專利名稱：局部給藥用眼壓降低組合物的制作方法
專利說明局部給藥用眼壓降低組合物 本發(fā)明涉及具有優(yōu)良眼壓降低作用的、用于局部給藥的新型藥物組合物。已知過去通過局部投予血管緊張肽II拮抗藥來使眼壓降低(EP795326、EP 631780、WO 95/21609、WO 91/15206等)。特別是作為代表化合物，已知有例如下列化合物。 [發(fā)明的公開]本發(fā)明者們對血管緊張肽II拮抗藥的局部給藥用組合物的制備和藥理作用進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過向制劑中加入硼酸和乙二胺四乙酸，可以增強(qiáng)血管緊張肽II拮抗藥的眼壓降低作用，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及(1)含有血管緊張肽II拮抗藥、硼酸類和乙二胺四乙酸類的、用于局部給藥的眼壓降低組合物。
上述組合物中優(yōu)選(2)其中血管緊張肽II拮抗藥為具有下述通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的組合物 [式中R1表示具有下述結(jié)構(gòu)式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的基團(tuán) (3)其中R1為具有上述結(jié)構(gòu)式(Ia)、(Ib)或(Ic)的基團(tuán)的組合物；(4)其中具有通式(I)的化合物選自下述化合物的組合物4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸、2-乙氧基-1-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸；
(5)在上述基礎(chǔ)上還含有保存劑的組合物；以及(6)其中保存劑為對羥基苯甲酸酯的組合物。
此外，本發(fā)明的另一目的是提供一種使眼壓降低的方法，該方法包括將含有藥學(xué)上有效量的血管緊張肽II拮抗藥的上述(1)-(6)中任一項(xiàng)的組合物，投藥給溫血?jiǎng)游?優(yōu)選人)，特別是提供一種使由于青光眼(包括正常眼壓青光眼)或高眼壓病而上升的眼壓降低的方法。
在本發(fā)明中，“硼酸類”表示硼酸以及與硼酸同等的物質(zhì)。與硼酸同等的物質(zhì)是指通過溶解于水而產(chǎn)生硼酸離子的化合物，這類化合物的例子有硼酸酐(B2O3)、四硼酸(H2B4O7)、以及硼酸、硼酸酐和四硼酸的藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選硼酸、硼酸酐、硼砂和硼酸鈉十水合物。特別優(yōu)選硼酸。
上述硼酸類可以單獨(dú)使用一種，也可以將兩種或更多種結(jié)合使用。
“乙二胺四乙酸類”表示乙二胺四乙酸以及與乙二胺四乙酸同等的物質(zhì)。與乙二胺四乙酸同等的物質(zhì)表示通過溶解于水而產(chǎn)生乙二胺四乙酸離子的化合物，這類化合物的例子包括乙二胺四乙酸的藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的例子有乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉二水合物、乙二胺四乙酸三鈉三水合物、乙二胺四乙酸二鈉二水合物和乙二胺四乙酸四鈉四水合物。最優(yōu)選乙二胺四乙酸二鈉二水合物。
上述乙二胺四乙酸可以單獨(dú)使用一種，也可以將兩種或更多種結(jié)合使用。
“血管緊張肽II拮抗藥”優(yōu)選具有下述通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物 [式中R1表示具有下述結(jié)構(gòu)式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的基團(tuán) ]。
更優(yōu)選4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸、2-乙氧基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸、或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。
“藥學(xué)上可接受的鹽”表示使上述通式(I)的化合物、硼酸等、乙二胺四乙酸與堿反應(yīng)所形成的鹽。這類鹽的例子有鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽之類的堿土金屬鹽，鋁鹽、鐵鹽等金屬鹽；銨鹽之類的無機(jī)鹽、叔辛胺鹽、二芐胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽之類的有機(jī)鹽等胺鹽；以及甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽之類的氨基酸鹽。優(yōu)選堿金屬鹽，更優(yōu)選鈉鹽或鉀鹽。
將硼酸類、乙二胺四乙酸類、上述通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽放置在大氣中，或者由于再結(jié)晶，會(huì)出現(xiàn)吸收水分、結(jié)合吸附水，形成水合物的情況，這類水合物也包括在本發(fā)明中。
上述通式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物是指在化合物(I)具有羥基和/或羧基的情況下，通過對這些基團(tuán)進(jìn)行修飾而形成的衍生物。這類衍生物的例子有“基于羥基的酯”、“基于羥基的醚”、“基于羧基的酯”以及“基于羧基的酰胺”，是指各酯殘基、醚殘基或酰胺殘基為“普通保護(hù)基”或“可以在生物體內(nèi)通過水解之類的生物學(xué)方法開裂的保護(hù)基”。
“普通保護(hù)基”指能通過氫化、水解、電解、光解之類的化學(xué)方法開裂的基團(tuán)。
“基于羥基的酯”和“基于羥基的醚”中所述“普通保護(hù)基”的例子優(yōu)選“脂肪族?；?優(yōu)選碳原子數(shù)為1-6的低級脂肪族酰基)，如甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁酰基、異丁?；⑽祯；?pentanoyl)、新戊?；?、戊?；?valeryl)、異戊?；?、辛?；?、壬?；?、癸酰基、3-甲基壬酰基、8-甲基壬?；?-乙基辛?；?、3，7-二甲基辛?；?、十一烷?；?、十二烷酰基、十三烷?；?、十四烷酰基、十五烷?；?、十六烷?；?、1-甲基十五烷?；?4-甲基十五烷?；?、13，13-二甲基十四烷?；⑹咄轷；?、15-甲基十六烷酰基、十八烷?；?-甲基十七烷?；?、十九烷酰基、二十烷?；?、二十一烷?；惖逆溚轷；?，氯乙酰基、二氯乙?；⑷纫阴；?、三氟乙?；惖柠u代烷羰基，甲氧基乙酰基之類的低級烷氧基烷羰基，丙烯酰基、丙炔酰基、異丁烯?；?、巴豆?；惏投辊；?、(E)-2-甲基-2-丁烯?；惖牟伙柡屯轸驶?；“芳族?；?，例如苯甲?；?、α-萘甲?；?、β-萘甲?；惖姆剪驶?，2-溴苯甲?；?、4-氯苯甲酰基之類的鹵代芳羰基，2，4，6-三甲基苯甲酰基、4-甲苯?；惖牡图壨榛剪驶?，4-甲氧苯甲?；惖牡图壨檠趸剪驶?-硝基苯甲?；?、2-硝基苯甲酰基之類的硝基化芳羰基，2-(甲氧羰基)苯甲酰基之類的低級烷氧羰基化芳羰基，4-苯基苯甲?；惖姆蓟剪驶?；“烷氧羰基”，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、異丁氧羰基之類的低級烷氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基之類被鹵原子或三-低級烷基甲硅烷基取代的低級烷氧羰基等；“四氫吡喃基或四氫硫代吡喃基”，例如四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫硫代吡喃-2-基、4-甲氧基四氫硫代吡喃-4-基；“四氫呋喃基或四氫硫代呋喃基”，例如四氫呋喃-2-基、四氫硫代呋喃-2-基；“甲硅烷基”，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基之類的三-低級烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基、苯基二異丙基甲硅烷基之類被1-2個(gè)芳基取代的三-低級烷基甲硅烷基等；“烷氧基甲基”，例如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之類的低級烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基之類的低級烷氧基化低級烷氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基之類的鹵代低級烷氧基甲基等；“被取代的乙基”，例如1-乙氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基之類的低級烷氧基化乙基，2，2，2-三氯乙基之類的鹵代乙基等；“芳烷基”，例如芐基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之類被1-3個(gè)芳基取代的低級烷基，4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯代芐基、4-溴代芐基、4-氰基芐基之類被1-3個(gè)芳基取代的低級烷基等，其中所述芳基的芳環(huán)被低級烷基、低級烷氧基、硝基、鹵素、氰基所取代；“鏈烯基氧基羰基”，例如乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基；其中芳環(huán)可被1-2個(gè)低級烷氧基或硝基所取代的“芳烷基氧基羰基”，例如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基。
“基于羧基的酯”中所述“普通保護(hù)基”的例子優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基之類的“低級烷基”；乙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基之類的“低級鏈烯基”；乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基之類的“低級炔基”；三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2-二溴乙基之類的“鹵代低級烷基”；2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基、3-羥基丙基、3，4-二羥基丁基、4-羥基丁基之類的羥基“低級烷基”；乙酰基甲基之類的“低級脂肪族?；?“低級烷基”；上述“芳烷基”；上述“甲硅烷基”。
“可以在生物體內(nèi)通過水解之類的生物學(xué)方法開裂的保護(hù)基”是指在人體內(nèi)通過水解等生物學(xué)方法開裂，生成游離酸或其鹽的保護(hù)基。是否是這樣的衍生物，可以通過對大鼠、小鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行靜脈注射，之后檢測動(dòng)物的體液，根據(jù)是否能夠檢測出原來的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽來確定。
“基于羥基的酯”和“基于羥基的醚”中所述“可以在生物體內(nèi)通過水解之類的生物學(xué)方法開裂的保護(hù)基”的例子優(yōu)選“羰氧基烷基”；2-苯并[c]呋喃酮基、二甲基2-苯并[c]呋喃酮基、二甲氧基2-苯并[c]呋喃酮基之類的“2-苯并[c]呋喃酮基”；上述“低級脂肪族酰基”；上述“芳族酰基”；“琥珀酸的半酯鹽殘基”；“磷酸酯鹽殘基”；“氨基酸等的酯形成殘基”；氨基甲?；?；被1-2個(gè)低級烷基取代的氨基甲?；?；以及新戊酰氧基甲基氧基羰基之類的“1-(酰氧基)烷基氧基羰基”。所述羰氧基烷基的例子有1-(酰氧基)“低級烷基”，例如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、二甲基氨基乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-異戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-異戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基、1-新戊酰氧基己基之類的1-(“低級脂肪族?；毖趸?“低級烷基”，環(huán)戊基羰氧基甲基、環(huán)己基羰氧基甲基、1-環(huán)戊基羰氧基乙基、1-環(huán)己基羰氧基乙基、1-環(huán)戊基羰氧基丙基、1-環(huán)己基羰氧基丙基、1-環(huán)戊基羰氧基丁基、1-環(huán)己基羰氧基丁基之類的1-(“環(huán)烷基”羰氧基)“低級烷基”，苯甲酰氧基甲基之類的1-(“芳族?；毖趸?“低級烷基”等；(低級烷氧羰基氧基)烷基，例如甲氧羰基氧基甲基、乙氧羰基氧基甲基、丙氧羰基氧基甲基、異丙氧羰基氧基甲基、丁氧羰基氧基甲基、異丁氧羰基氧基甲基、戊氧羰基氧基甲基、己氧羰基氧基甲基、環(huán)己氧羰基氧基甲基、環(huán)己氧羰基氧基(環(huán)己基)甲基、1-(甲氧羰基氧基)乙基、1-(乙氧羰基氧基)乙基、1-(丙氧羰基氧基)乙基、1-(異丙氧羰基氧基)乙基、1-(丁氧羰基氧基)乙基、1-(異丁氧羰基氧基)乙基、1-(叔丁氧羰基氧基)乙基、1-(戊氧羰基氧基)乙基、1-(己氧羰基氧基)乙基、1-(環(huán)戊氧羰基氧基)乙基、1-(環(huán)戊氧羰基氧基)丙基、1-(環(huán)己氧羰基氧基)丙基、1-(環(huán)戊氧羰基氧基)丁基、1-(環(huán)己氧羰基氧基)丁基、1-(環(huán)己氧羰基氧基)乙基、1-(乙氧羰基氧基)丙基、1-(甲氧羰基氧基)丙基、1-(乙氧羰基氧基)丙基、1-(丙氧羰基氧基)丙基、1-(異丙氧羰基氧基)丙基、1-(丁氧羰基氧基)丙基、1-(異丁氧羰基氧基)丙基、1-(戊氧羰基氧基)丙基、1-(己氧羰基氧基)丙基、1-(甲氧羰基氧基)丁基、1-(乙氧羰基氧基)丁基、1-(丙氧羰基氧基)丁基、1-(異丙氧羰基氧基)丁基、1-(丁氧羰基氧基)丁基、1-(異丁氧羰基氧基)丁基、1-(甲氧羰基氧基)戊基、1-(乙氧羰基氧基)戊基、1-(甲氧羰基氧基)己基、1-(乙氧羰基氧基)己基；氧代二氧戊環(huán)基(オキソジオキソレニル)甲基，例如(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲基、(2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基、(5-丁基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲基。優(yōu)選“羰氧基烷基”。
另一方面，“基于羧基的酯”中所述“可以在生物體內(nèi)通過水解之類的生物學(xué)方法開裂的保護(hù)基”的例子優(yōu)選“烷氧基低級烷基”，例如甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1，1-二甲基-1-甲氧基乙基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之類的低級烷氧基低級烷基，2-甲氧基乙氧基甲基之類的低級烷氧基化低級烷氧基低級烷基，苯氧基甲基之類的“芳基”氧基“低級烷基”，2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基之類的鹵代低級烷氧基低級烷基等；“(低級烷氧基)羰基(低級烷基)”，例如甲氧基羰基甲基；“氰基低級烷基”，例如氰基甲基、2-氰基乙基；“(低級烷基)硫代甲基”，例如甲基硫代甲基、乙基硫代甲基；“(芳基)硫代甲基”，例如苯基硫代甲基、萘基硫代甲基；“可以被鹵素取代的(低級烷基)磺酰基(低級烷基)”，例如2-甲磺?；一?、2-三氟甲磺?；一?；“(芳基)磺?；?低級烷基)”，例如2-苯磺酰基乙基、2-甲苯磺?；一?；上述“1-(酰氧基)“低級烷基””；上述“2-苯并[c]呋喃酮基”；上述“低級烷基”；羧基甲基之類的“羧基烷基”；以及苯基丙氨酸之類的“氨基酸的酰胺形成殘基”。[發(fā)明的實(shí)施形態(tài)]本發(fā)明的局部投藥用眼壓降低組合物可以用血管緊張肽II拮抗藥、硼酸類和乙二胺四乙酸類，按照常規(guī)方法進(jìn)行制備，可以采用例如水性滴眼劑、水性懸浮滴眼劑、非水性滴眼劑和非水性懸浮滴眼劑之類的滴眼劑、凝膠、軟膏等適于對眼進(jìn)行局部給藥的形態(tài)。制備這樣的制劑時(shí)，可以向上述成分中加入藥學(xué)上可接受的載體。只要是通?？捎糜谥苽溲塾弥苿┑妮d體，則對所用的載體沒有特別限制，其例子例如有惰性稀釋劑、保存劑、等張劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、增稠劑、表面活性劑、軟膏基劑等。
惰性稀釋劑的例子有水、林格溶液、等張氯化鈉溶液等水性溶劑；蓖麻油、橄欖油、芝麻油、大豆油、液體石蠟、丙二醇、β-辛基十二烷醇等油性溶劑等。
保存劑的例子有對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯之類的對羥基苯甲酸酯類、苯扎氯銨、雙氯苯雙胍己烷、芐索氯銨、苯甲醇、山梨酸及其鹽、硫柳汞、氯丁醇。優(yōu)選使用對羥基苯甲酸酯類、苯扎氯銨、芐索氯銨。
而且，由于將對羥基苯甲酸酯類與硼酸類和乙二胺四乙酸類結(jié)合使用可以獲得優(yōu)異的防腐作用，因而從這一點(diǎn)出發(fā)，對羥基苯甲酸酯類最為適用。
等張劑的例子有例如氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇等。
緩沖劑的例子有磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等。
pH調(diào)節(jié)劑的例子有鹽酸、醋酸、氫氧化鈉。
軟膏基劑的例子有凡士林、プラスチベ一ス、液體石蠟等。
增稠劑的例子有甲基纖維素、carmelose及其鹽、羥乙基纖維素、藻酸鈉、羧基乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯酮。
表面活性劑的例子有聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨醇酯。
當(dāng)制備凝膠時(shí)，可以使用例如羧基乙烯基聚合物、甲基纖維素、藻酸鈉、羥丙基纖維素、馬來酸酐亞乙酯聚合物等。
本發(fā)明局部投藥用組合物的配方可以含有血管緊張肽II拮抗藥，其濃度下限值為0.001％(優(yōu)選0.01％)，濃度上限值為10％(優(yōu)選5％)。
本發(fā)明組合物的投藥量根據(jù)癥狀等不同而不同，例如當(dāng)本發(fā)明組合物作為滴眼劑使用時(shí)，可以1次1至數(shù)滴，優(yōu)選1-2滴(1滴的量約為50μL)，1日約1-6次進(jìn)行投藥。
本發(fā)明的組合物可以投藥給溫血?jiǎng)游?。?yōu)選投藥給人。以下舉出實(shí)施例和測試?yán)?，對本發(fā)明作更具體的詳細(xì)描述，但是本發(fā)明并不限于此。[實(shí)施例][實(shí)施例1]滴眼劑將6.6mg對羥基苯甲酸甲酯和3.6mg對羥基苯甲酸丙酯加溫溶解在14ml注射用水中，冷卻至室溫，然后加入0.2g硼酸和1mg乙二胺四乙酸二鈉二水合物，并使其溶解。
向該溶液中加入0.1g 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(以下稱為“化合物A”)和61mg氯化鈉，加入大約0.4ml 1mol/L的氫氧化鈉水溶液，攪拌溶解。用氫氧化鈉水溶液(濃度1mol/L)將pH調(diào)節(jié)至7.0，之后加入注射用水，將總量調(diào)整至20ml。
通過用MILLIPORE公司生產(chǎn)的膜濾器[親水性Durapore(材質(zhì)親水性聚偏二氟乙烯)]、0.22μm(以下稱為“GV”)對上述溶液進(jìn)行滅菌過濾，制備滴眼劑。 [實(shí)施例2]滴眼劑除了用2-乙氧基-1-[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(以下稱為“化合物B”)代替化合物A之外，與實(shí)施例1一樣進(jìn)行操作，制備下述配方的滴眼劑。
配方(mg/mL)化合物B 20對羥基苯甲酸甲酯 0.33對羥基苯甲酸丙酯 0.18硼酸 10EDTA·2Na0.05(“EDTA·2Na”表示乙二胺四乙酸二鈉·二水合物。除上述物質(zhì)外，為了將pH調(diào)節(jié)至7.0，使用了適量的氫氧化鈉和鹽酸。)[實(shí)施例3]除了用N-戊?；?N-[(2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基)甲基]-纈氨酸(以下稱為“化合物C”)代替化合物A之外，與實(shí)施例1一樣進(jìn)行操作，制備下述配方的滴眼劑。 配方(mg/mL)化合物C 39.1對羥基苯甲酸甲酯 0.33對羥基苯甲酸丙酯 0.18硼酸 10EDTA·2Na0.05氯化鈉 2.80
(“EDTA·2Na”表示乙二胺四乙酸二鈉·二水合物。除上述物質(zhì)外，為了將pH調(diào)節(jié)至7.0，使用了適量的氫氧化鈉和鹽酸。)[對照例]為了對本發(fā)明的局部投藥用組合物進(jìn)行評價(jià)，制備下述組合物，在后述的測試?yán)袑⑵渑c上述實(shí)施例的組合物進(jìn)行了比較。[對照例1]將6.6mg對羥基苯甲酸甲酯和3.6mg對羥基苯甲酸丙酯加溫溶解在14ml注射用水中。
向該溶液中加入0.1g化合物A和166.2mg氯化鈉，加入大約0.4ml 1mol/L的氫氧化鈉水溶液，攪拌溶解。用氫氧化鈉水溶液(濃度1mol/L)將pH調(diào)節(jié)至7.0，之后加入注射用水，將總量調(diào)整至20ml。
通過用GV對上述溶液進(jìn)行滅菌過濾，制備滴眼劑。[對照例2]將6.6mg對羥基苯甲酸甲酯和3.6mg對羥基苯甲酸丙酯加溫溶解在14ml注射用水中，冷卻至室溫，然后加入1mg乙二胺四乙酸二鈉二水合物，并使其溶解。
向該溶液中加入0.1g化合物A和166.2mg氯化鈉，加入大約0.4ml 1mol/L的氫氧化鈉水溶液，攪拌溶解。用氫氧化鈉水溶液(濃度1mol/L)將pH調(diào)節(jié)至7.0，之后加入注射用水，將總量調(diào)整至20ml。
通過用GV對上述溶液進(jìn)行滅菌過濾，制備滴眼劑。[對照例3]將6.6mg對羥基苯甲酸甲酯和3.6mg對羥基苯甲酸丙酯加溫溶解在14ml注射用水中，冷卻至室溫，然后加入0.2g硼酸，并使其溶解。
向該溶液中加入0.1g化合物A和61mg氯化鈉，加入大約0.4ml1mol/L的氫氧化鈉水溶液，攪拌溶解。用氫氧化鈉水溶液(濃度1mol/L)將pH調(diào)節(jié)至7.0，之后加入注射用水，將總量調(diào)整至20ml。
通過用GV對上述溶液進(jìn)行滅菌過濾，制備滴眼劑。[對照例4]用化合物B代替化合物A，與對照例1至對照例3一樣，制備下述配方a、配方b和配方c的滴眼劑。配方(mg/mL)
(“EDTA·2Na”表示乙二胺四乙酸二鈉·二水合物。除上述物質(zhì)外，為了將pH調(diào)節(jié)至7.0，使用了適量的氫氧化鈉和鹽酸。)[測試?yán)齗以下舉出測試?yán)唧w顯示本發(fā)明的效果。[測試?yán)?]眼壓降低測試用體重2-3kg的新西蘭白種兔，按照栗原等的方法(眼藥理學(xué)，第62-64頁，第4卷，1990年)，制作眼壓上升模型，研究被測組合物的眼壓降低作用。即，用尿烷將兔全身麻醉后，用眼壓計(jì)(AlconApplanation Pneumatonography)測定眼壓。
用局部麻醉劑對兔子的眼進(jìn)行滴眼后，通過30號注射器，將0.1ml的5％氯化鈉注入玻璃體中。注射30分鐘后，確認(rèn)眼壓上升，用50μl被測組合物滴眼(對照組則用生理鹽水滴眼)。
滴眼后，每30分鐘測定一次眼壓。從用被測組合物滴眼的組和對照組的眼壓測定值算出眼壓降低幅度(mmHg)。
結(jié)果顯示在表1-1和表1-2中(而且，本試驗(yàn)中所用各組合物的配方分別如表2-1和表2-2所示)。
表1-1.眼壓降低作用
表1-2.眼壓降低作用
表2-1.各組合物的配方(mg/mL)
表2-2各組合物的配方(mg/mL)
(上表中，“MP”表示對羥基苯甲酸甲酯，“PP”表示對羥基苯甲酸丙酯，“EDTA·2Na”表示乙二胺四乙酸二鈉·二水合物。此外，為了將pH調(diào)節(jié)至7.0，使用了適量的氫氧化鈉和鹽酸。)從組合物2-4以及組合物6-8的結(jié)果可知，當(dāng)硼酸或乙二胺四乙酸單獨(dú)與血管緊張肽II拮抗藥結(jié)合使用時(shí)，眼壓降低幅度基本上不受影響。
與之相對，與組合物2-4相比，含有硼酸和乙二胺四乙酸的組合物1顯示出顯著的眼壓降低作用；同樣，與組合物6-8相比，組合物5顯示出顯著的眼壓降低作用。即，從表1-1和表1-2可知，通過與硼酸和乙二胺四乙酸的結(jié)合使用，顯著增強(qiáng)了血管緊張肽II拮抗藥的眼壓降低作用。本發(fā)明的局部給藥用眼壓降低組合物具有優(yōu)良的眼壓降低作用，而且副作用小，因而可以有效降低由于青光眼(包括正常眼壓青光眼)和高眼壓病等而上升的眼壓。
權(quán)利要求
1.一種用于局部投藥的眼壓降低組合物，該組合物含有血管緊張肽II拮抗藥、硼酸類和乙二胺四乙酸類。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述血管緊張肽II拮抗藥為具有下述通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物 [式中R1表示具有下述結(jié)構(gòu)式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If) 的基團(tuán)]。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述R1為具有結(jié)構(gòu)式(Ia)、(Ib)或(Ic)的基團(tuán)。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中所述具有通式(I)的化合物選自下述化合物4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸、2-乙氧基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基-1H-苯并咪唑-7-羧酸。
5.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合物，所述組合物還含有保存劑。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述保存劑為對羥基苯甲酸酯類物質(zhì)。
7.一種使眼壓降低的方法，該方法包括將含有藥學(xué)上有效量的血管緊張肽II拮抗藥的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，投藥給溫血?jiǎng)游铩?br> 8.一種使眼壓降低的方法，該方法包括將含有藥學(xué)上有效量的血管緊張肽II拮抗藥的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，投藥給人。
9.一種使由于青光眼或高眼壓病而上升的眼壓降低的方法，該方法包括將含有藥學(xué)上有效量的血管緊張肽II拮抗藥的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，投藥給溫血?jiǎng)游铩?br> 10.一種使由于青光眼或高眼壓病而上升的眼壓降低的方法，該方法包括將含有藥學(xué)上有效量的血管緊張肽II拮抗藥的權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，投藥給人。
全文摘要
一種用于局部投藥、具有優(yōu)良的眼壓降低作用的組合物,它含有血管緊張肽II拮抗藥、硼酸類和乙二胺四乙酸類。
文檔編號A61K47/02GK1368889SQ00811351
公開日2002年9月11日 申請日期2000年6月9日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月11日
發(fā)明者橫山富久, 鹽苅隆 申請人:三共株式會(huì)社