專利名稱：：新型選擇性視黃醛激動劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新型RAR選擇性視黃醛(retinoid)激動劑，這些視黃酸受體激動劑，尤其視黃酸受體γ(RARγ)選擇性激動劑用于治療肺氣腫的用途。慢性阻塞性肺病(COPD)是發(fā)病率和死亡率的主要原因，分別在歐盟和北美排在主要死亡原因的第三和第四位。COPD以最大呼氣流量減少，并在幾個月內(nèi)沒有變化和持續(xù)2年或2年以上為特征。最嚴重的COPD病人一般存在顯著程度的肺氣腫。肺氣腫在解剖學上通過終末細支氣管遠端的氣道持久擴大來定義。它是以肺彈性回縮的逐漸喪失、肺泡破壞、肺泡表面積和氣體交換減少為特征，導致FEV1(第1秒用力呼氣量)降低。氣體交換障礙和呼氣流速降低這兩種特征是患有肺氣腫病人的特征性生理異常。嚴重肺氣腫病人的主要癥狀是低體力活動時氣短。肺氣腫的最普通原因是吸煙，雖然其它潛在環(huán)境毒素也可以引起。這些各種損傷因子激活了肺中的破壞過程，包括釋放活性蛋白酶和自由基氧化劑，超過了保護機理。蛋白酶/抗蛋白酶水平失衡導致了彈性蛋白基質(zhì)破壞，彈性回縮喪失，組織破壞和肺功能的連續(xù)下降。損傷因子的去除(即戒煙)減緩了破壞的速度，然而，破壞的肺泡結構不會修復和肺功能不會恢復。視黃酸是細胞行為的多功能調(diào)節(jié)劑，具有改變細胞外基質(zhì)代謝和正常上皮的分化的潛力。在肺中，視黃酸已經(jīng)顯示了通過與選擇性表達的特殊視黃酸受體(RAR)的暫時和空間作用來調(diào)節(jié)各方面的肺分化。RARβ和RARγ的配位活化已經(jīng)與肺分支和肺泡化/分隔相關。在肺泡分隔過程中，視黃酸儲備粒子增加了包圍肺泡壁的成纖維細胞的間充質(zhì)和在肺峰中的RARγ表達。這些視黃基酯儲存粒子的消耗與新彈性蛋白基質(zhì)的沉積和分隔同時進行。為支持這一概念，(Massaro等人，Am.J.Physiol.，1996，270，L305-L310)證明了視黃酸的出生后施用會增加鼠的肺泡數(shù)目。此外，地塞米松在防止CRBP和RARmRNA的表達和以后在生成鼠肺過程中的肺泡分隔上的能力可通過全反式視黃酸來廢除。最近的研究表明，全反式視黃酸在肺氣腫的動物模型中能夠誘發(fā)新肺泡的形成并讓彈性回縮(elasticrecoil)恢復到接近正常的水平(D.Massaro等人，NatureMedicine，1997，3，675)。然而，其中的機理仍然不清楚。視黃醛是一類在結構上與維生素A(視黃醇)相關的化合物，包括天然和合成的化合物。若干系列的視黃醛已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在臨床上可用于治療皮膚和腫瘤疾病。視黃酸和它的其它天然的視黃醛類似物(9-順式視黃酸，全反式3，4-二脫水視黃酸，4-氧代視黃酸和視黃醇)是多向性調(diào)節(jié)化合物，它能夠調(diào)節(jié)各種炎癥性的、免疫性的和結構性的細胞的結構和功能。它們是肺臟中上皮細胞增生、分化和形態(tài)形成的重要調(diào)節(jié)劑。視黃醛通過一系列激素核受體來發(fā)揮它們的生物效應，它們是屬于類固醇/甲狀腺受體總類中的配合體可誘導的轉(zhuǎn)錄因子。該視黃醛受體被分成兩個類，視黃酸受體(RAR)和視黃醛X受體(RXR)，每一個類由三個不同的亞型(α，β和γ)組成。RAR基因種類中的每個亞型為由于兩個原始RNA轉(zhuǎn)錄的差別拼接所形成的不同數(shù)目的異化形式進行編碼。全反式視黃酸是視黃酸受體的生理性激素并以大致相當?shù)挠H和力結合于三種RAR亞型，但不結合于RXR受體，對于該受體來說，9-順式視黃酸是天然的配體。在許多不屬于肺部的組織中，視黃醛有消炎效果，改變上皮細胞分化的進程，和抑制基質(zhì)性的細胞基質(zhì)產(chǎn)生。這些性質(zhì)已經(jīng)導致了有關皮膚病如牛皮癬、痤瘡和過度生長的皮膚傷疤的局部和系統(tǒng)性視黃醛治療的發(fā)展。其它的應用包括急性早幼粒細胞性白血病，腺和鱗狀細胞癌，和肝臟纖維變性的控制。視黃醛在癌癥以外的治療用途的限制是基于用天然視黃醛即全反式視黃酸和9-順式視黃酸所觀察到的相對毒度。這些天然的配體是非選擇性的，因此在整個身體中具有多向性效應，常常是有毒性的。最近，各種視黃醛對于選擇性地相互作用或具體地說與RAR或RXR受體或與一類中的特定亞型(α，β，γ)的相互作用已有描述。因此，根據(jù)本發(fā)明的視黃醛能夠進一步用于治療和預防那些伴隨有上皮損壞(例如痤瘡和牛皮癬，光損壞和老化損壞的皮膚)的皮膚疾??；以及促進傷口愈合，例如切開傷口，如外科手術后傷口，由燒傷引起的傷口和由皮膚外傷引起的其它傷口；和用于治療和預防惡變和惡變前的上皮損害，在嘴，舌，喉，食道，膀胱，宮頸和結腸中粘膜的腫瘤和癌變前的變化。在一個方面，本發(fā)明提供了結構式I的新型RAR選擇性視黃醛激動劑其中虛線鍵或者存在并形成雙鍵，或者不存在；R1、R2、R3、R4彼此獨立是氫或烷基；對于n＝1，2或3，X是R8R9C＜；或者對于n＝1，X是氧；R8和R9彼此獨立是氫或烷基；R5是氫，烷基，烷氧基，烷氧基-烷基-，烷基硫基，烷基-NR10-，烯基，烯氧基，炔基，芐基，環(huán)烷基-烷基，苯基-烷基，R10是氫或烷基；當虛線鍵存在時，m＝0；當虛線鍵不存在時，m＝1；A是下式的殘基a)或者是下式的殘基其中Ar是苯基或雜芳環(huán)；R6是氫、鹵素、烷氧基或羥基；R7是氫或烷基；和Y是-COO-，-OCO-，-CONR10-，-NR10CO-，-CH＝CH-，-C≡C-，-COCH＝CH-，-CHOHCH＝CH-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2SO-，-CH2SO2-，-CH2NR10-，-OCH2-，-SCH2-，-SOCH2-，-SO2CH2-或者-NR10CH2-，條件是當Y是-OCO-，-NR10CO-，-OCH2-，-SCH2-，-SOCH2-，-SO2CH2-或者-NR10CH2-時，R5是氫，烷基，烷氧基-烷基-，烯基，炔基，芐基，環(huán)烷基-烷基或苯基-烷基；以及結構式I的羧酸的藥學活性鹽。這里使用的術語“烷基”表示含有1-10，優(yōu)選1-7個碳原子的直鏈或支化烷基殘基，如甲基，乙基，異丁基，戊基，正戊基(amyl)和3-戊基，己基，庚基等；烷基鏈可以被氨基、羥基、鹵素取代。這些基團例如是羥甲基，2-羥乙基，3-羥丙基，4-羥丁基，氨基甲基，2-氨基乙基等。這里所使用的術語“烷氧基”是指直鏈或支鏈烴氧基，其中“烷基”部分是如上定義的烷基。實例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基等。這里所使用的術語“烷氧基-烷基-”是指二烷基醚殘基，如甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，甲氧基乙氧基甲基等。這里所使用的術語“烷基硫基”是指直鏈或支鏈烴硫基，其中“烷基”部分是如上定義的烷基。實例包括甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基等。這里所使用的術語“烯基”是指具有2-8個碳原子，優(yōu)選2-4個碳原子，并具有至少一個烯屬雙鍵的直鏈或支化烴鏈基團，例如烯丙基，乙烯基等。這里所使用的術語“烯氧基”是指直鏈或支鏈烴氧基，其中“烯基”部分是以上定義的烯基。實例包括烯丙基氧基，3-丁烯基氧基等。這里所使用的術語“炔基”是指具有2-8個碳原子，優(yōu)選2-4個碳原子，并且具有至少一個三鍵的直鏈或支化烴鏈基團。這里使用的術語“環(huán)烷基-烷基”是指攜帶具有3-7個碳原子的環(huán)烷基的如以上定義的烷基，例如環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基乙基，環(huán)己基乙基等。這里使用的術語“苯基-烷基”是指具有連接于端C原子的苯基的如以上定義的烷基，如芐基，苯乙基，苯丙基等，苯基可以是未取代的或者被烷基或烷氧基所取代。這里所使用的術語“雜芳環(huán)”是指含有選自氧、硫和氮的至少一個雜原子的5-或6-元雜芳環(huán)，例如是指吡啶基，呋喃基或噻吩基。其中R7是氫的結構式I的化合物與藥物學上可接受的堿形成鹽，如堿金屬鹽，例如Na和K鹽，以及銨或取代的銨鹽如三甲基銨鹽，它們也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選的結構式I的化合物是下式的化合物其中虛線鍵或者存在并形成雙鍵，或者不存在；R1、R2、R3、R4彼此獨立是氫或烷基；對于n＝1，2或3，X是R8R9C＜；或者對于n＝1，X是氧；R5是氫，烷基，烷氧基，烯基，烯氧基，炔基，芐基，環(huán)烷基-烷基或苯基-烷基；m是0，當虛線鍵存在時；或者m是1，當虛線鍵不存在時；Ar是苯基或者雜芳環(huán)；R6是氫、鹵素、烷氧基或羥基；R7是氫或烷基；R8和R9彼此獨立是氫或烷基；和Y是-COO-，-OCO-，-CONH-，-NHCO-，-CH＝CH-，-C≡C-，-COCH＝CH-，-CHOHCH＝CH-，-CH2O-，-CH2S-，或-CH2NH-；條件是當Y是-OCO-或-NHCO-時，R5是氫，烷基，烯基，炔基，芐基，環(huán)烷基-烷基或苯基-烷基；以及結構式I-1的羧酸的藥學活性鹽。尤其優(yōu)選的是以下結構式的化合物其中各符號如以上所定義，X2是氧或-NH-和Z是氧，硫或-NH-；以及結構式IA-IH的羧酸的藥學活性鹽。在結構式IB、IE和IF的化合物中的雙鍵可以形成E/Z混合物或者是E或Z構型的，優(yōu)選E構型的。優(yōu)選的化合物是其中X是R8R9C＜和n是1或2的整數(shù)的那些。尤其優(yōu)選的是其中X2是氧和n是2的結構式IA的化合物，例如A4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯B2，4，4，7，7-五甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯C2-乙基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯D4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯E2-芐基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯2-丙基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯2-丁基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯2-己基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯2-苯乙基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯進一步優(yōu)選的是其中Ar是吡啶的結構式IA的化合物，即6-[(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羰基)-氨基]-煙酸進一步優(yōu)選的是其中n是1和X是R8R9C＜的結構式IA的化合物4，4，6，6-四甲基-2-戊基-1，2，3，4，5，6-六氫-并環(huán)戊二烯-2-羧酸4-羧基-苯基酯；以及其中n是1和X是氧的化合物1，1，3，3-四甲基-5-戊基-3，4，5，6-四氫-1H-環(huán)戊[c]呋喃-5-羧酸4-羧基-苯基酯。其它組的優(yōu)選化合物是a)結構式IB的化合物4-[2-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-乙烯基]-苯甲酸；b)結構式IC的化合物4-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基乙炔基)-苯甲酸c)結構式ID的化合物，其中Z是氧4-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基甲氧基)-苯甲酸；結構式ID的化合物，其中Z是硫4-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基甲硫基(sulfanyl))-苯甲酸；和結構式ID的化合物，其中Z是-NH-4-[(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基甲基)-氨基]-苯甲酸；d)結構式IE的化合物4-[3-氧代-3-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-丙烯基]-苯甲酸；和e)結構式IF的化合物4-[3-羥基-3-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-丙烯基]-苯甲酸；進一步優(yōu)選的結構式I的化合物是下式的化合物其中虛線鍵或者存在并形成雙鍵，或者不存在；R1、R2、R3、R4彼此獨立是氫或烷基；對于n＝1，2或3，X是R8R9C＜；或者對于n＝1，X是氧；R8和R9彼此獨立是氫或烷基；R5是氫，烷基，烷氧基，烯基，烯氧基，炔基，芐基，環(huán)烷基-烷基，苯基-烷基；m是0，當虛線鍵存在時；或者m是1，當虛線鍵不存在時；和R7是氫或烷基；以及結構式I-2的羧酸的藥學活性鹽。尤其優(yōu)選的結構式I-2的化合物是(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸(2Z，4E，6E)-3-甲基-7-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸根據(jù)本發(fā)明的化合物能夠按照本領域中已知的方式制備。尤其，其中X2是氧或-NH-的結構式IA的化合物例如可以根據(jù)合成路線1來制備合成路線1其中X，n，m和Ar如以上所定義，和R5’是氫，烷基，烷氧基-烷基-，烯基，炔基，芐基，環(huán)烷基-烷基，苯基-烷基；X1是鹵素，優(yōu)選溴根或碘根；X2’是-OH或NH2；X2是氧或-NH-；和R10是R7，或者羧酸保護基，優(yōu)選烯丙基。LDA是二異丙基氨基化鋰；和DCC/DMAP是二環(huán)己基碳化二亞胺/二甲氨基吡啶。使用強堿，例如二異丙基氨基化鋰或叔丁酸鉀，其中虛線不存在和因此m是1的酸1能夠用適合的烷基鹵化物，優(yōu)選烷基溴化物或烷基碘化物進行烷基化，或者用烷基磺酸鹽，例如甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽(mesylate)進行烷基化，以獲得烷基化酸2，它與羥基-或氨基芳基羧酸酯3縮合獲得化合物4。在可供選擇的方案中，對于其中虛線鍵存在和m因此是0的結構式IA的化合物，可以省略烷基化步驟。作為縮合劑，能夠使用二環(huán)己基碳化二亞胺/4-二甲氨基吡啶。另外，酸2(或1，分別)能夠被轉(zhuǎn)換成?；?亞硫酰氯，草酰氯)，然后在堿(吡啶，三乙胺)的存在下與化合物3反應。在化合物3中的R10能夠是R7，當X2‘是NH2時，或者必須是羧酸保護基，如烯丙基，β-三甲基甲硅烷基乙基，叔丁基或4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基或芐基，當X2’是-OH時。用諸如Pd(0)/嗎啉或Pd(0)/Bu3SnH(用于烯丙基)，Bu4NF(用于β-三甲基甲硅烷基乙基)，甲酸(用于叔丁基)或Pd(0)(用于4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基)之類的試劑或者催化氫化(用于芐基)，能夠在不裂解內(nèi)酰胺或酯鍵的情況下在最后步驟中除去羧酸保護基。用作起始原料、其中虛線不存在和因此m是1的酸1能夠用與在EP116277和EP115274中給出的實施例類似的方式制備。其中虛線存在并形成雙鍵的酸1如在以下合成路線1a所述那樣制備。從結構式1a的酯起始，如在合成路線1a所述那樣，它被轉(zhuǎn)換成相應的不飽和化合物1b合成路線1a其中各符號如以上所定義，R7‘是烷基，LDA是二異丙基氨基化鋰和Ph是苯基。其中Y是-CH＝CH-的結構式I的化合物，即，結構式IB的化合物可以根據(jù)合成路線2來制備合成路線2其中各符號如以上所定義和Et表示乙基。酸2能夠被還原成醇5(例如，用LiAlH4，或者硼烷配合物)，通過Swern或Dess-Martin氧化反應或者用氯鉻酸吡啶鎓氧化成醛6，然后使用強堿如NaH或雙-(三甲基甲硅烷基)-氨基化鋰(LiHMDS)，與適合的膦酸酯7進行Wittig-Horner反應來縮合，產(chǎn)生了其中R7不是氫的結構式IB的烯屬化合物，如果需要，它能夠被水解成其中R7是氫的結構式IB的化合物。雙鍵可以是E/Z混合物，或者優(yōu)選是E構型。其中Y是乙炔基(-C≡C-)的結構式I的化合物，即結構式IC的化合物能夠根據(jù)以下合成路線3來制備合成路線3其中各符號如以上所定義和X3是鹵素，優(yōu)選溴或碘。根據(jù)Corey和Fuchs的方法，通過先后與P(C6H5)3/CBr4和丁基鋰反應，能夠?qū)⑷?轉(zhuǎn)換成炔屬衍生物2。然后在Pd(0)催化的反應中，鋰化產(chǎn)物與溴或碘取代的芳族酯8偶聯(lián)，以獲得其中R7不是氫的結構式IC的化合物，如果需要，它能夠被水解成其中R7是氫的產(chǎn)物。通過使用醇5作為起始原料，按照合成路線4能夠合成其中Y是-CH2O-，-CH2S-或CH2NR10-的結構式I的化合物，即結構式ID的化合物，其中Z是-O-，-S-或-NH-。合成路線4其中各符號如以上所定義，X2“是-OH，-SH或-NH2。醇5的羥基能夠用PX33或CX34/(C6H5)3P轉(zhuǎn)換成鹵化衍生物10，其中X3是鹵根，優(yōu)選氯根或溴根，或者使用甲磺酰氯或甲苯磺酰氯轉(zhuǎn)換成磺酸鹽，隨后與化合物11反應，獲得了結構式ID的產(chǎn)物，它可以被水解成其中R7是氫的結構式ID的產(chǎn)物。其中Z是硫的結構式ID的化合物能夠用過氧化物氧化成亞砜或砜。合成其中Z是氧或硫的結構式ID的化合物的供選擇方法是根據(jù)Mitsunobu通過使醇5與其中X2“是OH或SH的化合物11反應的方法。其中Y是-COCH＝CH-的結構式I的化合物，即結構式IE的化合物能夠根據(jù)合成路線5來合成。合成路線5其中各符號如以上所定義。通過使用氫化鈉(NaH)，氫化鉀(KH)或叔丁酸鉀作為堿，酮12能夠在更高取代位上被烷基化，以產(chǎn)生其中虛線鍵不存在和m是1的化合物13?；衔?2或13分別與甲?；衔?4在催化量的氫氧化鈉(NaOH)、哌啶、乙酸哌啶鎓鹽或甲苯磺酸哌啶鎓鹽的存在下進行羥醛縮合，產(chǎn)生了其中R7不是氫的結構式IE的化合物，它能夠通過酯基的水解被轉(zhuǎn)換成其中R7是氫的終產(chǎn)物IE。根據(jù)合成路線6，通過用例如NaBH或用NaBH4/CeCl3還原結構式IE的化合物，能夠制備其中Y是-CHOHCH＝CH-的結構式I的化合物，即結構式IF的化合物。合成路線6其中各符號如以上所定義。其中R7不是氫的結構式IF的化合物能夠通過水解轉(zhuǎn)換成其中R7是氫的產(chǎn)物IF。其中Y是-NR10CO-的結構式I的化合物，即結構式IG的化合物能夠根據(jù)合成路線7來制備。已知有多種方法用于使酸2轉(zhuǎn)換成胺15(Hofmann，Lossen，Curtius或者Schmidt-重排)。合成路線7其中各符號如以上所定義。胺15例如能夠與對苯二甲酰氯衍生物或適合的酰氯16在吡啶或三乙胺的存在下進行反應，以獲得其中R7不是氫的結構式IG的酰胺。酯基的水解產(chǎn)生了其中R7是氫的結構式IG的產(chǎn)物。在供選擇的方案中，內(nèi)酰胺鍵也能夠通過使胺15與對苯二甲酸半酯和二環(huán)己基碳化二亞胺反應來形成。其中Y是-OCO-的結構式I的化合物，即結構式IH的化合物能夠根據(jù)合成路線8來合成?；衔?2能夠根據(jù)Baeyer-Villiger用過氧酸氧化，以獲得羥基化合物17。酯化使用已知方法來進行，例如通過酰氯16和堿反應的方法。合成路線8其中各符號如以上所定義。結構式I-2的化合物能夠根據(jù)在合成路線9中描述的方法來制備合成路線9其中各符號如以上所定義。醛6與膦酸酯18按照Wittig-Horner反應在強堿例如氫化鈉或雙-(三甲基甲硅烷基)-氨基化鋰(LiHMDS)的存在下在惰性溶劑例如THF中進行反應，得到其中R7是烷基的結構式I-2的酯。該酯可以隨后被水解成其中R7是氫的結構式I-2的化合物。其中R5是烷氧基、烷基硫基和烷基-NR10-和Y不是-OCO-，-NHCO-，-OCH2-，-SCH2-，-SOCH2-，-SO2CH2-或者-NR10CH2-的結構式I的化合物能夠根據(jù)已知方法來制備，例如它們可以根據(jù)在合成路線10中描述的方法來制備。合成路線10其中各符號如以上所定義。能夠在強、非親核性堿如二異丙基氨基化鋰的存在下將酯1a轉(zhuǎn)換成烯醇化酯1b，該烯醇化物然后能夠與以下物質(zhì)反應a)與MoO5-配合物反應，產(chǎn)生相應的α-羥基化合物，它然后能夠用烷基鹵化物(R5X1)進行烷基化，形成化合物19，然后根據(jù)以上反應路線之一轉(zhuǎn)換成所需的結構式I的化合物；b)與適合的二硫化物烷基-S-S-烷基反應，產(chǎn)生相應的α-硫酯20；c)與[NH2]-合成子(synthon)反應(查找這種合成子，可以參閱G.Boche的Houben-Weyl，MethodsofOrganicChemistry，Vol.E21e，p.5133(1995)或者D.Enders等的Tetrahedron1998，54，10069)。其中Y是-OCH2，-SCH2-，-SOCH2-，-SO2CH2-或者-NR10CH2-，和R5是烷基，烷氧基烷基-，烯基，炔基，芐基，環(huán)烷基-烷基，苯基-烷基的結構式IA的化合物能夠根據(jù)在合成路線11中描述的方法來制備合成路線11其中各符號如以上所定義。在實施例11中描述的合成中，酸22能夠根據(jù)Curtius反應轉(zhuǎn)換成相應的酮23，它與Lawesson試劑反應成硫酮24。添加Grignard試劑將分別產(chǎn)生化合物25和26?；衔?5、25或26用溴甲基衍生物27進行烷基化獲得了其中Y是-NHCH-，-OCH2-或-SCH2-的結構式IA的所需產(chǎn)物。在另一方面，本發(fā)明涉及RAR選擇性激動劑用于治療肺氣腫和肺相關性疾病的用途，其中系統(tǒng)給藥是優(yōu)選的給藥方式。本發(fā)明因此涉及通過用RAR選擇性激動劑治療哺乳動物來治療肺氣腫和肺相關性疾病的方法，其中系統(tǒng)給藥是優(yōu)選的給藥方式?！爸委熡行Я俊笔侵府斀o藥于哺乳動物以治療或預防疾病時，足以實現(xiàn)該疾病的這種治療或預防的化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒏鶕?jù)化合物、疾病和它的嚴重性以及所要治療的哺乳動物的年齡、體重等變化?；衔锏腞ARγ激動劑的選擇性能夠根據(jù)本領域中熟練人員已知的常規(guī)配體結合試驗來測定，如在C.Apefel等Proc.Nat.Sci.Acad.(USA).897129-7133(1992)；M.Teng等，J.Med.Chem.，402455-2451(1997)；和PCT出版物WO96/30009中所述。這里所公開的RAR激動劑的用途可以用來促進被損壞的肺泡的修復和新肺泡的分隔，尤其用于治療肺氣腫。用RAR激動劑，尤其RARγ選擇性激動劑的治療可用于促進肺泡基質(zhì)的修復和分隔。因此，這里所公開的方法可用于治療諸如肺氣腫之類的疾病。典型地，該劑量是在約0.01和1.0mg/kg體重/每天之間，優(yōu)選約0.05到約0.5mg/kg體重/每天。尤其，治療肺氣腫所需要的RAR選擇性激動劑的劑量取決于癥狀的嚴重程度。這一劑量能夠以普通的藥物組合物形式，根據(jù)達到最高效果的需要，通過單次給藥，多次給藥或經(jīng)過緩釋給藥來施用。劑量給藥能夠按照醫(yī)學方面指導的時間長度繼續(xù)保持，取決于疾病的嚴重程度，該時間可以是幾個星期到幾個月。典型地，通式I的RAR激動劑在藥物學上可接受的載體或稀釋劑中的藥物學上可接受的組合物如鹽都可以施用。在本發(fā)明的上下文中，藥物學上可接受的鹽包括在適合施用給人患者的視黃醛激動劑領域中已知的任何化學上合適的鹽。在本領域中已知的普通鹽的例子包括堿金屬鹽如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽，以及銨和烷基銨鹽。代表性的給藥方法包括口服，胃腸外(包括皮下，肌內(nèi)和靜脈內(nèi))，直腸，口腔(包括舌下)，透皮，經(jīng)肺和鼻內(nèi)。肺部給藥的一種方法包括RAR激動劑的水溶液的氣溶膠化。氣溶膠化的組合物可包括以可逆膠束或脂質(zhì)體包裝的化合物。典型的肺和呼吸的給藥體系被描述在美國專利No.5,607,915，5,238,683，5,292,499，和5,364,615中。本發(fā)明的治療方法還包括RAR激動劑與其它活性成分同時或按順序的系統(tǒng)性聯(lián)合給藥。RAR激動劑典型地作為與藥物學上可接受的、無毒的載體相混合的藥物組合物形式給藥。如上所述，該組合物被制備來用于胃腸外(皮下，肌內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥，尤其以液體溶液或懸浮液形式；用于口服或頰給藥，尤其以片劑或膠囊劑形式；用于鼻內(nèi)給藥，尤其以粉劑、滴鼻劑或氣溶膠形式；和用于直腸或透皮給藥。任何普通的載體都能夠使用。該載體能夠是任何有機或無機的載體，如水，明膠，阿拉伯樹膠，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，滑石，聚(亞烷基)二醇，石油膏等等。腸胃外給藥的液體配制劑可含有作為賦形劑的無菌水或鹽水，亞烷基二醇如丙二醇，聚(亞烷基)二醇如聚乙二醇，植物油，氫化萘等。它們可以使用在約4到約6的PH范圍內(nèi)的稍顯酸性的緩沖液。合適的緩沖液包括濃度在約5mM到約50mM范圍內(nèi)的乙酸鹽，抗壞血酸鹽和檸檬酸鹽。對于口服，該配制劑可通過添加膽鹽或酰肉堿來增強。鼻內(nèi)給藥的配制劑可以是固體和含有賦形劑，例如乳糖或葡聚糖，或可以是水性或油性溶液，以便以滴鼻劑或計量的噴霧劑形式使用。具體的鼻內(nèi)給藥配制劑包括適合于普通干粉吸入(DPI)的干粉劑，適合于霧化的液體溶液或懸浮液以及適合于計量劑量吸入(MDI)推進劑配制劑。對于頰給藥，典型的賦形劑包括糖，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，預凝膠化的淀粉，等等。當被配制用于鼻內(nèi)給藥時，在整個鼻粘膜上的吸收可通過以約0.2-15wt％、優(yōu)選約0.5-4wt％、最優(yōu)選約2wt％的量添加表面活性劑型酸，例如甘氨膽酸，膽酸，?；悄懰?，ethocholicacid，脫氧膽酸，鵝脫氧膽酸，脫氫膽酸，glycodeoxycholicacid，環(huán)糊精等來增強。口服用的固體形式包括片劑，硬和軟明膠膠囊，丸劑，小袋劑，粉劑，粒劑等。每一片，丸或小袋可包含約1到約50mg，優(yōu)選5到約10mg的RAR激動劑。優(yōu)選的固體口服劑量形式包括片劑，兩段的硬殼膠囊劑和軟彈性明膠(SEG)膠囊劑。SEG膠囊劑是特別理想的，因為它們提供了與其它兩種形式不同的優(yōu)點(參見，Seager，H.，“軟明膠膠囊許多平板化問題的解決方法(Softgelatincapsulesasolutiontomanytabletingproblems)”，制藥工藝學(PharmaceuticalTechnology)，9，(1985))。使用SEG膠囊劑的一些優(yōu)點是a)在SEG膠囊劑中劑量含量均勻性是最佳的，因為藥物被溶解或分散在液體中，從而能夠精確地按劑量封入膠囊中；b)作為SEG膠囊劑所配制的藥物顯示出良好的生物利用率，因為藥物被溶解、增溶溶解或分散在水混溶性或油性液體中，所以當在體內(nèi)釋放時，該溶液會溶解或被乳化得到具有高表面積的藥物分散體，和c)在長期貯存過程中易氧化的藥物的降解得到阻止，這是因為干燥外殼的緣故。本發(fā)明化合物經(jīng)過延長的時間，例如經(jīng)過一個星期到一年的時間對患者的施用，可通過含有對于達到所需釋放時間而言足夠的活性成分的緩釋體系的單次施用來實現(xiàn)。各種緩釋體系，如單片或貯藏型微膠囊，貯藏植入物，滲透泵，泡，膠束，脂質(zhì)體，透皮貼片，iontophoretic器件和供選擇的可注射劑型都可用于這一目的。希望該活性成分被給予的位置的確定是一些緩釋器件的附加特征，它們已在某些疾病的治療上證明了效果。下面是使用這里所述的RAR選擇性激動劑用于促進彈性硬蛋白媒介的基質(zhì)修復和肺泡分隔的代表性藥物配制劑。片劑均勻混合以下成分，并壓縮成一成型片劑。膠囊劑均勻混合以下成分，并裝入硬殼明膠膠囊。懸浮液制劑混合以下成分以形成口服懸浮液。注射劑混合以下成分以形成注射制劑。鼻用制劑混合以下成分以形成用于鼻內(nèi)給藥的懸浮液。給出以下制備方法和實施例以便使本領域的那些熟練人員更清楚地理解本發(fā)明和實施本發(fā)明。它們不應該被認為限制本發(fā)明的范圍，而僅作為它們的舉例和代表。實施例11.1.4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸的制備在200ml的無水THF(四氫呋喃)中溶解13.6g的二異丙基胺，以及在-10℃滴入84ml的丁基鋰(1.6摩爾，己烷溶液)來處理。在0℃下攪拌15分鐘之后，滴入12g的4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸在40ml的THF中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌1小時，再次冷卻到0℃以及滴加26.4g的戊基碘化物在30mlTHF中的溶液來處理。在室溫下攪拌90分鐘之后，將反應混合物倒入冰/水中，用3NHCl酸化和用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)，以獲得淺黃色、部分結晶的油?？焖偕V法(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝6∶1)分析并從戊烷中結晶出來，獲得了12.9g的呈白色晶體的4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸，m.p.57-58℃。用與實施例1.1類似的方式，使用相應的烷基碘化物，合成以下化合物1.2.2，4，4，7，7-五甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸，m.p.132-134℃1.3.2-乙基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸，m.p.108-109℃1.4.2-芐基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸，m.p.118-120℃1.5.2-丙基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸，m.p.110-112℃1.6.2-丁基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸，m.p.89-90℃1.7.2-異丁基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸，m.p.87-88℃1.8.2-己基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸，m.p.68-69℃1.9.2-苯乙基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸，m.p.121-122℃實施例22.1.4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-烯丙氧基羰基-苯基酯的制備在200ml二氯甲烷中溶解14.5g的4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸。先后加入9.7g的4-羥基苯甲酸烷基酯在160ml的二氯甲烷的溶液和6g的4-二甲氨基吡啶。將反應混合物冷卻到0℃，用11.3g的1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺處理，再在0℃下攪拌2小時和在室溫下攪拌2小時。過濾反應混合物，沉淀物用二氯甲烷洗滌，有機相用水洗，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)。部分結晶的殘留物用200ml己烷在室溫下攪拌1小時，再次過濾和蒸發(fā)濾液。油狀產(chǎn)物通過柱色譜法(SiO2，己烷/乙酸乙酯2％)純化，獲得了無色油狀的純4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-烷氧基羰基-苯基酯。用與實施例2.1.類似的方式，使用實施例1相應的烷基化酸，合成以下化合物2.2.2，4，4，7，7-五甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-烯丙氧基羰基-苯基酯，m.p.82-84℃2.3.2-乙基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-烯丙氧基羰基-苯基酯，m.p.44-46℃2.4.2-芐基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-烯丙氧基羰基-苯基酯，m.p.45-47℃2.5.2-丙基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-烯丙氧基羰基-苯基酯，呈無色油2.6.2-丁基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-烯丙氧基羰基-苯基酯，呈無色油2.7.2-異丁基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-烯丙氧基羰基-苯基酯，呈無色油2.8.2-己基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-烯丙氧基羰基-苯基酯，呈無色油2.9.2-苯乙基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-烯丙氧基羰基-苯基酯，呈無色油實施例33.1.4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯的制備在460mlTHF中溶解19.2g的4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-烷氧基羰基-苯基酯。抽空反應燒瓶，再通入氬氣兩次。先后加入4.6g的四(三苯基膦)合鈀和37g嗎啉。反應混合物在室溫下攪拌4小時，倒入1500ml冰/水中，用6NHCl酸化和用乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌，用Na2SO4干燥和蒸發(fā)，獲得了黃色固體。通過柱色譜法純化(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝1∶3)，以及從乙酸乙酯/己烷中結晶出來，獲得了12.9g的4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯，m.p.156-158℃。用與實施例3.1.類似的方式，使用實施例2的烷基酯，合成以下化合物3.2.2，4，4，7，7-五甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯，m.p.205-206℃3.3.2-乙基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯，m.p.175-176℃3.4.2-芐基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯，m.p.183-184℃3.5.4，4，7，7-四甲基-2-丙基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯，m.p.156-157℃3.6.2-丁基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯，m.p.172-173℃3.7.2-異丁基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯，m.p.194-196℃3.8.2-己基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯，m.p.149-150℃3.9.4，4，7，7-四甲基-2-苯乙基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯，m.p.182-183℃。實施例44.1.4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-烯丙氧基羰基-苯基酯的制備用與實施例2.1.類似的方式，使用4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸作為起始原料，合成了具有48-50℃的熔點的4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-烷氧基羰基-苯基酯。實施例55.1.4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯的制備用與實施例3類似的方式，使用實施例4.1.的烷基酯作為起始原料，合成了具有194-195℃的熔點的4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯。實施例66-[(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羰基)-氨基]-煙酸的制備在20ml二氯甲烷中溶解1g的4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸，以及在0℃下用1ml的草酰氯和兩滴的DMF(二甲基甲酰胺)處理。在室溫下攪拌4小時之后，蒸發(fā)溶液，油狀殘留物在高度真空中干燥1小時，溶解在25ml的吡啶中，并用570mg的6-氨基-煙酸乙基醚處理。在室溫下攪拌一整夜之后，將反應混合物傾倒在冰/水上，用2NHCl酸化和用乙酸乙酯萃取。干燥有機相(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑和殘留物用快速色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝6∶1)純化，在從戊烷中重結晶出來之后，獲得了0.9g的晶體6-[(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羰基)-氨基]-煙酸乙基酯，m.p.92-93℃。將該酯溶解在20ml乙醇中，并用1g的KOH(氫氧化鉀)在2ml水中的溶液處理。在40℃下2小時之后，將反應混合物傾倒在冰/水上，用2NHCl酸化和用乙酸乙酯萃取。干燥有機相(Na2SO4)，再蒸發(fā)溶劑。殘留物從乙酸乙酯/戊烷中結晶出來，獲得了0.6g的呈無色晶體的6-[(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羰基)-氨基]-煙酸，m.p.172-174℃。實施例74-[2-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-乙烯基]-苯甲酸的制備在35ml的THF中溶解3.5g的4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸，并在室溫下滴入1.4ml甲基硫硼烷(boranemethylsulfide)在10mlTHF中的溶液來處理。反應混合物攪拌2小時，然后滴入13ml的甲醇來處理，再蒸發(fā)。黃色、油狀殘留物用快速色譜法純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝5∶1)，獲得了2.9g的呈無色油的(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-甲醇。在100ml的二氯甲烷中溶解2ml的草酰氯，以及在-70℃下滴入2.8g的二甲亞砜來處理。反應混合物在5分鐘內(nèi)升溫至-35℃，再次冷卻至-60℃和滴入2.9g的(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-甲醇在20ml的二氯甲烷中的溶液來處理。在-50℃下攪拌15分鐘之后，滴加5ml的三乙胺。反應混合物在室溫下攪拌3小時，然后傾倒在冰/水上，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)溶劑。用快速色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝20∶1)純化黃色、油狀殘留物，獲得了2.8g的呈無色油的4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-氨基甲醛(carbaldehyde)。在10mlTHF中溶解0.7g的4-(二乙氧基-磷酰基甲基)-苯甲酸乙酯，以及在-20℃下用2.2ml的雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰在己烷中的1摩爾溶液處理。在15分鐘之后，加入0.46g的4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-2-氨基甲醛在5ml的THF中的溶液。反應混合物在室溫下攪拌3小時，傾倒在冰冷的、飽和氯化銨水溶液上，用乙酸乙酯萃取，干燥有機相(Na2SO4)和蒸發(fā)溶劑。黃色、油狀殘留物用快速色譜法(硅膠，己烷/10％乙酸乙酯)純化，獲得了0.73g的呈無色油的(E)-4-[2-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-乙烯基]-苯甲酸乙酯。將該酯(0.7g)溶解在10ml的乙醇中，再用1.8g的KOH在5ml水中的溶液處理。在已經(jīng)添加4ml的THF之后，反應混合物在40℃反應3小時，傾倒在冰/水上，用2NHCl酸化和用乙酸乙酯萃取。干燥有機相(Na2SO4)，和結晶殘留物從戊烷中再結晶出來，獲得了0.4g的呈無色晶體的4-[2-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-乙烯基]-苯甲酸，m.p.121-123℃。實施例84-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基-乙炔基)苯甲酸的制備將4.9g的四溴化碳溶解在75ml的二氯甲烷中，和在-20℃下滴入7.7g的三苯基膦在80ml的二氯甲烷中的溶液進行處理。該淺橙色溶液在0℃下攪拌15分鐘，然后用2g的4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-氨基甲醛在20ml的二氯甲烷中的溶液處理。反應混合物在室溫下攪拌2小時，然后傾倒在冰/水上，用碳酸氫鈉水溶液稀釋，再用二氯甲烷萃取。干燥有機相和蒸發(fā)溶劑，之后得到了黃色油，再進一步用快速色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝20∶1)純化，獲得了呈淺黃色油的2-(2，2-二溴-乙烯基)-4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚。將0.6g的該二溴化物溶解在10ml的THF中，冷卻到-78℃和滴入1.8ml的丁基鋰在己烷中的1.6摩爾溶液來處理。在-78℃下攪拌1小時和在室溫下攪拌1小時之后，將反應混合物傾倒在冰/飽和氯化銨水溶液中和用己烷萃取。干燥有機相(Na2SO4)和蒸發(fā)溶劑，獲得了0.4g的呈黃色油的2-乙炔基-4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚。反應燒瓶中依次加入456mg的4-碘-苯甲酸甲酯，10ml的DMF，1ml的三乙胺，48mg的二氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)和26mg的碘化亞銅。抽空燒瓶兩次，再填充氬氣。反應混合物滴入380mg的上述乙炔衍生物在5ml的DMF中的溶液來處理。在室溫下攪拌2小時之后，將反應混合物傾倒在冰/飽和NH4Cl水溶液中和用醚萃取。干燥有機相，蒸發(fā)溶劑，以及用快速色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯5％)純化該粗殘留物，獲得了0.4g的呈無色油的4-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基-乙炔基)-苯甲酸甲基酯。將0.4g的該甲基酯溶解在10ml的乙醇中，并用0.55g的KOH在2ml的水中的溶液處理。在40℃下2小時之后，將反應混合物傾倒在冰/水上，用2NHCl酸化和用醚萃取。干燥有機相(Na2SO4)和蒸發(fā)溶劑。結晶殘留物從戊烷中再結晶出來，獲得了240mg的呈白色晶體的4-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基-乙炔基)-苯甲酸，m.p.140-141℃。實施例9(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸的制備和(2Z)-異構體將680mg的6-(二乙氧基磷?；?-3-甲基-己-2，4-二烯酸乙基酯溶解在10ml的THF中，以及在-78℃下滴入2.25ml的雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰在己烷中的1摩爾溶液來處理。在攪拌10分鐘之后，在-78℃下滴加500mg的4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-氨基甲醛在5ml的THF中的溶液。將反應混合物升溫至-40℃，并在該溫度下保持3小時。將冷反應混合物倒入冰/水中，用1NHCl酸化和用醚萃取。有機相用水洗滌，干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)溶劑。粗油用中壓液相色譜法(硅膠，己烷/叔丁基甲基醚1％)純化，獲得了250mg的純(2Z，4E，6E)-3-甲基-7-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸乙酯和400mg的呈無色油的(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸乙酯。與在實施例8中給出的操作程序相似，兩種酯分別使用乙醇/水/氫氧化鉀進行水解。在從戊烷/乙酸乙酯中再結晶之后，獲得了純(2Z，4E，6E)-3-甲基-7-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸，m.p.141-142℃，以及呈無色晶體的(2E，4E，6E)-3-甲基-7-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸，m.p.125-126℃。實施例104-(4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基羰基氨基)-苯甲酸的制備在17ml的二氯甲烷中溶解500mg的4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸，以及在0℃依次用溶解在2mlCH2Cl2中的413mg4-氨基-苯甲酸乙酯，27mg的4-二甲氨基-吡啶和515mg的1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺處理。反應混合物在0℃下攪拌2小時和在室溫下攪拌2小時，然后傾倒在冰/水上和用乙酸乙酯萃取。干燥有機相(Na2SO4)和蒸發(fā)溶劑。半結晶殘留物用醚稀釋，過濾，蒸發(fā)濾液。殘留物進一步用中壓液相色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝4∶1)提純，在從乙酸乙酯中結晶之后，獲得了370mg的呈白色晶體的4-(4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基羰基氨基)-苯甲酸乙酯，m.p.154-155℃。與在實施例8中給出的操作程序類似，使用乙醇/水/THF/KOH水解320mg的該酯，在從乙酸乙酯中結晶之后，獲得了呈白色晶體的純4-(4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基羰基氨基)-苯甲酸，m.p.261-262℃。實施例114-[(4，4，7，7-四甲基-4，5，6，7-四氫-1H-茚-2-羰基)-氨基]-苯甲酸的制備在-78℃下，將2.5g的4，4，7，7-四甲基-4，5，6，7-四氫-1H-茚-2-羧酸乙酯在10mlTHF中的溶液緩慢加入到在THF中的1.2當量的二異丙基氨基化鋰(以通常方式從二異丙基胺和正丁基鋰制備)。在-78℃下攪拌2小時之后，加入1.8g的六甲基磷酰胺，隨后緩慢加入3g的溴化苯基硒在10mlTHF中的溶液。反應混合物經(jīng)1小時升溫至0℃，然后依次用6.5ml的水，1.3ml的乙酸和6g的過氧化氫30％處理。在室溫下0.5小時之后，反應混合物傾倒在冷的、飽和碳酸氫鈉溶液中，用醚萃取。有機相用碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和蒸發(fā)溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠填料過濾(己烷/醚5％)和進一步用中壓液相色譜法純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯3％)，在從己烷中重結晶之后，獲得了1.8g的呈白色晶體的4，4，7，7-四甲基-4，5，6，7-四氫-1H-茚-2-羧酸乙酯，m.p.75-76℃。與在實施例8中給出的操作程序類似，1.7g的該酯使用乙醇/THF/KOH/水來水解，在從己烷中重結晶之后，獲得了1.2g的呈白色晶體的4，4，7，7-四甲基-4，5，6，7-四氫-1H-茚-2-羧酸，m.p.179-180℃。將1.1g的該酸溶解在30ml的二氯甲烷中，以及在0℃下連續(xù)用溶解在30ml的二氯甲烷中的1g的4-氨基-苯甲酸乙酯，60mg的4-二甲氨基-吡啶和1.1g的1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺處理。在室溫下攪拌6小時之后，將反應混合物傾倒在冰/飽和氯化銨溶液中和用乙酸乙酯萃取。在干燥(Na2SO4)和蒸發(fā)有機溶劑之后，獲得了橙色、半結晶殘留物，再用醚稀釋，過濾，蒸發(fā)濾液和殘留物用中壓液相色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯＝3∶2)純化，在從己烷/乙酸乙酯中結晶之后，獲得了1.3g的呈米黃色晶體的4-[4，4，7，7-四甲基-4，5，6，7-四氫-1H-茚-2-羰基]-氨基]-苯甲酸乙酯，m.p.212-213℃。與在實施例8中給出的操作程序相似，使用在乙醇/水/THF中的10當量KOH在室溫下水解該酯，在從乙酸乙酯中重結晶之后，獲得了呈白色晶體的4-[4，4，7，7-四甲基-4，5，6，7-四氫-1H-茚-2-羰基]-氨基]-苯甲酸乙酯，m.p.272-274℃。實施例12RAR選擇性視黃醛對彈性蛋白酶誘發(fā)的肺氣腫的肺泡的修復的作用RAR選擇性激動劑根據(jù)它對鼠類中的彈性蛋白酶誘發(fā)的肺氣腫的鼠模型中肺泡修復的效果來進行評價(D.Massaro等.NatureMedicine(1997，3，675))。動物分成大約8只的治療組，通過單一滴注胰腺彈性蛋白酶(豬來源，Calbiochem)2U/克體重，在雌性SpragueDawley鼠中誘發(fā)肺炎和肺泡破壞。3周的損傷后，將全反式視黃酸或RAR激動劑溶解在二甲亞砜(20mg/ml)中并在-20℃貯存。通過在PBS中稀釋到2mg/ml的最終濃度來每天新制備新鮮的工作原料(workingstock)。通過腹膜注射或口服，動物用視黃醛每日給藥一次，從損傷后21天開始。對照組用彈性蛋白酶處理，21天后用Vehicle(DMSO/PBS)治療14天。在深度麻醉下驅(qū)血法治療的最后劑量之后24小時，動物死亡。通過以恒定速度(1ml/g體重/min)的氣管內(nèi)滴注，肺用10％中性緩沖福爾馬林膨脹。切除肺，在處理之前浸漬在定影劑中24小時。使用標準方法制備5um的石蠟切片。切片用蘇木精和曙紅(H％E)染色。進行計算機化形態(tài)測定分析(ComputerizedMorphometricanalysis)以測定平均肺泡大小和肺泡數(shù)目(表1)。表1i.p.腹膜內(nèi)p.o.口服前述發(fā)明已經(jīng)通過舉例說明和實施例得到詳細的描述，以便清楚和理解。本領域的普通技術人員將明白，可以在所附權利要求書的范圍內(nèi)做出一些變化和修改。因此，不用說，以上描述是例證性的，不是限制性的。本發(fā)明的范圍因此參考以下所附權利要求以及這些權利要求所賦予的等同物的整個范圍來決定。在本申請中引用的專利、專利申請和出版物因此全部以相同的程度以它們的全部內(nèi)容被引入供參考，就好像各個專利、專利申請或出版物被如此單獨表示。權利要求1.結構式I的RAR選擇性視黃醛激動劑以及結構式I的羧酸的藥學活性鹽其中虛線鍵或者存在并形成雙鍵，或者不存在；R1、R2、R3、R4彼此獨立是氫或烷基；對于n＝1，2或3，X是R8R9C＜；或者對于n＝1，X是氧；R8和R9彼此獨立是氫或烷基；R5是氫，烷基，烷氧基，烷氧基-烷基-，烷硫基，烷基-NR10-，烯基，烯氧基，炔基，芐基，環(huán)烷基-烷基，苯基-烷基，R10是氫或烷基；當虛線鍵存在時，m＝0；當虛線鍵不存在時，m＝1；A是下式的殘基a)或者其中Ar是苯基或雜芳環(huán)；R6是氫、鹵素、烷氧基或羥基；R7是氫或烷基；和Y是-COO-，-OCO-，-CONR10-，-NR10CO-，-CH＝CH-，-C≡C-，-COCH＝CH-，-CHOHCH＝CH-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2SO-，-CH2SO2-，-CH2NR10-，-OCH2-，-SCH2-，-SOCH2-，-SO2CH2-或者-NR10CH2-，條件是當Y是-OCO-，-NR10CO-，-OCH2-，-SCH2-，-SOCH2-，-SO2CH2-或者-NR10CH2-時，R5是氫，烷基，烷氧基-烷基-，烯基，炔基，芐基，環(huán)烷基-烷基或苯基-烷基。2.根據(jù)權利要求1的結構式I-1的化合物以及結構式I-1的羧酸的藥學活性鹽其中虛線鍵或者存在并形成雙鍵，或者不存在；R1、R2、R3、R4彼此獨立是氫或烷基；對于n＝1，2或3，X是R8R9C＜；或者對于n＝1，X是氧；R5是氫，烷基，烷氧基，烯基，烯氧基，炔基，芐基，環(huán)烷基-烷基或苯基-烷基；當虛線鍵存在時，m是0；或者當虛線鍵不存在時，m是1；Ar是苯基或者雜芳環(huán)；R6是氫、鹵素、烷氧基或羥基；R7是氫或烷基；R8和R9彼此獨立是氫或烷基；和Y是-COO-，-OCO-，-CONH-，-NHCO-，-CH＝CH-，-C≡C-，-COCH＝CH-，-CHOHCH＝CH-，-CH2O-，-CH2S-或-CH2NH-；條件是當Y是-OCO-或-NHCO-時，R5是氫，烷基，烯基，炔基，芐基，環(huán)烷基-烷基或苯基-烷基。3.根據(jù)權利要求2的以下結構式的化合物其中R1-R7，X，n，m和Ar如在權利要求2中所定義，X2是氧或-NH-。4.根據(jù)權利要求3的結構式IA的化合物，其中X2是氧，n是24，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯2，4，4，7，7-五甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯2-乙基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯2-芐基-4，4，7，7-四甲基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羧酸4-羧基-苯基酯5.根據(jù)權利要求3的結構式IA的化合物，其中Ar是吡啶6-[(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-羰基)-氨基]-煙酸。6.根據(jù)權利要求2的以下結構式的化合物其中R1-R7，X，n，m和Ar如在權利要求2中所定義。7.根據(jù)權利要求6的結構式IB的化合物，4-[2-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-乙烯基]-苯甲酸。8.根據(jù)權利要求2的以下結構式的化合物其中R1-R7，X，n，m和Ar如在權利要求2中所定義。9.根據(jù)權利要求8的結構式IC的化合物，4-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基乙炔基)-苯甲酸。10.根據(jù)權利要求1的結構式I-2的化合物以及結構式I-2的羧酸的藥學活性鹽，其中A是基團b)其中虛線鍵或者存在并形成雙鍵，或者不存在；R1、R2、R3、R4彼此獨立是氫或烷基；對于n＝1，2或3，X是R8R9C＜；或者對于n＝1，X是氧；R8和R9彼此獨立是氫或烷基；R5是氫，烷基，烷氧基，烯基，烯氧基，炔基，芐基，環(huán)烷基-烷基，苯基-烷基；當虛線鍵存在時，m是0；或者當虛線鍵不存在時，m是1；和R7是氫或烷基。11.根據(jù)權利要求10的化合物3-甲基-7-(4，4，7，7-四甲基-2-戊基-2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-2-基)-庚-2，4，6-三烯酸(trienoicacid)。12.權利要求1或11的化合物，其中R7是氫的結構式I的化合物的藥物學上可接受的鹽是從藥物學上可接受的堿如堿金屬鹽或銨鹽或取代的銨鹽形成的鹽。13.含有在權利要求1-12的任一項中所要求的一種或多種化合物和藥物學上可接受的賦型劑的藥物。14.根據(jù)權利要求13的藥物，其用于治療肺氣腫和肺部相關疾病。15在權利要求1-12的任一項中所要求的化合物用于治療肺氣腫和肺部相關疾病的用途或者用于制造用于治療這些疾病的藥物的用途。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的RAR選擇性視黃醛激動劑,其中各符號與說明書中的指定的一樣,涉及它們的藥物學上可接受的鹽,各異構體或外消旋或非外消旋混合物;涉及含有它們的藥物組合物,和涉及它們作為治療劑使用的方法。文檔編號A61K31/192GK1368946SQ00811256公開日2002年9月11日申請日期2000年7月25日優(yōu)先權日1999年8月2日發(fā)明者保拉·南妮特·貝略尼,米切爾·克勞斯,瓊－馬蕾·拉皮埃爾申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司