專利名稱：新的二苯基哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物、其制備方法、含有這些化合物的藥物組合物及其在治療中的應(yīng)用。
C-X-C趨化因子包括若干強效的化學(xué)引誘劑和嗜中性白細(xì)胞活化劑例如白介素-8(IL-8)和嗜中性白細(xì)胞活化肽2(NAP-2)。
C-C趨化因子包括強效的單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞化學(xué)引誘劑但不包括嗜中性白細(xì)胞化學(xué)引誘劑，其例子如人單核細(xì)胞趨化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(對激活進行調(diào)控，正常T表達和分泌)、eotaxin和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
有研究表明趨化因子的作用通過G蛋白-偶聯(lián)受體亞類介導(dǎo)，這些受體被定義為CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。這些受體是藥物開發(fā)的良好靶點，因為調(diào)控這些受體的試劑能夠用于治療例如上述疾病和障礙。
n代表整數(shù)0-3；R4代表氫、羥基或NR10R11；A代表-CO-、-CH2-或一個鍵；Q代表C1-4亞烷基；U、W和X獨立地代表任選被C1-4烷基取代的碳原子或代表氮原子；V代表任選被C1-4烷基取代的氮原子或代表氧原子；Y代表C1-4亞烷基或-CO-；R5、R6、R7、R8、R9獨立地代表氫原子或C1-6烷基；R10和R11獨立地代表氫原子、C2-6不飽和烷基或C1-6烷基；各個烷基任選地被CO2R12、羥基、C1-6烷氧基、CONH2、NR13R14、OCH2CH2OH或含有一個或兩個選自N、O和S作為雜原子的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)所取代；所述環(huán)任選地含有一個形成羰基的環(huán)碳原子；所述環(huán)任選地進一步被C1-4烷基所取代；或者基團NR10R11一起代表4-8元飽和氮雜環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)任選地含有選自N、O和S的另一個環(huán)雜原子；所述環(huán)任選地含有一個組成羰基的環(huán)碳原子，所述環(huán)任選地還被C1-6烷基、C1-6羥基烷基、羥基、CO2R15、CONH2、CHO或COCH3所取代；R12和R15獨立地代表氫或C1-4烷基；和R13和R14獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷?；?。
在一個優(yōu)選實施方案中，V代表氮原子。
優(yōu)選地，R3代表鹵素；更優(yōu)選地，R3代表氯。
術(shù)語“C1-6烷基”在此處指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基和/或具有3-6個碳原子的環(huán)烷基。這樣基團的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、甲基環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“C1-4烷基”解釋與上面類似。
術(shù)語“C2-6不飽和烷基”在此指具有2-6個碳原子并且包括一個雙鍵或一個三鍵的直鏈或支鏈烷基或者指具有3-6個碳原子并且包括1個雙鍵的環(huán)烷基。這樣基團的例子包括乙烯基、乙炔基、1-和2-丙烯基、1和2-丙炔基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、2-丁炔基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
術(shù)語“C1-6烷氧基”在此指由一個氧原子鍵合于具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基所形成的基團或者由一個氧原子鍵合于具有3-6個碳原子的環(huán)烷基所形成的基團。這樣的基團例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)己氧基。
術(shù)語“鹵素”在此指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“C1-6鹵代烷基”(例如氯甲基、2-氟乙基和三氟甲基)、“C1-6鹵代烷氧基”(例如三氟甲氧基)和“C1-6羥烷基”(例如羥甲基、1-羥基乙基或2-羥基乙基)作類似解釋。
類似地，術(shù)語“C1-6烷基磺?；贝淼幕鶊F例如甲基磺酰基、叔丁基磺?；铜h(huán)己基磺?；?。
術(shù)語“C1-4烷酰基”在此指由一個羰基鍵合于具有1-3個碳原子的支鏈或直鏈烷基所形成的基團。這樣基團的例子包括乙酰基或丙?；?。
“含有1-3個獨立選自N、O和S作為雜原子的五元雜芳環(huán)”的例子包括呋喃、噻吩、咪唑、異噁唑、噻唑和三唑。
“含有一個或兩個選自N、O和S作為雜原子的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)；所述環(huán)任選地含有一個形成羰基的環(huán)碳原子”的例子包括嗎啉、吡咯烷、吡啶、四氫呋喃、咪唑、吡咯烷酮、哌啶酮和哌嗪。
“任選含有選自N、O和S作為另一個雜原子的4-8元飽和氮雜環(huán)系統(tǒng)”包括吡咯烷、吡啶、嗎啉、哌嗪、吡唑烷、咪唑烷和全氫氮雜。
本發(fā)明包括鹽形式特別是酸加成鹽形式的式(I)化合物。合適的鹽包括那些與有機酸或無機酸形成的鹽。這樣的酸加成鹽通常為可藥用鹽，盡管非藥用酸的鹽可能對所述化合物的制備和純化是有用的。因此，優(yōu)選的鹽包括那些與下列酸形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸和苯磺酸。
本發(fā)明化合物的具體例子包括1-[(1-芐基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3-氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3，4-二甲基芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-甲基芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；4，4-二苯基-1-({1-[4-三氟甲基)芐基]-1H-吡唑-3-基}甲基)-哌啶；1-{[1-(2，4-二氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3，4-二氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3，4-二氟芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氯-2-甲氧基芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；
5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯酚；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；1-{[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醛；{1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲醇；1-{[1-(4-氯芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氯芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酸；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-{[2-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[2-(4-氯芐基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[2-(4-氯芐基)-3-甲基-3H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；[2-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基](4，4-二苯基-1-哌啶基)甲酮；2-[4-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-1-哌嗪基]-1-乙醇；4-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-1-哌嗪甲醛；1-[4-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；N1-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺；N-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)-2-(4-嗎啉基)-1-乙胺；1-{[4-(1-氮雜環(huán)丁烷基甲基)-1-(4-氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；N-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)-2-(1-吡咯烷基)-1-乙胺；N-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)-β-丙氨酸；2-[({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)氨基]乙酸；N-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-2-(2-吡啶基)-1-乙胺；{1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-吡啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-N-(4-吡啶基甲基)甲胺；2-[1-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-吡啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-4-哌啶基]-1-乙醇；1-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷；3-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基-1-丙胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酸；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酰胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二乙基乙酰胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]丙酰胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺；1-{2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]乙?；鶀-3-吡唑烷酮；1-[(1-{4-氯-2-[(3，5-二甲基-4-異噁唑基)甲氧基]芐基}-1H-吡唑-3-基)甲基]-4，4-二苯基哌啶；5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基醚；5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基醚；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(4-嗎啉基)甲酮；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(4-羥基環(huán)己基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[1-(羥甲基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}[2-(羥甲基)-1-哌啶基]甲酮；1-(4-氯芐基)-N-[3-(二乙胺基)丙基]-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}[3-(羥甲基)-1-哌啶基]甲酮；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(1-吡咯烷基)甲酮；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(3-羥基-1-吡咯烷基)甲酮；1-[4-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(1-哌啶基)甲酮；1-(4-氯芐基)-N-[2-(二乙胺基)乙基]-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(4-乙基-1-哌嗪基)甲酮；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-N-(2，3-二羥基丙基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)-4-哌啶甲酸乙酯；1-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)-3-哌啶甲酸乙酯；3-[({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)氨基]丙酸甲酯；2-[({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)氨基]乙酸甲酯；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-吡啶基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(3-吡啶基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；N-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[1-(羥基甲基)環(huán)戊基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}-羰基)-2-吡咯烷甲酰胺；1-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}-羰基)-2-吡咯烷甲酰胺；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}[4-(2-羥乙基)-1-哌啶基]甲酮；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-丙炔基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；4-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)-2-哌嗪酮；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[1-(羥甲基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-{3-(4-氯芐基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基}-4，4-二苯基哌啶；和上述化合物的可藥用鹽及其溶劑化物。
本發(fā)明還提供式(I)化合物的制備方法，包括(i)當(dāng)Y代表CH2時，讓式(III)化合物 其中R1和R2如式(I)所定義，對通式(II)化合物 其中R3、R4、A、Q、U、V、W、X和n如式(I)所定義，進行還原胺化反應(yīng)；或(ii)當(dāng)Y代表C1-4烷基時，讓通式(IV)化合物 其中R3、R4、A、Q、U、V、W、X和n如式(I)所定義，L1為離去基團，與式(III)化合物反應(yīng)；或(iii)當(dāng)Y代表CO時，讓通式(V)化合物 其中R3、R4、A、Q、U、V、W、X和n如式(I)所定義，L2為離去基團，與式(III)化合物反應(yīng)；或(iv)當(dāng)在式(I)中至少一個R3基團代表任選取代的C1-6烷氧基時，讓式(VI)化合物 其中R1、R2、R3、R4、A、Q、U、V、W、X、Y和n如式(I)所定義，與式(VII)化合物進行反應(yīng)R-L3(VII)其中R是這樣的基團其能使所得基團OR代表如式(I)中定義R3所述的任選被取代的C1-6烷氧基，L3為離去基團；(v)當(dāng)A代表CO并且R4代表NR10R11時，讓式(VIII)化合物 其中R1、R2、R3、A、Q、U、V、W、X和n如式(I)所定義，L4為離去基團，和式(IX)化合物反應(yīng)HNR10R11(IX)其中R10和R11如式(I)定義；或(vi)當(dāng)A代表CH2并且R4代表NR10R11時，讓式(IX)化合物HNR10R11(IX)其中R10和R11如式(I)所定義對式(X)化合物進行還原胺化反應(yīng) 其中R1、R2、R3、Q、U、V、W、X、Y和n如式(I)所定義；或(vii)當(dāng)Q鍵合于V并且V代表氮原子時，讓式(XI)化合物 其中R1、R2、R4、A、U、W、X和Y如式(I)所定義，與式(XII)化合物反應(yīng) 其中R3、Q和n如式(I)所定義，L5為離去基團；和任選地在(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(V)、(vi)或(vii)后，把式(I)化合物轉(zhuǎn)換成其它的式(I)化合物，和/或形成式(I)化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
式(I)化合物的鹽可以通過該化合物的游離堿或其另一個鹽與1個當(dāng)量或多個當(dāng)量的合適酸反應(yīng)得到?？梢栽邴}不溶性溶劑中或者在鹽可溶性溶劑中進行該反應(yīng)，然后真空除去溶劑或冷凍干燥。合適的溶劑包括例如水、二氧六環(huán)、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃或乙醚或這些溶劑的混合物。還可以在離子交換樹脂中進行該反應(yīng)。
在方法(i)和(vi)中，還原胺化反應(yīng)通常在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進行。例如，在惰性溶劑中在還原劑的存在下，用胺和醛反應(yīng)。合適的還原系統(tǒng)包括催化氫化或硼烷及其衍生物。這樣試劑的部分名單可參見“Advanced Organic Chemistry”，J.March(1985)第3版，第799頁。
在方法(ii)和(vii)中，在惰性溶劑中，用通式(IV)或(XII)的親電試劑分別處理通式(III)或(XI)來進行反應(yīng)。合適的離去基團L1和L5包括磺酸根、三氟磺酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根和鹵素(選自氯、溴或碘)。通常在堿存在下進行反應(yīng)。該堿可以是過量胺親核試劑或者可以另外加入到反應(yīng)混合物中的堿。另外加入到反應(yīng)混合物中的堿可以是金屬碳酸鹽(特別是堿金屬碳酸鹽例如碳酸銫)、金屬氧化物和金屬氫氧化物和叔胺堿。合適的有機溶劑的例子為乙腈、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、二甲基亞砜、環(huán)丁砜和C1-4醇類。在優(yōu)選的實施方案中，離去基團為氯。
在上述方法(iii)和(v)中，反應(yīng)進行條件如下在合適的溫度下，通常為0℃-溶劑沸點溫度下，在合適的有機溶劑中攪拌反應(yīng)混合物。反應(yīng)時間尤其取決于所用的溶劑、反應(yīng)溫度和離去基團的特性?？梢酝ㄟ^加入堿對反應(yīng)進行催化；可以應(yīng)用的堿包括有機胺(例如三乙胺或吡啶)和堿金屬的氫氧化物、烷氧化物、碳酸鹽或氫化物。合適的離去基團L2和L4包括鹵素(尤其是氯)和羥基。當(dāng)離去基團為OH時，還可以應(yīng)用合適的偶聯(lián)試劑例如CDI(1，1′-羰基二咪唑)、DCC(1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺)或HOBt(1-羥基苯并三唑)使式(V)和(III)化合物之間或式(VIII)和式(IX)化合物之間進行反應(yīng)。
在方法(iv)中，通常采用類似于上述方法(ii)和(vii)記載的條件進行。
通常來說，可以應(yīng)用上述類似于式(I)化合物的反應(yīng)類型制備式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(X)和(XI)化合物。
當(dāng)Q鍵合到V上并且V代表氮原子時的式(II)化合物可以制備如下在類似于上述方法(ii)和(vii)記載的條件下，把式(XII)化合物和式(XIII)化合物反應(yīng) 其中A、U、W、X和R4如式(I)所定義。
L1、L2和L4分別為離去基團時的式(IV)、(V)或(VIII)化合物可以制備如下應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的反應(yīng)條件，從L1、L2和L4為OH的相應(yīng)化合物制備得到。因此，例如在合適的堿例如三乙胺的存在下，應(yīng)用亞硫酰氯或甲磺酰氯進行反應(yīng)。
當(dāng)L1和L2為羥基并且Q鍵合至V同時V為氮原子時，式(IV)或(V)化合物可以通過類似于上述式(II)化合物的方法制備得到。
式(VI)化合物可以通過應(yīng)用例如三溴化硼對相應(yīng)的式(XIV)化合物進行脫甲基化反應(yīng)得到 其中R1、R2、R3、R4、A、Q、U、V、W、X、Y和n如式(I)所定義。
式(X)化合物可以通過在N，N-二甲基甲酰胺中應(yīng)用三氯氧化磷對相應(yīng)的式(XV)化合物進行甲酰化反應(yīng)得到 其中R1、R2、R3、Q、U、V、W、X、Y和n如式(I)所定義。
類似地，式(II)化合物可以通過對相應(yīng)的式(XVI)化合物甲?；磻?yīng)制備得到。
某些新中間體式(II)、(IV)、(V)、(VI)、(VIII)、(X)、(XI)、(XV)和(XVI)構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。
式(III)、(VII)、(IX)、(XII)和(XIII)可以市售得到或者被文獻中所公開或者可以按照已知技術(shù)制備得到。
本領(lǐng)域技術(shù)人員明白在本發(fā)明方法中，在起始反應(yīng)試劑中或中間體中的某些官能團例如羥基或氨基需要用保護基團進行保護。因此，式(I)化合物的制備可以包括在合適的階段，加入和隨后除去一個或多個保護基團。
官能團的保護和脫保護記載于“Protective Groups in OrganicChemistry”，J.W.F.McOmie編，Plenum Press出版(1973年)和“Protective Groups in Organic Synthesis”第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)。
某些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)體形式存在。容易理解本發(fā)明包括應(yīng)用所有式(I)化合物的幾何異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體以及包括外消旋體的混合物?；プ儺悩?gòu)體及其混合物的應(yīng)用也構(gòu)成本發(fā)明的一個方面。
可以從反應(yīng)混合物中分離得到本發(fā)明的化合物和中間體，如果需要，可以應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進行純化。
式(I)化合物具有藥學(xué)活性，特別是能夠作為趨化因子受體活性的調(diào)控物質(zhì)。更具體地說，這些化合物可以用作趨化因子受體CCR1和/或CCR3的活性調(diào)控劑。
本發(fā)明還有一個方面包括式(I)化合物在治療那些受益于調(diào)控趨化因子受體活性的疾病或病癥中的應(yīng)用。
因此，式(I)化合物可以用于治療自免疫性疾病、炎癥、增生性和過度增生性疾病以及免疫學(xué)介導(dǎo)的疾病，包括器官或組織移植排斥和獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)。
這些疾病的例子包括(1)(呼吸道)阻塞性氣道疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘例如支氣管性哮喘、變應(yīng)性氣喘、內(nèi)因性氣喘、外因性氣喘和塵埃性氣喘，特別是慢性或頑固性氣喘(例如晚期哮喘和氣道或高反應(yīng)性氣喘)；支氣管炎；急性、變應(yīng)性、萎縮性鼻炎和慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎和scrofoulous鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)和血管舒縮性鼻炎；肉狀瘤病、農(nóng)民肺和相關(guān)疾病，纖維化肺和原發(fā)性間質(zhì)性肺炎；(2)(骨和關(guān)節(jié))類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性脊柱關(guān)節(jié)病(包括關(guān)節(jié)僵硬性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)病和萊特爾氏病)、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合征和全身硬化；(3)(皮膚)牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和其他濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、angiodermas、vasculitides、erythrma、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多、眼色素層炎、斑禿、春季結(jié)膜炎；(4)(胃腸道)腹腔疾病、直腸炎、eosinopilic胃腸炎、mastocytosis、節(jié)段性回腸炎、腸炎、應(yīng)激性腸綜合癥、潰瘍性結(jié)腸炎、影響離腸較遠部位的室溫相關(guān)性變態(tài)反應(yīng)例如偏頭痛、鼻炎和濕疹；(5)(其它組織和全身性疾病)多發(fā)性硬化、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、紅斑狼瘡、全身性狼瘡、紅斑慢性甲狀腺炎、Hashimoto’s disease、肌無力、I型糖尿病、腎病綜合癥、嗜曙紅細(xì)胞增多筋膜炎、高IgE綜合癥、結(jié)節(jié)性麻風(fēng)、sezary綜合癥和特發(fā)性血小板減少性紫癜；和(6)(同種移植排斥)例如腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜移植后急性和慢性疾??；和抗宿主慢性移植病。
因此，本發(fā)明提供用于上述治療的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于上述治療的藥物中的應(yīng)用。
在本說明書上下文中，除非另有說明，術(shù)語“治療”還指“預(yù)防”。術(shù)語“治療學(xué)(的)”、“治療性(的)”或“治療上(的)”應(yīng)該作相應(yīng)地理解。
預(yù)防被特別認(rèn)為與治療那些曾經(jīng)患有所述疾病或者被認(rèn)為具有患所述疾病高度危險性的病人非常相關(guān)。具有患某種疾病或病癥危險性的病人通常包括那些具有疾病或病癥家族史、或那些經(jīng)基因測試或篩選被特別懷疑具有發(fā)展出該疾病或病癥的人。
本發(fā)明還提供治療病人炎癥的方法，所述病人患有所述疾病或者具有患所述疾病的危險性，該方法包括把治療有效量的上述式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物給藥于受治療者。
對于上述應(yīng)用，顯然，給藥劑量將發(fā)生變化，其決定因素包括所應(yīng)用的化合物、給藥方式、所期望的治療和適用癥。
可以把式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物單獨應(yīng)用，但通常將其以藥物組合物形式應(yīng)用，在藥物組合物中，式(I)化合物/鹽/溶劑化物(活性成分)和可藥用輔料、稀釋劑或載體混在一起。根據(jù)給藥方式的不同，該藥物組合物優(yōu)選含有0.05-99％w(重量百分比)、更優(yōu)選0.05-80％w、還更優(yōu)選0.10-70％w和甚至更優(yōu)選0.10-50％w的活性成分，所有百分比是基于組合物總重量來計算的。
本發(fā)明還提供含有在上面定義的式(I)化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物和可藥用輔料、稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明還提供制備本發(fā)明藥物組合物的方法，包括把上面所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物和可藥用輔料、稀釋劑或載體混合。
該組合物可以局部給藥(例如給藥至肺和/或氣管或皮膚)，其劑型為溶液劑、混懸劑、七氟烷氣霧劑和干粉劑型；或者可以全身給藥，例如以片劑、膠囊、糖漿劑、粉劑或粒劑口服，或者以溶液劑或混懸劑胃腸外(注射)給藥，或者皮下給藥或以栓劑形式直腸給藥或透皮給藥。
現(xiàn)在將通過下列實施例舉例說明本發(fā)明。
實施例11-[(1-芐基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4，4-二苯基哌啶 (a)1-芐基-1H-吡唑-3-甲醛把1H-吡唑-3-甲醛(0.15g)和碳酸鉀(0.24g)加入到溴苯(0.29g)的N，N-二甲基甲酰胺(9ml)溶液中，室溫下攪拌化合物24小時，加入硅膠，蒸發(fā)除去溶劑，用色譜純化粗產(chǎn)物(洗脫劑異己烷-乙醚，2∶1)得到油狀產(chǎn)物(0.18g)。1H NMRδ(CDCl3)10.0(s，1H)、7.5-7.2(m，5H)、6.8(d，1H)、5.4(s，2H)。(b)1-[(1-芐基)-1H-吡唑-3-基)甲基]-4，4-二苯基哌啶把步驟(a)得到的產(chǎn)品(0.17g)溶解于乙醇(3ml)中，加入4，4-二苯基哌啶(0.118g)的乙醇(1ml)溶液。加入氰基硼氫化鈉(1.0M的四氫呋喃溶液，0.3ml)，室溫下攪拌該溶液16小時。加入硅膠，蒸發(fā)除去溶劑，用色譜純化粗產(chǎn)物(二氯甲烷∶甲醇，從100∶0至95∶5)得到油狀產(chǎn)物。用超臨界流體色譜法進行進一步純化得到固體產(chǎn)物(0.010g)，m.p.167-168℃。MSAPCI(+ve)400(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.4-7.0(m，16H)、6.64(d，1H)、5.25(s，2H)、4.0(s，2H)、3.6-2.6(m，8H)。
實施例21-{[1-(3-氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶 通過實施例1的方法在步驟(a)中應(yīng)用3-氯芐基溴制備得到固體產(chǎn)物(0.011g)，熔點136-137℃。MSAPCI(+ve)442/44(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.42(d，1H)，7.4-7.0(m，14H)，6.6(d，1H)，5.2(s，2H)，4.0(s，2H)，3.4-2.6(m，8H).
實施例31-{[1-(3，4-二甲基芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶 通過實施例1的方法，在步驟(a)中應(yīng)用3，4-二甲基芐基氯制備得到固體產(chǎn)物(0.015g)，熔點139-140℃。MSAPCI(+ve)436(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.45-6.8(m，14H)，6.6(d，1H)，5.16(s，2H)，4.0.(s，2H)，3.4-2.6(m，8H)，2.2(m，6H).
實施例41-{[1-(4-甲基芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶二鹽酸鹽 按照實施例1的方法，在步驟(a)中應(yīng)用4-甲基芐基溴制備得到油狀產(chǎn)物。用1.0M氯化氫乙醚溶液處理得到固體產(chǎn)物(0.010g)，熔點147-148℃。MSAPCI(+ve)422(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.4-6.8(m，16H)，5.2(s，2H)，4.1(s，2H)，3.6-2.6(m，8H)，2.0(s，3H).
實施例54，4-二苯基-1-({1-[4-三氟甲基)芐基]-1H-吡唑-3-基}甲基)-哌啶二鹽酸鹽 按照實施例1的方法，在步驟(a)中應(yīng)用4-三氟甲基芐基氯制備得到油狀產(chǎn)物。用1.0M氯化氫乙醚溶液處理得到固體產(chǎn)物(0.022g)，熔點66-67℃。MSAPCI(+ve)476/78(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.6(d，2H)，7.5-7.1(m，13H)，6.9(bs，1H)，5.3(s，2H)，4.1(s，2H)，3.6-2.6(m，8H).
實施例61-{[1-(2，4-二氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶二鹽酸鹽 按照實施例1的方法，在步驟(a)中應(yīng)用2，4-二氯芐基氯得到油狀產(chǎn)物。用1.0M氯化氫乙醚溶液處理得到固體產(chǎn)物(0.022g)，熔點101-102℃。MSAPCI(+ve)476/78(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.6-6.8(m，15H)，5.3(bs，2H)，4.1(bs，2H)，3.6-2.4(m，8H).
實施例71-{[1-(3，4-二氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶二鹽酸鹽 按照實施例1的方法，在步驟(a)中應(yīng)用3，4-二氯芐基氯制備得到油狀產(chǎn)物。用1.0M氯化氫乙醚溶液處理得到固體產(chǎn)物(0.022g)，熔點191-192℃。MSAPCI(+ve)476/78(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.5-6.9(m，15H)，5.2(s，2H)，4.1(s，2H)，3.6-2.6(m，8H).
實施例81-{[1-(3，4-二氟芐基)-H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶 (a)1-(3，4-二氟芐基)-1H-吡唑-3-甲醛按照實施例1的方法，在步驟(a)中應(yīng)用3，4-二氟芐基溴制備得到油狀產(chǎn)物(1.2g)。1H NMRδ(CDCl3)10.0(s，1H)，7.46(d，1H)，7.3-6.9(m，3H)，6.82(d，1H)，5.35(s，2H).(b)1-{[1-(3，4-二氟芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶鹽酸鹽把步驟(a)中產(chǎn)物(0.23g)溶解于乙醚(10ml)中，加入4，4-二苯基哌啶(0.25g)，將溶液冷卻到0℃。加入四丙氧化鈦(0.34ml)，將溶液攪拌1小時，加入四氯化鈦(0.13ml)。在0℃下經(jīng)30分鐘后，加入BH3.SMe2(2.0M的四氫呋喃溶液，0.5ml)，然后將該化合物溫?zé)嶂潦覝?0小時。加入2.0M氫氧化鈉水溶液，然后加入乙酸乙酯。攪拌混合物1小時，經(jīng)Kiesselgur凝膠過濾除去不溶性固體。分離水相濾液，加入乙酸乙酯，合并有機相，用鹽水洗滌，干燥，除去溶劑得到樹膠狀物質(zhì)。用色譜純化(二氯甲烷∶甲醇，10∶1)得到油狀產(chǎn)物。用1.0M氯化氫乙醚溶液處理得到固體產(chǎn)物(0.20g)，熔點236-237℃。MSAPCI(+ve)476/78(M+H)；1H NMRδ(d6-DMSO)10.6(bs，1H)，7.91(d，1H)，7.5-7.0(m，13H)，6.5(d，1H)，5.3(s，2H)，4.2(d，2H)，3.5-2.3(m，8H).
實施例91-{[1-(4-氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶二鹽酸鹽 按照實施例8的方法，在步驟(a)中應(yīng)用4-氯芐基氯得到油狀產(chǎn)物。用1.0M氯化氫乙醚溶液處理得到固體產(chǎn)物(0.09g)，熔點137-138℃。MSAPCI(+ve)442/44(M+H)；1H NMRδ(d6-DMSO)7.88(d，1H)，7.5-7.1(m，14H)，6.5(d，1H)，5.3(s，2H)，4.2(d，2H)，3.5-2.5(m，8H).
實施例101-{[1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶鹽酸鹽 按照實施例8的方法，在步驟(a)中應(yīng)用4-氟芐基氯得到油狀產(chǎn)物。用1.0M氯化氫乙醚溶液處理得到固體產(chǎn)物(0.085g)，熔點192-193℃。MSAPCI(+ve)426(M+H)；1H NMRδ(d6-DMSO)11.0(bs，1H)，7.85(d，1H)，7.5-7.1(m，14H)，6.5(d，1H)，5.3(s，2H)，4.2(d，2H)，3.5-2.4(m，8H).
實施例111-{[1-(4-氯-2-甲氧基芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶鹽酸鹽 按照實施例8的方法，在步驟(a)中應(yīng)用4-氯-2-甲氧基芐基氯得到油狀產(chǎn)物。用1.0M氯化氫乙醚溶液處理得到固體產(chǎn)物(0.025g)，熔點73-74℃。MSESI(+ve)472.21(M+H)；1H NMRδ(d6-DMSO)12.6(bs，1H)，7.4-6.8(m，15H)，5.2(s，2H)，4.0(s，2H)，3.8(s，3H)，3.6-2.4(m，8H).
實施例125-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯酚二鹽酸鹽 把實施例11的產(chǎn)物(0.4g)溶解于二氯甲烷(8.5ml)中，冷卻至0℃。加入三溴化硼(1.0M的二氯甲烷溶液，8.5ml)。24小時后蒸發(fā)除去溶劑得到殘余物，將其溶解于甲醇中，除去溶劑，將殘余物溶解于2.0M氯化氫水溶液中。24小時后得到固體產(chǎn)物(0.39g)，熔點260-261℃。MSESI(+ve)458.19(M+H)；1H NMRδ(d6-DMSO)10.4(bs，2H)，7.8(d，1H)，7.5-6.8(m，13H)，6.42(d，1H)，5.2(s，2H)，4.2(d，2H)，3.5-2.2(m，8H).
實施例132-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽 在10ml Wheaton小瓶中，把實施例12產(chǎn)物(0.1g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入碳酸銫(0.2g)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(0.05g)，將混合物在70℃下加熱2小時。冷卻混合物，加入水和乙酸乙酯，分離有機相，干燥并濃縮成殘余物。色譜純化(二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水，90∶10∶1)得到樹膠狀物質(zhì)。用1.0M氯化氫乙醚溶液處理得到固體(0.016g)，熔點181-182℃。MSESI(+ve)543.25(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.7-6.8(m，15H)，5.26(s，2H)，4.7(s，2H)，4.0(s，2H)，3.6-2.4(m，14H).
實施例141-{[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶二鹽酸鹽 (a)[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-4-基]甲醇把4-氯芐基氯(1.2g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入4(5)-羥甲基咪唑鹽酸鹽(1.0g)和碳酸鉀(4g)，將混合物在90℃下加熱20小時。加入水和乙酸乙酯，分離有機相，用鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用色譜純化(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)得到區(qū)域異構(gòu)體混合物產(chǎn)品(0.5g)。在下一步驟中應(yīng)用該產(chǎn)物不需進行進一步純化。(b)1-{[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶把步驟(a)產(chǎn)物(0.39g)溶解于甲苯(10ml)中，加入三乙胺(0.26ml)和亞硫酰氯(0.13ml)，將混合物在室溫下攪拌20小時。蒸發(fā)除去溶劑，加入4，4-二苯基哌啶鹽酸鹽(0.478g)的二甲亞砜(10ml)和三乙胺(0.65ml)溶液。經(jīng)2小時后加入水和乙酸乙酯，分離有機相，用鹽水洗滌，干燥，除去溶劑得到樹膠狀物質(zhì)。用超臨界流體色譜法純化得到固體，用1.0M氯化氫乙醚溶液處理得到固體產(chǎn)物(0.02g)，熔點254-255℃。MSAPCI(+ve)442/44(M+H)；1H NMRδ(d6-DMSO)9.2(bs，1H)，8.05(s，1H)，7.7-7.0(m，15H)，5.4(s，2H)，4.4(s，2H)，3.6-2.6(m，8H).
實施例151-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醛 把實施例9產(chǎn)物(0.11g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，加入三氯氧化磷(0.023ml)，把溶液在70℃下加熱16小時，然后在100℃下加熱20小時。冷卻溶液，加入冰、水和乙酸乙酯，分離有機相并干燥。蒸發(fā)除去溶劑得到殘余物，將其用色譜純化(二氯甲烷∶甲醇＝8∶2)得到固體產(chǎn)物(0.03g)，熔點133-134℃。MSAPCI(+ve)470(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)10.0(s，1H)，7.8(s，1H)，7.4-7.0(m，14H)，5.2(s，2H)，3.7(s，2H)，2.7-2.4(m，8H).
實施例16{1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基]甲醇 把實施例15(0.05g)產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入三乙酰氧硼氫化鈉(0.068g)。經(jīng)室溫20小時后，加入鹽水和二氯甲烷，分離有機相，干燥，蒸發(fā)除去溶劑得到殘余物。用乙醚研碎得到固體產(chǎn)物(0.028g)，熔點104-105℃。MSESI(+ve)472.21(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.5-7.0(m，15H)，5.34(bs，1H)，5.18(s，2H)，4.7(s，2H)，4.1(s，2H)，3.8-2.6(m，8H).
實施例171-{[1-(4-氯芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶 (a)[1-(4-氯芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲醇和[1-(4-氯芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲醇把1-疊氮甲基-4-氯苯(5.6g)溶解于二氧六環(huán)(100ml)中，加入炔丙基醇(1.67g)，將溶液回流加熱72小時。冷卻溶液，加入水和乙酸乙酯，分離有機相，濃縮至油狀物。色譜純化(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1至0∶1)得到油狀產(chǎn)物首先洗脫出的異構(gòu)體[1-(4-氯芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲醇(1.66g)；1H NMRδ(d6-DMSO)7.68(s，1H)、7.4-7.2(dd，4H)、5.59(s，2H)、5.52(s，1H)、4.53(d，2H)。隨后洗脫的異構(gòu)體[1-(4-氯芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲醇(1.76g)；1H NMRδ(d6-DMSO)8.0(s，1H)、7.46-7.34(dd，4H)、5.57(s，2H)、5.15(t，1H)、4.51(d，2H)。(b)1-{[1-(4-氯芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶把(a)步驟中首先洗脫出的異構(gòu)體(0.1g)溶解于二氯甲烷(2ml)中，加入甲磺酰氯(0.035ml)和三乙胺(0.062ml)，在室溫下攪拌該混合物16小時。加入4，4-二苯基哌啶鹽酸鹽(0.122g)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)和三乙胺(0.062ml)中的溶液，攪拌混合物48小時。加入乙酸乙酯和鹽水，分離有機相，濃縮成樹膠狀物，用色譜純化(二氯甲烷∶乙酸乙酯，4∶1)得到固體產(chǎn)物，用乙腈重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物(0.060g)，熔點195℃。MSAPCI(+ve)443/5(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.6(s，1H)，7.35-7.1(m，14H)，5.65(s，2H)，3.2(s，2H)，2.36(bs，8H).
實施例181-{[1-(4-氯芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶 按照實施例17(b)的方法，應(yīng)用實施例17步驟(a)中隨后洗脫得到的異構(gòu)體制備。用HPLC純化得到固體產(chǎn)物(0.036g)，熔點148℃。MSESI(+ve)443.19(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.4-7.1(m，15H)，5.46(s，2H)，3.59(s，2H)，2.6(m，4H)，2.42(m，4H).
實施例191-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酸 (a)1-(4-氯芐基)-4-(羥甲基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯按照實施例14步驟(a)的方法，應(yīng)用4-羥甲基-1H-咪唑甲酸甲酯(3.69g)制備得到區(qū)域異構(gòu)體混合物產(chǎn)物(1.8g)。將混合物不進行純化直接用于下一步驟。(b)1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酸甲酯按照實施例14步驟(b)的方法制備得到油狀物，將其用色譜純化(乙酸乙酯∶三乙胺＝95∶5)得到固體產(chǎn)物(0.9g)。1H NMRδ(CDCl3)7.6(s，1H)，7.35-7.0(m，14H)，5.4(s，2H)，3.94(s，3H)，3.7(s，2H)，2.62(bm，4H)，2.45(m，4H).(c)1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酸把步驟(b)(0.5g)中產(chǎn)物溶解于甲醇(20ml)中，加入2N氫氧化鈉水溶液(10ml)。經(jīng)16小時后，加入2M鹽酸水溶液，加入碳酸氫鈉水溶液將pH值調(diào)節(jié)至6。加入乙酸乙酯，分離有機相，干燥，蒸發(fā)除去溶劑得到固體產(chǎn)物(0.35g)，熔點135-136℃。MSAPCI(+ve)486/88(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.5-7.0(m，15H)，5.65(s，2H)，3.9(s，2H)，3.3(d，2H)，2.8(m，4H)，2.5(m，2H).
實施例201-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺
把實施例19產(chǎn)物(0.03g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入N，N-羰基二咪唑(0.020g)，將該溶液在60℃下加熱2小時，然后冷卻。加入氨水溶液(1ml)，室溫下攪拌混合物16小時。加入鹽水和乙酸乙酯，分離有機相，干燥蒸發(fā)除去溶劑得到固體，用乙醚研碎得到固體產(chǎn)物(0.014g)，熔點227-228℃。MSAPCI(+ve)485/87(M+H)；1H NMRδ(d6-DMSO)10.4(bs，1H)，7.4(s，1H)，7.39-7.1(m，14H)，5.5(s，2H)，5.4(bs，2H)，3.6(s，2H)，2.7-2.2(bm，8H).
實施例211-{[2-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶二鹽酸鹽 按照實施例14的方法，應(yīng)用2-(4-氯芐基)-4-(羥甲基)咪唑(1.0g)和4，4-二苯基哌啶(1.23g)得到殘余物，用色譜純化(乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)得到固體。用色譜進一步純化該物質(zhì)(二氯甲烷∶甲醇∶氨水溶液＝95∶3∶0.1)得到固體，用1.0M氯化氫乙醚溶液處理得到固體產(chǎn)物(0.07g)，熔點186-187℃。MSESI(+ve)442.2(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.6-7.0(m，15H)，4.4(bs，2H)， 3.6-1.6(bm，10H).
實施例221-{[2-(4-氯芐基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶二鹽酸鹽和1-{[2-(4-氯芐基)-3-甲基-3H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶二鹽酸鹽 (a)[2-(4-氯芐基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基]甲醇和[2-(4-氯芐基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]甲醇把2-(4-氯芐基)-4-(羥甲基)咪唑(1.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入氫化鈉(60％的油分散體，0.18g)。經(jīng)室溫1小時后加入碘甲烷(0.28ml)，室溫下攪拌該溶液2小時。加入水和乙酸乙酯，分離有機相，除去溶劑得到樹膠狀物質(zhì)。用色譜純化(二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)得到區(qū)域異構(gòu)體固體混合物產(chǎn)物(0.5g)。該混合物不需再進行純化可以直接應(yīng)用于下一步驟。(b)1-{[2-(4-氯芐基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶和1-{[2-(4-氯芐基)-3-甲基-3H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶按照實施例14步驟(b)的方法制備得到區(qū)域異構(gòu)體的混合物產(chǎn)物。用超臨界流體色譜法純化得到分離的產(chǎn)物，呈油狀。用1.0M氯化氫乙醚溶液處理第一種被洗脫出的油得到固體產(chǎn)物(0.01g)，熔點252-253℃。MSAPCI(+ve)456(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.3-7.0(m，14H)，6.75(s，1H)，4.0(s，2H)，3.4(s，3H)，3.3(s，2H)，2.4(m，8H).
用1.0M氯化氫乙醚溶液處理第二種被洗脫出的油的固體產(chǎn)物(0.01g)，熔點248-249℃。MSAPCI(+ve)456(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.3-7.0(m，14H)，6.70(s，1H)，4.05(s，2H)，3.38(s，2H)，3.35(s，3H)，2.7-2.4(m，8H).
實施例23[2-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基](4，4-二苯基-1-哌啶基)甲酮 (a)2-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯把4-氯-N-羥基-苯ethanimidamide(1.0g)和丙炔酸乙酯(0.53g)溶解于甲醇(20ml)中，回流加熱20小時，冷卻至室溫。將殘余物溶解于二苯醚中，回流加熱1小時。冷卻至室溫，加入異己烷(300ml)。過濾收集得到的固體，用乙醚研碎，干燥得到固體產(chǎn)物(0.1g)。1H NMRδ(CDCl3)7.6(s，1H)，7.3(d，2H)，7.15(d，2H)，4.3(q，2H)，4.05(s，2H)，1.4(t，3H).(b)[2-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基](4.4-二苯基-1-哌啶)甲酮把步驟(a)中產(chǎn)物(0.07g)溶解于甲醇(5ml)中，加入2N氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌該溶液20小時。蒸發(fā)除去溶劑，加入2N鹽酸水溶液，除去溶劑。把殘余物溶解于亞硫酰氯(10ml)中，回流加熱溶液2小時，冷卻并蒸發(fā)。把殘余物溶解于二氯甲烷(5ml)中，加入4，4-二苯基哌啶(0.073g)和三乙胺(1ml)，室溫下攪拌該溶液2小時。加入鹽水，分離有機相，除去溶劑得到殘余物，用超臨界流體色譜法純化得到固體產(chǎn)物(0.03g)，熔點105-106℃.MSESI 456.18(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.4 7.0(m，15H)，4.05(s，2H)，3.9(bm，3H)，2.95(bt，1H)，2.45(m，4H)，1.6(m，4H).
實施例242-[4-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-1-哌嗪基]-1-乙醇 把實施例15產(chǎn)物(0.001g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.2ml)中，加入N-(2-羥乙基)哌嗪(0.0008g)和1滴乙酸。經(jīng)1小時后加入三乙酰氧硼氫化鈉(0.0013g)的N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)溶液，室溫下攪拌該溶液24小時。除去溶劑得到油狀產(chǎn)物。MSAPCI(+ve)基峰583。
按照實施例24的通用方法，應(yīng)用合適的胺，制備25-36的化合物。
實施例254-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-1-哌嗪甲醛 MSAPCI(+ve)基峰568。
實施例261-[4-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-1-哌嗪基]-1-乙酮 MSAPCI(+ve)基峰582。
實施例27N1-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺 MSAPCI(+ve)基峰556。
實施例28N-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)-2-(4-嗎啉基)-1-乙胺 MSAPCI(+ve)基峰584。
實施例291-{[4-(1-氮雜環(huán)丁烷基甲基)-1-(4-氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶 MSAPCI(+ve)基峰511。
實施例30N-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)-2-(1-吡咯烷基)-1-乙胺 MSAPCI(+ve)基峰568。
實施例31N-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)-β-丙氨酸 MSAPCI(+ve)基峰543。
實施例322-[({1-(4-氯芐基)-3-[(4.4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)氨基]乙酸 MSAPCI(+ve)基峰529。
實施例33N-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-2-(2-吡啶基)-1-乙胺 MSAPCI(+ve)基峰576。
實施例34{1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-吡啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-N-(4-吡啶基甲基)甲胺 MSAPCI(+ve)基峰562。
實施例352-[1-({1-(4-氯芐基)-3-[(4.4-二苯基-1-吡啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-4-哌啶基]-1-乙醇 MSAPCI(+ve)基峰583。
實施例361-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷 MSAPCI(+ve)基峰568。
按照實施例13的通法制備實施例37-47的化合物。
實施例373-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基-1-丙胺 MSAPCI(+ve)基峰543。
實施例382-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酸 MSAPCI(+ve)基峰516。
實施例392-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酰胺 MSAPCI(+ve)基峰515。
實施例402-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺 MSAPCI(+ve)基峰543。
實施例412-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二乙基乙酰胺 MSAPCI(+ve)基峰571。
實施例422-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]丙酰胺 MSAPCI(+ve)基峰529。
實施例432-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺 MSAPCI(+ve)基峰529。
實施例441-{2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]乙?；鶀-3-吡唑烷酮 MSAPCI(+ve)基峰584。
實施例451-[(1-{4-氯-2-[(3，5-二甲基-4-異噁唑基)甲氧基]芐基}-1H-吡唑-3-基)甲基]-4，4-二苯基哌啶 MSAPCI(+ve)基峰567。
實施例465-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基醚 MSAPCI(+ve)基峰552。
實施例475-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基醚 MSAPCI(+ve)基峰569。
按照實施例20的通法，應(yīng)用合適的胺，制備實施例48-94的化合物。
實施例481-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(4-嗎啉基)甲酮 MSAPCI(+ve)基峰555。
實施例491-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰513。
實施例501-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰552。
實施例511-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(4-羥基環(huán)己基)-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰543。
實施例521-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[1-(羥甲基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰557。
實施例531-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰569。
實施例54{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}[2-(羥甲基)-1-哌啶基]甲酮 MSAPCI(+ve)基峰583。
實施例551-(4-氯芐基)-N-[3-(二乙胺基)丙基]-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰598。
實施例56{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}[3-(羥甲基)-1-哌啶基]甲酮 MSAPCI(+ve)基峰583。
實施例571-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰529。
實施例581-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰543。
實施例591-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰593。
實施例60{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(1-吡咯烷基)甲酮 MSAPCI(+ve)基峰539。
實施例61{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(3-羥基-1-吡咯烷基)甲酮 MSAPCI(+ve)基峰555。
實施例621-[4-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)-1-哌嗪基]-1-乙酮 MSAPCI(+ve)基峰596。
實施例63{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(1-哌啶基)甲酮 MSAPCI(+ve)基峰553。
實施例641-(4-氯芐基)-N-[2-(二乙氨基)乙基]-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰628。
實施例651-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰598。
實施例661-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰587。
實施例671-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(4-乙基-1-哌嗪基)甲酮 MSAPCI(+ve)基峰582。
實施例68N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰542。
實施例691-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰582。
實施例701-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰579。
實施例711-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰499。
實施例721-(4-氯芐基)-N-(2，3-二羥基丙基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰559。
實施例731-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰596。
實施例741-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)-4-哌啶甲酸乙酯 MSAPCI(+ve)基峰625。
實施例751-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)-3-哌啶甲酸乙酯 MSAPCI(+ve)基峰625。
實施例763-[({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)氨基]丙酸甲酯 MSAPCI(+ve)基峰571。
實施例772-[({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)氨基]乙酸甲酯 MSAPCI(+ve)基峰557。
實施例781-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-吡啶基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰576。
實施例791-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰590。
實施例801-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(3-吡啶基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰576。
實施例811-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰557。
實施例821-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰543。
實施例831-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰610。
實施例84N-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰570。
實施例851-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰573。
實施例861-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[1-(羥基甲基)環(huán)戊基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰583。
實施例871-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰559。
實施例881-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰557。
實施例891-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)-2-吡咯烷甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰582。
實施例901-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}-羰基)-2-吡咯烷甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰582。
實施例91{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}[4-(2-羥乙基)-1-哌啶基]甲酮 MSAPCI(+ve)基峰597。
實施例921-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-丙炔基)-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰523。
實施例934-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)-2-哌嗪酮 MSAPCI(+ve)基峰513。
實施例941-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[1-(羥甲基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺 MSAPCI(+ve)基峰557。
實施例951-{3-(4-氯芐基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基}-4，4-二苯基哌啶鹽酸鹽 (a)3-(4-氯芐基)-[1，2，4]噁二唑-5-甲醇在0℃和攪拌下，把乙酰氧乙酰氯溶液(1.75ml)加入到4-氯-N-羥基苯ethanimidamide(3.0g)和碳酸鉀(2.46g)在丙酮(60ml)的懸浮液中。經(jīng)2小時后，把溶液溫?zé)嶂潦覝?，加入水和二氯甲烷，分離有機相，然后濃縮。把殘余物溶解于甲苯(100ml)中，將溶液回流加熱20小時，冷卻后濃縮至油狀物。色譜純化(異己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)得到油狀物(2.2g)，將其溶解于甲醇(20ml)，加入碳酸鉀(1.15g)。室溫下攪拌化合物16小時，加入水和乙酸乙酯。分離有機相，除去溶劑得到油狀物(1.6g)。MSAPCI(+ve)225/227(M+H)；1H NMRδ(CDCl3)7.3-7.2(m，4H)、4.8(s，2H)、4.04(s，2H)、2.9(s，1H)。(b)1-{3-(4-氯芐基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基}-4，4-二苯基哌啶鹽酸鹽按照實施例17(b)的方法，應(yīng)用實施例95(a)產(chǎn)物(0.5g)得到油狀粗產(chǎn)物。用色譜純化(異己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到泡沫狀物質(zhì)，用1.0M氯化氫乙醚溶液處理得到固體標(biāo)題化合物(0.15g)，熔點161-162℃。MSESI(+ve)448.18(M+H)；1H NMRδ(d6-DMSO)7.6-7.2(m，15H)、4.76(s，2H)、4.13(s，2H)、3.05(sb，4H)、2.5(sb，4H)。藥理學(xué)分析鈣流出[Ca2+]i分析a)人嗜酸性細(xì)胞根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(Hansel等.，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)從EDTA抗凝外周細(xì)胞分離出人嗜酸性細(xì)胞。將細(xì)胞重新懸浮(5×106ml-1)，在室溫下，以1小時的時間加入5μM FLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/ml(分子探針)的低鉀溶液(LKS；NaCl118mM，硫酸鎂0.8mM、葡萄糖5.5mM、碳酸鈉8.5mM、氯化鉀5mM、HEPES 20mM、氯化鈣1.8mM、BSA0.1％，pH7.4)。加載后，將細(xì)胞在200g處離心5分鐘，將其以2.5×106ml-1的濃度重新懸浮于LKS中。然后以100ml/孔的量將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至96孔FLIPr培養(yǎng)皿(聚-D-賴氨酸培養(yǎng)皿，來自Becton Dickinson，用5μM纖連蛋白預(yù)先培養(yǎng)2小時)。將該培養(yǎng)皿在200g處離心5分鐘，用LKS洗滌細(xì)胞兩次(200μl；室溫)。
在二甲亞砜中預(yù)先溶解實施例中的化合物，使其濃度最終為0.1％(v/v)的二甲基亞砜。加入A50濃度的eotaxin開始分析，應(yīng)用FLIPR(熒光成像板讀數(shù)計，Molecular Devices，Sunnyvale，美國)監(jiān)測fluo-3熒光(IEx＝490nm和IEm＝520nm)的瞬間增加。b)人單核細(xì)胞根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(Cunoosamy & Holbrook，J.Leukocyte Biology，1998，S2，13)從EDTA抗凝外周血液中分離人單核細(xì)胞。將細(xì)胞重新懸浮(5×106ml-1)于LKS，在室溫下，以1小時的時間加入5μMFLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/ml(分子探針)。加載后，將細(xì)胞在200g處離心5分鐘，將其以0.5×106ml-1的濃度重新懸浮于LKS中。然后將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至96孔FLIPr培養(yǎng)皿(Costar)。以0.5×106ml-1的濃度把100μl細(xì)胞加入到各個孔中。將該培養(yǎng)皿離心(200g；5分鐘；室溫)使細(xì)胞粘附。離心后用LKS洗滌細(xì)胞2次(200μl；室溫)。
在二甲亞砜中預(yù)先溶解實施例中的化合物，使其濃度最終為0.1％(v/v)的二甲基亞砜。加入A50濃度的MIP-1α開始分析，應(yīng)用FLIPR(熒光成像板讀數(shù)計，Molecular Devices，Sunnyvale，美國)監(jiān)測fluo-3熒光(IEx＝490nm和IEm＝520nm)的瞬間增加。
實施例中的化合物被發(fā)現(xiàn)為在人嗜酸性細(xì)胞中介導(dǎo)[Ca2+]i的eotaxin拮抗劑和/或在人單核細(xì)胞中介導(dǎo)[Ca2+]i的MIP-1α拮抗劑。人嗜酸性細(xì)胞趨藥性根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)(Hansel等.，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)從EDTA抗凝外周血液中分離人嗜酸性細(xì)胞。在室溫下，將其以10×106ml-1的濃度重新懸浮于含有200IU/ml青霉素、200μg/ml硫酸鏈霉素并補充有10％HIFCS的RPMI中。
在37℃下用載體或化合物(100×所需要在10％二甲基亞砜中的最終濃度)預(yù)先培養(yǎng)嗜酸性細(xì)胞(700μl)15分鐘。把28μl含實施例化合物或溶劑濃度的eotaxin濃度(0.1-100nM)加入到趨藥性培養(yǎng)皿的較低孔中。然后將過濾器置于孔上，把25μl嗜酸性細(xì)胞懸浮液加入到過濾器頂部。在37℃下在濕潤培養(yǎng)器中用95％空氣/5％CO2氣體培養(yǎng)該培養(yǎng)皿至趨藥性。
把含有未移動細(xì)胞的基質(zhì)小心地從過濾器上方吸出，然后棄去。用含有5mM EDTA的磷酸緩沖液(PBS)洗滌過濾器1次以除去所有粘附的細(xì)胞。把通過過濾器移動的細(xì)胞經(jīng)離心(300×g室溫下離心5分鐘)沉淀，移開過濾器，將上清液轉(zhuǎn)移至96-孔培養(yǎng)皿(Costar)的各個孔中。加入28μl含0.5％Triton×100的PBS溶解沉淀的細(xì)胞，然后進行兩次冷凍/解凍步驟。然后把細(xì)胞溶解物加入到上清液中。按照Strath等.，J.Immunol.Methods，1985，83，209中記載的方法，通過測定上清液中嗜酸性細(xì)胞過氧化物酶活性定量分析嗜酸性細(xì)胞轉(zhuǎn)移的數(shù)目。
發(fā)現(xiàn)某些實施例化合物為介導(dǎo)人嗜酸性細(xì)胞趨藥性的eotaxin的拮抗劑。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物 其中R1和R2獨立地代表任選被鹵素、C1-6烷基、硝基、氰基、羥基、亞甲二氧基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷基、C1-6鹵代烷氧基或C1-6烷基磺?；〈谋交?；各個R3獨立地代表鹵素、硝基、C1-6烷基、氰基、C1-6鹵代烷基、羥基或C1-6烷氧基；各個烷氧基可任選地被鹵素、NR5R6、CO2R7、CONR8R9、吡唑烷酮或含有1-3個獨立選自N、O和S作為雜原子的五元雜芳環(huán)；所述雜芳環(huán)可以任選地進一步被1個或多個C1-4烷基所取代。n代表整數(shù)0-3；R4代表氫、羥基或NR10R11；A代表-CO-、-CH2-或一個鍵；Q代表C1-4亞烷基；U、W和X獨立地代表任選被C1-4烷基取代的碳原子或代表氮原子；V代表任選被C1-4烷基取代的氮原子或代表氧原子；Y代表C1-4亞烷基或-CO-；R5、R6、R7、R8、R9獨立地代表氫原子或C1-6烷基；R10和R11獨立地代表氫原子、C2-6不飽和烷基或C1-6烷基；各個烷基任選地被CO2R12、羥基、C1-6烷氧基、CONH2、NR13R14、OCH2CH2OH或含有一個或兩個選自N、O和S作為雜原子的五元或六元飽和或不飽和雜環(huán)所取代；所述環(huán)任選地含有一個形成羰基的環(huán)碳原子；所述環(huán)任選地進一步被C1-4烷基所取代；或者基團NR10R11一起代表4-8元飽和氮雜環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)任選地含有選自N、O和S的另一個環(huán)雜原子；所述環(huán)任選地含有一個組成羰基的環(huán)碳原子，所述環(huán)任選地還被C1-6烷基、C1-6羥基烷基、羥基、CO2R15、CONH2、CHO或COCH3所取代；R12和R15獨立地代表氫或C1-4烷基；和R13和R14獨立地代表氫、C1-4烷基或C1-4烷酰基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中V代表氮原子。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3代表鹵素。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R3代表氯。
5.權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其選自1-[(芐基-1H-吡唑-3-基)甲基]-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3-氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3，4-二甲基芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-甲基芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；4，4-二苯基-1-({1-[4-三氟甲基)芐基]-1H-吡唑-3-基}甲基)-哌啶；1-{[1-(2，4-二氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3，4-二氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(3，4-二氟芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氟芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氯-2-甲氧基芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯酚；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；1-{[1-(4-氯芐基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醛；{1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基]甲醇；1-{[1-(4-氯芐基)-1H-1，2，3-三唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[1-(4-氯芐基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酸；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-{[2-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；-1{[2-(4-氯芐基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；1-{[2-(4-氯芐基)-3-甲基-3H-咪唑-5-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；[2-(4-氯芐基)-1H-咪唑-5-基](4，4-二苯基-1-哌啶基)甲酮；2-[4-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-1-哌嗪基]-1-乙醇；4-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-1-哌嗪甲醛；1-[4-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；N1-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-N1，N2，N2-三甲基-1，2-乙二胺；N-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)-2-(4-嗎啉基)-1-乙胺；1-({1-(4-氮雜環(huán)丁烷基甲基)-1-(4-氯芐基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-4，4-二苯基哌啶；N-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)-2-(1-吡咯烷基)-1-乙胺；N-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)-β-丙氨酸；2-[({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-甲基)氨基]乙酸；N-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-2-(2-吡啶基)-1-乙胺；{1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-吡啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-N-(4-吡啶基甲基)甲胺；2-[1-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-吡啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-4-哌啶基]-1-乙醇；1-({1-(4-氯芐基)-3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-4-基}甲基)-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷；3-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基-1-丙胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酸；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酰胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二甲基乙酰胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N，N-二乙基乙酰胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]丙酰胺；2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺；1-{2-[5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酰基}-3-吡唑烷酮；1-[(1-{4-氯-2-[(3，5-二甲基-4-異噁唑基)甲氧基]芐基}-1H-吡唑-3-基)甲基]-4，4-二苯基哌啶；5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基醚；5-氯-2-({3-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基醚；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(4-嗎啉基)甲酮；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N，N-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(4-羥基環(huán)己基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[1-(羥甲基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}[2-(羥甲基)-1-哌啶基]甲酮；1-(4-氯芐基)-N-[3-(二乙基氨基)丙基]-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}[3-(羥甲基)-1-哌啶基]甲酮；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(1-吡咯烷基)甲酮；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(3-羥基-1-吡咯烷基)甲酮；1-[4-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)-1-哌嗪基]-1-乙酮；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(1-哌啶基)甲酮；1-(4-氯芐基)-N-[2-(二乙基氨)乙基]-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}(4-乙基-1-哌嗪基)甲酮；N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-N-(2，3-二羥基丙基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)-4-哌啶甲酸乙酯；1-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)-3-哌啶甲酸乙酯；3-[({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)氨基]丙酸甲酯；2-[({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)氨基]乙酸甲酯；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-吡啶基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(3-吡啶基甲基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；N-[2-(乙酰氨基)乙基]-1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[1-(羥基甲基)環(huán)戊基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}-羰基)-2-吡咯烷甲酰胺；1-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}-羰基)-2-吡咯烷甲酰胺；{1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}[4-(2-羥乙基)-1-哌啶基]甲酮；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-(2-丙炔基)-1H-咪唑-5-甲酰胺；4-({1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-咪唑-5-基}羰基)-2-哌嗪酮；1-(4-氯芐基)-4-[(4，4-二苯基-1-哌啶基)甲基]-N-[1-(羥甲基)丙基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；1-{3-(4-氯芐基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基}-4，4-二苯基哌啶。
6.制備權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的方法，包括(i)當(dāng)Y代表CH2時，讓式(III)化合物 其中R1和R2如權(quán)利要求1所定義，對通式(II)化合物 其中R3、R4、A、Q、U、V、W、X和n如權(quán)利要求1所定義，進行還原胺化反應(yīng)；或(ii)當(dāng)Y代表C1-4烷基時，讓通式(IV)化合物 其中R3、R4、A、Q、U、V、W、X和n如權(quán)利要求1所定義，L1為離去基團，與式(III)化合物反應(yīng)；或(iii)當(dāng)Y代表CO時，讓通式(V)化合物 其中R3、R4、A、Q、U、V、W、X和n如權(quán)利要求1所定義，L2為離去基團，與式(III)化合物反應(yīng)；或(iv)當(dāng)在式(I)中至少一個R3基團代表任選取代的C1-6烷氧基時，讓式(VI)化合物 其中R1、R2、R3、R4、A、Q、U、V、W、X、Y和n如式(I)所定義，與式(VII)化合物進行反應(yīng)R-L3(VII)其中R是這樣的基團其能使所得基團OR代表權(quán)利要求1中定義R3所述的任選被取代的C1-6烷氧基，L3為離去基團；(v)當(dāng)A代表CO并且R4代表NR10R11時，讓式(VIII)化合物 其中R1、R2、R3、Q、U、V、W、X、Y和n如權(quán)利要求1所定義，L4為離去基團，和式(IX)化合物反應(yīng)HNR10R11(IX)其中R10和R11如權(quán)利要求1所定義；或(vi)當(dāng)A代表CH2并且R4代表NR10R11時，讓式(IX)化合物HNR10R11(IX)其中R10和R11如權(quán)利要求1所述對式(X)化合物進行還原胺化反應(yīng) 其中R1、R2、R3、Q、U、V、W、X、Y和n如權(quán)利要求1所定義；或(vii)當(dāng)Q鍵合于V并且V代表氮原子時，讓式(XI)化合物 其中R1、R2、R4、A、U、W、X和Y如權(quán)利要求1所定義，與式(XII)化合物反應(yīng) 其中R3、Q和n如權(quán)利要求1所定義，L5為離去基團；和任選地在(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)或(vii)后，把式(I)化合物轉(zhuǎn)換成其它的式(I)化合物，和/或形成式(I)化合物的可藥用鹽或溶劑化物。
7.含有權(quán)利要求1-5任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物和可藥用輔料、稀釋劑或載體的藥物組合物。
8.制備權(quán)利要求7的藥物組合物的方法，包括把權(quán)利要求1-5任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物和可藥用輔料、稀釋劑或載體相混合。
9.用于治療用途的權(quán)利要求1-5任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
10.權(quán)利要求1-5任意一項的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療的藥物中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1-5任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療受益于趨化因子受體活性調(diào)控的人疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1-5任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療慢性阻塞性肺疾病的藥物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1-5任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
14.治療患有炎癥或具有患炎癥危險性的人的炎癥的方法，包括對該人給藥治療有效量的權(quán)利要求1-5任意一項所述的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)化合物、其制備方法、含有這些化合物的藥物組合物及其在治療上的應(yīng)用,特別是用于治療趨化因子受體相關(guān)性疾病和病癥。其中R
文檔編號A61K31/4545GK1361775SQ00810670
公開日2002年7月31日 申請日期2000年7月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月21日
發(fā)明者A·J·G·巴克斯特, S·J·布羅, T·麥因納利 申請人:阿斯特拉曾尼卡英國有限公司