專利名稱：立體有擇氫化法制備旋光純的四氫蝶呤及其衍生物、尤其是旋光純的四氫葉酸及其衍生 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在溶有作為氫化催化劑的金屬絡(luò)合物的極性反應(yīng)介質(zhì)中，通過使蝶呤或蝶呤衍生物、尤其是葉酸或葉酸鹽、或葉酸酯或葉酸酯的鹽氫化來制備四氫蝶呤及其衍生物、尤其是四氫葉酸、四氫葉酸鹽、四氫葉酸酯和四氫葉酸酯的鹽的方法。本發(fā)明還涉及葉酸酯的加成鹽和四氫葉酸酯的加成鹽。
蝶呤滿足以下化學(xué)式， 我們還知道自然界中存在這種雙雜環(huán)化合物的衍生物，而且天然的及合成的衍生物均具有生理功效，這種作用通常是由5，6，7，8-四氫蝶呤得出的。因此，使四氫蝶呤和四氫蝶呤衍生物成為中間體或生理活性化合物的前景引起了人們的興趣。我們知道具有生理活性的四氫蝶呤衍生物是四氫葉酸，它尤其可作為影響血液生成的白細胞生長因素。四氫葉酸得自葉酸。
葉酸滿足化學(xué)式I， 其中不對稱的α碳原子可以以S構(gòu)型(αS)或以R構(gòu)型(αR)存在于谷氨酸基中。下文中，葉酸的對映體將被稱為(αS)葉酸和(αR)葉酸。也以同樣的方式稱呼葉酸酯及其衍生物。它們將被稱為(αS)葉酸酯和(αR)葉酸酯。天然形成的葉酸相當(dāng)于(αS)葉酸。
四氫葉酸滿足化學(xué)式II， 其中不對稱的α碳原子可以以S構(gòu)型(αS)或以R構(gòu)型(αR)存在于谷氨酸基中，而不對稱的C原子6可以以R構(gòu)型(6R)或以S構(gòu)型(6S)存在于四氫蝶呤基中。下文中，四氫葉酸的非對映體將被稱為(6S，αS)、(6S，αR)、(6R，αS)和(6R，αR)四氫葉酸。也以同樣的方式稱呼四氫葉酸酯及其衍生物。它們將被稱為(6S，αS)、(6S，αR)、(6R，αS)和(6R，αR)四氫葉酸酯。天然形成的四氫葉酸相當(dāng)于(6S，αS)四氫葉酸。
下文中，除了另外指明的以外，術(shù)語葉酸、葉酸酯和葉酸酯鹽均包含兩種對映體(αS)和(αR)，而術(shù)語四氫葉酸、四氫葉酸酯和四氫葉酸酯鹽包含所有可能的非對映體。在本發(fā)明框架內(nèi)，術(shù)語葉酸酯鹽和四氫葉酸酯鹽包含葉酸酯與酸的加成鹽和四氫葉酸酯與酸的加成鹽。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)呈5-甲?；?-甲基衍生物形式的四氫葉酸及其生理適應(yīng)性鹽具有廣泛的治療用途。我們早已得知，就生物活性而言，天然存在的還原葉酸酯(folate)的非對映體與非天然存在的那些差別很大，例如天然的四氫葉酸(6S，αS)非對映體與非天然的四氫葉酸(6S，αS)非對映體的生物活性有很大差別。因此，提供僅含最具活性形式的、或至少含有高濃度的后一種形式的治療用制劑是有道理的。
工業(yè)規(guī)模的四氫葉酸通常由(αS)葉酸蝶呤體系中的兩個亞氨基多相氫化而成，通常獲得一種由兩種非對映體構(gòu)成的等摩爾混合物，這兩種非對映體即(6S，αS)四氫葉酸和(6R，αS)四氫葉酸。該等摩爾混合物可以用作藥物制劑。但是，也可以預(yù)先通過分級結(jié)晶法將所需的四氫葉酸非對映體濃縮或以單純形式將其回收，用于此目的的各種方法都是已知的，例如見EP-0495204。從經(jīng)濟的角度看，這種方法不是非?？扇〉?，因為從一開始它就意味著不得不將不需要的非對映體用于其它方面。
為了減輕甚至避免這種物質(zhì)完全損失，已建議對葉酸進行非對映選擇性(不對稱)氫化。例如，EP-0551642闡述了將固定在帶有旋光活性二膦的載體上的Rh(I)絡(luò)合物用于在含水緩沖溶液中使葉酸氫化的方法。所得的旋光產(chǎn)物可高達50％de左右，但必須記住這些值可能會由于在測定旋光產(chǎn)物前發(fā)生的衍生作用以及無需在氫化后與實際值對比而變得不真實。實際上，本發(fā)明人甚至對EP-0551642中給出的值表示懷疑(見H.Brunner等人的Chem.Ber./Receuil，1997，No.130，PP.55-61，尤其是p.56右欄第一段)。這種多相氫化的一個缺點是由載體材料的影響所造成的劇烈波動的非對映選擇性，它嚴重影響了該方法的可再現(xiàn)性。另外，必須采用低的基質(zhì)/催化劑比例(大量催化劑)，因為如果基質(zhì)/催化劑比例＞40，化學(xué)產(chǎn)物和旋光產(chǎn)物均急劇減少。催化劑的分離、提純和再利用也導(dǎo)致化學(xué)產(chǎn)物和旋光產(chǎn)物劣化。一個特有的缺點是低的催化活性，這意味著盡管采用了高的催化劑濃度，仍需要較長的反應(yīng)時間。因此該方法不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
由EP-0256982、EP-0564406和EP-0646590得知，銥金屬絡(luò)合物可以與手性二膦配位體一起用于前手性亞胺的立體有擇氫化。但是沒有公開構(gòu)成芳環(huán)體系的一部分的亞氨基的氫化。
P.H.Boyle等人在Tetrahedron vol.44，No.16(1988)，pp.5179-5188中闡述了在粗苯(benzolic)溶液中用不對稱的銠/二膦絡(luò)合物使葉酸甲硅烷基酯氫化的過程中，即便在水的存在下和基質(zhì)未改變地被覆蓋的情況下，也不發(fā)生任何吸氫現(xiàn)象的方法。
蝶呤和蝶呤衍生物(例如葉酸)與處在反應(yīng)介質(zhì)中的氫和溶解在反應(yīng)介質(zhì)中的呈金屬絡(luò)合物形式的氫化催化劑發(fā)生氫化還沒有為公眾所知，盡管對這種方法有技術(shù)需求。
出乎意料地發(fā)現(xiàn)，如果采用極性反應(yīng)介質(zhì)，例如含水反應(yīng)介質(zhì)或醇反應(yīng)介質(zhì)，芳族蝶呤體系、特別是葉酸和葉酸酯中的亞氨基可以在作為氫化催化劑的溶解的金屬絡(luò)合物的存在下與氫發(fā)生氫化。該方法的特征在于出乎意料短的反應(yīng)時間伴隨著提高了的轉(zhuǎn)化率，即便在采用提高的基質(zhì)/催化劑比例時，也能保持高的催化活性和產(chǎn)率。該方法經(jīng)濟而且可再現(xiàn)，并且還適合于工業(yè)化裝置。
還出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在這些反應(yīng)條件下，如果用具有手性配位體的金屬絡(luò)合物作為氫化催化劑，可以進行一致的不對稱氫化，而且還可以獲得高旋光的產(chǎn)物，可以超過50％ee或de。例如，憑借配位體的旋光誘導(dǎo)作用，可以采用不對稱氫化法由(αS)葉酸或(αS)葉酸酯、或(αS)葉酸酯鹽獲得分別以(6R，αS)或(6S，αS)非對映體為主的非對映體混合物。如果原料化合物是(αR)葉酸或(αR)葉酸酯、或(αR)葉酸酯鹽，則獲得分別以(6R，αR)或(6S，αR)非對映體為主的混合物。
本發(fā)明的第一個主題是一種在氫化催化劑的存在下，通過使蝶呤和蝶呤衍生物與氫發(fā)生氫化來制備四氫蝶呤和四氫蝶呤衍生物的方法，其特征在于氫化在極性反應(yīng)介質(zhì)中進行，并且用可溶于該反應(yīng)介質(zhì)的金屬絡(luò)合物作為氫化催化劑。
氫化可以經(jīng)由二氫蝶呤中間體階段而繼續(xù)進行。采用這種中間體階段、更確切地說是將二氫蝶呤和二氫蝶呤衍生物作為原料化合物用于氫化也包含在本發(fā)明的框架內(nèi)。這些原料化合物可以是任何互變體，例如5，6-、7，8-和5，8-二氫蝶呤及二氫蝶呤衍生物，以及烯胺(6-氨基乙烯基四氫蝶呤及其衍生物)。
在本發(fā)明框架內(nèi)，極性反應(yīng)介質(zhì)優(yōu)選指含水反應(yīng)介質(zhì)或醇反應(yīng)介質(zhì)。
本發(fā)明的一個優(yōu)選主題是一種在氫化催化劑的存在下，通過使葉酸、葉酸鹽、葉酸酯或葉酸酯鹽與氫發(fā)生氫化來制備四氫葉酸、四氫葉酸鹽、四氫葉酸酯或四氫葉酸酯鹽的方法，該方法的特征在于氫化在高壓下、在作為氫化催化劑的溶解在反應(yīng)介質(zhì)中的金屬絡(luò)合物的存在下進行，條件是當(dāng)使用葉酸及其羧酸鹽時反應(yīng)介質(zhì)是含水的，當(dāng)使用葉酸酯和葉酸酯鹽時反應(yīng)介質(zhì)是醇。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選主題是一種在氫化催化劑的存在下，通過使前手性蝶呤衍生物與氫發(fā)生不對稱氫化來制備手性四氫蝶呤衍生物的方法，該方法的特征在于氫化在極性反應(yīng)介質(zhì)中進行，并且用可溶于該反應(yīng)介質(zhì)的金屬絡(luò)合物作為氫化催化劑，該金屬絡(luò)合物含有手性配位體。用于不對稱氫化的前手性蝶呤衍生物是主要在6-位、7-位或6-和7-位上被取代的蝶呤。
本發(fā)明的再一個優(yōu)選主題是一種在氫化催化劑的存在下，通過使葉酸、葉酸鹽、葉酸酯或葉酸酯鹽與氫發(fā)生不對稱氫化來制備手性四氫葉酸、手性四氫葉酸鹽、四氫葉酸酯或四氫葉酸酯鹽的方法，該方法的特征在于氫化在高壓下、在作為氫化催化劑的溶解在反應(yīng)介質(zhì)中的金屬絡(luò)合物的存在下進行，該金屬絡(luò)合物含有手性配位體，條件是當(dāng)使用葉酸及其羧酸鹽時反應(yīng)介質(zhì)是含水的，當(dāng)使用葉酸酯和葉酸酯鹽時反應(yīng)介質(zhì)是醇。
如果用(αS)或(αR)葉酸或其羧酸鹽、葉酸酯或葉酸酯鹽作為氫化用的原料化合物，憑借金屬絡(luò)合物中配位體的旋光誘導(dǎo)作用，反應(yīng)產(chǎn)物將分別含有(6S，αS)或(6R，αS)、或含有(6S，αR)或(6R，αR)非對映體剩余物。如果使用(αS)和(αR)葉酸或其羧酸鹽、葉酸酯和葉酸酯鹽的等摩爾混合物，憑借金屬絡(luò)合物中配位體的旋光誘導(dǎo)作用，反應(yīng)產(chǎn)物將含有(6R，αS)、(6R，αR)非對映體剩余物，或含有(6S，αS)、(6S，αR)非對映體剩余物。
在本發(fā)明框架內(nèi)，就不對稱氫化而言，旋光剩余物是指在非對映體混合物中占優(yōu)勢的一種非對映體或一對非對映體。所述的一種非對映體或一對非對映體與其他非對映體的比例優(yōu)選不低于55∶45，更優(yōu)選不低于60∶40，最優(yōu)選不低于75∶25。
蝶呤和前手性蝶呤是已知的或是可用已知方法或相似方法制備的。前手性蝶呤在6-位或7-位上、或在6-位和7-位上被取代。前手性蝶呤可以滿足化學(xué)式A， 其中R101是H或獨立地具有R100的含義，R100代表一個通過C、O或N原子連接上的具有1-50個碳原子的有機基，它是不中斷的，或是被一個或多個選自-O-、-NH-、-N(C1-4烷基)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-NHC(O)NH-、-C(O)N(C1-4烷基)-、-N(C1-4烷基)C(O)-、-N(C1-4烷基)C(O)O-、-OC(O)N(C1-4烷基)-、-N(C1-4烷基)C(O)N(C1-4烷基)-的基團所中斷，而且它是未被取代的，或是被F、Cl、Br、-CN、-OCN、-NCO、-OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4-鹵烷基、C1-4羥烷基、C1-4烷氧基、C1-4-鹵烷氧基、-C(O)OH、-C(O)OM100、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、R102-C(O)O-、R102-OC(O)O-、R102-C(O)NH-、R102-C(O)N(C1-4烷基)-、R102-NHC(O)NH-、R103C(O)-或-CH(O)，M100代表Li、K、Na、NH4+或具有1-16個碳原子的銨，R102代表C1-8烷基、C5-或C6環(huán)烷基、苯基或芐基，R103代表C1-4烷基、苯基或芐基。
作為有機基，R100優(yōu)選含有1-30個碳原子，更優(yōu)選1-20個碳原子，最優(yōu)選1-12個碳原子，如果合適，還含有至少一個選自O(shè)、N和P的雜原子。有機基的實例是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基、萘基、苯烷基和萘烷基，以及相應(yīng)的帶有選自O(shè)和N的雜原子的雜基。
C1-4烷基優(yōu)選代表甲基或乙基。R101優(yōu)選代表H。作為具有1-16個碳原子的銨的M100例如可為H3N(C1-4烷基)+、H2N(C1-4烷基)2+、HN(C1-4烷基)3+或N(C1-4烷基)4+，其烷基優(yōu)選為甲基、乙基或正丁基。作為烷基的R102優(yōu)選含有1-4個碳原子，例如可為甲基、乙基、丙基和丁基。R103優(yōu)選代表甲基、乙基或苯基。
式A化合物的優(yōu)選小組是以下這些它們的R101代表H，R100代表-CH3、苯基、-CH＝O、C2-6單-或多-羥烷基(如果需要，可被乙酰基、三氟乙?；颍絆取代)、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)NH2、-C(O)NHC1-4烷基、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2(CH2)0，1-OH、-CH2(CH2)0，1-NH2、-CH2(CH2)0，1-NHC1-4烷基或-CH(R104)-(R105)-p-C6H4-C(O)-R106，R104代表H、甲基或乙基，R105代表直接鍵、-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、-N[HC(O)]-、-N[CN3C(O)]-、-N[CF3C(O)]-、-NHC(O)-或-OC(O)-，R106代表-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2或-NHR107，其中R107是一個通過α-碳原子連接的天然或非天然氨基酸基，或是一個通過α-碳原子連接的來自具有2-12個氨基酸單元的天然或非天然氨基酸的肽基。
單羥烷基或多羥烷基優(yōu)選含有2-4個碳原子，并優(yōu)選帶有1-4個連接在不同碳原子上的OH基。
式A中R100的一些實例包括-CHO、-C(O)-CH3、-CH2-NH2、-CH2CH2-NH2、-CH2OH、-CH2CH2-OH、-C(O)-OH、-CH2C(O)-OH、-C(O)-NH2、-CH2-C(O)-NH2、-CH2-NH-p-C6H4-C(O)OH(當(dāng)R101為H時＝蝶酸)、-CH2CH2-NH-p-C6H4-C(O)OH、-CH2CH2-NH-p-C6H4-C(O)-NH-CH(CO2H)-CH2CH2-C(O)OH(當(dāng)R101為H時＝高葉酸)、-C(O)-CH(OH)-CH3、當(dāng)R101為H且R100為-CH(OH)-CH(OH)-CH3時是生物蝶呤、當(dāng)R101為H且R100為-CH(OH)-CH(OH)-CH2-OH時是新蝶呤、-CH2-N(CHO)-p-C6H4-C(O)-NH-CH(CO2H)-CH2CH2-C(O)OH(當(dāng)R101為H時＝10-甲?；~酸)、和-CH2-NH-p-C6H4-C(O)-NH-CH(CO2H)-CH2CH2-C(O)OH(當(dāng)R101為H時＝葉酸)。生物蝶呤和新蝶呤的手性碳原子可以呈外消旋體或旋光異構(gòu)體的形式，例如 作為可溶性氫化催化劑的金屬絡(luò)合物主要含有d-8金屬，尤其優(yōu)選選自銠(Rh)、銥(Ir)和釕(Ru)的d-8金屬。
作為可溶性氫化催化劑的金屬的配位體通常含有叔氨基和/或膦基作為配位基團，該配位體與金屬原子形成5-至10-節(jié)環(huán)、優(yōu)選5-至7-節(jié)環(huán)。優(yōu)選的是含有一個叔氨基和一個叔膦基或是含有兩個叔膦基的配位體。
特別優(yōu)選的是非手性的或手性的有機二叔二膦配位體。在本發(fā)明框架內(nèi)，術(shù)語手性二叔二膦配位體是指該二膦具有至少一個手性元素且包括至少兩種旋光異構(gòu)體。手性異構(gòu)現(xiàn)象例如可以由立體基因(stereogenic)中心(不對稱碳原子)、旋轉(zhuǎn)對映異構(gòu)現(xiàn)象或平面手性來決定。立體基因中心可以存在于膦取代基中，和/或存在于二膦的骨架和/或二膦骨架的側(cè)基中。旋光誘導(dǎo)作用可以通過選擇配位體的對映體或非對映體來控制或逆轉(zhuǎn)。如果這些無法預(yù)測，則可通過簡單的試驗來確定該旋光誘導(dǎo)作用。用Rh/(R)-BINAP催化劑使葉酸酯鹽氫化，例如導(dǎo)致四氫葉酸二甲酯鹽的(6S，αS)非對映體被濃縮。如果用Rh/(S)-BINAP催化劑進行同樣的氫化，結(jié)果將是同樣高濃度的四氫葉酸二甲酯鹽的(6R，αS)非對映體。
葉酸可以使用純(αS)葉酸或純(αR)葉酸，或使用以任何所需混合比存在的這兩種對映體。合適的葉酸酯可由標(biāo)準酯化法獲得。葉酸酯的酯基中可以含有與下文所述的式III化合物(包括其優(yōu)選形式)相同的烴基或雜烴基。(αS)葉酸和(αS)葉酸酯是優(yōu)選的。
葉酸也可以呈其羧酸鹽的形式。合適的實例包括堿金屬鹽和堿土金屬鹽以及銨鹽。堿金屬鹽和堿土金屬鹽中優(yōu)選的是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽。銨鹽中，合適的是NH4+及伯、仲和叔胺的陽離子以及季銨。這些胺例如可以具有1-30個、優(yōu)選1-24個碳原子，季銨例如可以具有4-40個、優(yōu)選4-32個碳原子。銨的一些實例是甲基銨、乙基銨、正丙基銨、正丁基銨、正己基銨、正辛基銨、苯基銨、芐基銨、二甲基銨、二乙基銨、二正丙基銨、二正丁基銨、二正己基銨、二正辛基銨、甲基-乙基銨、甲基-正丁基銨、甲基-正辛基銨、四亞甲基銨或五亞甲基銨、三甲基銨、三乙基銨、三正丁基銨、三正辛基銨、四甲基銨、四正丁基銨、四正辛基銨和三甲基正辛基銨。葉酸鹽的氨基也可以另外與一元至三元的無機或有機酸形成鹽，并含有xHA基團，其中x和HA具有下文中針對式III的葉酸酯鹽(包含其優(yōu)選形式)所給出的含義。
呈對映體或?qū)τ丑w混合物形式的葉酸酯鹽可以滿足化學(xué)式III， 其中R1或R2是H，R1或R2之一或R1和R2兩者相互獨立地代表一價烴基或通過一個碳原子與選自-O-、-S-和-N-的雜原子連接的雜烴基，HA代表一元至三元的無機或有機酸，x代表1-6的整數(shù)或0-6之間的小數(shù)。
R1和R2可以相互獨立地選擇，但它們最好是相同的。優(yōu)選的是R1和R2代表烴基。當(dāng)R1和R2是烴基時，它們可以是具有1-20個碳原子、優(yōu)選1-12個碳原子、更優(yōu)選1-8個碳原子、最優(yōu)選1-4個碳原子的脂族基；具有3-8個環(huán)碳原子的環(huán)脂族基或具有3-8個環(huán)碳原子和1-6個脂族基碳原子的環(huán)脂族-脂族基；具有6-14個碳原子、優(yōu)選6-10個碳原子的芳族烴基；或具有7-15個碳原子、更優(yōu)選7-10個碳原子的芳族-脂族基。
雜烴基可以是具有2-16個碳原子、優(yōu)選2-10個碳原子、最優(yōu)選2-6個碳原子的雜烷基；具有3-8個、優(yōu)選5或6個環(huán)節(jié)的雜環(huán)脂族基；具有3-8個、優(yōu)選5或6個環(huán)節(jié)和1-6個、優(yōu)選1-4個脂族基碳原子的雜環(huán)脂族-脂族基；優(yōu)選具有4-13個碳原子、最優(yōu)選具有4-9個碳原子并具有至少一個雜原子的雜芳基；以及優(yōu)選具有4-13個碳原子、最優(yōu)選具有4-9個碳原子并具有至少一個雜原子且具有1-6個、優(yōu)選1-4個脂族基碳原子的雜芳族-脂族基；這些雜基含有至少一個選自-O-、-S-和-N-的，優(yōu)選選自-O-和-N-的雜原子。
烴基例如可以選自線型和支化的C1-20烷基；C3-8環(huán)烷基，優(yōu)選C4-7環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基，優(yōu)選C4-7環(huán)烷基-C1-4烷基；C6-10芳基或C7-12芳烷基。
雜烴基例如可以選自C2-16-雜烷基；C2-7-雜環(huán)烷基，優(yōu)選C4-5-雜環(huán)烷基；C4-7-雜環(huán)烷基-C1-6烷基，優(yōu)選C4-5-雜環(huán)烷基-C1-6烷基；C4-9-雜芳基，優(yōu)選C4-5-雜芳基；和C5-12-雜芳烷基，優(yōu)選C5-10-雜芳烷基；這些雜基含有1-3個、優(yōu)選1或2個選自-O-和-N-的雜原子。
R1和R2可以是線型或支化的烷基，該烷基優(yōu)選具有1-12個、更優(yōu)選1-8個、最優(yōu)選1-4個碳原子。其實例包括甲基、乙基、和丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基及二十烷基的異構(gòu)體。烷基最好是線型的，且優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基和正丁基。
作為環(huán)烷基，R1和R2優(yōu)選含有4-7個、最優(yōu)選5或6個環(huán)碳原子。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。最優(yōu)選的是環(huán)己基。
作為環(huán)烷基烷基，R1和R2優(yōu)選含有4-7個、最優(yōu)選5或6個環(huán)碳原子，并優(yōu)選含有1-4個、最優(yōu)選1或2個脂族基碳原子。環(huán)烷基烷基的實例包括環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基或環(huán)丁基丙基、環(huán)戊基甲基或環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基或環(huán)己基乙基、環(huán)庚基甲基和環(huán)辛基甲基。最優(yōu)選的是環(huán)己基甲基或環(huán)己基乙基。
作為芳基，R1和R2可以代表萘基，優(yōu)選代表苯基。作為芳烷基，R1和R2優(yōu)選為具有1-4個烷基碳原子的苯基烷基。其實例包括芐基和β-苯基乙基。
作為雜烷基，R1和R2例如可為C1-4烷基-X1-C2-4烷基，其中X1代表O或NC1-4烷基。其實例包括甲氧基乙基和乙氧基乙基。
作為雜環(huán)烷基，R1和R2例如可為吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、四氫吡喃基或哌嗪基。
作為雜環(huán)烷基烷基，R1和R2例如可為吡咯烷基甲基或吡咯烷基乙基、哌啶基甲基或哌啶基乙基、嗎啉基甲基或嗎啉基乙基、四氫吡喃基甲基或四氫吡喃基乙基、或哌嗪基甲基或哌嗪基乙基。
作為雜芳基，R1和R2例如可為苯硫基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、噁唑基或異噁唑基。
作為雜芳烷基，R1和R2例如可為呋喃基甲基或呋喃基乙基、吡喃基甲基或吡喃基乙基、吡咯基甲基或吡咯基乙基、咪唑基甲基或咪唑基乙基、吡啶基甲基或吡啶基乙基、嘧啶基甲基或嘧啶基乙基、吡嗪基甲基或吡嗪基乙基、吲哚基甲基或吲哚基乙基、喹啉基甲基或喹啉基乙基。
優(yōu)選的一組式III化合物是以下這些其R1和R2相互獨立地代表C1-4烷基、C5環(huán)烷基或C6環(huán)烷基、苯基、C1-4烷基苯基、芐基或C1-4烷基芐基。優(yōu)選的是R1和R2是相同基團。特別優(yōu)選的是R1和R2代表C1-4烷基，例如甲基或乙基。
式III中，x優(yōu)選代表1-4的整數(shù)或0.2和4之間的小數(shù)，尤其是1-3的整數(shù)或0.5和3之間的小數(shù)，最優(yōu)選是1或2或是0.5和2之間的小數(shù)。
如果式III中的酸HA是由無機酸得到的，那么它例如可以是HCl、HBr、HI、H2SO3、H2SO4、H2CO3、HNO3、H3PO3、H3PO4、HBF4或H2PF6。
式III中的HA優(yōu)選代表有機酸。這些有機酸優(yōu)選由含有1-18個、優(yōu)選1-12個、最優(yōu)選1-8個碳原子的羧酸、磺酸和膦酸得到。
優(yōu)選的是有機酸滿足化學(xué)式IV，R3-X2-OH (IV)其中X2代表-C(O)-、-S(O)2-或-P(O)OH-，R3代表線型或支化的C1-18烷基，它是未被取代的，或是被鹵素(尤其是氟或氯)、羥基、羧基、腈、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4-鹵烷基取代，優(yōu)選是C1-12烷基；C3-8環(huán)烷基，優(yōu)選C4-7環(huán)烷基；C3-8環(huán)烷基-C1-4烷基，優(yōu)選C4-7環(huán)烷基-C1-4烷基；C6-10芳基或C7-12芳烷基。
R3可以是線型或支化的烷基，它優(yōu)選且最優(yōu)選含有1-4個碳原子。其實例包括甲基、乙基、和丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基以及二十烷基的異構(gòu)體。烷基最好是線型的，且優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基和正丁基。
作為環(huán)烷基，R3優(yōu)選含有4-7個、最優(yōu)選5或6個環(huán)碳原子。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。特別優(yōu)選的是環(huán)己基。
作為環(huán)烷基烷基，R3優(yōu)選含有4-7個、最優(yōu)選5或6個環(huán)碳原子，并優(yōu)選含有1-4個、最優(yōu)選1或2個脂族基碳原子。環(huán)烷基烷基的實例包括環(huán)丙基甲基或環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基或環(huán)丁基丙基、環(huán)戊基甲基或環(huán)戊基乙基、環(huán)己基甲基或環(huán)己基乙基、環(huán)庚基甲基和環(huán)辛基甲基。特別優(yōu)選的是環(huán)己基甲基或環(huán)己基乙基。
作為芳基，R3可以代表萘基，優(yōu)選代表苯基。作為芳烷基，R2優(yōu)選為具有1-4個烷基碳原子的苯基烷基。其實例包括芐基和α-苯基乙基。
特別優(yōu)選的是式IV中的X2代表-S(O)2-。
有機酸的一些優(yōu)選實例包括乙酸，丙酸，丁酸，一氯-、二氯-和三氯乙酸，一氟-、二氟-和三氟乙酸，羥基乙酸，乙二酸，丙二酸，環(huán)己烷單二羧酸和環(huán)己烷二羧酸，苯甲酸，鄰苯二甲酸和對苯二甲酸，三氟甲基苯甲酸，苯基乙酸，苯基膦酸，甲磺酸，乙磺酸，丙磺酸，丁磺酸，環(huán)己基磺酸，苯磺酸，甲基苯磺酸，三氟甲基苯磺酸，一-、二-和三氯甲磺酸，以及一-、二-和三氟甲磺酸。特別優(yōu)選的是未被取代的和被取代的苯磺酸。
葉酸酯的(αS)和(αR)對映體可以滿足化學(xué)式IIIa， 其中R1和R2的含義與式III化合物(包含其優(yōu)選形式)中給出的相同。
葉酸或其羧酸鹽、葉酸酯和葉酸酯鹽以及它們的對映體可以部分地或全部地溶解在反應(yīng)介質(zhì)中。在部分溶解的情況下將形成一種懸浮液或乳液。已經(jīng)證實，有待溶解在反應(yīng)介質(zhì)中的葉酸或其羧酸鹽、葉酸酯和葉酸酯鹽的合適量是每升溶劑至少0.5g，優(yōu)選每升溶劑至少1g，更優(yōu)選每升溶劑至少5g，最優(yōu)選每升溶劑至少10g。
該方法可以在1-500巴、優(yōu)選1-150巴、更優(yōu)選1-120巴、最優(yōu)選5-100巴的氫氣壓力下進行。
反應(yīng)溫度例如可為0-150℃，優(yōu)選10-120℃，更優(yōu)選10-100℃。
催化劑的量主要由所需的反應(yīng)時間和經(jīng)濟方面的考慮來確定。催化劑的量越大，基本上促使反應(yīng)時間越短?；|(zhì)與催化劑的摩爾比例如可以是10-100,000，優(yōu)選20-20,000，更優(yōu)選50-10,000，尤其是100-5,000。
在本發(fā)明的框架內(nèi)，含水反應(yīng)介質(zhì)是指水或水與有機溶劑的混合物。水的比例優(yōu)選至少為30％(體積)，更優(yōu)選至少為50％(體積)，尤其是至少為70％(體積)。最優(yōu)選的是反應(yīng)介質(zhì)僅含水。合適的溶劑的實例包括諸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、1，2-亞乙基二醇和乙二醇單甲醚的醇；諸如二乙醚、二異丁醚、四氫呋喃和二噁烷的醚；諸如二甲亞砜、二甲砜、四亞甲基砜的亞砜和砜；以及諸如N-甲基吡咯烷酮和二甲基甲酰胺的N-取代的羧酸酰胺和內(nèi)酰胺。如果溶劑與水不混溶則進行兩相氫化。
緩沖劑、堿和/或酸可以添加到含水反應(yīng)介質(zhì)中。反應(yīng)例如可在pH值為1-10、優(yōu)選3-9、最優(yōu)選5-8的條件下進行。特別合適的緩沖劑是磷酸鹽緩沖劑，但也可以使用羧酸、碳酸、磷酸和硼酸。合適的堿的實例是堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，胺，以及羧酸、碳酸、磷酸和硼酸的堿金屬鹽。合適的酸的實例包括HCl、HBr、HI、HBF4、HClO4、羧酸(如果合適，還指氟化或氯化的乙酸、苯甲酸、檸檬酸)、硼酸、磷酸、甲磺酸、硫酸和碳酸。這些堿和酸也可以是可溶性或不溶性聚合物，如離子交換劑。堿、酸和/或緩沖劑的量例如可為每升水0-2摩爾，優(yōu)選0-1摩爾，尤其是0-0.5摩爾。
在本發(fā)明的框架內(nèi)，醇反應(yīng)介質(zhì)是指醇本身或是醇與其他有機溶劑的混合物。合適的醇包括脂族醇、環(huán)脂族醇、環(huán)脂族-脂族醇和芳脂族醇。一些優(yōu)選的實例是甲醇、乙醇、正-或異-丙醇、正-、異-或叔-丁醇、戊醇、己醇、環(huán)己醇、環(huán)己二醇、羥甲基環(huán)己烷或二羥甲基環(huán)己烷、芐醇、1，2-亞乙基二醇、二甘醇、丙二醇、丁二醇、乙二醇單甲醚或乙二醇單乙醚、以及二乙二醇單甲醚或二乙二醇單乙醚。優(yōu)選的是甲醇、乙醇、1，2-亞乙基二醇、1，2-丙二醇和異丙醇。醇的比例優(yōu)選至少為30％(體積)，更優(yōu)選至少為50％(體積)，尤其是至少為70％(體積)。特別優(yōu)選的是僅使用一種醇。氫化的立體選擇性也取決于所用的反應(yīng)介質(zhì)。如果溶劑與醇不混溶則進行兩相氫化。
合適的有機溶劑的實例包括諸如二乙醚、二異丁醚、四氫呋喃和二噁烷的醚；諸如二甲亞砜、二甲砜、四亞甲基砜的亞砜和砜；諸如N-甲基吡咯烷酮和二甲基甲酰胺的N-取代的羧酸酰胺和內(nèi)酰胺；諸如丙酮或甲基-異丁基酮的酮；以及諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯和丙酸甲酯的羧酸酯。
優(yōu)選的催化劑金屬是銠、銥和釕。術(shù)語催化劑也包含在氫化前或氫化期間能通過與氫的接觸而轉(zhuǎn)化成催化活性物質(zhì)的催化劑前體。
添加金屬鹵化物和鹵化銨可以影響所用二膦催化劑的催化性是已知的。因此有益的是向反應(yīng)混合物中添加堿金屬氯化物或氯化銨、溴化銨或碘化銨，例如LiCl、LiBr、LiI、NaI、NaBr或四丁基碘化銨。其量例如可為每升溶劑0.001-5摩爾。也可以添加其他改性劑和助催化劑，例如鄰苯二甲酰亞胺、乙內(nèi)酰脲或仲班酸。 金屬絡(luò)合物的合適的配位體的實例包括叔膦，尤其是諸如三苯基膦、三甲苯基膦和三(二甲苯基)膦的三芳基膦，和諸如三環(huán)己基膦的三環(huán)烷基膦；以及叔phosphane，例如四亞甲基苯基膦或五亞甲基苯基膦。特別合適的是二齒配位體，例如非手性或手性的二叔二膦，或叔膦亞胺。后一種的實例是在A.Lightfoot等人的Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，No.20，2897-2899頁中以及P.Schnider等人的Chem.Eur.J.，1997，vol.3，No.6中闡述的那些。
文獻中闡述了大量的將非手性二叔二膦和手性二叔二膦在醇反應(yīng)介質(zhì)中作為不對稱氫化催化劑的實例，例如見H.Brunner and W.Zettlmeier，Handbook of Enantioselective Catalysis，vol.IILigand Reference，published by VCH Verlagsgesellschaft mbH，Weinheim(1993)。
非手性和手性二叔二膦也可以是以下這種其膦基團(a)連接到具有2-4個碳原子的碳鏈上的不同碳原子上，或(b)直接地或通過一個橋基-CRaRb-連接在環(huán)戊二烯基環(huán)的鄰位上或連接在三茂鐵基的相應(yīng)的環(huán)戊二烯基上，其中Ra和Rb可以相同或不同，且代表H、C1-8烷基、C1-4氟代烷基、C5-6環(huán)烷基、苯基、芐基、或被1-3個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基或芐基。Rb優(yōu)選代表氫。Ra優(yōu)選指C1-4烷基。
膦基優(yōu)選含有兩個相同或不同的、優(yōu)選相同的具有1-20個、優(yōu)選1-12個碳原子的未被取代或被取代的烴基。特別優(yōu)選的二叔二膦是以下這種它的兩個膦基是兩個相同或不同的基團，且選自線型或支化的C1-12烷基；C5-12環(huán)烷基，C5-12環(huán)烷基-CH2-，未被取代的或被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基或芐基；或含有被鹵素(例如F、Cl和Br)、C1-6烷基、C1-6鹵烷基(例如三氟甲基)、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基(例如三氟甲氧基)、(C6H5)3Si、(C1-12烷基)3Si、-NH2、-NH(C1-12烷基)、-NH(苯基)、-NH(芐基)、-N(C1-12烷基)2、-N(苯基)2、-N(芐基)2、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、-銨-X3-、-SO3M1、-CO2M1、-PO3M1或-CO2-C1-6烷基(例如-CO2CH3)取代的苯基或芐基，其中M1代表堿金屬或氫，X3-是一元酸的陰離子。M1優(yōu)選代表H、Li、Na和K。X3-代表一元酸的陰離子，優(yōu)選為Cl-、Br-或一元羧酸的陰離子如甲酸鹽、乙酸鹽、三氯乙酸鹽或三氟乙酸鹽陰離子。
膦基的這兩個烴基也可共同代表未被取代的或被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的四亞甲基、五亞甲基或3-氧雜-戊烷-1，5-二基。取代基優(yōu)選連接在鄰位的P原子上。
膦基也可以是下式這種 其中m和n相互獨立地為2-10的整數(shù)，且m+n之和是4-12、優(yōu)選5-8。其實例是下式的[3.3.1]-和[4.2.1]-phobyl 優(yōu)選含1-6個碳原子的烷基的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、以及戊基和已基的異構(gòu)體。在合適時可被烷基取代的環(huán)烷基的實例是環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基和乙基環(huán)己基、以及二甲基環(huán)己基。被烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基取代的苯基和芐基的實例是甲基苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、乙基苯基、甲基芐基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基、雙-三氟甲基苯基、三-三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基和雙-三氟甲氧基苯基。
優(yōu)選的膦基含有相同或不同的、優(yōu)選相同的以下基團，這些基團選自未被取代的或被1-3個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基、環(huán)戊基；未被取代的或被1-3個C1-4烷基、C1-4烷氧基、F、Cl、C1-4氟烷基或C1-4氟烷氧基取代的芐基、尤其是苯基。
二膦優(yōu)選滿足化學(xué)式IVR4R5P-R6-PR7R8(IV)其中，R4、R5、R7和R8相互獨立地代表具有1-20個碳原子的、未被取代的或被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、(C6H5)3Si、(C1-12烷基)3Si、-NH2、-NH(C1-12烷基)、-NH(苯基)、-NH(芐基)、-N(C1-12烷基)2、-N(苯基)2、-N(芐基)2、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、-銨-X3-、-SO3M1、-CO2M1、-PO3M1或-CO2-C1-6烷基取代的烴基，其中M1代表堿金屬或氫，X3-是一元酸的陰離子；或者，R4和R5以及R7和R8分別共同代表未被取代的或被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的四亞甲基、五亞甲基或3-氧雜-戊烷-1，5-二基，R6是未被取代的或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5環(huán)烷基、或C6環(huán)烷基取代的C2-4亞烷基、苯基、萘基或芐基；具有4-10個碳原子的、未被取代的或被C1-6烷基、苯基或芐基取代的1，2-或1，3-環(huán)亞烷基、1，2-或1，3-環(huán)亞鏈烯基、1，2-或1，3-雙環(huán)亞烷基、或1，2-或1，3-雙環(huán)亞鏈烯基；具有4-10個碳原子的、未被取代的或被C1-6烷基、苯基或芐基取代的、且在其1-和/或2-位上或在其3-位上連接有亞甲基或C2-4亞烷基的1，2-或1，3-環(huán)亞烷基、1，2-或1，3-環(huán)亞鏈烯基、1，2-或1，3-雙環(huán)亞烷基、或1，2-或1，3-雙環(huán)亞鏈烯基；其2，3-位被R9R10C(O-)2取代、其1-和/或4-位未被取代或被C1-6烷基、苯基或芐基取代的1，4-亞丁基，其中R9和R10相互獨立地代表氫、C1-6烷基、苯基或芐基；其N-原子被氫、C1-12烷基、苯基、芐基、C1-12烷氧羰基、C1-8?；?、C1-12烷氨基羰基取代的3，4-或2，4-亞吡咯烷基或亞甲基-4-吡咯烷-4-基；或是未被取代或被鹵素、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、芐基、苯氧基或芐氧基取代的1，2-亞苯基、2-亞芐基、1，2-亞二甲苯基、1，8-亞萘基、2，2′-二亞萘基或2，2′-二亞苯基；或者R6代表下式的基團 其中R9代表氫、C1-8烷基、C1-4氟烷基、未被取代的苯基、或被1-3個F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氟甲基取代的苯基。
優(yōu)選的是R4、R5、R7和R8是相同或不同的、尤其是相同的以下基團，這些基團選自C1-6烷基，未被取代的環(huán)戊基或環(huán)己基，或被1-3個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基，未被取代的芐基，或被1-3個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的芐基，尤其是未被取代的或被1-3個C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH2-、-OH、F、Cl、C1-4氟烷基或C1-4氟烷氧基取代的苯基。
優(yōu)選的一組非手性和手性二膦是式V至式XXIII的那些 其中R4、R5、R7和R8具有以上所述的含義，包括其優(yōu)選形式。R10和R11相互獨立地代表氫、C1-4烷基或未被取代的或被1-3個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的芐基或苯基，R12和R13相互獨立地代表氫、C1-4烷基、苯基或芐基，R14和R15相互獨立地代表氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或未被取代的或被1-3個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的芐基或苯基，R16代表氫、C1-12烷基、未被取代的芐基或苯基、或被1-3個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的芐基或苯基、C1-12烷氧基-C(O)-、未被取代的苯基-C(O)-或芐基-C(O)-、或被1-3個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基-C(O)-或芐基-C(O)-、C1-12烷基-NH-CO-、或未被取代的或被1-3個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基-NH-C(O)-、或芐基-NH-C(O)-，n代表0、1或2，R17和R18是C1-4烷基或C1-4烷氧基，或R17和R18共同代表噁二亞甲基，R19、R20、R21、R22、R23和R24相互獨立地代表H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C5或C6環(huán)烷基或C5或C6環(huán)烷氧基、苯基、芐基、苯氧基、芐氧基、鹵素、-OH、-(CH2)3-C(O)-O-C1-4烷基、-(CH2)3-C(O)-N(C1-4烷基)2或-N(C1-4烷基)2，或R19與R21、和/或R17與R21、和/或R20與R22、和/或R18與R22、或R21與R23、和/或R22與R24分別共同表示在5或6節(jié)稠合的、單環(huán)或雙環(huán)的烴環(huán)，以及R25是C1-4烷基。
手性二叔二膦的一些優(yōu)選實例是下式V至XL的那些 其中，R代表環(huán)己基，或未被取代的苯基，或被1-3個C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、或-NH2(C1-4烷基)NH-、(C1-4烷基)2N-取代的苯基，R26和R27相互獨立地代表C1-4烷基、苯基或芐基，最優(yōu)選為甲基，R28代表C1-8烷基、C1-8?；駽1-8烷氧羰基，R29代表氫，或獨立地具有R30的含義，R30代表C1-4烷基、苯基或芐基，R31代表甲基、甲氧基，或兩個R31共同代表噁二亞甲基，R32和R33相互獨立地代表H、C1-4烷基、C1-4烷氧基或(C1-4烷基)2N-，R34和R35相互獨立地代表H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)3-C(O)-O-C1-4烷基、-(CH2)3-C(O)-N(C1-4烷基)2，或者，一對R34和R35共同代表式XLI的基團，而另一對R34和R35共同代表式XLII的基團， R36代表C1-4烷基，最優(yōu)選為甲基。
合適的具有雜環(huán)骨架的二叔二膦闡述在以下文獻中T.Benincori等人的EP 0770085，J.of Organomet.Chem.529(1997)，pp.445-453，以及F.Bonifacio等人的J.Org.Chem.，61，p.6244，(1996)，Chiratech 1997，11thto 13thNovember 1997，Philadelphia，Pennsylvania，USA，以及L.F.Tietze等人的Chem.Commun.Pp.1811-1812(1999)。
一些實例是
用作水溶性催化劑的非手性和手性二叔二膦同樣是已知的并闡述在文獻中。這種二膦含有一個或多個水溶性極性取代基，它們直接地或通過一個橋基連接在膦基的取代基上和/或連接在二膦骨架上。這些二膦可以是與以上所定義的相同的非手性和手性二叔二膦，它們還含有水溶性極性取代基。這種配位體例如闡述在G.Papadogianakis等人的James J.Spivey(Editor)，Catalysis vol.13，The RoyalSociety of Chemistry/Information Service(1997)，pp.115-193中。
極性取代基可以是羥基以及酸基團或銨基團。酸基團的實例包括羧酸基、磺酸基、硫酸基和膦酸基。銨的實例包括-NH3+和具有1-12個、優(yōu)選1-6個碳原子的仲銨，具有2-24個、優(yōu)選2-12個碳原子的叔銨，以及具有3-36個、優(yōu)選3-18個碳原子的季銨，該銨基團含有無機酸或有機酸的陰離子。
特別優(yōu)選的一組極性取代基選自-OH、-CO2M1、-SO3M1、-O-SO3M1、-PO(OM1)2和-NR37R38R39+X4-，其中M1代表H、堿金屬陽離子或銨陽離子，R37、R38和R39相互獨立地代表H、C1-4烷基、苯基或芐基，或者R37與R38共同代表四亞甲基、五亞甲基或3-噁亞戊基，X4-是無機酸或有機酸的陰離子。能產(chǎn)生這些陰離子的酸的實例包括HCl、HBr、HI、H2SO4、C1-8羧酸、C1-8磺酸、C1-8膦酸、HClO4、HBF4、HSbF6和HPF6。M1是可以滿足式+NR37R38R39R40的銨陽離子，其中R37、R38、R39和R40相互獨立地為H、C1-4烷基、苯基或芐基，或者R37與R38共同代表四亞甲基、五亞甲基或3-噁亞戊基。膦基可以含有1-4個極性取代基，且至少一個膦基含有至少一個極性取代基。
本發(fā)明也包括這樣的二叔二膦，其水溶性是由二膦與水溶性聚合物或低聚物的主鏈之間的共價鍵(直接連接或通過一個橋基連接)獲得的，所述的水溶性聚合物或低聚物例如是聚乙二醇、聚乙烯醇和聚丙烯酸。
橋基可以是式-X5-R41-的基團，其中X5代表直接鍵、O、NH、Si(CH3)2N(C1-4烷基)、NH-CO、N(C1-4烷基)CO、CO-NH、CON(C1-4烷基)、NH-CO-O、N(C1-4烷基)CO-O、O-CO-NH、O-CON(C1-4烷基)、NH-CO-NH、N(C1-4烷基)CO-NH或N(C1-4烷基)CO-N(C1-4烷基)，R41代表具有1-40個、優(yōu)選1-30個、最優(yōu)選1-20個碳原子的一價至四價烴基，它可以被以上X5中定義的雜原子或雜基中斷一次或多次。烴基的實例包括線型或支化的C1-18亞烷基、C5或C6環(huán)亞烷基、C5或C6環(huán)亞烷基-C1-6亞烷基、C5或C1-6亞烷基-C6環(huán)亞烷基-C1-6亞烷基、亞苯基、苯三基、C1-6亞烷基-C6H4、C1-6亞烷基-C6H4-C1-6亞烷基、和(C1-6亞烷基)3-C6H3-。
優(yōu)選的一組非手性和手性二膦是式V至XXIII的那些，最優(yōu)選的二膦是式XXIV至XL的那些，其中R10至R36具有以上所述的含義。R4、R5、R7和R8相同，并象兩個Rs一樣代表下式的基團 其中X6代表-SO3M1、-CO2M1、-C1-4亞烷基-SO3M1、-C1-4亞烷基-CO2M1、-N(C1-4烷基)2或+N(C1-4烷基)2X4-，M1代表H、Na或K，X4代表Cl、Br或I。
聚合的水溶性二膦的一些實例闡述在EP 0329043和WO98/01457以及W.D.Müller等人的Chem.Commun.，(1996)，pp.1135-1136中。
更優(yōu)選的一組水溶性二膦是式XLIII的那些，(M1O2C-CH2CH2-O-CH2)3C-NR42-CO-R41(XLIII)其中M1代表H、堿金屬陽離子或銨陽離子，R42代表C1-4烷基，優(yōu)選是H，R41是手性二叔二膦的一價基，CO基直接連接到二膦骨架上的碳原子或氮原子上，或連接到二膦骨架的橋基上的氧原子或氮原子或碳原子上。合適的橋基的實例包括-O-、-NH-、C1-6亞烷基、-N(C1-4烷基)-、-O-C1-6亞烷基-、-NH-C1-6亞烷基和-N(C1-4烷基)-C1-6亞烷基-。M1的具體實例和優(yōu)選形式如前所述。
式XLIII的二膦的優(yōu)選小組是式XLIIIa的那些(M1O2C-CH2CH2-O-CH2)3C-NH-CO-R43(XLIIIa)其中M1具有以上所述的含義，R43代表下式的基團 水溶性二茂鐵基二膦的另一個實例是下式的化合物 該化合物闡述在WO98/01457中。
還包括以下形式的化合物 其中R44和R45相同或不同，并代表苯基、鄰甲苯基、對甲苯基、間甲苯基、丁基、丙基、二甲苯基、環(huán)己基，或phoban 或以下形式的化合物
相應(yīng)的化合物闡述在U.Englert等人的Organometallics(submitted)和A.Salzer等人的Organometallics(submitted)中。
式XLIII和XLIIIa的二膦是新的，并可由以下方法獲得。可以使已知的胺(HO2C-CH2CH2-O-CH2)3C-NH2(確切地說是其烷基酯)與相應(yīng)的二叔二膦的羧基反應(yīng)以得到酰胺。胺可以被衍生以產(chǎn)生異氰酸酯或封端的異氰酸酯(例如用羰基二咪唑封端)，它們可與相應(yīng)的二叔二膦的OH或NH基團反應(yīng)以形成尿烷橋或脲橋。
本發(fā)明中使用的催化劑或催化劑前體可以是式XLIV、XLIVa和XLIVb的金屬絡(luò)合物[X7Me2YZ](XLIV)，[X7Me2Y]+A2-(XLIVa)，[X7Ru(II)X8X9](XLIVb)其中，Y代表兩個單烯配位體或一個雙烯配位體；X7代表一個與金屬原子Me2或Ru構(gòu)成一個5-7節(jié)環(huán)的非手性或手性二叔二膦；Me2代表Ir(I)或Rh(I)；Z代表-Cl、-Br或-I；以及A2是羥基酸或配酸的陰離子，X8和X9相同或不同，具有Z和A2的含義，或者X8和X9代表烯丙基或2-甲基烯丙基，或者X8具有Z或A的含義而X9代表氫化物。
優(yōu)選的是Y代表1，5-己二烯、1，5-環(huán)辛二烯或降冰片二烯的金屬絡(luò)合物。在本發(fā)明的金屬絡(luò)合物中，Z優(yōu)選代表-Cl、-Br或-I。在優(yōu)選的金屬絡(luò)合物中，A2代表ClO4-、CF3SO3-、CH3SO3-、HSO4-、BF4-、B(苯基)4-、PF6-、SbCl6-、AsF6-或SbF6-。
其他合適的釕絡(luò)合物可以從文獻中得知，例如闡述在US 4691037、US 4739085、US 4739084、EP 0269395、EP 0271310、EP 0271311、EP 0307168、EP 0366390、EP 0470756、JP 08 081484、JP 08 081485、JP 09 294932、EP 0831099、EP 0826694、EP 0841343、N.C.Zanetti等人的J.P.Genêt，Arcos Organics Acta，1(1995)4、以及Organometallics 15(1996)860中。
式XLIV、XLIVa或XLIVb的金屬絡(luò)合物可以用從文獻中得知的方法制備。它們的制備例如闡述在EP 0564406中。催化劑或催化劑前體可以以孤立化合物的形式加入到反應(yīng)混合物中。已經(jīng)證實，有益的是在轉(zhuǎn)化前在有溶劑或無溶劑的條件下現(xiàn)場制備催化劑或催化劑前體，然后將它們與反應(yīng)混合物結(jié)合以進行轉(zhuǎn)化。
詳細地講，這一過程可以這樣進行首先制備催化劑，然后將該催化劑加入到要被氫化的蝶呤的溶液或懸浮液中，所述的蝶呤例如是葉酸或其羧酸鹽、葉酸酯或葉酸酯鹽，反之亦然。將氫氣壓入一個壓熱器中，該方法中，有效使用的保護氣被除去。如果需要，將反應(yīng)混合物加熱，然后氫化。如果需要，反應(yīng)一結(jié)束就將混合物冷卻，并使壓熱器放松?？梢詫⒎磻?yīng)混合物從所用的反應(yīng)器中壓出，例如，用已知的方法如萃取、沉淀和結(jié)晶，將氮氣與氫化了的反應(yīng)產(chǎn)物分離，或者可以使反應(yīng)混合物在現(xiàn)場進一步反應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，(6S，αS)和(6S，αR)四氫葉酸酯和(6S，αR)四氫葉酸酯鹽已經(jīng)可以在氫化期間沉淀下來，這顯著促進了它們從反應(yīng)混合物中分離。
特別有益的是使用葉酸，以及在一個反應(yīng)容器中連續(xù)地進行酯化和氫化。有益的是在酸HA的存在下，將與氫化所用溶劑相同的溶劑(尤其是醇，例如甲醇或乙醇)用于酯化，葉酸也被其酯化。
在另一種不同的優(yōu)選方法中，葉酸的酯化和氫化同時發(fā)生，四氫葉酸酯及其鹽在現(xiàn)場形成并同時被氫化。為此，將所有組分(葉酸、醇、溶劑、酸HA和催化劑)放入一個反應(yīng)容器中，壓入氫氣并進行氫化。有益的是溶劑與酯化所用的醇(例如甲醇或乙醇)相同。
氫化可以在各種類型的反應(yīng)器中連續(xù)地或分批地進行。能夠較充分地混合和良好地散熱的反應(yīng)器是優(yōu)選的，例如循環(huán)反應(yīng)器。已經(jīng)證實，這種反應(yīng)器在使用少量催化劑時是特別有效的。
所需的四氫蝶呤衍生物的非對映體如(6S，αS)四氫葉酸或四氫葉酸鹽、(6S，αS)四氫葉酸酯和(6S，αR)四氫葉酸酯鹽可以用常規(guī)的方法分離出來，例如色譜法或分級結(jié)晶法，可以用已知的方法進行預(yù)先衍生。四氫葉酸酯和四氫葉酸酯鹽具備這種優(yōu)點即首次實現(xiàn)了用有機溶劑分離非對映體，而且出乎意料地，分別在結(jié)晶體中發(fā)現(xiàn)了高濃度的(6S，αS)和(6S，αR)非對映體，在母液中發(fā)現(xiàn)了高濃度的(6R，αS)和(6R，αR)非對映體。四氫葉酸可以用常規(guī)的方法由四氫葉酸酯和四氫葉酸酯鹽水解得到。
有益的是用結(jié)晶法將四氫葉酸酯和四氫葉酸酯鹽從醇類反應(yīng)介質(zhì)中分離出來。出乎意料地發(fā)現(xiàn)，(6S，αS)和(6S，αR)非對映體能極好地結(jié)晶，而且結(jié)晶體中含有很高濃度的這種非對映體。因此，例如，對于四氫葉酸二甲酯磺酸加成鹽來說，在一級結(jié)晶體中發(fā)現(xiàn)(6S，αS)非對映體與(6R，αS)非對映體之比為99∶1。相反，(6R，αS)和(6R，αR)非對映體隨后濃縮在母液中。出乎意料的是結(jié)晶體實際上不含催化劑，結(jié)果是獲得了非常高純度的(6S，αS)和(6S，αR)非對映體。
呈純(αS)和(αR)對映體形式或呈其任意所需混合比的混合物形式的帶有有機酸HA的式III化合物是新的，并構(gòu)成本發(fā)明的另一個主題。R1、R2、HA和x的具體形式和優(yōu)選形式在前面針對式III化合物闡述過。優(yōu)選的是式III化合物中R1和R2各為甲基或乙基，HA優(yōu)選代表苯磺酸或甲苯磺酸，x優(yōu)選為1，或是0.5-1.5之間的小數(shù)。
本發(fā)明的再一個主題是呈純非對映體形式和呈其任意所需混合比的混合物形式的四氫葉酸酯鹽，它滿足化學(xué)式IIIa 其中R1或R2是H，R1或R2之一、或R1和R2兩者相互獨立地代表一價烴基或通過一個碳原子與選自-O-、-S-和-N-的雜原子連接的雜烴基，HA代表一元至三元無機酸或有機酸，x代表1-6的整數(shù)或0-6之間的小數(shù)。R1、R2、HA和x的具體形式和優(yōu)選形式在前面針對式III化合物闡述過。特別優(yōu)選的是式III中的R1和R2各為甲基或乙基，HA優(yōu)選代表苯磺酸或甲苯磺酸，x優(yōu)選為1或2，或是0.5-2之間的小數(shù)。
本發(fā)明的再一個主題是 其中R1或R2是H，R1或R2之一、或R1和R2兩者相互獨立地代表一價烴基或通過一個碳原子與選自-O-、-S-和-N-的雜原子連接的雜烴基。R1和R2的具體形式和優(yōu)選形式在前面針對式III化合物闡述過。優(yōu)選的是R1和R2各代表C1-12烷基，尤其是C1-4烷基，例如甲基或乙基。式IIIb化合物可以通過用堿處理式IIIa化合物得到。
在所述的方法中，旋光濃度的程度將取決于存在的添加劑、使用的溶劑、溫度及濃度。與特定目的相適應(yīng)的最佳操作條件可以由簡單的試驗來確定。
用以下實施例中列出的反應(yīng)物和/或操作條件代替概括地或具體地擬定的本發(fā)明反應(yīng)物和/或操作條件，同樣可以成功地實施以下的實施例。同樣，以下的具體實施方案應(yīng)當(dāng)看作僅是為了舉例說明，而決不會限制所公開內(nèi)容的其余部分。全部公開內(nèi)容包括本文中列出的供參考用的所有申請、專利和出版物。根據(jù)前面的說明，任何一個本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員都可以容易地推導(dǎo)出本發(fā)明的決定性要素而不背離本發(fā)明的基本原理和范圍，以便對本發(fā)明進行替換和補充，從而使本發(fā)明適應(yīng)不同的需求和條件。
四氫葉酸酯和四氫葉酸酯鹽的旋光產(chǎn)物、或其(6S，αS)非對映體與(6R，αS)非對映體的比例、或(6S，αR)非對映體與(6R，αR)非對映體的比例是按以下方式將高壓液相色譜法(HPLC)直接用于反應(yīng)混合物來確定的將15mg反應(yīng)溶液溶解在1ml溶劑中，該溶劑是通過將6.8gβ-環(huán)糊精和270ml 37％的甲醛加入到1000ml水中制成的。用一個Macherey-Nagel公司生產(chǎn)的5mm、240×4mm的Nucleosil C-8柱和一種流動溶劑進行分離，所述流動溶劑用以下方法制備將6.8gβ-環(huán)糊精溶解在由8.5ml三乙胺、850ml水和150ml乙腈組成的混合物中。通過添加乙酸將溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.5，再加入270ml 37％的甲醛。在300nm波長檢測這兩種非對映體。
以下縮寫被用來表示所用的二叔二膦a在醇反應(yīng)介質(zhì)中進行的氫化
b在含水反應(yīng)介質(zhì)中進行的氫化
催化劑的制備和氫化溶液的制備、溶液和懸浮液的轉(zhuǎn)移、以及氫化操作均在隔絕氧的條件下進行?？梢圆捎肧chlenk方法，任何一個本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員都熟悉該方法。使用已經(jīng)進行了脫氣或用諸如氮氣或惰性氣體(氦、氖、氬或氪)的保護氣進行了充氣的溶劑和壓熱器。氫化反應(yīng)在帶有磁性攪拌器或起泡攪拌器的鋼質(zhì)壓熱器中進行。
實施例A葉酸酯鹽的制備實施例A1(αS)葉酸二甲酯苯磺酸鹽在40℃將800g(1.68mol)的(αS)葉酸二水合物加入到處在氮氣氣氛中的由530g(3.35mmol)苯磺酸和20升無水甲醇組成的溶液中。將該混合物回流加熱半小時，冷卻，并通過蒸發(fā)將其體積濃縮至5升。通過抽吸濾出分離出的產(chǎn)物，用1升甲醇洗滌，并在40℃和20毫巴的干燥室中干燥。得到了966g(1.45mol，理論產(chǎn)量的86％)(αS)葉酸二甲酯苯磺酸鹽。該產(chǎn)物含有26.2％苯磺酸，1.67％水，和2.26％甲醇。
該物質(zhì)在150℃以上發(fā)生分解。
DMSO-d6中的1H-NMR8.78(1H，s)，8.46(2H，bs)，8.32(1H，d)，7.64-7.68(m)，7.35-7.40(m)，6.66(2H，d)，0.8(2H，s)，4.39(1H，m)，3.62(3H，s)，3.57(3H，s)，2.42(2H，m)，1.98-2.11(2H，m)。實施例A2(αS)葉酸二乙酯苯磺酸鹽將8g(16.76mmol)(αS)葉酸二水合物加入到由3.18g(20.11mmol)苯磺酸和1.5升無水乙醇組成的溶液中。將該溶液回流加熱5小時，冷卻至室溫，并在12小時后通過抽吸濾出分離出的產(chǎn)物。在40℃和20毫巴的條件下干燥后，得到了10.09g(15.29mmol，理論產(chǎn)量的92％)(αS)葉酸二甲酯苯磺酸鹽。該產(chǎn)物含有21.8％苯磺酸。
該物質(zhì)在150℃以上發(fā)生分解。
DMSO-d6中的1H-NMR8.77(1H，s)，8.27(3H，d，bs)，7.66(m)，7.35(m)，6.66(2H，d)，4.59(2H，s)，4.37(1H，m)，3.98-4.13(4H，m)，2.40(2H，m)，1.97-2.06(2H，m)，1.06-1.21(6H，m)。B水溶性二叔二膦的制備實施例B12S，4S-W-BPPM的制備a三酯的制備將由377mg(0.83mmol)2-二苯基膦基甲基-4-二苯基膦基吡咯烷(PPM)溶在2.5ml甲苯中所形成的溶液加入到實施例A1的溶液(1.1mmol異氰酸酯三酯)中，并將該混合物攪拌過夜。在一個旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上通過蒸發(fā)進行了濃縮并在減壓狀態(tài)下部分地除去了甲苯后，對粗產(chǎn)物進行色譜分析提純(硅膠Merck 60；流動溶劑乙酸乙酯)。獲得了605mg產(chǎn)物(產(chǎn)量81％)。b三酸的制備將1ml水和0.6g KOH加入到由590mg實施例B1a的三酯溶于5ml乙醇所形成的溶液中，將該混合物攪拌3小時。然后在減壓狀態(tài)下蒸發(fā)掉乙醇，并將混合物溶在25ml水中。接著用2n的HCl將溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取幾遍。收集有機相，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，最后在減壓狀態(tài)下蒸發(fā)至干燥。得到了白色固體產(chǎn)物，產(chǎn)量為88％。實施例B2W-PYRPHOS的制備a三酯的制備采用與實施例B1a相同的方法，但用3，4-二苯基膦基吡咯烷(Pyrphos)作為原料化合物。獲得了產(chǎn)量為63％的反應(yīng)產(chǎn)物。b三酸的制備采用與實施例B1b相同的方法。得到了白色固體產(chǎn)物，產(chǎn)量為95％。實施例B3R-W-BIPHEMP的制備a三酯的制備采用與實施例B1a相同的方法，但用2，2′-二苯基膦基-5-甲基-5′-羥甲基(HO-Biphemp)作為原料化合物。獲得了產(chǎn)量為82％的反應(yīng)產(chǎn)物。b三酸的制備采用與實施例B1b相同的方法。得到了白色固體產(chǎn)物，產(chǎn)量為92％。實施例B4W-XYLIPHOS的制備a三酯的制備 (胺配位體A，見WO98/01457)在0℃將由1g(1.5mmol)胺配位體A溶于8ml二氯甲烷所得到的溶液加入到溶在6ml二氯甲烷中的等摩爾的羰基二咪唑中，然后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。隨后加入1.6當(dāng)量H2N-C(CH2-O-CH2CH2C(O)-OCH2CH3和5mg二月桂酸二丁錫，并在50℃將該混合物攪拌48小時。經(jīng)色譜分析提純(硅膠Merck 60；流動溶劑1∶1的己烷/乙酸乙酯)后，獲得了接近固態(tài)的橙色油產(chǎn)物，產(chǎn)量為65％。b三酸的制備將1g二膦三酯溶解在10ml乙醇中，然后加入1ml 20％的KOH水溶液。攪拌2小時后，在減壓狀態(tài)下蒸發(fā)掉乙醇，并將產(chǎn)物溶解在20ml水中。通過加入2n的HCl使產(chǎn)物沉淀，濾出沉淀物，用水洗滌幾次，最后在50℃和高真空狀態(tài)下干燥。得到了橙-黃色固態(tài)產(chǎn)物，產(chǎn)量為92％。實施例B5PA-JOSIPHOS的制備按照WO98/01457的實施例B25制備配位體。MW1480。C在醇反應(yīng)介質(zhì)中進行的氫化氫化在70℃(實施例C9中為25℃)的溫度下和80巴(實施例C9和C10中為20巴)的壓力下進行。結(jié)果列在表1中。
表1
符號表Bu代表丁基，MeOH代表甲醇，EtOH代表乙醇，i-PrOH代表異丙醇，THF代表四氫呋喃，Pa代表仲班酸。1〕在該試驗中，向催化劑中加入了73.9mg(0.2mmol)四丁基碘化銨。2〕在該試驗中，向催化劑中加入了8.48mg(0.2mmol)氯化鋰。3〕在該試驗中，向催化劑中加入了29.98mg(0.2mmol)碘化鈉。4〕在該試驗中，3.55g(566mmol)(αS)葉酸二甲酯苯磺酸鹽按照方法B在所述體積的溶劑中反應(yīng)，獲得了15％的基質(zhì)濃度。5〕在該試驗中，1.31g(2mmol)(αS)葉酸二乙酯苯磺酸鹽按照方法B在乙醇中反應(yīng)，得到了四氫葉酸二乙酯苯磺酸鹽。6〕在該試驗中，葉酸二甲酯苯磺酸鹽的氫化在30ml異丙醇中進行。7〕在該試驗中，葉酸二甲酯苯磺酸鹽的氫化在30ml 1，2-丙二醇中進行。8〕在該試驗中，葉酸二甲酯苯磺酸鹽的氫化在30ml 1，2-亞乙基二醇中進行。9〕在該試驗中，催化劑由4.06mg(10μmol)[Rh(COD)2]BF4和7.78mg(12.5μmol)R-BINAP制得。10〕在該試驗中，氫化在15ml THF和15ml MeOH的混合物中進行。11〕在該試驗中，催化劑由1.16mg(2.86μmol)[Rh(COD)2]BF4和2.22mg(3.57μmol)R-BINAP制得。12〕在該試驗中，向催化劑中加入了4.56mg(40mmol)仲班酸。氫化在MeOH/THF(1∶1)中進行。D在含水反應(yīng)介質(zhì)中進行的氫化表2
符號表1)pH值為6的緩沖劑0.01mol Na2HPO4和0.071mol KH2PO4溶在1L水中；當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時另外加入4ml 1N的KH2PO4。2)將5mmol(αS)葉酸二鈉鹽、0.005mmol[Rh(NBD)2]BF4和0.00675mmol配位體溶在16ml水和2ml pH值為7的緩沖劑中。E四氫葉酸二甲酯苯磺酸鹽和四氫葉酸苯磺酸鹽的分離該物質(zhì)在150℃以上發(fā)生分解。
DMSO-d6中的1H-NMR10.61(1H，bs)，8.35(1H，d)，7.6-7.74(m)，7.51(1H，bs)，7.30-7.37(m)，6.70(2H，d，2H，bs)，4.42(2H，m)，3.63(3H，s)，3.58(3H，s)，3.50(1H，m)，3.38(1H，m)，3.28(1H，m)，2.44(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)。b四氫葉酸二甲酯苯磺酸鹽的水解在與氧隔絕的狀態(tài)下，將0.55g(0.87mmol)四氫葉酸二甲酯苯磺酸鹽[(6S，αS)∶(6R，αS)＝99∶1]和0.32g(3.02mmol)碳酸鈉溶解在4ml水中。將該溶液加熱到85℃，并在30分鐘后用37％的鹽酸將pH值調(diào)節(jié)到7.5。在75℃加入溶解在0.6ml水中的0.2g苯磺酸，然后用37％的鹽酸將pH值調(diào)節(jié)到0.8。將該溶液冷卻到室溫并再攪拌3小時。通過抽吸將產(chǎn)物濾出，并在一個30℃和20毫巴的干燥室中干燥4天。得到了8.4g(13.92mmol，理論產(chǎn)量的88％)四氫葉酸苯磺酸鹽。
四氫葉酸苯磺酸鹽的非對映體比例(6S，αS)∶(6R，αS)為99∶1。測定方法概括在EP 0495204中。
四氫葉酸苯磺酸鹽的性質(zhì)與EP 0495204B1中所述產(chǎn)物的性質(zhì)相同。
權(quán)利要求
1.一種在氫化催化劑的存在下，通過使蝶呤和蝶呤衍生物與氫發(fā)生氫化來制備四氫蝶呤和四氫蝶呤衍生物的方法，其特征在于氫化在極性反應(yīng)介質(zhì)中進行，并且用可溶于該反應(yīng)介質(zhì)的金屬絡(luò)合物作為氫化催化劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于極性反應(yīng)介質(zhì)是含水反應(yīng)介質(zhì)或醇反應(yīng)介質(zhì)。
3.權(quán)利要求1的方法，其特征在于在氫化催化劑的存在下與氫發(fā)生氫化的蝶呤衍生物是葉酸、葉酸鹽、葉酸酯、葉酸酯鹽或它們的二氫化形式，氫化在高壓下、在作為氫化催化劑的溶解在反應(yīng)介質(zhì)中的金屬絡(luò)合物的存在下進行，條件是當(dāng)使用葉酸、其羧酸鹽或它們的二氫化形式時反應(yīng)介質(zhì)是含水的，當(dāng)使用葉酸酯、葉酸酯鹽或它們的二氫化形式時反應(yīng)介質(zhì)是醇。
4.權(quán)利要求1的在氫化催化劑的存在下使前手性蝶呤衍生物與氫發(fā)生不對稱氫化的方法，其特征在于氫化在極性反應(yīng)介質(zhì)中進行，并且用可溶于該反應(yīng)介質(zhì)的金屬絡(luò)合物作為氫化催化劑，該金屬絡(luò)合物含有手性配位體。
5.權(quán)利要求4的在氫化催化劑的存在下使作為蝶呤衍生物的葉酸、葉酸鹽、葉酸酯、葉酸酯鹽或它們的二氫化形式與氫發(fā)生不對稱氫化的方法，其特征在于氫化在高壓下、在作為氫化催化劑的溶解在反應(yīng)介質(zhì)中的金屬絡(luò)合物的存在下進行，該金屬絡(luò)合物含有手性配位體，條件是當(dāng)使用葉酸、其羧酸鹽或它們的二氫化形式時反應(yīng)介質(zhì)是含水的，當(dāng)使用葉酸酯、葉酸酯鹽或它們的二氫化形式時反應(yīng)介質(zhì)是醇。
6.權(quán)利要求5的方法，其特征在于葉酸酯鹽滿足化學(xué)式III，并呈其對映體或?qū)τ丑w混合物的形式， 其中R1或R2是H，R1或R2之一或R1和R2兩者相互獨立地代表一價烴基或通過一個碳原子與選自-O-、-S-和-N-的雜原子連接的雜烴基，HA代表一元至三元的無機或有機酸，x代表1-6的整數(shù)或0-6之間的小數(shù)。
7.權(quán)利要求6的方法，其特征在于化學(xué)式III中的酸HA是未被取代的或被取代的苯磺酸。
8.權(quán)利要求1的方法，其特征在于該方法在1-500巴的氫氣壓力下進行。
9.權(quán)利要求1的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為0-150℃。
10.權(quán)利要求1的方法，其特征在于基質(zhì)與催化劑的摩爾比為10-100000。
11.權(quán)利要求1的方法，其特征在于含水反應(yīng)介質(zhì)是水或水與有機溶劑的混合物。
12.權(quán)利要求1的方法，其特征在于醇反應(yīng)介質(zhì)是醇或醇與有機溶劑的混合物。
13.權(quán)利要求1的方法，其特征在于金屬絡(luò)合物含有d-8金屬，優(yōu)選銥、銠或釕。
14.權(quán)利要求1的方法，其特征在于金屬絡(luò)合物含有非手性或手性二叔二膦作為配位體。
15.權(quán)利要求14的方法，其特征在于用在醇反應(yīng)介質(zhì)中的二叔二膦是以下這種其膦基團(a)連接到具有2-4個碳原子的烴鏈上的不同碳原子上，或(b)直接地或通過一個橋基-CRaRb-連接在環(huán)戊二烯基環(huán)的鄰位上或連接在三茂鐵基的相應(yīng)的環(huán)戊二烯基上，其中Ra和Rb可以相同或不同，且代表H、C1-8烷基、C1-4氟代烷基、C5-6環(huán)烷基、苯基、芐基、或被1-3個C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基或芐基。
16.權(quán)利要求15的方法，其特征在于用在醇反應(yīng)介質(zhì)中的二膦滿足化學(xué)式IVR4R5P-R6-PR7R8(IV)其中，R4、R5、R7和R8相互獨立地代表具有1-20個碳原子的、未被取代的或被鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、(C6H5)3Si、(C1-12烷基)3Si、-NH2、-NH(C1-12烷基)、-NH(苯基)、-NH(芐基)、-N(C1-12烷基)2、-N(苯基)2、-NH(芐基)2、嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、-銨-X3-、-SO3M1、-CO2M1、-PO3M1或-CO2-C1-6烷基取代的烴基，其中M1代表堿金屬或氫，X3-是一元酸的陰離子；或者，R4和R5、以及R7和R8分別共同代表未被取代的或被鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的四亞甲基、五亞甲基或3-氧雜-戊烷-1，5-二基，R6是未被取代的或被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5或C6環(huán)烷基、苯基、萘基或芐基取代的C2-4亞烷基；具有4-10個碳原子的、未被取代的或被C1-6烷基、苯基或芐基取代的1，2-或1，3-環(huán)亞烷基、1，2-或1，3-環(huán)亞鏈烯基、1，2-或1，3-雙環(huán)亞烷基、或1，2-或1，3-雙環(huán)亞鏈烯基；具有4-10個碳原子的、未被取代的或被C1-6烷基、苯基或芐基取代的、且在其1-和/或2-位上或在其3-位上連接有亞甲基或C2-4亞烷基的1，2-或1，3-環(huán)亞烷基、1，2-或1，3-環(huán)亞鏈烯基、1，2-或1，3-雙環(huán)亞烷基、或1，2-或1，3-雙環(huán)亞鏈烯基；其2，3-位被R9R10C(O-)2取代、其1-和/或4-位未被取代或被C1-6烷基、苯基或芐基取代的1，4-亞丁基，其中R9和R10相互獨立地代表氫、C1-6烷基、苯基或芐基；其N-原子被氫、C1-12烷基、苯基、芐基、C1-12烷氧羰基、C1-8?；?、C1-12烷氨基羰基取代的3，4-或2，4-亞吡咯烷基或亞甲基-4-吡咯烷-4-基；或是未被取代或被鹵素、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、芐基、苯氧基或芐氧基取代的1，2-亞苯基、2-亞芐基、1，2-亞二甲苯基、1，8-亞萘基、2，2′-二亞萘基或2，2′-二亞苯基；或者R6代表下式的基團 其中R9代表氫、C1-8烷基、C1-4氟烷基、未被取代的苯基、或被1-3個F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氟甲基取代的苯基。
17.權(quán)利要求14的方法，其特征在于用在含水反應(yīng)介質(zhì)中的二膦含有一個或多個水溶性極性取代基，它們直接地或通過一個橋基連接在膦基的取代基上和/或連接在二膦骨架上。
18.權(quán)利要求17的方法，其特征在于用在含水反應(yīng)介質(zhì)中的二膦是式XLIII的那些，(M1O2C-CH2CH2-O-CH2)3C-NR42-CO-R41(XLIII)其中M1代表H、堿金屬陽離子或銨陽離子，R42代表C1-4烷基，優(yōu)選是H，R41是手性二叔二膦的一價基，CO基直接連接到二膦骨架上的碳原子或氮原子上，或連接到二膦骨架的橋基上的氧原子或氮原子或碳原子上。
19.權(quán)利要求1的方法，其特征在于氫化催化劑是式XLIV、XLIVa和XLIVb的金屬絡(luò)合物[X7Me2YZ](XLIV)，[X7Me2Y]+A2-(XLIVa)，[X7Ru(II)X8X9](XLIVb)其中，Y代表兩個單烯配位體或一個雙烯配位體；X7代表一個與金屬原子Me2或Ru構(gòu)成一個5-7節(jié)環(huán)的非手性或手性二叔二膦；Me2代表Ir(I)或Rh(I)；Z代表-Cl、-Br或-I；以及A2是羥基酸或配酸的陰離子，X8和X9相同或不同，具有Z和A2的含義，或者X8和X9代表烯丙基或2-甲基烯丙基，或者X8具有Z或A的含義而X9代表氫化物。
20.呈純(αS)和(αR)對映體形式或其混合物形式的式III化合物， 其中R1或R2是H，R1或R2之一或R1和R2兩者相互獨立地代表一價烴基或通過一個碳原子與選自-O-、-S-和-N-的雜原子連接的雜烴基，HA代表一元至三元有機酸，x代表1-6的整數(shù)或0-6之間的小數(shù)。
21.權(quán)利要求20的化合物，其特征在于式III中的R1和R2各代表甲基或乙基，HA優(yōu)選代表苯磺酸或甲苯磺酸，x為1或2，或是0.5-2之間的小數(shù)。
22.呈純非對映體形式和其混合物形式的滿足式IIIa的化合物， 其中R1或R2是H，R1或R2之一、或R1和R2兩者相互獨立地代表一價烴基或通過一個碳原子與選自-O-、-S-和-N-的雜原子連接的雜烴基，HA代表一元至三元無機酸或有機酸，x代表1-6的整數(shù)或0-6之間的小數(shù)。
23.權(quán)利要求22的化合物，其特征在于R1和R2各代表C1-12烷基，HA代表一元至三元無機酸或有機酸，x代表1-6的整數(shù)或0-6之間的小數(shù)。
24.權(quán)利要求23的化合物，其特征在于R1和R2各代表甲基或乙基，HA代表苯磺酸或甲苯磺酸，x代表1或2，或是0.5-2之間的小數(shù)。
25.呈純非對映體形式和其混合物形式的滿足式IIIb的化合物， 其中R1或R2是H，R1或R2之一、或R1和R2兩者相互獨立地代表一價烴基或通過一個碳原子與選自-O-、-S-和-N-的雜原子連接的雜烴基。
26.權(quán)利要求25的化合物，其特征在于R1和R2各代表C1-12烷基。
27.權(quán)利要求26的化合物，其特征在于R1和R2各代表C1-4烷基。
28.權(quán)利要求27的化合物，其特征在于R1和R2各代表甲基或乙基。
全文摘要
一種在氫化催化劑的存在下,通過使蝶呤和蝶呤衍生物與氫發(fā)生氫化來制備四氫蝶呤和四氫蝶呤衍生物的方法,其中氫化在極性反應(yīng)介質(zhì)中進行,并且用可溶于該反應(yīng)介質(zhì)的金屬絡(luò)合物作為氫化催化劑。該方法適合于對葉酸、葉酸鹽、葉酸酯、葉酸酯鹽或它們的二氫化形式進行氫化、特別是不對稱氫化,條件是當(dāng)使用葉酸、其羧酸鹽或它們的二氫化形式時反應(yīng)介質(zhì)是含水的,當(dāng)使用葉酸酯、葉酸酯鹽或它們的二氫化形式時反應(yīng)介質(zhì)是醇。該方法開辟了直接通往非手性和手性蝶呤衍生物的途徑。
文檔編號A61P7/06GK1360587SQ00810247
公開日2002年7月24日 申請日期2000年7月12日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月14日
發(fā)明者H·R·穆勒, R·莫瑟, V·戈羅恩, B·普金 申請人:阿潑洛發(fā)公司