專利名稱：經(jīng)鼻抗驚厥性組合物和調(diào)節(jié)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明針對經(jīng)粘膜傳遞生物活性劑的藥物組合物。更具體的，本發(fā)明涉及一種新方法，通過同時施用藥物和藥物學(xué)上可接受的共溶劑系統(tǒng)控制和促進(jìn)抗驚厥劑經(jīng)粘膜滲透和吸收的速度和程度，該共溶劑系統(tǒng)含有脂肪醇、二醇和水及其組合，以及生物表面活性劑，如膽汁鹽或卵磷脂的組合。甚至更具體的，本發(fā)明涉及藥物組合物，以提供病人可接受的經(jīng)鼻抗驚厥傳遞系統(tǒng)，它可用于迅速和方便的緊急治療持續(xù)性癲癇和發(fā)熱性癲癇發(fā)作。
背景技術(shù)：
持續(xù)性癲癇是一種神經(jīng)科急癥，死亡率在3-35％之間。治療的主要目的是迅速控制病理性癲癇作用，持續(xù)性癲癇的發(fā)作時間越長，它就越難控制，永久性大腦損傷的可能性就越大。因此，治療病人的關(guān)鍵是清楚的計劃，包括迅速用足量有效的、具有準(zhǔn)確的藥物學(xué)配方的藥物治療，同時注意肺換氣不足和血壓過低。
現(xiàn)有的幾種藥物療法已被證明在治療持續(xù)性癲癇中是可行的。安定和勞拉西泮是最廣泛使用的用于此的苯并二吖庚因。靜脈內(nèi)施用抗驚厥劑是抑制癲癇性驚厥的最迅速的方法。然而，當(dāng)靜脈內(nèi)給藥不便而且延遲，例如因為技術(shù)困難，如需要消毒設(shè)備和技術(shù)人員，和因為可能產(chǎn)生血栓性靜脈炎，其它給藥途徑也是非常需要的。另外，靜脈內(nèi)給藥常常引起血壓過低、心臟節(jié)律障礙或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑郁。就此Moolenaar[Moolenaar等，Int.J.Pharm.，5127-137(1986)]嘗試在人類中通過幾種其它途徑，如肌肉內(nèi)注射、口服片劑和直腸溶液施用安定。發(fā)現(xiàn)僅直腸溶液提供了相當(dāng)迅速的吸收，因此它可作為靜脈內(nèi)注射的替代途徑。然而，直腸途徑是非常不便的給藥方法，尤其在緊急治療中。在Burghardt的美國專利號4,863,720中，公開了一種舌下可噴射藥物制劑，其中活性藥物可以是苯并吖庚因，最好含有聚乙二醇(PEG)并需要乙醇、脂肪酸的二和/或三甘油酯和藥物學(xué)上可接受的推進(jìn)氣體。
最近，似乎鼻粘膜提供了給藥以得到許多藥物物質(zhì)的療效的實踐途徑。鼻內(nèi)施藥的優(yōu)點是施用藥物可輕易而簡單的如所需實現(xiàn)全身性或局部作用。然而，鼻內(nèi)給藥的最大問題是大多數(shù)藥物分子彌散通過鼻粘膜少而緩慢，從而不能通過簡單經(jīng)鼻給藥達(dá)到治療藥物所需的水平。與鼻部給藥有關(guān)的另一個限制是需要小的給藥體積，通常不可能施用超過每鼻孔約150微升；超過該上限，制劑將流出進(jìn)入咽并被吞入。因此，對溶劑載體存在很高的要求，其中藥物的溶解度要高，另一方面對鼻粘膜無刺激。可通過同時施用化學(xué)佐劑或滲透增強(qiáng)劑提高藥物的鼻內(nèi)吸收。例如，Lau和Slattery[Lau等，Int J.Pharm，54171-174(1989)]嘗試了通過將苯并二吖庚因(如安定和勞拉西泮)溶于各種溶劑(三乙酸甘油酯、二甲亞砜、PEG 400、Cremophor EL、Lipal-9-LA、己二酸異丙酯和Azone)施用苯并二吖庚因。雖然許多溶劑以所需濃度溶解安定和勞拉西泮，當(dāng)用于鼻時它們太刺激，所以不能使用。發(fā)現(xiàn)Cremophor EL對鼻粘膜組織刺激性最小，但在人中使用該載體鼻部吸收非常低(Tmax＝1.4小時)，峰濃度也比靜脈內(nèi)給藥后觀察到的低。在美國專利號4,950,664中Rugby描述了鼻部施用藥物學(xué)上可接受的載體中的苯并二吖庚因安眠藥。載體可以是鹽水溶液、醇、甘油、甘油醚或其混合物。犬的藥物動力學(xué)研究結(jié)果顯示，三唑苯二氮的最大血漿濃度在鼻內(nèi)給藥后18分鐘達(dá)到，而5分鐘內(nèi)達(dá)到有效治療才被視為是吸引人的目標(biāo)。Bechgaard和Hjortkjer[Bechgaard等，J.Pharm.Pharmacol.，49747-750(1997)]描述了使用純有機(jī)溶劑如糖糠醛和四乙二醇及其組合物作為鼻內(nèi)傳遞安定的載體。鼻內(nèi)給藥后頭30分鐘內(nèi)測量的絕對生物利用率對于檢測的最滿意的載體系統(tǒng)是49-62％。在PCT WO 95/31217中，Dumex描述了用基于生育酚及其衍生物的藥物乳液制劑鼻內(nèi)施用生物活性的化合物，包括苯并二吖庚因。
發(fā)明簡述本發(fā)明是一種將抗驚厥劑通過載體調(diào)節(jié)，施給人和動物粘膜表面的新方法。載體系統(tǒng)是一種水相藥物載體，含有脂肪醇或二醇及其與生物表面活性劑，如膽汁鹽或卵磷脂的組合。
本發(fā)明的一個目的是提供一種藥物學(xué)上可接受的載體系統(tǒng)，它能增強(qiáng)抗驚厥劑的經(jīng)粘膜滲透和吸收。該藥物組合物中使用的成分優(yōu)選那些GRAS材料(通常認(rèn)為是安全的)，因此關(guān)注的主要不是毒性。本發(fā)明的另一個目的是提供一種控制抗驚厥劑以合適調(diào)節(jié)的速度經(jīng)粘膜傳遞，從而獲得最佳療效，而避免或減少不良副作用的方法。這些組合物特別適用于在急性治療持續(xù)性癲癇和發(fā)熱性癲癇發(fā)作中鼻內(nèi)施用藥物。
附圖簡述

圖1顯示一種載體對本發(fā)明的二吖庚因制劑體外經(jīng)鼻滲透的作用。
圖2顯示藥物濃度水平對二吖庚因從本發(fā)明的載體體外經(jīng)鼻滲透的作用。
圖3顯示甘膽酸鈉(SGC)對二吖庚因從本發(fā)明的載體體外經(jīng)鼻滲透的影響。
圖4顯示靜脈內(nèi)(IV)給藥和根據(jù)本發(fā)明的制劑鼻內(nèi)給藥(單劑應(yīng)用)后二吖庚因的平均血漿濃度-時間圖譜。
圖5顯示靜脈內(nèi)(IV)給藥和根據(jù)本發(fā)明的制劑鼻內(nèi)給藥(多劑應(yīng)用)后二吖庚因的平均血漿濃度-時間圖譜。
圖6顯示鼻內(nèi)施用制劑后(作為丙二醇/乙醇在本發(fā)明的制劑中的體積比的函數(shù))二吖庚因平均血漿濃度-時間圖譜。
圖7顯示了根據(jù)本發(fā)明靜脈內(nèi)施用和鼻內(nèi)施用制劑后(單劑和多劑給藥)氯硝西泮平均血漿濃度-時間圖譜。
圖8顯示了根據(jù)本發(fā)明靜脈內(nèi)施用和鼻內(nèi)施用制劑后，作為劑量強(qiáng)度的函數(shù)的(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯乙醇平均血漿濃度-時間圖譜。
圖9顯示了根據(jù)本發(fā)明靜脈內(nèi)施用和鼻內(nèi)施用制劑(單劑和多劑給藥)后(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯乙醇平均血漿濃度-時間圖譜。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，一種含有脂肪醇、二醇和生物表面活性劑的水相共溶劑系統(tǒng)提供了抗驚厥劑速度受控的和增強(qiáng)的經(jīng)粘膜傳遞。本發(fā)明的醇選自C1-C5脂肪醇；二醇選自丙二醇(PG)、聚丙二醇(PEG)200、PEG 300和PEG 400、以及PEG 600；生物表面活性劑選自膽汁鹽，如膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、甘膽酸鈉和熊去氧膽酸鈉或卵磷脂，如溶血磷酯酰膽堿、磷酯酰膽堿、磷酯酰絲氨酸、磷酯酰肌醇、磷酯酰乙醇胺和磷酯酰甘油。上述組合物可用于醫(yī)藥制劑，包括可用于人和動物粘膜的抗驚厥劑。更特別的是，這些組合物是含有苯并二吖庚因，如二吖庚因、氯硝西泮和勞拉西泮，以及一種基于氨基甲酸酯的新抗驚厥化合物(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇，由下式代表 適用于以溶液、懸浮液、凝膠或其它有用的鼻部制劑鼻內(nèi)給藥。這些鼻內(nèi)組合物可用于任何已知的治療目的，對其已知這些抗驚厥劑包括苯妥英(苯妥英、美芬妥英和乙妥英)、巴比妥類藥物(苯巴比妥、甲苯比妥和撲米酮)、亞氨基二苯乙烯(卡馬西平)、琥珀酰胺(乙琥胺)、丙戊酸、噁唑烷二酮(三甲雙酮)和其它抗癲癇劑(加巴噴丁、拉莫三嗪、乙酰唑胺、非氨酯和γ-乙烯基GABA)。利用抗驚厥劑的鼻內(nèi)制劑大大方便了給藥。與非經(jīng)腸給藥相比，一個簡單的噴霧器、滴管或噴灑器將足夠迅速和方便的傳遞藥物，特別是緊急治療癲癇的急性驚厥發(fā)作現(xiàn)象。從臨床上看，鼻內(nèi)給藥常常提供持續(xù)延長的抗驚厥作用。本發(fā)明可通過改變載體中脂肪醇和二醇的比例，并通過單劑和/或多劑施用本發(fā)明的制劑，更有效和準(zhǔn)確的控制療效(從一發(fā)作開始)、強(qiáng)度和持續(xù)時間。雖然本發(fā)明已用一種抗驚厥劑作為模型化合物描述，應(yīng)理解本發(fā)明也可用于其它可用于人和動物粘膜的生物活性藥劑。
下列實施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明，它們說明了實施本發(fā)明的具體模式，不是為了限制權(quán)利要求的范圍。
實施例1體外鼻膜滲透研究體外實驗中使用的鼻粘膜獲自新西蘭白兔(2.5-3.0公斤)。靜脈注射苯巴比妥殺死家兔。小心的從骨塊上用手術(shù)剪和剪骨鋸取下鼻中隔。然后小心的從鼻中隔上剝下兩片鼻粘膜，不碰到膜表面中央，用生理鹽水漂洗。將粘膜固定在兩個玻璃擴(kuò)散池儀器的半池之間。鼻粘膜的暴露面積大約是0.64平方厘米。測試溶液或懸浮液(3.5毫升)被引入供應(yīng)區(qū)室中膜的粘膜側(cè)，在受體區(qū)室中加入3.5毫升10％乙醇、40％丙二醇和50％pH7.4的等滲磷酸緩沖液。整個擴(kuò)散系統(tǒng)在實驗過程中維持在37℃。在預(yù)定的時間間隔，從實驗中取出100微升受體溶液，重新充入相同體積的新鮮受體介質(zhì)，維持體積不變。從滲透的藥物累積量對時間的函數(shù)獲得的直線斜率測定出穩(wěn)態(tài)通量。各實驗至少進(jìn)行兩次，實施例2-6中使用了該方法。
本研究中使用了裝有多溶劑傳遞系統(tǒng)(600E型，Waters Associates，Milford，Mass.)、自動注射器(717 Plus型，Waters Ass.)、光電二極管陣檢測器(996型，Waters ASS.)、反相Symmetric C18柱(150毫米×3.9毫米ID，5微米)和Millenium2010軟件計算機(jī)系統(tǒng)的高效液相層析系統(tǒng)。分析安定、氯硝西泮和(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇所用的流動相和紫外光波長分別是70％甲醇、30％水于254納米；60％甲醇、40％水于252納米；和25％乙腈、75％水于262納米。
實施例2本實施例顯示以1％w/v水平溶于水相介質(zhì)的膽汁鹽和卵磷脂對模型藥物安定滲透過新鮮切下的鼻膜的作用。在這些研究中，檢測了一系列膽汁鹽，如膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉和甘膽酸鈉，以及卵磷脂如溶血磷酯酰膽堿。用體外膜滲透試驗法所述的方法測量滲透速度。表1中列出了用該方法獲得的平均穩(wěn)態(tài)經(jīng)鼻通量數(shù)據(jù)。
表1膽汁鹽和卵磷脂對安定在37℃體外滲透過家兔鼻粘膜的作用平均經(jīng)鼻通量載體(微克/平方厘米/小時)(n＝2)水 79.51％膽酸鈉/H2O 66.31％脫氧膽酸鈉/H2O 74.91％牛磺膽酸鈉/H2O 87.01％甘膽酸鈉/H2O 96.41％溶血磷酯酰膽堿/H2O 125.5如表I所見，甘膽酸鈉等膽汁鹽和溶血磷酯酰膽堿等卵磷脂對滲透經(jīng)過鼻膜的安定產(chǎn)生顯著增強(qiáng)作用。
實施例3該實施例顯示了載體對安定在37℃體外膜滲透過家兔鼻粘膜的影響。在該實驗中，用水和共溶劑載體(由30％乙醇(ETOH)、60％丙二醇(PG)和10％水(WT)組成)制備了1％安定懸浮液和溶液。用實施例1中所述的方法測定滲透速度。圖1列出了該方法獲得的安定經(jīng)鼻滲透概貌。
如圖1所示，含有乙醇、丙二醇和水的共溶劑載體與水相懸浮液獲得的結(jié)果比較，安定經(jīng)鼻滲透的速度提高了約8倍。
實施例4本實施例顯示供體區(qū)室中藥物濃度對安定體外滲透過鼻粘膜的影響。在該研究中，用共溶劑混合物(含有30％乙醇、60％丙二醇和10％水)制備了0.5-2％安定制劑。用實施例1所述的測試方法測量了體外膜滲透速度。圖2顯示了用安定制劑在0.5-2％水平上獲得的體外經(jīng)鼻通量數(shù)據(jù)。
如圖2所示，安定的穩(wěn)態(tài)經(jīng)鼻通量，隨著藥物濃度在供體區(qū)室中濃度水平在0.5％-2％的增加而線性增加。
實施例5本實施例顯示膽汁鹽摻入本發(fā)明的鼻部制劑對安定體外經(jīng)鼻膜滲透的作用。在該實驗中，測試了在含有30％乙醇、60％丙二醇和10％水的載體中以1％水平加入甘膽酸鈉。用含有或不含膽汁鹽的載體制備了樣品藥物溶液(10毫克/毫升)。用實施例1所述的測試方法測量了膜滲透速度。圖3列出了該方法獲得的體外滲透概貌。
如圖3所示，加入1％水平的甘膽酸鈉顯著增強(qiáng)了安定經(jīng)鼻滲透速度。當(dāng)將膽汁鹽摻入載體時，注意到穩(wěn)態(tài)通量上升了約50％。
實施例6該實施例顯示了三種模式藥物(如安定、氯硝西泮和(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇)相對經(jīng)鼻滲透性。在該實驗中，使用了含有30％乙醇、60％丙二醇和10％水的共溶劑載體。用實施例1所述的測試方法進(jìn)行了體外滲透實驗。表II列出了用從5毫克/毫升初始藥物濃度的藥物獲得的相對經(jīng)鼻滲透系數(shù)和穩(wěn)態(tài)通量數(shù)據(jù)。
表II模式藥物物質(zhì)經(jīng)鼻滲透過家兔鼻粘膜的相對經(jīng)鼻滲透性
如表II所示，基于一氨基甲酸酯的抗驚厥劑(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的經(jīng)鼻滲透性與安定的相比較約高2倍。
實施例7安定制劑的生物利用率和藥物動力學(xué)在對新西蘭白兔(n＝3-4)施用本發(fā)明含安定的制劑后測試了制劑的生物利用率和藥物動力學(xué)。為了比較，在用相同劑量靜脈內(nèi)給藥后檢測了安定注射(表III的配方1)。靜脈內(nèi)注射配方1(10毫克/2毫升)獲自Elkins-Sinn，Inc.，它是用丙二醇(0.4毫升)、酒精(0.1毫升)、苯甲醇(0.015毫升)、苯甲酸鈉/苯甲酸(50毫克)和足量的注射用水補(bǔ)充到1毫升。為了鼻內(nèi)給藥，分別用本發(fā)明的載體系統(tǒng)(含有30％乙醇、60％丙二醇和10％水)有1％甘膽酸鈉(表III的配方3)與無1％甘膽酸鈉(表III的配方2)制備了兩種制劑。為了比較，在鼻內(nèi)給藥后還測試了另一種鼻部制劑(表III的配方4，用非離子表面活性劑聚氧乙烯化的蓖麻油(CremophorEL)載體)，因為Lau和Slattery(1989)在人中測試了該制劑。在實驗前才通過將20毫克安定(Sigma Chemical)溶于1毫升上述載體制備了所有鼻部制劑。
就在實驗前，稱重家兔(n＝3-4)，并鉗制在家兔限制器上，使它們面朝上。各家兔在每個鼻孔內(nèi)用Pfeiffer噴灑裝置在5秒中內(nèi)接受100微升配方2或3。經(jīng)受靜脈內(nèi)給藥的家兔(n＝3)接受耳靜脈灌注20秒鐘的1毫克/公斤配方1。為了重復(fù)定劑量研究，將相同體積的配方3(100微升)在第一劑后5分鐘噴入各鼻孔。在靜脈內(nèi)和鼻內(nèi)給藥后0、2、5、10、20、30、45、60和120分鐘收集血樣(1毫升)。從血樣中通過離心分離血漿，儲藏在-20℃直到分析。對于分析，將血樣(0.5毫升)精確的轉(zhuǎn)移到1.5毫升聚丙烯離心管。在血漿樣品中加入0.5毫升0.01％體積/體積高氯酸的乙腈溶液，它含有內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)(氯硝西泮1微克/毫升)。將混合物旋轉(zhuǎn)30秒鐘，4000rpm離心10分鐘。用HPLC測試安定的血漿濃度。用實施例1中所述的Waters HPLC進(jìn)行分析。該研究中使用的柱是3.9毫米×150毫米×5微米Symmetric C18柱。流動相是50％甲醇∶10％乙腈∶40％pH3.5磷酸緩沖液，以體積計。流動相的流速是1毫升/分鐘，UV檢測在228.5納米處進(jìn)行。安定的檢測極限是70納摩爾/升。從0-120分鐘的藥物血漿濃度-時間曲線下的面積(AUC)用線性梯形方法計算。表III列出了用該方法獲得的生物利用率和藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)。圖4和5分別描述了單劑靜脈內(nèi)給藥(配方1)和單劑和二劑鼻內(nèi)施用本發(fā)明的制劑(配方3和4)的相對藥物動力學(xué)概貌。
表III在家兔中IV和IN施用本發(fā)明的制劑后安定的生物利用率和藥物動力學(xué)參數(shù)
aIV配方10.5％安定針劑，USP，Elkins-Sinn，Inc.
(PG/ETOH/苯甲醇/苯甲酸鈉/苯甲酸/注射用水)bIN配方22％安定的60％PG、30％ETOH和10％水的溶液cIN配方32％安定的1％SGC、60％PG、30％ETOH和10％水的溶液d標(biāo)準(zhǔn)誤差e用下列等式確定的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)F＝{AUCIN，1毫克×2/2×AUCIV，1毫克×1×100}f給藥時間t0鼻內(nèi)給藥的第一劑t5分鐘鼻內(nèi)給藥的第二劑gIN配方42％安定的Cremophor EL溶液。
如圖4和表III所見，當(dāng)與CRemophor EL配方4比較時，用1％SGC、30％乙醇、60％PG和10％水制備的IN配方3顯著提高了經(jīng)鼻吸收。IN配方3的Cmax和AUC0-120 分鐘相對于IV給藥分別是約69％和76％。在另一方面，Cremophor EL配方4的Cmax和AUC0-120分鐘對于IV注射是約19％和42.6％。這些相對結(jié)果看來與Lau和Slattery(1989)報道的人藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)一致。根據(jù)報道的數(shù)據(jù)，Cremophor EL制劑在人的鼻內(nèi)給藥后得到1.4小時的Tmax和Cmax，相對于IV注射僅約27％。令人驚奇的是，如圖5和表III所見，第一劑后5分鐘重復(fù)鼻內(nèi)給藥顯著提高了安定的經(jīng)鼻吸收。第二次給藥后Cmax和AUC值與第一次給藥獲得的相比，恰好是兩倍。另外，第二次給藥后的血漿安定水平在7分鐘內(nèi)超過了一次IV給藥的水平。這些發(fā)現(xiàn)清楚的證明，當(dāng)單劑鼻內(nèi)給藥不能產(chǎn)生理想的療效時，重復(fù)給藥方案(在短時間內(nèi))可有效的用于急性治療持續(xù)性癲癇。
實施例8峰血漿水平動力學(xué)的控制制備2毫克安定的100微升載體溶液，以與實施例7所述類似的方法用于家兔(n＝3)。測試了下列載體60％EtOH、30％PG和10％水(WT)，含1％SGC；30％EtOH、60％PG和10％水(WT)，含1％SGC；和20％ETOH、70％PG和10％水(WT)，含1％SGC。在下列時間間隔從耳靜脈收集血樣0、2、5、10、20、30、45、60和120分鐘。用HPLC測試血漿中的安定濃度。表IV和圖6列出了IV和IN施用制劑后獲得的動力學(xué)概況。
表IV對家兔IV和IN施用本發(fā)明的制劑后載體的ETOH/PG體積比對安定的藥物動力學(xué)參數(shù)的作用
aIV配方10.5％安定針劑，USP，Elkins-Sinn，Inc.
(PG/ETOH/苯甲醇/苯甲酸鈉/苯甲酸/注射用水)bIN配方A2％安定的1％SGC、30％PG、60％ETOH和10％水的溶液cIN配方B2％安定的1％SGC、60％PG、30％ETOH和10％水的溶液dIN配方C2％安定的1％SGC、70％PG、20％ETOH和10％水的溶液e標(biāo)準(zhǔn)誤差如表IV和圖6所示，IN給藥后2分鐘內(nèi)觀察到的藥物峰血漿濃度可依賴于檢測的載體中的ETOH/PG體積比控制。Cmax隨著ETOH/PG體積比從0.3增加到2逐漸上升。另外，IN載體(由60％ETOH、30％PG和10％水(WT)和1％SGC構(gòu)成)的峰血漿濃度在2分鐘時大約是IV注射相同劑量的約79％。
另外，調(diào)節(jié)載體中的ETOH/PG體積比還可控制消除期間的血漿水平-時間概況。
實施例9安定制劑的藥理反應(yīng)在新西蘭白兔中用IV和IN施用1毫克/公斤劑量水平的本發(fā)明的制劑，通過評估安定的肌肉松弛作用，檢測藥理反應(yīng)。鼻部制劑的載體由30％乙醇、60％丙二醇和10％水組成，含有1％SGC。將20毫克安定通過超聲溶于1毫升載體，制備了相同制劑。IV制劑與實施例7中所用的相同。在每個鼻孔加入100微升鼻部制劑后測量了家兔中的藥理反應(yīng)，施藥時家兔呈臥位，用手指在臀部牢固夾緊。表V列出了家兔保持在臥位，后腿伸在一側(cè)的平均反應(yīng)時間。
表V安定制劑IV和IN給藥后平均藥物反應(yīng)時間
如表V所見，本發(fā)明的鼻部制劑提供了非?？焖俚膽?yīng)答。藥理反應(yīng)的時間是1.5分鐘。
實施例10氯硝西泮制劑的生物利用率和藥物動力學(xué)將8.36毫克氯硝西泮溶于2毫升本發(fā)明的載體(含有30％ETOH、60％PG、10％水和1％SGC)，制備了鼻內(nèi)制劑。將3毫克氯硝西泮溶于2毫升40％PG、30％ETOH和30％水溶液，將溶液在無菌條件下濾過消毒濾器，制備了IV注射的制劑。將制劑以0.2毫克/公斤的劑量，與實施例7相似的方式施給家兔(n＝3)。還測試了隔5分鐘的重復(fù)給藥方案(兩次或三次給藥)。在下列時間間隔0、2、5、10、20、30、45、60和120分鐘從耳靜脈得到血樣。從血樣用離心分離血漿，儲藏在-20℃直到分析。為了分析，將血漿樣品(0.5毫升)準(zhǔn)確的轉(zhuǎn)移到15毫升試管中。在血漿樣品中加入10微升內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)溶液(安定5微克/毫升)和50微升NaOH(0.5M)。在上述混合物中，加入5毫升二乙醚，旋轉(zhuǎn)該混合物60秒鐘。4000rpm離心10分鐘。將上層乙醚溶液轉(zhuǎn)移到5毫升試管中，在真空蒸發(fā)器中40℃蒸發(fā)30分鐘。用100微升HPLC分析的流動相(含有20％甲醇、30％乙腈和50％pH3.5的KH2PO4/H3PO4緩沖溶液)重建剩余物。用1毫升/分鐘流速的HPLC和254納米處的紫外檢測確定血漿中的氯硝西泮濃度。氯硝西泮的檢測極限是16納摩爾/升。表VI列出了以單劑或多劑給藥時間表IV和IN給藥后獲得的生物利用率和藥物動力學(xué)，圖7顯示了平均血漿濃度-時間概貌。
表VI對家兔IV和IN施用制劑后氯硝西泮的生物利用率和藥物動力學(xué)參數(shù)
aIV配方0.15％氯硝西泮的40％PG、30％ETOH和30％水的溶液bIN配方0.42％氯硝西泮的1％SGC、60％PG、30％ETOH和10％水的溶液c標(biāo)準(zhǔn)誤差d用下列等式計算的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)F＝{AUCIN，0.2毫克×2/2×AUCIV，0 2毫克×1}×100e用下列等式計算的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)F＝{AUCIN，0.2毫克×3/3×AUCIV，0.2毫克×1}×100f給藥時間t0鼻內(nèi)給藥的第一劑t5分鐘鼻內(nèi)給藥的第二劑t10分鐘鼻內(nèi)給藥的第三劑如表VI和圖7所示，制劑第一次鼻內(nèi)給藥后2分鐘內(nèi)獲得了初始峰血漿濃度。峰血漿水平約為32％IV注射。然而，5分鐘間隔的第三次給藥后在15分鐘時觀察到的峰血漿濃度與單劑IV注射氯硝西泮幾乎相同。
實施例11氯硝西泮制劑的藥理反應(yīng)在新西蘭白兔中，以實施例9所述的類似方法在各鼻孔中加入了100微升4.18毫克氯硝西泮/毫升載體的溶液后，檢測了氯硝西泮制劑的藥理反應(yīng)。載體由30％ETOH、60％PG和10％水組成，含有1％SGC。將氯硝西泮通過超聲溶于載體。研究中所用的IV制劑與實施例10中所用的相同。表VII列出了IV和IN給藥后測量的平均反應(yīng)時間。
表VII氯硝西泮制劑IV和IN給藥后平均藥物反應(yīng)時間
如表VII所見，當(dāng)與IV注射的反應(yīng)時間比較時(1.7分鐘)本發(fā)明的氯硝西泮制劑鼻內(nèi)給藥提供了更快的反應(yīng)時間(1.4分鐘)。
實施例12(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇制劑的生物利用率和藥物動力學(xué)將50毫克或100毫克基于一氨基甲酸酯的新抗驚厥劑(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇溶于1毫升本發(fā)明的載體(含有30％ETOH、60％PG、10％水和1％SGC)，制備了鼻內(nèi)制劑。將15毫克(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇溶于1毫升40％PEG 400和60％水溶液，將溶液在無菌條件下濾過消毒膜，制備了IV注射的制劑。將制劑以2.5毫克/公斤和5毫克/公斤的兩個劑量水平，與實施例7相似的方式施給家兔(n＝2-4)。還在鼻內(nèi)施用本發(fā)明的制劑中研究了隔5分鐘的重復(fù)給藥方案。在下列時間間隔0、2、5、10、20、30、45、60、120、180和240分鐘從耳靜脈得到血樣。從血樣用離心分離血漿，儲藏在-20℃直到分析。為了分析，將血漿樣品(0.5毫升)準(zhǔn)確轉(zhuǎn)移到15毫升試管中。在血漿樣品中加入50微升內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)溶液(2-(2，6-二氯苯基)-2-氨基甲酰氧基乙基)氧代甲酰胺-10微克/毫升)和5毫升甲基-丁基醚。旋轉(zhuǎn)該混合物60秒鐘，3500rpm離心10分鐘。將上層乙醚溶液轉(zhuǎn)移到5毫升試管中，在真空蒸發(fā)器中40℃蒸發(fā)30分鐘。用200微升去離子水重建剩余物。用HPLC(流動相含有20％乙腈和80％水，流速為1毫升/分鐘)和210納米處的紫外檢測確定血漿中的(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇濃度。(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的檢測極限是23納摩爾/升。表VIII中列出了以兩劑強(qiáng)度IV和IN施用(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇后測定的藥物動力學(xué)參數(shù)。表IX列出了以單劑和兩劑方案靜脈內(nèi)和鼻內(nèi)施用本發(fā)明的制劑后獲得的生物利用率和藥物動力學(xué)參數(shù)。圖8和9列出了單劑和兩劑時間表中IV和IN施用(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇制劑獲得的平均血漿濃度-時間概貌。
表VIII以兩劑強(qiáng)度單劑IV和IN給藥后的(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇藥物動力學(xué)參數(shù)
aIV配方1.5％(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的40％PEG 400和60％水的溶液bIN配方110％(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的1％SGC、60％PG、30％ETOH和10％水的溶液cIN配方25％(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的1％SGC、60％PG、30％ETOH和10％水的溶液d標(biāo)準(zhǔn)誤差表IX以單劑或兩劑方案IV和IN施用制劑后(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的生物利用率和藥物動力學(xué)參數(shù)
aIV配方1.5％(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的40％PEG 400和60％水的溶液bIN配方10％(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的1％SGC、60％PG、30％ETOH和10％水的溶液c標(biāo)準(zhǔn)誤差d用下列等式確定的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)F＝{AUCIN，5毫克×2/2×AUCIV，5毫克×1}×100e給藥時間t0鼻內(nèi)給藥的第一劑t5分鐘鼻內(nèi)給藥的第二劑如表VIII所示，初始鼻內(nèi)給藥后制劑5-30分鐘內(nèi)觀察到的初始峰濃度隨著劑量強(qiáng)度的增加呈比例上升。發(fā)現(xiàn)鼻內(nèi)制劑的生物利用率是IV注射的73-79％。表IX和圖9中列出的動力學(xué)結(jié)果清楚的證明了第一劑5分鐘后第二次施用鼻內(nèi)制劑產(chǎn)生與第一劑后獲得的幾乎相同的生物利用率。Cmax和AUC0-240分鐘在第二次鼻部給藥后達(dá)兩倍。另外，在第二劑后達(dá)到的(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇的血漿濃度，超過了單劑IV注射在30分鐘時獲得的血漿水平。
實施例13穩(wěn)定性研究為了優(yōu)化本發(fā)明藥物組合物中藥物的穩(wěn)定性，在儲藏溫度37℃下，10-14周的時間內(nèi)進(jìn)行了加速穩(wěn)定性研究。用本發(fā)明含有30％ETOH、60％PG和10％水的載體制備了樣品藥物溶液(0.1毫克/毫升)。將藥物溶液儲藏在設(shè)定為37℃的爐中。在合適的時間間隔，取出100微升樣品，用HPLC分析。表X列出了以藥物回收百分?jǐn)?shù)測定的化學(xué)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
表X37℃時本發(fā)明制劑的化學(xué)穩(wěn)定性
權(quán)利要求
1.一種對哺乳動物的粘膜以吸收速度控制的方式施用治療有效量的抗驚厥劑的方法，其特征在于，該方法是通過一種藥物組合物實現(xiàn)的，該藥物組合物含有治療有效量的藥物，溶于或分散于含有10-80％體積的脂肪醇、10-80％體積的二醇和0.1-5％重量的膽汁鹽或卵磷脂的含水載體。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述抗驚厥劑選自安定、氯硝西泮、勞拉西泮、苯妥英、美芬妥英、乙苯妥英、苯巴比妥、甲苯比妥、撲米酮、卡馬西平、乙琥胺、丙戊酸、三甲雙酮、加巴噴丁、拉莫三嗪、非氨酯、γ-乙烯基GABA和乙酰唑胺。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述抗驚厥劑是一氨基甲酯抗驚厥劑(S)-2-氨基甲酰氧基-1-o-氯苯基乙醇，具有下式
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，該醇是含有1-5個碳原子的脂肪醇。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，二醇選自丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述膽汁鹽選自膽酸鈉、去氧膽酸鈉、甘膽酸鈉、牛磺碳酸鈉和熊去氧膽酸鈉。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述卵磷脂選自溶血磷酯酰膽堿、磷酯酰膽堿、磷酯酰絲氨酸、磷酯酰肌醇、磷酯酰乙醇胺和磷酯酰甘油。
8.一種通過鼻內(nèi)施用藥物組合物，對哺乳動物以吸收速度控制的方式提供吸收的方法，其特征在于，該組合物含有治療有效量的抗驚厥劑，該方法是通過調(diào)節(jié)鼻內(nèi)載體系統(tǒng)中脂肪醇/二醇體積比實現(xiàn)的。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述抗驚厥劑溶于或分散于鼻內(nèi)載體系統(tǒng)中，通過將載體中脂肪醇/二醇比從0.1提高到8.0，產(chǎn)生快速起始和高的藥物血漿濃度水平。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述抗驚厥劑被溶于或分散于鼻內(nèi)載體系統(tǒng)，通過將脂肪醇/二醇在載體中的體積比從8.0降到0.1，產(chǎn)生快速起始和延長的藥物血漿濃度水平。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，用單劑或多劑給藥方案，對哺乳動物鼻內(nèi)施用治療癲癇或其它發(fā)熱引起的癲癇有效量的抗驚厥劑和鼻內(nèi)載體。
全文摘要
公開了一種載體調(diào)節(jié)的,對人和動物粘膜施用抗驚厥劑的新方法。載體系統(tǒng)是水相的藥物載體,含有脂肪醇(10－80%)或二醇(10－80%)及其組合,與生物表面活性劑,如膽汁鹽或卵磷脂的組合。藥物組合物提供了經(jīng)一次和多次給藥控制和促進(jìn)藥物透粘膜滲透和吸收的速度和程度。藥物制劑的鼻內(nèi)給藥幾乎和靜脈內(nèi)給藥一樣快的產(chǎn)生抗驚厥劑的高血漿濃度。這些組合物特別適用于在持續(xù)癲癇和其它發(fā)熱引起的癲癇發(fā)作的急性和/或緊急治療中迅速和及時的給藥。
文檔編號A61K31/4015GK1364079SQ00810856
公開日2002年8月14日 申請日期2000年7月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月26日
發(fā)明者崔溶文, 李連利, 金權(quán)鎬 申請人:Sk株式會社