專利名稱：吲哚衍生物、制備它們的方法、含有它們的藥用組合物和它們的醫(yī)療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚衍生物、制備它們的方法和中間體、含有它們的藥用組合物和它們的醫(yī)療用途。本發(fā)明的活性化合物用于治療肥胖癥和其它疾病。
已經(jīng)認(rèn)識到肥胖癥是受環(huán)境因素影響的疾病過程，其中傳統(tǒng)的規(guī)定飲食和鍛練以減少體重的方法需要補(bǔ)充治療藥物(S.Parker，“ObesityTrends and Treatments”，Scrip Reports，PJB Publications Ltd，1996)。
某人是否屬于超重或肥胖通常取決于他們體表面積指數(shù)(BMI)，該指數(shù)用體重(kg)除以體表面積(m2)計(jì)算。因此，BMI的單位是kg/m2并且能夠計(jì)算與每十年生命中最低死亡率相關(guān)的BMI值的范圍。超重定義為BMI在25-30kg/m2的范圍內(nèi)，肥胖定義為BMI高于30kg/m2。該定義存在的問題在于它沒有考慮到體重當(dāng)中肌肉與脂肪(脂肪組織)的比例。結(jié)合這一點(diǎn)考慮，肥胖也可以根據(jù)身體脂肪含量來定義在男性和女性中分別為高于25％和30％。
隨著BMI的增加而增加了由于各種原因(與其它危險因素?zé)o關(guān))引起死亡的危險性。與肥胖癥有關(guān)的最常見的疾病是心血管疾病(特別是高血壓)、糖尿病(肥胖使糖尿病的發(fā)展加快)、膽囊疾病(特別是癌癥)和生殖系統(tǒng)疾病。研究已證明平穩(wěn)適度地減少體重可以相應(yīng)地明顯降低發(fā)展為冠狀動脈心臟病的危險。
作為減肥藥出售的化合物包括奧利司他(Reductil)和西布曲明。奧利司他(脂酶抑制劑)抑制脂肪的直接吸收并且傾向于降低高發(fā)生率的不合人意(盡管相對無害)的付作用例如腹瀉。西布曲明(混合的5-HT/去甲腎上腺素重攝取抑制劑)可以在一些病人中引起血壓和心率增加。有報道認(rèn)為5-羥色胺釋放/重攝取抑制劑芬氟拉明(Pondimin)和右芬氟拉明(ReduxTM)可以長期(超過6個月)減少食物攝取和體重，然而，在報道了與其使用有關(guān)的心臟瓣膜異常的早期跡象后，這兩種產(chǎn)品已被停止使用。因此，需要開發(fā)更安全的減肥藥。
已經(jīng)證明，非選擇性的5-HT2c受體激動劑/部分激動劑間-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)可以減少大鼠的食物攝取(GA.Kennett和G.Curzon，Psychopharmacol.，1988，98，93-100；G.A.Kennett，C.T.Dourish和G.Curzon，Eur.J.Pharmacol，1987，141，429-453)并且加速出現(xiàn)飽滿感(S.J.Kitchener和C.T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。在正常人志愿者和肥胖癥受治療者中采用mCPP的最新研究發(fā)現(xiàn)也表明降低食物攝取。因此，單純注射mCPP可以降低女性志愿者的食物攝取(A.E.S.Walsh等，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)并且在14天期的亞慢性治療過程中降低男性和女性肥胖癥受治療者的食欲和體重(P.A.Sargeant等，Psychopharmacol.，1997，113，309-312)。mCPP在剔除5-HT2c受體的突變型小鼠體中缺乏厭食作用(L.H. Tecott等，Nature，1995，374，542-546)并且在大鼠體內(nèi)被5-HT2c受體拮抗劑SB-242084拮抗(G.A.Kennett等，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此，mCPP似乎是通過在5-HT2c受體上的激動作用來降低食物攝取。
已經(jīng)提出作為5-HT2c受體激動劑用于治療肥胖癥的其它化合物包括在EP-A-0655440中公開的取代的1-氨基乙基吲哚。CA-2132887和CA-2153937公開三環(huán)1-氨基乙基吡咯衍生物和三環(huán)1-氨基乙基吡唑衍生物與5-HT2c受體結(jié)合并且可以用于治療肥胖癥。WO-A-98/30548公開氨基烷基吲唑化合物作為5-HT2c激動劑用于治療中樞系統(tǒng)疾病和食欲調(diào)節(jié)障礙。在J.Med.Chem.，1970，13，327和J.Med.Chem.，1973，16，1411中報道了作為合成殺錐蟲藥的取代的1，2，3，4-四氫咔唑。在US2687414和US 2541211中公開了9-(2-二烷基氨基丙基)-1，2，3，4-四氫咔唑。在DE 930988中公開了7-取代-9-(2-二烷基氨基乙基)-1，2，3，4-四氫咔唑。在J.Med.Chem.，1964，69，2910中公開了2，3-聚亞甲基吲哚的藥理學(xué)性能。在J.Med.Chem.，1964，7，625中介紹了作為抗抑郁藥的多環(huán)吲哚的衍生物。在US 3142678中公開了具有藥理特性的氨基-取代的環(huán)戊二烯并噻吩并吲哚(penthienoindole)。在FR 2242983和DE2438413中公開了1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并(cyclopent)[b]吲哚。在Khim.Geterotskikl.Soedin，1970，6，371中介紹了4-(3-氨基丁基)-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚。
本發(fā)明的目的是提供選擇性、直接作用于5HT2受體的配體，該配體用于治療并且尤其用作減肥藥。本發(fā)明的另一個目的是提供選擇性作用于5-HT2B和/或5-HT2C受體的直接作用配體，該配體用于治療并且尤其用作減肥藥。本發(fā)明的另外的一個目的是提供選擇性、直接作用于5-HT2C受體的配體，優(yōu)選5-HT2C受體的激動劑，該配體用于治療并且尤其用作減肥藥。
根據(jù)本發(fā)明提供以下式(I)的化合物 其中R1和R2獨(dú)立選自氫和烷基；R3是烷基；R4、R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基(sufoxyl)、烷基磺酰基、硝基、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基；R5選自氫、鹵素、羥基、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、硝基、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基；和A是5-或6-元部分不飽和或芳族雜環(huán)，或5-或6-元部分不飽和碳環(huán)，其中如果A是6-元部分不飽和碳環(huán)，則R4-R7中至少一個不是氫，和其藥學(xué)上可接受的鹽、加合化合物和前體藥物。
這里所使用的術(shù)語“烷基”指支鏈或非支鏈、環(huán)狀或無環(huán)、飽和或不飽和(例如鏈烯基或炔基)的烴基。當(dāng)為環(huán)狀時，所述烷基優(yōu)選為C3-C12，更優(yōu)選C5-C10。當(dāng)無環(huán)時，所述烷基優(yōu)選為C1-C10，更優(yōu)選C1-C6，更優(yōu)選為甲基、乙基、丙基(正-丙基或異-丙基)、丁基(正-丁基、異丁基或叔-丁基)或戊基(包括正-戊基和異-戊基)，更優(yōu)選為甲基。因此可以理解這里所使用的術(shù)語“烷基”包括烷基(支鏈或非支鏈)、鏈烯基(支鏈或非支鏈)、炔基(支鏈或非支鏈)、環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。
這里所使用的術(shù)語“低級烷基”指支鏈或非支鏈、環(huán)狀或無環(huán)、飽和或不飽和(例如鏈烯基或炔基)的烴基，其中環(huán)狀低級烷基是C5、C6或C7和其中無環(huán)的低級烷基是甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)或丁基(正-丁基、異丁基或叔-丁基)，更優(yōu)選甲基。
這里所使用的術(shù)語“芳基”指芳族基團(tuán)例如苯基或萘基，或含有一個或多個雜原子的雜芳族基團(tuán)例如吡啶基、吡咯基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基或嘧啶基。
這里所使用的術(shù)語“烷氧基”指烷基-O-。這里所使用的術(shù)語“低級烷氧基”指低級烷基-O-。這里所使用的術(shù)語“芳氧基”指芳基-O-。
這里所使用的術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘基團(tuán)，優(yōu)選氟或氯基團(tuán)。
這里所使用的術(shù)語“前體藥物”指任何式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的前體藥物，該前體藥物在體內(nèi)代謝為式(I)的化合物。
這里所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指任何式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。所述鹽可以從藥學(xué)上可接受的無毒性酸和堿、包括無機(jī)和有機(jī)酸和堿制備。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、二氯乙酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、對-甲苯磺酸等。特別優(yōu)選富馬酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸，特別是富馬酸?？山邮艿膲A的鹽包括堿金屬(如鈉、鉀)、堿土金屬(如鈣、鎂)和鋁鹽。
這里所使用的術(shù)語“加合化合物”指任何式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的加合化合物。加合化合物包括那些由式(I)化合物與一個或多個其它分子之間結(jié)合形成的化合價沒有改變的化合物，特別是溶劑合物、水合物和包合配合物(如環(huán)糊精配合物)。
這里所使用的術(shù)語“A是5-或6-元環(huán)”指總共含有5或6個環(huán)原子，即包括在A所稠合的吲哚環(huán)中的不飽和位置上的碳原子的環(huán)。
這里所使用的術(shù)語“碳環(huán)”指其中所有環(huán)原子都是碳原子的環(huán)。
這里所使用的術(shù)語“部分不飽和的環(huán)”指含有不飽和環(huán)原子和一個或多個雙鍵但該雙鍵不是芳族的環(huán)，例如環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基或硫雜環(huán)己烯基環(huán)。因此可以理解部分不飽和環(huán)A可以含有一個雙鍵即在環(huán)A所稠合的吲哚環(huán)的不飽和2和3位之間的雙鍵，在這種情況下，除了在A所稠合的吲哚環(huán)的不飽和2和3位的碳原子外的所述環(huán)A的原子是飽和的?；蛘?，部分不飽和環(huán)A可以含有另一個雙鍵，條件是所述另一個雙鍵不導(dǎo)致所述環(huán)A成為芳族。
當(dāng)R1-R7中任何一個是如上式(I)中所定義的烷基或含有烷基的基團(tuán)(如烷氧基、烷基氨基或烷硫基)時，那么所述烷基或所述含有烷基基團(tuán)的烷基可以是取代的或未取代的。當(dāng)R4-R7中任何一個是如式(I)中所定義的芳基或含有芳基的基團(tuán)(如芳氧基)時，那么所述芳基或含有芳基基團(tuán)的芳基可以是取代或未取代的。環(huán)A可以是取代或未取代的，優(yōu)選未取代。當(dāng)R1-R7中任何一個或A被取代時，通常存在1-3個取代基，優(yōu)選1個取代基。取代基可以包括含碳基團(tuán)如烷基，
芳基，(如取代和未取代的苯基)，芳基烷基；(如取代和未取代的芐基)；鹵原子和含鹵原子的基團(tuán)如鹵代烷基(如三氟甲基)，鹵代芳基(如氯代苯基)；含氧基團(tuán)如氧代基，醇(如羥基、羥基烷基、羥基芳基、(芳基)(羥基)烷基)，醚(如烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氧基芳基、芳氧基芳基)，醛(如甲醛)，酮(如烷基羰基、芳基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基芳基、芳基羰基烷基、芳基羰基芳基、芳基烷基羰基、芳基烷基羰基烷基、芳基烷基羰基芳基)，酸(如羧基、羧基烷基、羧基芳基)，酸衍生物例如酯(如烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷氧基羰基烷基、芳氧基羰基烷基、烷氧基羰基芳基、芳氧基羰基芳基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基)，酰胺(如氨基羰基、一-或二-烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、一-或二-烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基或芳基烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基或芳基烷基羰基氨基)，氨基甲酸酯(如烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、芳基烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、一-或二-烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基或芳基烷基氨基羰基氧基)和脲(如一-或二-烷基氨基羰基氨基、芳基氨基羰基氨基或芳基烷基氨基羰基氨基)；含氮基團(tuán)如胺(如氨基、一-或二-烷基氨基、芳基氨基、氨基烷基、一-或二-
烷基氨基烷基)，疊氮化物，腈(如氰基、氰基烷基)，硝基；含硫的基團(tuán)如硫醇、硫醚、亞砜和砜(如烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亞磺?；榛?、烷基磺?；榛?、芳硫基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰基、芳硫基烷基、芳基亞磺?；榛?、芳基磺?；榛?和含有一個或多個、優(yōu)選一個雜原子的雜環(huán)基團(tuán)(如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氫呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、哌啶基、六氫氮雜基、哌嗪基、嗎啉基、硫代萘基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、羥基吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、7-氮雜吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、異香豆素基、喹啉基、異喹啉基、1，5-二氮雜萘基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、2，3-二氮雜萘基和咔啉基)。
優(yōu)選的式(I)化合物選自其中R1-R7和A如上所定義的化合物，條件是如果A是5-或6-元部分不飽和的碳環(huán)，則R4-R7中至少一個不是氫。
在式(I)的化合物中，優(yōu)選的R1和R2獨(dú)立選自氫和低級烷基(優(yōu)選無環(huán)的低級烷基和更優(yōu)選甲基)，優(yōu)選氫。
在一個實(shí)施方案中，所述式(I)的化合物選自其中R1與R2相同的化合物。優(yōu)選R1和R2都是氫。
式(I)的化合物優(yōu)先選自其中R3是低級烷基，優(yōu)選無環(huán)的低級烷基并更優(yōu)選甲基的化合物。
R5選自氫、鹵素、羥基、烷基(包括環(huán)烷基、鹵代烷基(如三氟甲基)和芳基烷基)、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基(包括芳基烷氧基)、芳氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、硝基、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基。
在一個實(shí)施方案中，R5選自鹵素、羥基、烷基(包括環(huán)烷基、鹵代-烷基(如三氟甲基)和芳基烷基)、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基(包括芳基烷氧基)、芳氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑾趸?、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基。
R5優(yōu)先選自氫、鹵素和烷氧基，優(yōu)選烷氧基和鹵素并更優(yōu)選烷氧基。當(dāng)R5是鹵素時，R5優(yōu)先選自氟、氯和溴，優(yōu)選氟和氯并且更優(yōu)選氟。當(dāng)R5選自烷氧基時，R5優(yōu)先選自低級烷氧基，優(yōu)選無環(huán)的低級烷氧基。
R4、R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、烷基(包括環(huán)烷基、鹵代-烷基(如三氟甲基)和芳基烷基)、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基(包括芳基烷氧基)、芳氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑾趸?、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基。
R4優(yōu)先選自氫、鹵素、烷基和烷氧基，優(yōu)選氫，當(dāng)R4是烷基時，優(yōu)選R4是低級烷基，優(yōu)選無環(huán)低級烷基。當(dāng)R4是烷氧基時，優(yōu)選R4是低級烷氧基，優(yōu)選無環(huán)低級烷氧基。
R6優(yōu)先選自氫和鹵素。當(dāng)R6選自鹵素時，優(yōu)選R6是氟或氯，優(yōu)選氟。
R7優(yōu)先選自氫、鹵素和烷氧基，優(yōu)選氫和鹵素并更優(yōu)選鹵素。當(dāng)R7是烷氧基時，優(yōu)選R7是低級烷氧基，優(yōu)選無環(huán)低級烷氧基。當(dāng)R7是鹵素時，R7優(yōu)先選自氟、氯和溴，優(yōu)選氯和溴并更優(yōu)選氯。
優(yōu)選R4-R7中至少一個是非氫基團(tuán)。
當(dāng)A是雜環(huán)時，A可以含有一個或多個雜原子并優(yōu)選只有一個雜原子。當(dāng)A含有一個或多個雜原子時，所述雜原子優(yōu)先選自N、O和S。當(dāng)A是部分不飽和時，優(yōu)選A不含有雜原子。
優(yōu)選A是5-元環(huán)。
優(yōu)選A是部分不飽和的，優(yōu)選其中除了在所述環(huán)A所稠合的吲哚環(huán)的不飽和2和3位的碳原子外，環(huán)A的原子為飽和的。
在一個實(shí)施方案中，式(I)的化合物選自其中A是5-元部分不飽和碳環(huán)、5-元雜環(huán)(優(yōu)選芳族)或6-元部分不飽和碳環(huán)的化合物，優(yōu)選其中A是5-元部分不飽和碳環(huán)或5-元雜環(huán)的化合物，更優(yōu)選其中A是5-元部分不飽和碳環(huán)的化合物。
在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物選自其中A選自環(huán)戊烯基(包括氧代環(huán)戊烯基(優(yōu)選1-氧代環(huán)戊-4-烯基))、環(huán)己烯基、硫雜環(huán)己烯基(優(yōu)選4-硫雜環(huán)己烯基)和噻吩基的化合物。
本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，所以該化合物可以存在不同的立體異構(gòu)形式。所述化合物例如可以是外消旋物或旋光體。該旋光體可以通過外消旋物的拆分或通過不對稱合成得到。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)所有R4-R7是氫時，R3和NR1R2所連接的碳原子的優(yōu)選的立體化學(xué)是(R)。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)R5或R7為非氫基團(tuán)時，R3和NR1R2所連接的碳原子的優(yōu)選的立體化學(xué)是(S)。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，式(I)的化合物優(yōu)先選自如下的化合物(S)-1-(7，8-二氟代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺，(S)-1-(7-氟代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺，(S)-1-(8-氯代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺，(S)-1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺，(S)-1-(7-氟代-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺，(S)-1-(7-氟代-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺，(S)-1-(8-氯代-7-氟代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺，(S)-1-(1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺和(S)-1-(1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供用于治療的式(I)的化合物。
所述式(I)的化合物可以用于治療(包括預(yù)防性治療)與5-HT2受體功能有關(guān)的疾病。該化合物可以作為受體激動劑或拮抗劑，優(yōu)選受體激動劑。所述化合物優(yōu)選用于治療(包括預(yù)防性治療)與5-HT2B和5-HT2C受體功能有關(guān)的疾病。所述化合物可優(yōu)選用于治療(包括預(yù)防性治療)其中需要5-HT2C受體活性的疾病并且優(yōu)選其中需要5-HT2C受體激動劑的疾病。
式(I)的化合物可以用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、強(qiáng)迫性障礙、社會恐怖癥或恐慌癥、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛有關(guān)的疾病、顱內(nèi)壓增高、人格障礙、與年令有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、兒童精神障礙、攻擊行為、與年令有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖癥、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥或經(jīng)前期緊張；中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害如外傷、中風(fēng)、精神變性性疾病或者中毒性或感染性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦炎或腦膜炎；心血管疾病如血栓形成；胃腸疾病如胃腸動力功能障礙；尿崩癥；和睡眠呼吸暫停。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供式(I)的化合物在制備用于治療(包括預(yù)防)上述疾病的藥物中的用途。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供式(I)的化合物在制備用于治療(包括預(yù)防)肥胖癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供治療選自以上所述疾病的一種疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的病人有效劑量的式(I)化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供治療(包括預(yù)防)肥胖癥的方法。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供包含式(I)化合物和與之混合的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥用組合物和制備該組合物的方法，該方法包括將式(I)的化合物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合。
根據(jù)本發(fā)明的又一個方面，提供制備式(I)化合物的方法，例如以下反應(yīng)方案中所述的方法。R1-R7如前所定義。
本文所使用的術(shù)語“飽和的2，3-環(huán)-稠合吲哚”指具有如本文所定義的環(huán)A的三環(huán)化合物，所述環(huán)A跨過吲哚環(huán)的2-和3-位中的雙鍵稠合到吲哚環(huán)上，其中，除了在A所稠合的吲哚環(huán)的不飽和2-和3-位中的碳原子外，所述環(huán)A的原子是飽和的。
本文所使用的術(shù)語“不飽和的2，3-環(huán)-稠合吲哚”指具有本文所定義的環(huán)A的三環(huán)化合物，所述環(huán)A跨過吲哚環(huán)的2-和3-位中的雙鍵稠合到吲哚環(huán)上，其中，除了在A所稠合的吲哚環(huán)的不飽和2-和3-位中的碳原子外，所述環(huán)A的一個或多個原子是不飽和的?？梢岳斫庑g(shù)語“不飽和的2，3-環(huán)稠合吲哚”包括其中所述環(huán)A是芳族的化合物。
在反應(yīng)方案1中，通過使合適取代的N-2-溴代苯基乙酰胺(如R＝CF3)(II)與甲基鋰和合適的2-鹵代-環(huán)酮(III)，隨后與叔-丁基鋰，然后與三氟乙酸順續(xù)反應(yīng)，可以形成飽和的2，3-環(huán)-稠合吲哚(IV)。然后，通過使(IV)與合適的氨基甲酰乙基磺酸酯在強(qiáng)堿如氫氧化鉀存在下，在溶劑如二甲亞砜中反應(yīng)可以得到N-烷基環(huán)稠合吲哚(V)(如R＝叔丁基)。然后，通過使所述吲哚(V)與適合顯示保護(hù)的胺功能的試劑反應(yīng)可以得到吲哚(I)(R1＝R2＝H)。
反應(yīng)方案1 式(I)的化合物(R1和/或R2＝烷基)可以由式(I)(R1＝R2＝H)的化合物通過標(biāo)準(zhǔn)方法如還原烷基化，采用合適的醛或酮在還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉、甲酸或氰基硼氫化鈉存在下制備。
以與飽和2，3-環(huán)-稠合吲哚(I)類似的方法，通過從飽和2，3-環(huán)-稠合吲哚(IV)得到的不飽和2，3-環(huán)-稠合吲哚(IV)中間體，在標(biāo)準(zhǔn)脫氫條件如通過分別用DDQ或披鈀碳在合適的溶劑如二噁烷和二甲苯中處理可以制備不飽和2，3-環(huán)-稠合吲哚(I)。
或者，本發(fā)明的化合物可以根據(jù)反應(yīng)方案2方便地制備。用環(huán)酮在酸性條件下，在合適的溶劑如乙醇或水中處理苯肼(II)產(chǎn)生吲哚(III)。使吲哚(III)與烷基化劑如[2-[(1-甲磺?；?氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯，在堿如氫氧化鉀存在下，在合適的溶劑如二甲亞砜中反應(yīng)，得到吲哚-氨基甲酸酯(IV)。其中R1＝R2＝H的式(I)的化合物可以通過用酸如鹽酸在合適的溶劑如甲醇中或通過使用強(qiáng)堿如叔-丁醇鉀在溶劑如二甲亞砜中處理(IV)制備。其中R1和/或R2＝烷基的式(I)的化合物可以通過使用醛或酮在還原劑如甲酸、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉存在下還原烷基化制備。反應(yīng)方案2 在本文所述任何其它方法中，如果取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7不是所需要的取代基，則該取代基可以通過已知方法轉(zhuǎn)變?yōu)樗璧娜〈?。取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7也可以針對所進(jìn)行反應(yīng)的條件加以保護(hù)。在此情況下，可以在反應(yīng)完成后將所述保護(hù)基團(tuán)除去。
進(jìn)行以上所述步驟可以得到游離堿或酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物。如果得到的本發(fā)明的化合物為酸加成鹽，可以通過堿化酸加成鹽的溶液得到游離堿。相反，如果所述步驟的產(chǎn)物是游離堿，可以通過將游離堿溶于合適的有機(jī)溶劑中并用酸處理所述溶液，根據(jù)從堿性化合物制備酸加成鹽的常規(guī)方法得到酸加成鹽。
本發(fā)明的組合物可以以常規(guī)方法，用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體配制。因此，可以配制本發(fā)明的活性化合物，以便用于口服、頰部、鼻內(nèi)、腸胃外(如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或直腸給藥或者以合適的劑型通過吸入或吹入給藥。
對于口服給藥而言，所述藥用組合物可以采用如片劑或膠囊形式，所述片劑和膠囊可以通過常規(guī)方法用藥學(xué)上可接受的賦形劑如粘合劑(如預(yù)膠凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填料(如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或硅石)、崩解劑(如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)或濕潤劑(如十二烷基硫酸鈉)制備。可通過本領(lǐng)域已知的方法將所述片劑包衣。用于口服給藥的液體制劑可以采用例如溶液、糖漿或懸浮液形式或它們可以制成在使用前用水或其它合適的溶媒復(fù)制的干品。所述液體制劑可以通過常規(guī)方法，用藥學(xué)上可接受的添加劑如懸浮劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)、乳化劑(如卵磷脂或金合歡樹膠)、非水性溶媒(如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐劑(如對-羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)制備。
對于頰部給藥而言，所述組合物可以采用以常規(guī)方法制成片劑或錠劑形式。
本發(fā)明的活性化合物可以制備成經(jīng)注射、包括使用常規(guī)導(dǎo)管插入術(shù)或輸注用于腸胃外給藥的劑型。用于注射的制劑可以為單位劑量形式如與附加的防腐劑一起裝在安瓿中或多劑量容器中。所述組合物可以采用如溶于油性或水性溶媒中的懸浮液、溶液或乳劑形式，并可以含有配制劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
或者，所述活性成分可以是粉末形式，使用合適的溶媒如無菌無熱原水在使用前重新配制。
本發(fā)明的活性化合物也可以制備成用于直腸的組合物如含有常用的栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的栓劑或保留灌腸劑。
對于鼻內(nèi)給藥或經(jīng)吸入給藥而言，本發(fā)明的活性化合物可以以溶液或懸浮液形式由病人從泵噴霧容器中擠壓或泵出，或以氣霧劑噴霧形式從加壓容器或霧化器中，借助合適的拋射劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體方便地傳遞。在加壓氣溶膠的情況下，通過提供輸送計(jì)量量的閥門來確定劑量單位。所述加壓容器或霧化器可以含有所述活性化合物的溶液或懸浮液?？梢耘渲朴糜谖肫骰虼等肫鞯哪z囊和藥筒(如由明膠制成)，它們含有本發(fā)明的化合物和合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉狀混合物。
對于治療以上所述的疾病(如肥胖癥)而言，對于普通成人口服、腸胃外或頰部給藥的本發(fā)明活性化合物的建議劑量是每單位劑量0.1-500mg活性成分，所述劑量例如每天給藥1-4次。
現(xiàn)在將參考以下實(shí)施例詳細(xì)介紹本發(fā)明。本發(fā)明僅通過實(shí)施例來說明，并且在不超出本發(fā)明范圍情況下可以對細(xì)節(jié)進(jìn)行修改是可以理解的。試驗(yàn)測定方法1.結(jié)合5-羥色胺受體通過標(biāo)準(zhǔn)方法在體外測定式(I)化合物與5-羥色胺受體的結(jié)合。根據(jù)以下測定方法研究所述制劑。
方法(a)對于與5-HT2C受體的結(jié)合而言，用[3H]-5-HT將5-HT2C受體作放射性標(biāo)記。根據(jù)D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman，EuropeanJ.Pharmacol.，1985，118，13-23的方法測定在CHO細(xì)胞系中所述化合物對5-HT2C受體的親合力。
方法(b)對于與5-HT2B受體的結(jié)合而言，用[3H]-5-HT將5-HT2B受體作放射性標(biāo)記。根據(jù)K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，F(xiàn)EBS Lett.，1994，342，85-90的方法測定在CHO細(xì)胞系中所述化合物對人體5-HT2B受體的親合力。
方法(c)對于與5-HT2A受體的結(jié)合而言，用[125I]-DOI將5-HT2A受體作放射性標(biāo)記。根據(jù)D.J.McKenna和S.J.Peroutka，J.Neurosci.，1989，9/10，3482-90的方法測定在CHO細(xì)胞系中所述化合物對5-HT2A受體的親合力。
表1中給出由此所測定的式(I)化合物的活性。表1放射性配體結(jié)合數(shù)據(jù)化合物 Ki(2C)/nM Ki(2A)/nM Ki(2B)/nM實(shí)施例1 65 122 40實(shí)施例1163 314 210實(shí)施例1464 375 180實(shí)施例26 106 144 127實(shí)施例27 141 545 496實(shí)施例29 474 823 653實(shí)施例3019 48 31實(shí)施例3165 550 161實(shí)施例3227 106 58實(shí)施例3363 233 152實(shí)施例3741 86 65實(shí)施例4362 167 1622.功能活性用以下方法中的熒光測定成像板讀出器(FLIPR)測定式(I)化合物的功能活性。
將表達(dá)h5-HT2C或h5-HT2A受體的CHO細(xì)胞計(jì)數(shù)并在試驗(yàn)日前接種到標(biāo)準(zhǔn)96孔微量滴定板上以便得到成片的單層細(xì)胞。次日，通過在37℃下、CO2培養(yǎng)箱中，在95％的濕度下，用含有溶于DMSO中的pluronic酸和Fluo 3-AM無血清維持培養(yǎng)基溫育大約90分鐘用鈣敏感染料Fluo 3-AM使細(xì)胞染色。通過使用自動細(xì)胞洗滌器，用含有20mMHEPES和2.5mM 4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸(測定緩沖液)的Hanks平衡鹽溶液洗滌以除去未結(jié)合的染料，剩余總體積為100μL/孔。
在熒光測定期間，以70μL/秒的速度將藥物(溶于50μL測定緩沖液中)加入到FLIPR 96孔板的每個孔中。每間隔一秒測定一次并測定(加入藥物后大約10-15秒)最大熒光信號并與由10μM 5-HT(定義為100％)產(chǎn)生的反應(yīng)對比，表達(dá)為百分反應(yīng)率(相對效能)。用GraphpadPrism(Graph Software Inc.)繪制劑量-反應(yīng)曲線。
在表2中給出了由此測定的式(I)化合物的活性。表2功能數(shù)據(jù)化合物 h5-HT2Ah5-HT2CEC50(nM) 相對效能(％) EC50(nM) 相對效能(％)實(shí)施例110000 0 27277實(shí)施例210000 0 34785實(shí)施例410000 60 17965實(shí)施例111686 25 8985實(shí)施例146247 48 25280實(shí)施例15 10000 0173293實(shí)施例16 10000 0 30786實(shí)施例182102 63 3675實(shí)施例30 361 43 9072實(shí)施例33 10000 22 31681實(shí)施例361339 25 18964實(shí)施例372990 28 12784實(shí)施例42 805 51 8774合成實(shí)施例實(shí)施例1(S)-1-(7，8-二氟代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺富馬酸鹽 2’-溴代-2，2，2-三氟代N-乙酰苯胺在0℃下，向攪拌的2-溴代-4，5-二氟代苯胺[H.Ishikawa，T.Uno，H，Miyamoto，H.Hiraki，H.Tamaoka，M.Tominaga和K.Nakagawa，Chem.Pharm.Bull.，1990，38(9)，2459-2462](7.2g，34mmol)的醚(50mL)溶液中加入碳酸鈉(5.4g，44mmol)和三氟乙酐(6.2mL，44mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。加入水(100mL)并將該混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鎂)，過濾并在真空中濃縮，得到產(chǎn)物(9.9g，94％)為白色固體。IR vmax(液體石蠟)/cm-13270，1716，1550，1489，1465，1226，1181，919，876和821；NMRδH(400MHz，CDCl3)7.45-7.5(1H，dd，J 7.5Hz)，8.28-8.34(1H，dd，J 8Hz)和8.36(1H，br s)。7，8-二氟代-1，2，3，3a，4，8a-六氫-8a-羥基-環(huán)戊二烯并[b]吲哚將攪拌的2’-溴代-2，2，2-三氟代N-乙酰苯胺(5.3g，35mmol)的四氫呋喃(200mL)溶液冷卻至-78℃。加入甲基鋰溶液(12.5mL，35mmol，1.4M于乙醚中)并保持反應(yīng)溫度在-75℃以下。10分鐘后，用5分鐘加入叔-丁基鋰溶液(20.5mL，70mmol，1.7M于戊烷中)并將該反應(yīng)物在-78℃下攪拌1小時。將該混合物溫?zé)嶂?50℃并滴加入2-氯代環(huán)戊酮(2.1mL，42mmol)。將該反應(yīng)物緩慢溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?小時。加入氫氧化鉀的甲醇溶液(10％，20mL)并將該混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物倒入稀鹽酸(5％，150mL)中并用二氯甲烷(3×150mL)洗滌。將含水層堿化(15％氫氧化鈉水溶液)并用二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鎂)，過濾并在真空中濃縮，得到產(chǎn)物(0.85g，11％)為淺棕色固體。Rf0.39[SiO2；庚烷-乙酸乙酯(10∶3)]；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.53-1.67(2H，m)，1.78-1.89(1H，m)，2.02-2.17(2H，m)，2.29-2.37(1H，m)，4.04(1H，dd，J 6Hz)，6.21-6.26(1H，m)和6.86-6.94(1H，m)。7，8-二氟代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚將攪拌的7，8-二氟代-1，2，3，3a，4，8a-六氫-8a-羥基-環(huán)戊二烯并[b]吲哚(1.1g，5.2mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液冷卻至0℃。加入三氟乙酸(20滴)并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)中并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鎂)，過濾，在真空中濃縮并經(jīng)柱層析[SiO2；乙酸乙酯-庚烷(1∶5)]純化，得到產(chǎn)物(0.78g，78％)為白色晶狀固體。IR vmax(液體石蠟)/cm-13467，2925，2854，1565，1515，1450，1348，1327，1244，1053，1025，977，857，783，630和516；NMR δH(400MHz，CDCl3)2.49-2.58(2H，m)，2.79-2.87(2H，m)，2.9-2.96(2H，m)，6.81-6.95(2H，m)和7.83(1H，br s)。(S)-4-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基]-7，8-二氟代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚將7，8-二氟代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚(0.56g，2.9mmol)分批加入到二甲亞砜(15mL)和壓碎的氫氧化鉀(0.57g，10.2mmol)的混合物中。將該混合物溫?zé)嶂?5℃并攪拌30分鐘。用1小時加入(S)甲磺酸2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酯(1.85g，7.3mmol)的二甲亞砜(5mL)溶液，然后將該混合物在35℃下攪拌20小時。加入水(30mL)并將混合物用乙醚(3×50mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鎂)，過濾，在真空中濃縮并經(jīng)柱層析[SiO2；庚烷-乙酸乙酯(5∶1)]純化，得到產(chǎn)物(0.55g，52％)為白色晶狀固體。IR vmax(液體石蠟)/cm-13366，1684，1516，1456，1248，1022和773；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.1(3H，d，J7Hz)，1.43(9H，br s)，2.48-2.57(2H，m)，2.79-2.87(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，3.84-3.92(1H，dd，J 7Hz)，3.96-4.07(1H，m)，4.08(1H，br s)，4.4(1H，br s)，6.83-6.92(1H，m)和6.94-7.08(1H，br s)。(S)-1-(7，8-二氟代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺富馬酸鹽將(S)-4-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基]-7，8-二氟代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚(0.4g，1.1mmol)和三氟乙酸(5mL)的二氯甲烷(15mL)溶液在室溫下攪拌1小時。經(jīng)加入氫氧化鈉水溶液(2N)將該混合物堿化，然后用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鎂)，過濾并在真空中濃縮得到橙色油狀物。將該油狀物溶于2-丙醇(5mL)中并將所述溶液加熱至沸，然后加入富馬酸(0.38g，3.3mmol)。將該混合物冷卻至室溫并過濾。洗滌(2-丙醇、乙醚)濾餅并在真空中干燥得到標(biāo)題化合物(0.89g，68％)，為淺橙色固體。mp.154-156℃(分解)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)1.13(3H，d，J 7Hz)，2.43-2.52(2H，m)，2.78-2.94(4H，m)，3.5-3.57(1H，m)，4.13(1H，d，J 8Hz)，4.29(1H，dd，J 6.5Hz)，6.55(2H，s)，7.01-7.10(1H，m)和7.26-7.31(1H，m)。
這里所提及的(S)-1-(7，8-二氟代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺富馬酸鹽可以理解為通過以上合成方法制備的化合物。
這里所定義的其它的式(I)化合物可以根據(jù)以下合成方法制備。苯肼的制備(通用方法A)使用可購買到的取代的苯肼，不包括下表3中所列出的化合物。根據(jù)得到以下化合物36a、37a和42a的方法(通用合成方法A)合成表3中所列出的化合物?；衔?6a、37a和42a4-氟代-3-甲氧基苯肼鹽酸鹽在0℃下，向攪拌的鹽酸(100mL)中加入3-甲氧基-4-氟代苯胺(10g，71mmol)，隨后加入水(10mL)并再加入鹽酸(10mL)。將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘，然后冷卻至-5℃。滴加亞硝酸鈉(5.14g，75mmol)的水(25mL)溶液以使內(nèi)溫保持在0℃以下。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。將混合物冷卻至-5℃并滴加氯化錫(II)二水合物(64g，284mmol)的鹽酸(200mL)溶液以使內(nèi)溫保持在0℃以下。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時，然后過濾。將濾餅用鹽酸洗滌并在真空下干燥，得到粉色固體(7.4g)。將沉淀物從合并的濾液中濾出，洗滌(鹽酸)并在真空下干燥得到另一批產(chǎn)物(1.8g，共得到9.2g，67％)。對于4-氟代-3-甲氧基苯肼鹽酸鹽的數(shù)據(jù)包括在以下表3中。表3苯肼(通過通用方法A制備)
在以上結(jié)構(gòu)式中，可以有多個R基團(tuán)，詳見以下表3。
吲哚的費(fèi)歇爾合成法(通用方法B)根據(jù)以下得到化合物14b、30b、11b和12b的合成方法(通用方法B(i)和B(ii))，合成在以下表4中所列出的吲哚化合物。方法B(i)含水硫酸化合物14b和30b1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚將苯肼(32.44g，300mmol)的2-丙醇(300mL)溶液用環(huán)戊酮(27mL，25.7g，305mmol)處理。將該溶液在20℃下攪拌1小時并倒在冰(900g)和水(300mL)的混合物上。攪拌冷卻的混合物直至冰溶化，然后過濾。將濾餅用水(2×300mL)洗滌得到灰白色、潮濕的固體(85g)。將該固體加入水(540mL)中并將攪拌的懸浮液用濃硫酸(33mL，61g，600mmol)處理。然后將該懸浮液在回流下加熱30分鐘，冷卻至0℃，然后攪拌15分鐘。將深紅色的固體濾出，用水(2×60mL)洗滌并風(fēng)干18小時。將粗制產(chǎn)物加入到攪拌的二氯甲烷(300mL)中，攪拌30分鐘并過濾。將焦油狀殘余物用二氯甲烷(100mL)洗滌并將濾液用硅膠(48g)處理，攪拌1小時并過濾。將硅膠殘余物用二氟甲烷(400mL)洗滌并將濾液濃縮得到固體，將該固體用己烷研磨，得到1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚(30g，65％)，為粉紅色固體。對于1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚的分析數(shù)據(jù)包括在以下表4中。用以下方法得到中間體腙，為油狀物將芳基肼(100mmol)的苯(100mL)溶液用環(huán)戊酮(9mL，8.6g，102mmol)處理。將該溶液在回流下加熱，共沸除去水30-60分鐘。將該溶液冷卻并在真空中濃縮，得到芳基腙為油狀物，該油狀物直接用于如上所述的下一步驟中。方法B(ii)乙醇作為溶劑化合物11b和12b1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-環(huán)戊二烯并[b]吲哚和1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-環(huán)戊二烯并[b]吲哚在避光、氬氣氛、室溫下，向攪拌、脫氣的乙醇(20mL)中加入3-甲氧基苯肼鹽酸鹽(1.0g，5.6mmol)和環(huán)戊酮(0.5mL，5.7mmol)。將該混合物在回流下加熱24小時，冷卻至室溫，然后倒在300mL冰-水上并用飽和碳酸氫鈉水溶液使其堿化(至pH8)。將該懸浮液過濾并將得到的固體用水洗滌，干燥得到粗制產(chǎn)物為深棕色固體(0.95g，89％)，將其經(jīng)快速柱層析[SiO2；異己烷-二氯甲烷(3∶2→1∶1)]純化，得到分離的異構(gòu)吲哚產(chǎn)物。另外，將該粗制產(chǎn)物經(jīng)二氯甲烷溶液通過硅膠墊過濾并在真空中濃縮，隨后用甲苯研磨，過濾并將得到的固體用冰冷的甲苯-庚烷(1∶1)洗滌，僅僅得到6-異構(gòu)體。對于1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-環(huán)戊二烯并[b]吲哚和1，2，3，4-四氫-8-甲氧基-環(huán)戊二烯并[b]吲哚的分析數(shù)據(jù)包括在以下表4中。
對于合適的實(shí)施例而言，將通過使用不對稱芳基肼產(chǎn)生的環(huán)戊二烯并吲哚區(qū)域異構(gòu)體通過柱層析，從甲苯、環(huán)己烷、異己烷或乙醇中重結(jié)晶或通過用甲苯或戊烷研磨分離。表4使用通用方法B(i)和B(ii)形成的吲哚在所述結(jié)構(gòu)式中，在與吲哚環(huán)稠合的5-或6-元環(huán)中可以具有另外一個雙鍵。在以下表4中，除了在第2欄中另外說明外，所述取代基R4-R7是氫。


化合物27b6-乙硫基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚1，2，3，4-四氫-6-(三異丙基甲硅烷基)硫基-環(huán)戊二烯并[b]-吲哚將二亞芐基丙酮合鈀(0.155g，5mol％)和三環(huán)己基膦(0.19g，20mol％)稱出倒入用氬氣預(yù)沖洗的瓶中并隨后用氬氣沖洗5分鐘，之后溶于甲苯(20mL)中。將該深紅色混合物在室溫、氬氣氛下攪拌5分鐘，然后一次性加入6-溴代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚(0.8g，3.4mmol)。再過5分鐘后，用注射器經(jīng)4分鐘加入(三異丙基甲硅烷基)硫化鉀(Tetrahedron Letts.，1994，35(20)，3221-3224和3225-6))的四氫呋喃(6mL)溶液。將該混合物在室溫下攪拌45分鐘，在80℃(浴溫)下加熱70分鐘，然后經(jīng)16小時冷卻至室溫。將混合物分配在甲苯(40mL)和水(60mL)之間。將分離的水層用甲苯(30mL)萃取并用鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)，過濾并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)柱層析[SiO2；庚烷-乙酸乙酯(98∶2)-(96∶4)]純化，得到1，2，3，4-四氫-6-(三異丙基甲硅烷基)硫基環(huán)戊二烯并[b]吲哚，為淺黃色固體(0.85g，73％)；NMR(400MHz，CDCl3)δH7.76(1H，br s，NH)，7.43(1H，d，J1.5Hz)，7.27-7.25(1H，m)，7.18(1H，dd，J8.2，1.5Hz)，2.85(2H，不清楚的dt，J6.9，1.6Hz)，2.79(2H，不清楚的t，J7.0Hz)，2.52(2H，不清楚的五重峰，J7.0Hz)，1.29-1.19(3H，m)，1.08(18H，d，J7.0Hz)；HPLC[Supelcosil ABZ+；1.0ml/分，甲醇-10mM乙酸胺水溶液，(90∶10)]99％(11.1分)。6-乙硫基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚將1，2，3，4-四氫-6-三異丙基甲硅烷基硫基-環(huán)戊二烯并[b]吲哚(439mg，1.31mmol)和氟化銫(395mg，2.62mmol)的二甲基甲酰胺溶液在室溫下攪拌30分鐘。將碘代乙烷(0.21mL，2.62mmol)滴加入到所述懸浮液中并將反應(yīng)物在室溫下攪拌16小時。將該反應(yīng)混合物倒在冰-水(50mL)上，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(硫酸鎂)并在真空中濃縮。將殘余物經(jīng)柱層析[SiO2；庚烷-乙酸乙酯(5∶1)]純化，得到標(biāo)題化合物(158mg，56％)為白色固體；NMR(400MHz，CDCl3)δH1.26(3H，t，J7.03Hz)，2.53(2H，m)，2.78-2.93(6H，m)，7.15(1H，dd，J1.51Hz，8.03Hz)，7.39(1H，d，J1.51Hz)，7.81(1H，br s)；IRvmax(液體石蠟)/cm-13403，3382，2925，2854，1456，1376和808。吲哚烷基化(通用方法C)根據(jù)以上合成方法制備的吲哚可以根據(jù)以下得到化合物30c的通用合成方法(通用方法C)烷基化。表5中給出了以此方式制備化合物的細(xì)節(jié)?；衔?0c(R)4-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚將二甲亞砜(40mL)溫?zé)嶂?0℃15分鐘并用粉碎的氫氧化鉀(85％，2.64g，40mmol)處理。將該懸浮液攪拌5分鐘，然后加入1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚(1.57g，10mmol)。將懸浮液在40℃下攪拌60分鐘，然后以每10分鐘一次、共用90分鐘滴加(R)-[2-[(1-甲磺?；?氧基]丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(6.33g，25mmol)的二甲亞砜(13mL)溶液。將得到的懸浮液在40℃下攪拌18小時，然后冷卻。加入二碳酸二叔丁基酯(2.3mL，2.2g，10mmol)并將該懸浮液在20℃下再攪拌2小時并倒在冰(165g)和水(55mL)的混合物上。將該懸浮液攪拌1小時，然后將粗制產(chǎn)物濾出，用水(2×25mL)洗滌并風(fēng)干5分鐘[或者用乙酸乙酯萃取處理并層析(SiO2；乙酸乙酯-二氯甲烷(0∶1→1∶19))]。將粗制產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中，干燥(硫酸鎂)并濃縮得到固體，將該固體用己烷研磨得到產(chǎn)物，為灰白色固體(2.34g，74％)。在表5中列出對于(R)4-[2-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚的數(shù)據(jù)。表5根據(jù)通用方法C合成的吲哚-氨基甲酸酯 在以上結(jié)構(gòu)式中，在與吲哚環(huán)稠合的5-或6-元環(huán)中可具有另外一個雙鍵。在以下表5中，除了另外說明外(參見第2欄)，所述取代基R4-R7是氫。在以下表5中，在第3欄中標(biāo)明了側(cè)鏈上的立體化學(xué)。



化合物45c(S)4-[2-(叔-丁氧基-羰基氨基)丙基]-1-氧代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚向TEMPO.四氟硼酸鹽(2.8g，11.5mmol)的乙腈/水(9∶1，50mL)溶液中滴加入(S)4-[2-(叔-丁氧基-羰基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚(1.5g，5.1mmol)的乙腈-水(9∶1，50mL)溶液。將該混合物攪拌16小時，然后在真空中除去溶劑并將殘余物吸附到氧化鋁(20g)上并經(jīng)柱層析[Al2O3；庚烷-乙酸乙酯(10∶3)]純化，得到產(chǎn)物(0.7g，42％)，為白色固體；NMR(400 MHz，DMSO-d6)δH1.13(3H，d，J6.53Hz)，1.21(9H，br s)，2.82(2H，m)，3.09(2H，m)，3.83-4.28(3H，m)，6.94(1H，d，J8.03Hz)，7.19(1H，t，J7.53Hz)，7.27(1H，dt，J1.0Hz，7.53Hz)，7.58-7.71(2H，m)；IR vmax(液體石蠟)/cm-13365，2924，2854，1685，1538，1524，1478，1452，1366，1248，1168，1052和743。胺的脫保護(hù)(通用方法D)將如以上所述制備的保護(hù)的胺根據(jù)以下用于實(shí)施例23、36和45的合成方法(通用方法D(i)、D(ii)和D(iii))脫保護(hù)，得到式(I)的化合物。在表6中給出這些實(shí)施例的數(shù)據(jù)。方法D(i)使用氫氯酸脫保護(hù)實(shí)施例23(S)-1-(8-芐氧基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺鹽酸鹽在氬氣氛、室溫下，向攪拌的(S)8-芐氧基-4-[2-(叔-丁氧基-羰基氨基)丙基]-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚(250mg，0.59mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氫氯酸(4M于二噁烷中；1.4mL，5.6mmol)，然后將該混合物攪拌16小時。加入乙醚(20mL)并將得到的懸浮液冷卻(冰-水浴)，過濾，將該固體用冰-冷的乙醚洗滌，得到產(chǎn)物(183mg，89％)，為淡綠松石色粉末。對于(S)-1-(8-芐氧基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺鹽酸鹽的數(shù)據(jù)包括在以下表6中。方法D(ii)使用叔丁醇鉀脫保護(hù)實(shí)施例36(R)-1-(7-氟代-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺半富馬酸鹽在氬氣氛、0℃下，向攪拌的(R)4-[2-(叔-丁氧基-羰基氨基)丙基]-7-氟代-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-環(huán)戊二烯并[b]吲哚(0.405g，1.12mmol)的二甲亞砜(10mL)溶液中，用4分鐘分批加入叔丁醇鉀(0.126g，1.12mmol)。將該反應(yīng)物在氬氣氛、室溫下攪拌20小時，倒入冰/水(2∶1，150mL)中并攪拌直至所有的冰溶化。將該含水懸浮液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液用水(2×20mL)、鹽水(20mL)連續(xù)洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮。將殘余物溶于熱的2-丙醇(5mL)中并滴加入到攪拌的富馬酸(0.12g，1mmol)的熱的2-丙醇(5mL)溶液中。將該混合物冷卻至0℃，用乙醚(50mL)稀釋并過濾。洗滌(冰冷的2-丙醇、乙醚)濾餅并在真空中干燥，得到半富馬酸鹽，為灰白色固體(0.27g，75％)。以下表6中包括了(R)-1-(7-氟代-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺半富馬酸鹽的數(shù)據(jù)。方法D(iii)使用三氟乙酸脫保護(hù)實(shí)施例45(S)-1-(3，4-二氫-1-氧代-2H-氫化環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺鹽酸鹽將攪拌的(S)4-[2-(叔-丁氧基-羰基氨基)丙基]-3，4-二氫-1-氧代-2H-環(huán)戊二烯并[b]吲哚(0.1g，0.3mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷卻至0℃(冰)。將三氟乙酸(2mL，26mmol)滴加入到以上混合物中并在0℃下繼續(xù)攪拌5小時。將該混合物倒在冰-水(10mL)上，用氫氧化鈉水溶液(2N)堿化(pH8-9)，然后用二氟甲烷(2×10mL)萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干燥，然后溶于甲醇-二氯甲烷(1∶9，10mL)中，用氯化氫的乙醚溶液(1M，1mmol)處理并在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(0.057g，72％)。實(shí)施例45的數(shù)據(jù)列于以下表6中。表6使用通用方法D合成式(I)的吲哚-丙胺 在以上結(jié)構(gòu)式中，在與吲哚環(huán)稠合的5-或6-元環(huán)中可具有另外一個雙鍵。在以下表6中，除了另外說明外(參見第2欄)，所述取代基R4-R7是氫。在以下表6中，在第3欄中標(biāo)明了側(cè)鏈上的立體化學(xué)。



權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物 其中R1和R2獨(dú)立選自氫和烷基；R3是烷基；R4、R6和R7獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?sulfoxyl)、烷基磺?；⑾趸?、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基；R5選自氫、鹵素、羥基、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、硝基、腈基、烷氧羰基、芳氧羰基和羧基；和A是5-或6-元部分不飽和或芳族雜環(huán)，或5-或6-元部分不飽和碳環(huán)，其中如果A是6-元部分不飽和碳環(huán)，則R4-R7中至少一個不是氫，和其藥學(xué)上可接受的鹽、加合化合物和前體藥物。
2.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2選自氫和低級烷基。
3.一種權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2是氫。
4.一種權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中R3是低級烷基。
5.一種權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中R3是甲基。
6.一種根據(jù)任一上述權(quán)利要求的化合物，其中R4選自氫、鹵素、烷基和烷氧基。
7.一種根據(jù)任一上述權(quán)利要求的化合物，其中R4是氫。
8.一種根據(jù)任一上述權(quán)利要求的化合物，其中R6選自氫和鹵素。
9.一種根據(jù)任一上述權(quán)利要求的化合物，其中R7選自氫、鹵素和烷氧基。
10.一種根據(jù)任一上述權(quán)利要求的化合物，其中A是5-元環(huán)。
11.一種根據(jù)任一上述權(quán)利要求的化合物，其中A是部分不飽和的。
12.一種根據(jù)任一上述權(quán)利要求的化合物，其中A含有選自N、O和S的雜原子。
13.一種權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中A是5-元部分不飽和碳環(huán)、5-元部分不飽和或芳族雜環(huán)或6-元部分不飽和碳環(huán)。
14.一種權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中A選自環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、硫雜環(huán)己烯基和噻吩基。
15.一種權(quán)利要求1的化合物，它選自(S)-1-(7，8-二氟代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(S)-1-(7-氟代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(S)-1-(8-氯代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(S)-1-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(S)-1-(7-氟代-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(S)-1-(7-氟代-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(S)-1-(8-氯代-7-氟代-1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(S)-1-(1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺、(R)-1-(1，2，3，4-四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚-4-基)-2-丙胺。
16.用于治療的一種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物。
17.一種權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物，在制備用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害、心血管疾病、胃腸疾病、尿崩癥和睡眠呼吸暫停的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁癥、非典型抑郁癥、雙相性精神障礙、焦慮癥、強(qiáng)迫性障礙、社會恐怖癥或恐慌癥、睡眠障礙、性功能障礙、精神病、精神分裂癥、偏頭痛和其它與頭痛或其它疼痛有關(guān)的疾病、顱內(nèi)壓增高、癲癇、人格障礙、與年今有關(guān)的行為障礙、與癡呆有關(guān)的行為障礙、器質(zhì)性精神障礙、兒童精神障礙、攻擊行為、與年令有關(guān)的記憶障礙、慢性疲勞綜合征、藥物和酒精成癮、肥胖癥、貪食癥、神經(jīng)性厭食癥和經(jīng)前期緊張。
19.權(quán)利要求17的用途，其中所述對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害是由于外傷、中風(fēng)、精神變性性疾病或中毒性或感染性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的。
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述中毒性或感染性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是腦炎或腦膜炎。
21.權(quán)利要求17的用途，其中所述心血管疾病是血栓形成。
22.權(quán)利要求17的用途，其中所述胃腸疾病是胃腸動力功能障礙。
23.權(quán)利要求17的用途，其中所述藥物用于治療肥胖癥。
24.權(quán)利要求17-23中任一項(xiàng)的用途，其中所述治療是預(yù)防性治療。
25.一種治療權(quán)利要求17-22中所述的任一疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的病人有效劑量的如權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物。
26.一種權(quán)利要求25的治療方法，其中所述疾病是肥胖癥。
27.一種權(quán)利要求25或26的方法，其中所述治療是預(yù)防性治療。
28.一種制備如在權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物的方法。
29.一種藥用組合物，它包含如在權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物以及與之混合的藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
30.一種制備權(quán)利要求29的組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑混合。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物,其中:R
文檔編號A61P25/30GK1368960SQ0081151
公開日2002年9月11日 申請日期2000年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月11日
發(fā)明者J·M·本特利, J·R·A·羅菲, J·E·P·達(dá)維森, H·L·曼塞爾, R·J·哈姆利恩, I·A·克利菲, D·R·亞當(dāng)斯, N·J·蒙克 申請人:弗納里斯研究有限公司