專利名稱：作為IL－1β和TNF－α的抑制劑的氨基二苯酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類迄今未知的顯示抗炎效果的化合物，涉及含這些化合物的藥物制劑，涉及這樣的制劑的單元?jiǎng)┝?，并且涉及它們?cè)谥委熀皖A(yù)防下列疾病方面的應(yīng)用哮喘，變態(tài)反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊椎關(guān)節(jié)炎)，痛風(fēng)，動(dòng)脈粥樣硬化，慢性炎性腸病(局限性回腸炎)，增生性和炎性皮膚障礙(例如牛皮癬和特應(yīng)性皮炎)，眼色素層炎，敗血癥性休克，艾滋病和痤瘡。
本發(fā)明的目的是提供進(jìn)一步的藥理活性氨基二苯酮衍生物和相關(guān)化合物。
用通式I的新型氨基二苯酮衍生物實(shí)現(xiàn)了該目的，發(fā)現(xiàn)氨基二苯酮衍生物是體外分泌的白細(xì)胞介素1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的有效抑制劑，使它們有可能適用于治療炎性疾病，其中，在病理中涉及細(xì)胞因子[或者更具體地說，是白細(xì)胞介素1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)]的分泌和調(diào)節(jié)。細(xì)胞因子的抑制和下調(diào)可能是由于MAP激酶的抑制的緣故。
更優(yōu)選的是式I的化合物，其中，R1表示一個(gè)或多個(gè)選自下組的相同或不同的取代基氟，氯，溴，羥基，甲基或甲氧基；優(yōu)選的是，R1是甲基，最優(yōu)選是2-甲基；R2表示一個(gè)或多個(gè)選自下組的相同或不同的取代基氫，氟，氯，溴，羥基，甲基或甲氧基；優(yōu)選的是，R2是Cl，最優(yōu)選是2-Cl；優(yōu)選的是，R3表示氫，甲基，甲氧基，氟，氯或溴；R4表示氫；Y表示(C1～C6)烷基，(C3～C7)環(huán)烷基，或者苯基；它們的任一個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下組的相同或不同的取代基取代氟，氯，溴，羥基，氨基，疊氮基，(C1～C3)烷基，(C1～C2)烷氧羰基，氰基，-COOH，-CONH2，和CON(CH3)2。最優(yōu)選的是，Y表示甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，環(huán)己基，己基，6-氯己基，-(CH2)2COOCH2CH3，(CH2)2COOH，甲苯基，或者苯基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是通式I的化合物，其中，R1、R2和R3表示一個(gè)取代基。R1和R2優(yōu)選處于鄰位。
本發(fā)明的具體化合物包括1-環(huán)己基-3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物101)，1-乙基-3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物102)，1-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]-3-苯基脲(化合物103)，1-丁基-3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物104)，1-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]-3-(4-甲基苯基磺酰基)脲(化合物105)，1-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]-3-(苯基磺?；?脲(化合物106)，1-叔丁基-3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物107)，1-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]-3-異丙基脲(化合物108)，1-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]-3-丙基脲(化合物109)，1-甲基-3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物110)，3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲基)丙酸乙酯(化合物11 1)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物112)，3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲基)丙酸(化合物113)，1-乙基-3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]-5-氟苯基]脲(化合物114)，1-乙基-3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-N-甲基苯基氨基]-5-氟苯基]脲(化合物115)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-正丁基-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物116)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，5-二甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物117)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氯-4-(3-氯-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物118)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-乙氧基-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物119)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-乙氧基-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物120)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物121)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，3-二甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物122)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氟-4-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物123)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，4，5-三甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物124)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物125)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氟-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物126)，及其藥物上可接受的鹽，水合物或其溶劑化物。
用于本說明書中時(shí)，除非給定的相反含義，下列術(shù)語具有所示含義“烷基”表示通過從任意碳原子除去一個(gè)氫原子而得自烷烴的任何一價(jià)基，包括如下小類正烷基(n-烷基)，分別是伯、仲和叔烷基，具有給定的碳原子數(shù)，包括例如，(C1～C3)烷基，(C1～C4)烷基，(C5)烷基，(C5～C15)烷基，(C6～C10)烷基，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基和叔丁基。烷烴表示具有通式C2H2n+2的無環(huán)支鏈烴或非支鏈烴，所以，完全由氫原子和飽和碳原子構(gòu)成。
“烯基”表示具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵(合適的話是E或Z立體化學(xué)構(gòu)型)、并且具有給定的碳原子數(shù)的直鏈或支鏈無環(huán)烴。該術(shù)語包括例如，(C2～C15)烯基，優(yōu)選是(C2～C15)鏈烯基；(C2～C3)烯基，優(yōu)選是(C2～C3)鏈烯基；乙烯基；烯丙基；1-丁烯基；2-丁烯基；以及2-甲基-2-丙烯基。只具有一個(gè)碳-碳雙鍵的烯基(本文稱為“鏈烯基”)是優(yōu)選的。
“烷氧基”概括地表示式-OR的基(其中，R是上文定義的烷基)，例如，(C1～C3)烷氧基，(C1～C2)烷氧基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基等。
“(C1～C3)烷硫基”概括地表示式-SR的基(其中，R是上文定義的烷基)，包括甲硫基，乙硫基，正丙基硫基和2-丙基硫基。
“(C1～C6)烷基氨基”概括地表示式-NHR或-NR2的基(其中，R是上文定義的具有1～6個(gè)碳原子的烷基)，包括例如，甲氨基，二甲氨基，二正丙基氨基和正丁基(乙基)氨基。
“(C1～C3)烷氧羰基”概括地表示式-COOR的基(其中，R是上文定義的烷基)，包括例如，甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基和異丙氧羰基。
“(C3～C10)單環(huán)烴基”包括飽和環(huán)烷烴和不飽和環(huán)烯烴(例如，具有一個(gè)橋環(huán)雙鍵并且具有3～10個(gè)碳原子的環(huán)烯烴)，包括例如，(C3～C8)環(huán)烷基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)辛基，(C3～C10)環(huán)烯基，以及(C3～C8)環(huán)烯基。具體實(shí)例有環(huán)丙-2-烯基，環(huán)丁-2-烯基，環(huán)戊-2-烯基，環(huán)己-3-烯基和環(huán)壬-4-烯基。
“氨基”表示基-NH2。
“甲氨?！北硎净?CONH2、-CONHR和-CONRR′中的任一個(gè)，其中，R和R′表示上文定義的烷基。
“羧基”表示式-COOH的基。
“鹵素”表示氟、氯、溴和碘中的相同或不同原子，氟、氯和溴是優(yōu)選的。
R1和R2中的苯基可以任選被下列基取代例如，羥基，氨基，硝基，氰基，鹵素(優(yōu)選是氟、氯或溴)，甲基或甲氧基。
可應(yīng)用呈它們的鹽形式的化合物，它們是用下列藥物上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的，例如鹽酸，氫溴酸和氫碘酸，磷酸，硫酸，硝酸，對(duì)-甲苯磺酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，檸檬酸，酒石酸，琥珀酸，苯甲酸，馬來酸，應(yīng)將這些實(shí)例看作本發(fā)明的非限制性實(shí)例。藥理方法為了研究本發(fā)明的化合物的體外效果，應(yīng)用下列方法測定了對(duì)IL-1β和TNF-α分泌的抑制作用測定了在脂多糖(LPS)刺激的外周血單核細(xì)胞培養(yǎng)基中的細(xì)胞因子生產(chǎn)。通過Lymphoprep(Nycomed，Norway)分級(jí)從人外周血液分離了單核細(xì)胞，以5×105個(gè)細(xì)胞/ml的濃度懸浮于含胎牛血清(FCS，2％)的RPMI1640(生長培養(yǎng)基)中。以1ml等分樣將細(xì)胞置于24孔組織培養(yǎng)板中保溫。將試驗(yàn)化合物溶于二甲亞砜(DMSO，10mM)，用培養(yǎng)基稀釋。將化合物加到細(xì)胞中達(dá)30分鐘，然后添加LPS(1mg/ml最終濃度)。將培養(yǎng)板保溫18小時(shí)，接著通過酶聯(lián)免疫吸附測定法測定了培養(yǎng)基中IL-1β和TNF-α的濃度。計(jì)算了化合物的半抑制濃度(IC50)。結(jié)果如下表1中所示。
本發(fā)明的化合物還在抑制PMN(多形核)超氧化物分泌的能力方面表現(xiàn)相似的活性，這也是可能適用的抗炎藥物的象征。應(yīng)用如下方法測試了所述化合物。通過葡聚糖沉降、Lymphoprep分級(jí)和污染的紅細(xì)胞的低滲溶解從人血分離了人多形核(PMN)粒細(xì)胞。作為高鐵細(xì)胞色素C的超氧化物歧化酶抑制性減少測定了超氧化物陰離子產(chǎn)生[Madhu，S.B.等，炎癥(Inflammation)，16，241，(1992)]。將細(xì)胞懸浮于Hank氏平衡鹽溶液中，在37℃下與試驗(yàn)化合物保溫10分鐘。這樣敏化細(xì)胞添加TNF-α(3ng/ml最終濃度)達(dá)10分鐘，然后添加高鐵細(xì)胞色素C(最終濃度為750μg/ml)、牛血清白蛋白(BSA，最終濃度為1mg/ml)和甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(fMLP，最終濃度為10-7M)達(dá)3分鐘。將細(xì)胞在冰上冷凍，向下旋轉(zhuǎn)。用分光光度計(jì)測定不合細(xì)胞的上清液的光密度。計(jì)算了化合物的半抑制濃度(IC50)。結(jié)果如下表1中所示。
參比a)4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯酮，PCT/DK98/00008中公開的化合物106。參比b)PCT/DK98/00008中通式I的1-乙基-3-[2-(4-苯甲酰-苯基氨基)苯基]脲這些結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物能抑制IL-1β、TNF-α和PMN-超氧化物的生產(chǎn)，并且說明了藥理活性比得上參比化合物，于是使它們可能適用于治療炎性疾病。
為了在體內(nèi)研究本發(fā)明的化合物，可應(yīng)用12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)誘導(dǎo)的鼠慢性皮膚炎癥模型[De Young，L.M.等，藥劑與作用，26，335～341(1989)；Carlson，R.P.等，藥劑與作用，17，197～204(1985)；Alford，J.G.等，藥劑與作用，37，(1992)；Stanley，P.L.等，皮膚藥理學(xué)，4，262～271(1991)]，參照并入本文作參考的PCT/DK98/00008中方法的描述。這些結(jié)果說明了，本發(fā)明的化合物具有比得上已知參比化合物的相同效應(yīng)，例如，氫化可的松具有它為人所知的副作用，而本發(fā)明的化合物是良好耐受的和無毒的。這類化合物中的一些顯示很低的吸收性，于是使它們特別適用于治療各種皮膚病。通常，通過例如經(jīng)口、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、局部或經(jīng)皮途徑施用它們。制備方法本發(fā)明的化合物可按有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的一些方法制備。可應(yīng)用下文概述的方法，以及合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域已知的方法，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得的它們的變化形式來合成本發(fā)明的化合物。優(yōu)選的方法包括但不限于下文描述的那些。式I的新型化合物可應(yīng)用本節(jié)描述的反應(yīng)和技術(shù)來制備。反應(yīng)都是在適合應(yīng)用的試劑和物質(zhì)并且適合進(jìn)行的轉(zhuǎn)化的溶劑中進(jìn)行的。另外，在下述合成方法中，應(yīng)懂得，全部提出的反應(yīng)條件(包括溶劑的選擇、反應(yīng)氣氛、反應(yīng)溫度、試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間和后處理操作)都被選定為適合該反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)容易識(shí)別它們。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)懂得，離析物分子的不同部位存在的官能度必須與提出的試劑和反應(yīng)相適應(yīng)。并非屬于給定那一類的全部式I化合物都可能適應(yīng)某些描述的方法中所需的一些反應(yīng)條件。這類對(duì)適應(yīng)反應(yīng)條件的取代基的限制將是本領(lǐng)域技術(shù)人員容易懂得的，而且可應(yīng)用備選的方法。
本發(fā)明的化合物可通過包括如下步驟的方法制備，即，將式II的胺與式III的異氰酸酯或式IV的適當(dāng)活化衍生物[例如，氨基甲酰氯和氨基甲酸酯(苯氧基、4-硝基苯氧基和2，4，5-三氯苯氧基)]或式IV其它適當(dāng)?shù)幕罨苌锱己?，如示?br>
圖1中所示，其中，R1、R2、R3、R4、Q、X和Y同通式I中的定義，不同的是，在上述偶合反應(yīng)中具有潛在反應(yīng)性的任何取代基或官能團(tuán)自身可在偶合反應(yīng)進(jìn)行之前被保護(hù)，隨后被去保護(hù)。 并且，R1、R2、R3、R4、X、Q和Y具有上述含義。示意圖1本發(fā)明通式II的化合物(X＝O)可通過有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的數(shù)種方法制備。一個(gè)適用的反應(yīng)順序如示意圖2中所示，該關(guān)鍵方法包括，將式VII的胺與式VIII的氟化物、氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲基磺酸酯偶合，如示意圖2中所示，其中，R1、R2、R3和R4同通式I中的定義，從而給出通式VI的偶合產(chǎn)物，不同的是，在偶合反應(yīng)中具有潛在反應(yīng)性的任何取代基或官能團(tuán)自身可在偶合反應(yīng)進(jìn)行之前被保護(hù)，隨后被去保護(hù)。然后，可通過用標(biāo)準(zhǔn)還原劑處理而將所述化合物VI還原成通式II的相應(yīng)胺。這樣的還原劑實(shí)例包括但不限于氯化亞錫二水合物；氫，甲酸銨，或者水合肼和催化量的披鈀碳。 LBr，I，OSO2CF3，或者F和ClYCl，Br，I，OSO2CF3，OSO2CH3，或者OTsFGI官能團(tuán)轉(zhuǎn)化并且，R1、R2、R3和R4具有上述含義。示意圖2上述偶合反應(yīng)是應(yīng)用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的關(guān)于二苯胺的形成的任意方法進(jìn)行的。優(yōu)選的方法是親核芳族取代法，它包括，在合適的溶劑中，在堿的存在下將胺與芳基氟或芳基氯偶合。已證實(shí)，尤其叔丁醇鉀(KOt-Bu)、叔丁醇鈉(NaOt-Bu)、氫化鈉(NaH)和氫化鉀(KH)是該方法中最好的堿，不過，也可用其它堿。
上述反應(yīng)通常在室溫(20～25℃)下和惰性氣氛(例如氬或氮)中，在偶極非質(zhì)子溶劑(例如，二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))中進(jìn)行。
上述偶合反應(yīng)也可通過鈀催化的胺化法來進(jìn)行，該方法包括，在堿、合適的Pd源和合適的膦配體存在下，在惰性溶劑中將胺與芳基鹵化物(碘化物、溴化物、三氟甲基磺酸酯，或者在某些情況下氯化物)偶合。
對(duì)反應(yīng)中應(yīng)用的鈀化合物沒有特別限制，具體實(shí)例有乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)、四(三苯膦)鈀(O)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)。優(yōu)選的配體包括但不限于外消旋的或非外消旋的2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(下文被稱為BINAP)、三-鄰-甲苯基膦、三-叔丁基膦、1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵、二[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)、2-二環(huán)己基-膦酰-2′-二甲氨基聯(lián)苯、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯和9，9-二甲基-4，6-二(二苯基膦基)夾氧蒽(Xantphos)。上述方法中使用的鈀和配體的量相對(duì)于使用的芳族鹵化物(或三氟甲基磺酸酯)的量在0.1～10mol％范圍內(nèi)。已證實(shí)，尤其叔丁醇鈉(NaOt-Bu)和碳酸銫(Cs2CO3)是該方法中最好的堿，不過，也可用其它堿。上述反應(yīng)通常在高溫(80～120℃)下和惰性氣氛(例如氬或氮)中，在惰性溶劑(例如，1，4-二噁烷、甲苯、苯和四氫呋喃)中進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物(其中，R4不是氫)可通過這種方法制備，即，將式VI的胺(R4＝H)與烷基化劑偶合，如示意圖2中所示，其中，R1、R2、R3和R4同通式I中的定義，不同的是，在偶合反應(yīng)中具有潛在反應(yīng)性的任何取代基或官能團(tuán)自身可在偶合反應(yīng)進(jìn)行之前被保護(hù)，隨后被去保護(hù)。
烷基化劑包括但不限于碘化物(Y＝I)、溴化物(Y＝Br)、氯化物(Y＝Cl)和磺酸酯(Y＝OSO2R′，其中，R′表示甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)。
本發(fā)明的化合物可在特定的情況下通過簡單的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換(FGI)(有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的一種標(biāo)準(zhǔn)方法)來制備，其中，在一步或多步合成步驟中將通式I的化合物(或本文描述的任何其它中間體)中的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為不同的官能團(tuán)，導(dǎo)致通式I的新型化合物。這樣的方法實(shí)例有但不限于在堿性條件下酯的水解而給出酸；通過用例如三溴化硼(BBr3)處理將甲基醚去保護(hù)而給出酚；以及烯烴的催化氫化而給出飽和烴。
本發(fā)明的化合物[其中，C＝X表示-(CS)-]可從本發(fā)明的化合物[其中，C＝X表示-(CO)-](或本文描述的其它中間體)，通過應(yīng)用合適的硫代羰基化試劑[例如五硫化二磷(P4S10)、Lawesson氏試劑(2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-dithiaphosphetane-2，4-二硫化物)]等的方法來制備。 halBr、I并且R1和R2具有前述含義示意圖3本發(fā)明通式VII的化合物可通過有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的數(shù)種方法制備。一個(gè)適用的反應(yīng)順序如示意圖3中所示，關(guān)鍵步驟包括，將通式X的溴化物(或碘化物)與通式XI的?；扰己?，給出通式IX的二苯酮。然后可通過用標(biāo)準(zhǔn)還原劑處理而將化合物IX還原成相應(yīng)的通式VII的胺。這樣的還原劑實(shí)例包括但不限于氯化亞錫二水合物；氫，甲酸銨，或者水合肼和催化量的披鈀碳。上述偶合反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，即，通過將溴化物(X)轉(zhuǎn)化為活性有機(jī)金屬中間體，例如，通過用丁基鋰處理而給出鋰衍生物或者通過用鎂處理而給出鎂衍生物。然后，通過至例如鋅的金屬轉(zhuǎn)移作用(通過用ZnCl2、ZnCl2、或ZnI2處理)調(diào)節(jié)所述中間體的反應(yīng)性。再將此有機(jī)鋅化合物與通式XI的?；仍诖呋康拟Z(O)絡(luò)合物影響下偶合。這樣的催化劑實(shí)例包括但不具體限于四(三苯膦)鈀(O)、四(三苯胂)鈀(O)、二氯二(三苯膦)鈀(II)或芐基氯二(三苯膦)鈀(II)。
可能更有利的是，在某些情況下改變上述方法的順序。不能認(rèn)為所述反應(yīng)順序是制備通式I的本發(fā)明化合物的限制性順序，對(duì)所述反應(yīng)順序的更改是有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員已知的明顯選擇。
本發(fā)明的化合物旨在用于適用于治療前述疾病的藥物組合物中。
治療效果所需式I的化合物(下文被稱為活性組分)的量當(dāng)然將隨具體化合物、施藥途徑和受治療的哺乳動(dòng)物而變。用于系統(tǒng)治療的式I化合物的合適劑量是0.1～200mg/kg體重，最優(yōu)選的劑量是0.2～50mg/kg哺乳動(dòng)物體重，每天施藥一次或多次。
雖然可以作為原始化學(xué)品而單獨(dú)施用活性組分，但優(yōu)選以藥物制劑提供它。合適的活性組分占制劑的0.1wt％～100wt％。
合適的制劑單元?jiǎng)┝亢?.07mg～1g活性組分。就局部施藥來說，活性組分優(yōu)選占制劑的1wt％～20wt％，但活性組分可占多達(dá)50％w/w。適合經(jīng)鼻或頰施藥的制劑可包含0.1wt％～20wt％(例如約2％w/w)的活性組分。
術(shù)語“單元?jiǎng)┝俊北硎疽粋€(gè)單元的(即，單一的)劑量，它能被對(duì)患者施用，并且它容易被加工和包裝，余下作為物理和化學(xué)上穩(wěn)定的單元?jiǎng)┝?，它包含照原樣的活性物質(zhì)或者它與固態(tài)或液態(tài)藥物稀釋劑或載體的混合物。
供獸醫(yī)療和人醫(yī)療使用的本發(fā)明的制劑包含與藥物上可接受的載體組合的活性組分和任選其它的治療組分。所述載體在與制劑的其它組分相容的意義上必須是“可接受的”而且不毒害它的接受者。
制劑包括呈適合下列方式施藥的那些經(jīng)口，經(jīng)眼，經(jīng)直腸，腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))，經(jīng)皮，關(guān)節(jié)內(nèi)，局部，經(jīng)鼻或經(jīng)頰。
可就便呈單元?jiǎng)┬吞峁┧鲋苿?，并且可通過制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備。所有方法都包括將活性組分與構(gòu)成一種或多種輔助組分的載體組合的步驟。通常，是這樣制備制劑的，即，將活性組分與液態(tài)載體或細(xì)分散的固態(tài)載體或者這二者均勻地、緊密地拌和，然后(如果需要的話)，將產(chǎn)品加工成所需的制劑。
適合經(jīng)口施藥的本發(fā)明制劑可呈膠囊、囊劑、片劑或錠劑的離散單元形式，每單元包含預(yù)定量的活性組分；呈粉末或顆粒的形式；呈水性液體或非水液體中的溶液或懸浮液的形式；或者呈水包油乳液或油包水乳液的形式?；钚越M分還可呈大丸劑、藥糖劑或糊劑的形式。
經(jīng)直腸施藥的制劑可呈栓劑形式，其中摻合了活性組分和載體(例如可可脂)，或者呈灌腸劑的形式。適合腸胃外施藥的制劑就便包含活性組分的無菌油性或水性制品，它優(yōu)選與接受者的血液是等滲的。
適合關(guān)節(jié)內(nèi)施藥的制劑就可呈活性組分(它可呈微晶形式)的無菌水性制品形式，例如，呈水性微晶懸浮液的形式。還可應(yīng)用脂質(zhì)體制劑或生物可降解的聚合物體系來為關(guān)節(jié)內(nèi)和眼內(nèi)施藥提供活性組分。
適合局部施藥(包括眼治療)的制劑包括液態(tài)或半液態(tài)制品，例如，搽劑，洗劑，凝膠，涂敷劑(applicants)，水包油乳液或油包水乳液，例如，乳膏，軟膏或糊劑；或者溶液或懸浮液(例如滴劑)。
適合對(duì)鼻或口腔施藥的制劑包括粉末，自身噴射和噴霧制劑，例如，氣溶膠和霧化劑。
除上述組分以外，本發(fā)明的制劑還可包含一種或多種另外的組分。
所述組合物可進(jìn)一步包含常用于治療上述病理狀況的其它治療活性化合物，例如，糖皮質(zhì)激素，維生素D，抗組胺劑，血小板活化因子(PAF)拮抗物，抗膽堿能劑(anticolinergic agent)，甲基黃嘌呤，β-腎上腺素能劑，水楊酸鹽，吲哚美辛，氟芬那酸鹽(flufenamate)，萘普生，替美加定，氯金酸鹽，青霉胺，血清膽固醇減少劑，類維生素A，鋅鹽，以及柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridin)[柳氮磺胺吡啶(Salazopyrin)]。
本發(fā)明的新型化合物在人醫(yī)和獸醫(yī)醫(yī)療中有價(jià)值，可作為全身和局部治療劑用于治療和預(yù)防疾病。所述新型化合物顯示抗痤瘡特性，尤其具有抗炎和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)作用(可能是由于MAP激酶抑制作用的緣故)，所以，適用于治療和預(yù)防哮喘，變態(tài)反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊椎關(guān)節(jié)炎)，痛風(fēng)，動(dòng)脈粥樣硬化，慢性炎性腸病(局限性回腸炎)，增生性和炎性皮膚障礙(例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎)，眼色素層炎，敗血癥性休克，艾滋病和骨質(zhì)疏松癥。
現(xiàn)在將在如下非限制性的一般操作、制備和實(shí)施例中進(jìn)一步描述本發(fā)明。
所有熔點(diǎn)都未校正。對(duì)于1H和13C核磁共振(NMR)譜(300MHz)來說，除非另外說明，提到的化學(xué)位移(δ)(以ppm表示)都關(guān)于氘代氯仿和六氘代二甲亞砜相對(duì)于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(δ0.00)或氯仿(1H NMRδ7.25，13C NMRδ76.81)。除非提到了范圍(s單峰，b寬峰)，給出了關(guān)于多重峰(m)的值(位于中點(diǎn)附近)，或者規(guī)定了[雙峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q)]或者未規(guī)定。應(yīng)用的有機(jī)溶劑都是無水的。術(shù)語“色譜法”表示應(yīng)用急驟技術(shù)并且在硅膠上進(jìn)行的柱色譜。
在本說明中用到了如下縮寫在本說明中用到了如下縮寫AgOAc酸銀BTC (三氯甲基)碳酸酯CDCl3氘代氯仿DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO-d6六氘代二甲亞砜Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯Et2O醚HMPA 六甲基磷酰三胺NMM N-甲基嗎啉THF 四氫呋喃TLC 薄層色譜法表2通式I的化合物化合物實(shí)施例 XR1R2R3R4Q Y編號(hào) 編號(hào)1011 O2-Me2-Cl H H 鍵 環(huán)己基1022 O2-Me2-Cl H H 鍵 -CH2CH31033 O2-Me2-Cl H H 鍵 -苯基1044 O2-Me2-Cl H H 鍵 -(CH2)3CH31055 O2-Me2-Cl H H -(SO2)- -甲苯基1066 O2-Me2-Cl H H -(SO2)- -苯基1077 O2-Me2-Cl H H 鍵 -C(CH3)31088 O2-Me2-Cl H H 鍵 -CH(CH3)21099 O2-Me2-Cl H H 鍵 -(CH2)2CH311010 O2-Me2-Cl H H 鍵 -CH311111 O2-Me2-Cl H H 鍵 -(CH2)2COOCH2CH311212 O2-Me2-Cl 4-Br H 鍵 -CH2CH311313 O2-Me2-Cl H H 鍵 -(CH2)2COOH11414 O2-Me2-Cl 4-F H 鍵 -CH2CH311515 O2-Me2-Cl 4-F CH3鍵 -CH2CH311616 O2-Me，4-Bu 2-Cl 4-Br H 鍵 -CH2CH311717 O2-Me，5-Me 2-Cl 4-Br H 鍵 -CH2CH311818 O2-Me，3-Cl 2-Cl 4-Br H 鍵 -CH2CH311919 O2-Me，4-OEt 2-Cl 4-Br H 鍵 -CH2CH312020 O2-Me2-OEt 4-Br H 鍵 -CH2CH312121 O2-Me，4-Cl 2-Cl 4-Br H 鍵 -CH2CH312222 O2-Me，3-Me 2-Cl 4-Br H 鍵 -CH2CH312323 O2-Me，4-OMe 2-F4-Br H 鍵 -CH2CH312424 O2-Me，4-Me，2-Cl 4-Br H 鍵 -CH2CH35-Me12525 O2-Me，4-F 2-Cl 4-Br H 鍵 -CH2CH312626O 2-Me2-F4-Br H 鍵 -CH2CH3表2中的編號(hào)表示下式的編號(hào) 一般操作1通式II的化合物與通式III的化合物偶合而給出通式I的化合物或其保護(hù)的衍生物。
往通式II的胺(1.0mmol)于惰性溶劑(10ml，通常是甲苯、吡啶或EtOAc)的溶液或懸浮液中緩慢添加通式III的異氰酸酯(1.1～2.5mmol)。在室溫下繼續(xù)攪拌24h或者直至通過TLC發(fā)現(xiàn)原料消失。真空濃縮反應(yīng)混合物而給出粗產(chǎn)品。一般通過色譜法和/或結(jié)晶純化粗產(chǎn)品而給出標(biāo)題化合物。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 其中R1和R2獨(dú)立表示一個(gè)或多個(gè)選自下組的相同或不同的取代基鹵素，羥基，巰基，三氟甲基，氨基，(C1～C3)烷基，(C2～C3)烯基，(C1～C3)烷氧基，(C1～C3)烷硫基，(C1～C6)烷基氨基，(C1～C3)烷氧羰基，氰基，甲氨酰，苯基，以及硝基；進(jìn)一步地，R2表示氫；R3表示氫，鹵素，羥基，巰基，三氟甲基，氨基，(C1～C3)烷基，(C2～C3)烯基，(C1～C3)烷氧基，(C1～C3)烷硫基，(C1～C6)烷基氨基，(C1～C3)烷氧羰基，苯基，氰基，羧基，或者甲氨酰；R4表示氫，(C1～C3)烷基或烯丙基；Q表示一個(gè)鍵，-SO2-，或者-C(R6)(R7)(-O-C＝O)-，其中，R6和R7獨(dú)立表示氫，三氟甲基，或者(C1～C4)烷基；Y表示(C1～C15)烷基，(C2～C15)烯基，(C3～C10)碳環(huán)基，或者苯基，它們的任一個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)由式R5表示的相同或不同取代基取代；或者Y表示式-(Z-O)n-Z的基，其中，Z是(C1～C3)烷基，n是＞1的整數(shù)，而且基Y中沒有超過15個(gè)的連續(xù)線形原子鏈段；R5表示鹵素，羥基，巰基，三氟甲基，(C1～C4)烷基，氨基，(C1～C3)烷氧基，(C1～C3)烷硫基，(C1～C6)烷基氨基，(C1～C3)烷氧羰基，氰基，疊氮基，硝基，-COOH，-CONH2，-CONHR′或-CONRR′，其中，R和R′表示(C1～C3)烷基；X表示氧或硫；或其藥物上可接受的鹽，水合物或溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中獨(dú)立地，·R1表示一個(gè)或多個(gè)選自下組的相同或不同的取代基氟，氯，溴，羥基，三氟甲基，氨基，(C1～C2)烷基，(C2～C3)鏈烯基，(C1～C3)烷氧基，(C1～C3)烷氧羰基，或者氰基；·R2表示一個(gè)或多個(gè)選自下組的相同或不同的取代基氫，氟，氯，溴，羥基，三氟甲基，氨基，(C1～C2)烷基，(C2～C3)鏈烯基，(C1～C3)烷氧基；·R3表示一個(gè)或多個(gè)選自下組的相同或不同的取代基氫，氟，氯，溴，羥基，三氟甲基，(C1～C3)烷基，(C2～C3)鏈烯基，(C1～C3)烷氧基，(C1～C3)烷氧羰基，氰基，或者羧基；·R4表示氫，(C1～C2)烷基或烯丙基；·X表示氧；·Q表示一個(gè)鍵或-SO2-；·Y表示(C1～C6)烷基；(C2～C6)鏈烯基；(C3～C6)環(huán)烷基；(C5～C8)環(huán)烯基；或者苯基；它們的任一個(gè)可任選被一個(gè)或多個(gè)選自式R5的相同或不同取代基取代，R5表示氟，氯，溴，羥基，氨基，(C1～C2)烷氧基，(C1～C4)烷基氨基，(C1～C3)烷氧羰基，氰基，疊氮基，-COOH，-CONH2，-CONHR′或-CONR′R′，其中，R′表示(C1～C2)烷基。
3.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中，R1表示一個(gè)或多個(gè)選自下組的相同或不同的取代基氟，氯，溴，羥基，甲基或甲氧基。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，R1和R2中的一個(gè)或兩個(gè)表示一個(gè)取代基，所述取代基優(yōu)選處于鄰位。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中，R1是甲基，而R2是C1。
6.選自下組的權(quán)利要求1的化合物1-環(huán)己基-3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物101)，1-乙基-3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物102)，1-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]-3-苯基脲(化合物103)，1-丁基-3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物104)，1-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]-3-異丙基脲(化合物108)，1-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]-3-丙基脲(化合物109)，1-甲基-3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物110)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物112)，1-乙基-3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]-5-氟苯基]脲(化合物114)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，5-二甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物117)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物121)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氟-4-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物123)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，4，5-三甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物124)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物125)，1-乙基-3-[5-溴-2-[3-氟-4-(2-甲基苯甲酰)苯基氨基]苯基]脲(化合物126)，及其藥物上可接受的鹽，水合物和溶劑化物。
7.一種藥物組合物，它包含作為活性組分的權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的化合物與藥物上可接受的載體以及任選包含第二種任選選自下組物質(zhì)的活性組分糖皮質(zhì)激素、維生素D、抗組胺劑、血小板活化因子(PAF)拮抗物、抗膽堿能劑、甲基黃嘌呤、β-腎上腺素能劑、水楊酸鹽、吲哚美辛、氟芬那酸鹽、萘普生、替美加定、氯金酸鹽、青霉胺、血清膽固醇減少劑、類維生素A、鋅鹽和柳氮磺胺吡啶。
8.權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防下列疾病的藥物方面的應(yīng)用哮喘，變態(tài)反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊椎關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，動(dòng)脈粥樣硬化，慢性炎性腸病(局限性回腸炎)，增生性和炎性皮膚障礙，例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎，眼色素層炎，敗血癥性休克，艾滋病，骨質(zhì)疏松癥和痤瘡。
9.一種治療和/或預(yù)防下列疾病的方法哮喘，變態(tài)反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和脊椎關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)，動(dòng)脈粥樣硬化，慢性炎性腸病(局限性回腸炎)，增生性和炎性皮膚障礙，例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎，眼色素層炎，敗血癥性休克，艾滋病和骨質(zhì)疏松癥，其特征在于，對(duì)患有所述疾病的至少一種的患者施用有效量作為單獨(dú)的活性組分的、權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)中所述一種或多種化合物，或者如果必要的話連同藥物上可接受的載體，以及任選第二種任選選自下組的活性組分糖皮質(zhì)激素、維生素D、抗組胺劑、血小板活化因子(PAF)拮抗物、抗膽堿能劑、甲基黃嘌呤、β-腎上腺素能劑、水楊酸鹽、吲哚美辛、氟芬那酸鹽、萘普生、替美加定、氯金酸鹽、青霉胺、血清膽固醇減少劑、類維生素A、鋅鹽和柳氮磺胺吡啶。
10.一種前述權(quán)利要求的治療方法，該方法包括，對(duì)需要系統(tǒng)治療的哺乳動(dòng)物施用適當(dāng)劑量的式I化合物，即，一天一次或多次施用0.1～200mg/kg哺乳動(dòng)物體重，優(yōu)選0.2～50mg/kg哺乳動(dòng)物體重的劑量。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物,其中,R
文檔編號(hào)A61P37/08GK1368957SQ00811504
公開日2002年9月11日 申請(qǐng)日期2000年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月16日
發(fā)明者E·R·奧托森 申請(qǐng)人:里奧藥物制品有限公司