專利名稱：高氟低聚烷烴在眼科學(xué)中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及權(quán)利要求1中高氟低聚烷烴在眼科學(xué)中的應(yīng)用。
US-A-4490351公開了一種液態(tài)全氟化碳在眼科學(xué)中用于治療和診斷的用途。當(dāng)將這類物質(zhì)用于臨床治療視網(wǎng)膜脫落和用作玻璃體充填(amponade)時(shí)，將其長(zhǎng)時(shí)間使用，例如用作玻璃體代用品時(shí)，對(duì)眼睛帶來各種損害。例如，全氟聚醚和全氟化碳已知的副作用是對(duì)視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的機(jī)械損傷，在這種情況下，這種化合物的高密度(約1.9克/厘米3)負(fù)有責(zé)任。
與此相反，出版物EP 0 563 446 A1、DE 195 36 504 A1和DE 197 19 280A1公開了一種部分氟化的液體，這種液體的密度僅為1.1-1.3克/厘米3，并且可用作眼科學(xué)中視網(wǎng)膜擴(kuò)展、玻璃體充填的助劑和用作玻璃體代用品。這種物質(zhì)盡管其密度大大降低，但是也導(dǎo)致視網(wǎng)膜區(qū)域的組織發(fā)生改變并且在其他方面還存在全氟化碳已知的副作用。
最后，DE 44 05 627 A1和EP 05 45 174 A1公開了含氟代烴的通式為(RF)X-RH的低聚物，其中RF代表高氟烷基，該基團(tuán)直接或通過一個(gè)連接環(huán)節(jié)連接在基團(tuán)RH上，RH代表一個(gè)烷基或氫，并且x代表1-4的數(shù)值，這種低聚物由通式Y(jié)-(CF2)a-Ob-(CH2)c-CH＝CH2的化合物制備，其中Y代表氫或氟原子，a代表2-16的數(shù)值，b和c各自獨(dú)立地代表0和1之間的數(shù)值，d代表0-6的數(shù)值，具有的平均低聚度為2-4。在該公開的出版物中，公開了所述物質(zhì)用作潤(rùn)滑油(Schmiermittel)或潤(rùn)滑劑(Gleitmittel)和用作Skibelag以及用作氧載體的用途。
本發(fā)明的任務(wù)是提供一種在眼科學(xué)中應(yīng)用的藥理制劑，應(yīng)用這種制劑時(shí)在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)對(duì)視網(wǎng)膜不造成損害或僅造成微弱的損害。
該任務(wù)是通過權(quán)利要求1中的物質(zhì)的用途解決的。優(yōu)選的用途和實(shí)施方案是從屬權(quán)利要求的主題。
本發(fā)明中基本的和構(gòu)成本發(fā)明一部分的認(rèn)識(shí)是碳氟化合物在眼睛中長(zhǎng)期使用時(shí)產(chǎn)生的有害作用是因其液體對(duì)組織的滲透和其低粘度和其高密度的協(xié)同作用引起的。這不僅適用于在應(yīng)用時(shí)將這種物質(zhì)用作眼科學(xué)中的玻璃體代用品，而且適用于將其用作液體植入物、直接用作眼淚替代液(Traenenersatzstoffe)和治療劑或用作活性物質(zhì)載體。
這些認(rèn)識(shí)使得人們尋找具有足夠高的密度和足夠的溶解度以及同時(shí)具有最低限度的組織滲透的較高粘度的物質(zhì)。
組織滲透能力由在己烷中的臨界溶解溫度定性確定(縮寫CST)。對(duì)于親脂性的這一定性標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)是對(duì)于組織滲透能力的標(biāo)準(zhǔn)。由開始的現(xiàn)有技術(shù)公開的也是用于眼科學(xué)中的低分子RF-RH-化合物而言，其通常的CST值在-20℃以下，與此相反，本發(fā)明的高分子低聚物化合物在+35℃以上的溫度下才與己烷完全混合并且由此證明其難以或不溶解于脂類物質(zhì)中，即其具有低的組織滲透能力。令人驚奇地是，與其單體的類似物相比，它們對(duì)某些非極性的物質(zhì)仍具有較高的溶解能力。
本發(fā)明的物質(zhì)因其具有特殊的分子形式，盡管與已知RF-RH-化合物的化學(xué)組成極其相似，但是，不具有組織滲透性，因此適合于長(zhǎng)時(shí)間地應(yīng)用于眼睛中，因?yàn)橐阎阎镔|(zhì)對(duì)組織有害的特性是因其較高的滲透性引起的。較為理想地，在眼科學(xué)中應(yīng)用時(shí)，本發(fā)明使用的治療劑因?yàn)榫C合了降低的密度和提高的粘度，對(duì)眼睛不會(huì)造成機(jī)械損害，因此可用作長(zhǎng)期的玻璃體代用品。與目前使用的硅油相比，應(yīng)用本發(fā)明低聚物的優(yōu)點(diǎn)是可用于局部缺血視網(wǎng)膜的調(diào)節(jié)氧治療和由于特定的表面特性可同時(shí)用作主要的充填作用，并且將其與硅油和水相比即使在眼部下方也具有較高的密度。
出于相同的原因，本發(fā)明所述的低聚物能在迄今只能應(yīng)用硅油的各種其他的眼科學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用。特別是例如以植入物的形式用作容積代用品(Volumenersatzstoff)。此外，也可用于全新的眼科學(xué)領(lǐng)域。在本發(fā)明低聚物的應(yīng)用中，在一個(gè)特別膠粘的實(shí)施方案中，可作為混濁、天生晶狀體的代用品。在這種情況下，在保持四周淚囊的條件下取出天生的晶狀體，向淚囊中注入高膠粘的低聚物。該液態(tài)的晶狀體材料能夠維持調(diào)視機(jī)能。對(duì)此，理想的做法是采用具有高支化度的低聚物，或者再進(jìn)一步提高本身已經(jīng)較高的低聚物的粘度，是通過按已知方法添加一定量的由水和表面活性物質(zhì)組成的混合物生產(chǎn)凝膠進(jìn)行。
另外，由此可使水溶性的物質(zhì)吸收到液態(tài)植入物中，主要是拓寬其醫(yī)療應(yīng)用領(lǐng)域。因而，使應(yīng)用這種凝膠成為可能，其中，在同時(shí)的離子(玻璃體代用品)吸收能力下，這取決于額外高的粘度(液態(tài)晶狀體)和限制最低可能性的機(jī)械負(fù)荷的組織。與常規(guī)的碳氟化合物凝膠相比，一個(gè)特別主要的優(yōu)點(diǎn)是在凝膠破壞時(shí)，保留下來的介質(zhì)本身會(huì)部分地保持植入物的作用，這是因?yàn)樗鼈儽旧硪呀?jīng)具有足夠的粘度。
用作活性物質(zhì)載體的應(yīng)用是以藥理活性物質(zhì)在低聚物中的溶解能力為基礎(chǔ)的，此時(shí)，一方面的溶解能力和另一方面抑制的組織滲透的異常結(jié)合顯得特別重要。因此，用作活性物質(zhì)載體的應(yīng)用不僅是以容積代用品的形式應(yīng)用的，而且即使沒有該應(yīng)用功能也是特別重要的。
有利的物理特性例如溶氧性以及成膜的但不起組織滲透作用的特性使得高氟低聚物具有其他的用途，例如用作眼淚替代液。
從本發(fā)明的應(yīng)用角度來看，所述物質(zhì)的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是綜合了碳氟化合物和硅油的已知特性，特別是硅油的高粘度和碳氟化合物的高密度和溶氧性，而且，沒有其他的諸如氟硅氧烷類的已知物質(zhì)已知的毒性或硅油和部分氟化烷烴混合物中存在的并且會(huì)限制或排除它們?cè)谘劭茖W(xué)中用作治療劑的復(fù)雜的比例。
另外，將該低聚物在眼科中應(yīng)用時(shí)，具有如下的優(yōu)點(diǎn)它們與硅油相反，可以通過順利的洗滌除去，原因是優(yōu)選采用在眼科實(shí)踐中證明是短期使用的全氟化碳，例如全氟萘烷或全氟辛烷，但是也使用部分氟化的烷烴，例如C6F13C2H5或C4F9C4H9作為生物相容的溶劑。另一方面，也可根據(jù)需要用硅油代替或反向進(jìn)行，而不混合該化合物。
所述低聚化合物呈粘性至高粘性或甚至呈軟膏狀的稠度，其具有的密度為1.2-1.7克/厘米3。它是透光的，具有的折射率為1.30-1.45。該化合物基本上是非極性的。但是顯得特別的是，與兩種分子成分烷烴和全氟烷烴相比，在分離狀態(tài)下由化合物型的CF2-CH2-基團(tuán)表征了弱的分子極性。由物質(zhì)決定的物理特性例如摩爾量、密度、折射率、粘度、透光性和溶解性根據(jù)應(yīng)用目的而發(fā)生改變。這些是通過對(duì)RF-基團(tuán)和RH-基團(tuán)、其支化度和低聚度的選擇實(shí)現(xiàn)的。而且，物理化學(xué)特性也可以通過添加全氟化的或部分氟化的烷烴來調(diào)節(jié)。高氟化的低聚物具有異乎尋常的耐化學(xué)穩(wěn)定性和耐熱穩(wěn)定性并且遇酶不分解。它們?cè)诙疚飳W(xué)和皮膚病學(xué)方面并不令人擔(dān)心。
所述物質(zhì)的制備和純化是按已知方法進(jìn)行的。例如，按DE 41 39 765描述的方法制備或通過支鏈的全氟化烯烴與氟化鉀或氟化銫在一種非質(zhì)子溶劑中與鹵代烯烴發(fā)生反應(yīng)并且在一種非極性溶劑中用游離基引發(fā)劑低聚化獲得。純化例如是通過提取和柱色譜法進(jìn)行的。
下面詳細(xì)描述了高氟化低聚物的一些實(shí)施例。
實(shí)施例1使溶解在碳氟化合物中的高氟化低聚物(C6F13CH2CH2)3通過Al2O3色譜柱純化。除去溶劑后，在真空中除去最后微量的揮發(fā)性雜質(zhì)。高氟化的三聚物經(jīng)核自旋諧振、紅外學(xué)和質(zhì)譜學(xué)檢測(cè)后證明是一種單一的和高純的物質(zhì)，其具有的分子量為1055。裝載活性物質(zhì)的過程是小心翼翼地通過一種不與三聚物混合的溶劑在分配至飽和濃度后進(jìn)行。在這種情況下，作為活性物質(zhì)的β-胡蘿卜素很難染色該低聚物。在121℃的高壓釜中進(jìn)行殺菌，不會(huì)改變?cè)撐镔|(zhì)的物理或化學(xué)特性。該物質(zhì)的核磁數(shù)據(jù)如下1H-NMRCH30.95ppm；-CH-CF2-2.02ppm；CH2-1.64ppm19F-NMRCH3-82.8ppm；-CH-CF2-116.2ppm；4CF2-123.2ppm，-124.3ppm，-124.8ppm，-127.7ppm13C-NMRCH3-/CH2-25-35ppmCF3-/CF2-105-120ppm。
該物質(zhì)的純度主要通過下面的物理特性表征密度1.661克/厘米3；折射率ND201.3351；表面張力19.5mN/m；在正-己烷中的臨界溶解溫度CST35℃；粘度220mPas。
這些低聚物適合于所有的上述和權(quán)利要求中描述的用途并且具有上述已知的優(yōu)點(diǎn)，尤其是在長(zhǎng)期應(yīng)用領(lǐng)域內(nèi)。
實(shí)施例2將72克十三氟-4，4-二甲基庚烯-1溶解在100毫升正-己烷中，用1.7克二-叔丁基過氧化物在190℃的高壓釜中進(jìn)行低聚化，得到由二聚物和三聚物組成的反應(yīng)混合物。對(duì)該混合物進(jìn)行蒸餾分離，獲得粘稠無色油狀的三聚物，其組成為[CF3CF2CF2C(CF3)2CH2CH2CH2]3，具有的平均摩爾量為1085道爾頓。根據(jù)19F-和1H-NMR以及紅外探測(cè)(infrarotdektroskopischen)檢測(cè)，與本發(fā)明的通式化合物對(duì)應(yīng)，并證實(shí)具有高的純度。在體外試驗(yàn)內(nèi)進(jìn)行的對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)說明該高氟化油適合于所要求的用途。
權(quán)利要求
1.至少一種具有下列通式的高氟化低聚烷烴的用途[-RF(CH2)nCR1-CR2-]x式中RF代表直鏈或支鏈的全氟化烷基鏈C2F5至C12F23，R1和R2彼此獨(dú)立地選自H、CH3、C2H5和C3H7，n選自0、1和2的數(shù)值和x是2-6的數(shù)值，具有的摩爾量至少為750，在眼科學(xué)中或眼科學(xué)的藥理制劑中用作治療劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，用作玻璃體代用品和/或視網(wǎng)膜填充。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，用作液態(tài)植入物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，用作眼淚替代液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，用作帶入藥物活性物質(zhì)的載體物質(zhì)。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其特征在于治療劑含有多種不同的所述高氟低聚烷烴。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的用途，其特征在于將低聚烷烴用作眼科學(xué)中的藥理制劑的一種成分并由此以混合物的形式使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有通式[－R
文檔編號(hào)A61P27/02GK1374860SQ00811632
公開日2002年10月16日 申請(qǐng)日期2000年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月12日
發(fā)明者U·格羅斯, D-H·曼茲, E·凱姆尼茨, H·霍勞夫, K·科巴克 申請(qǐng)人:藥物有限公司