了20％。
呋塞咪可在用酮康唑開始治療的6周里停止給予。
權(quán)利要求
1.氫化可的松拮抗劑在制備治療心力衰竭的藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中心力衰竭被分為充血性、舒張性、低輸出量性或右側(cè)心力衰竭。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中氫化可的松拮抗劑是氫化可的松合成抑制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中氫化可的松合成抑制劑是酮康唑或其衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中氫化可的松合成抑制劑是酮康唑的順-2S，4R和/或順-2R，4S異構(gòu)體。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中藥物用來治療心臟擴大或心肌纖維化。
7.氫化可的松拮抗劑在制備治療與心力衰竭有關(guān)的一種或多種癥狀的藥物中的應(yīng)用，其中所述的癥狀選自下肢水腫、肺水腫、呼吸困難、肝臟腫大、心率增加、搏出體積減少、呼吸短促和運動不耐。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中藥物用于治療肺水腫。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中給予被治病人的氫化可的松拮抗劑的每天劑量為100-1200毫克。
10.一種治療哺乳動物心力衰竭的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予藥學(xué)有效量的氫化可的松拮抗劑。
11.一種治療與哺乳動物心力衰竭有關(guān)的一種或多種癥狀的方法，所述的癥狀選自下肢水腫、肺水腫、、呼吸困難、肝腫大、心率增加、搏出體積減少、呼吸短促和運動不耐，所述的方法包括對所述的哺乳動物給予藥學(xué)有效量的氫化可的松拮抗劑。
12.一種產(chǎn)品，包含(a)氫化可的松拮抗劑和(b)第二種藥物作為合用制劑，同時、分開或連續(xù)地用于治療心力衰竭或改善心功能和減少運動不耐。
全文摘要
本發(fā)明涉及氫化可的松拮抗劑在制備治療心力衰竭的藥物中的應(yīng)用，也涉及治療心力衰竭的方法，所述的方法包括給予氫化可的松拮抗劑，本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，它含有(a)氫化可的松拮抗劑和(b)第二種藥物作為合用制劑同時、分開或連續(xù)地用來治療心力衰竭或改善心功能和減少運動不耐。
文檔編號A61P9/00GK1433302SQ0080990
公開日2003年7月30日 申請日期2000年7月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月2日
發(fā)明者P·馬林, S·索倫森 申請人:科爾坦多有限公司