專利名稱：用于溶解不良水溶性藥物的聚合物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有嵌段共聚物的生物可降解聚合物組合物及其制備方法，該嵌段共聚物具有懸浮在聚乙二醇介質(zhì)中的親水性聚亞烷基二醇組分和疏水性生物可降解聚合物組分。該組合物能夠有效地溶解疏水的藥物并形成溶液，這種溶液能夠作為穩(wěn)定的液體配制物而儲存。而且，該組合物可作為不稀釋的或在水介質(zhì)中稀釋的溶液注射到體內(nèi)，因而可有效地對不良水溶性藥物進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥。
使用表面活性劑而無需改變藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的溶解方法，現(xiàn)已廣泛用來溶解各種藥物。非離子型表面活性劑，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(Tween)和聚氧乙烯烷基醚(BrijTM或MyrjTM)，通常用作表面活性劑。歐洲專利EP 0645145公開了一種用Cremophor ELTM，即聚氧乙烯蓖麻油衍生物來溶解典型不良水溶藥物帕克里特塞爾(paclitaxel)的方法。然而，這種表面活性劑的使用由于其毒副作用如超敏性而有限，并且它們的缺點是穩(wěn)定膠束的能力很差，當(dāng)膠束溶液被存儲或者長期保存于某處時，它們會引起藥物沉淀。
現(xiàn)在已發(fā)展了另一種使用聚合物膠束的溶解方法，其中聚合物是一種二嵌段或三嵌段共聚物，共聚物是由親水性聚亞烷基二醇衍生物和疏水性生物可降解脂肪族聚酯或聚氨基酸組成(見美國專利5,449,513和5,429,826)。然而，用來形成聚合物膠束的聚氨基酸衍生物或其它交聯(lián)聚合物，不能在體內(nèi)水解或分解，這會引起不希望的免疫反應(yīng)。
X.Zhang等曾報道，用聚乳酸和單甲氧基聚乙二醇的二嵌段共聚物制得的一種聚合物膠束，可用作帕克里特塞爾藥物的載體(X.Zhang等，Int.J.Pharm.132(1996)195-206)，而Shin等公開了一種用聚乙二醇和聚己酸內(nèi)酯二嵌段共聚物作為吲哚甲新(indomethacin，消炎痛)的溶解方法(I.Gyun Shin等，J.Contr.Rel.，51(1998)13-22)。在這些方法中，是將不良水溶性藥物加入到聚合物膠束中，其中聚合物是生物相容性的和生物可降解的。按照他們的方法，藥物和嵌段共聚物是一起被溶解在有機溶劑中，尤其是與水能混溶的有機溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中。聚合物膠束是通過首先將溶液在水中滲析，然后將膠束水溶液凍干而制得。另外，也制得了一種聚合物和藥物在與水可混溶的有機溶劑，乙腈中的溶液。緩慢地蒸去有機溶劑而得到均勻的藥物—聚合物基質(zhì)，然后將基質(zhì)在大約60℃分散在水介質(zhì)中而形成聚合物膠束。
如上所述，利用聚合物膠束對不良水溶性藥物進(jìn)行普通溶解的方法，是使用復(fù)雜的多步工序，包括形成含有不良水溶性藥物的聚合物膠束水溶液，隨后制備冷凍干燥粉末。而且，粉狀的產(chǎn)物，當(dāng)在醫(yī)院或其它設(shè)定位點使用時，需進(jìn)行重新組配，并且不可能將該產(chǎn)物儲存在水溶液中，因為它在聚合物中是可水解的和生物可降解的。另一缺點是，這種方法不能用于具有熔點低于約50℃的聚合物。
本發(fā)明的組合物含有一種由親水性聚亞烷基二醇嵌段和疏水性生物可降解聚合物嵌段形成的嵌段共聚物，它是分散或懸浮在聚乙二醇基質(zhì)或其衍生物中。本文中所使用的術(shù)語聚乙二醇或PEG，還可認(rèn)為包括PEG的各種衍生物，除非另有具體說明。這些衍生物將更加具體地在下面的發(fā)明內(nèi)容中進(jìn)行描述。因為該共聚物的僅僅親水性組分嵌段，而不是疏水組分嵌段，具有對聚乙二醇基質(zhì)的親和性或吸引作用，所以該嵌段共聚物便形成一種核心一外殼結(jié)構(gòu)，其中疏水性生物可降解聚合物嵌段占領(lǐng)了內(nèi)核，而親水性聚亞烷基二醇嵌段卻形成了在聚乙二醇介質(zhì)中的外殼。
優(yōu)選，在本發(fā)明組合物中嵌段共聚物的含量范圍為5-95重量％，更加優(yōu)選的范圍為10-50重量％，以及水溶性聚乙二醇的含量范圍為5-95重量％，更加優(yōu)選為50-90重量％。在一種含有不良水溶性藥物的組合物中，藥物含量優(yōu)選范圍為0.1-50重量％，并更加優(yōu)選5-30重量％，這是基于嵌段共聚物的重量來計算的。
向本發(fā)明的組合物中可加入一種生物相容性的與水可混溶的有機溶劑以促使藥物更好地溶解。有機溶劑的加入量依藥物的溶解度而定，而溶劑的優(yōu)選含量為低于50重量％，基于聚乙二醇或其衍生物的量計算。在下文中將對本發(fā)明作更詳細(xì)的描述。
組合在一起的嵌段共聚物和聚乙二醇組合物為一種液體，它本身在長的時間期限內(nèi)是穩(wěn)定的。這種組合物的嵌段共聚物部分，在聚乙二醇介質(zhì)中具有一種內(nèi)核一外殼結(jié)構(gòu)，其中疏水性生物可降解聚合物嵌段占領(lǐng)著內(nèi)核，而親水性聚亞烷基二醇嵌段在水溶性聚乙二醇基質(zhì)或介質(zhì)中形成外殼。當(dāng)給藥時，聚乙二醇起著分散劑的作用而促進(jìn)水溶性，而組合物的嵌段共聚物部分便在體液中或在水介質(zhì)中形成膠束結(jié)構(gòu)。當(dāng)藥物加入到嵌段共聚物和聚乙二醇組合物中時，則不良水溶性的藥物便包含在疏水性內(nèi)核中。因而，含有本發(fā)明聚合物組合物和不良水溶性藥物的藥物配制劑能夠作為穩(wěn)定的液體配制劑而儲存，不會發(fā)生生物可降解的聚合物嵌段的分解。該配制劑通過形成膠束能夠有效地溶解在體液中或水介質(zhì)中的不良水溶性藥物，其中藥物被捕集在膠束的內(nèi)核中。
總而言之，本發(fā)明正如本文中所定義的，是一種懸浮在液體聚乙烯醇介質(zhì)中的嵌段共聚物的組合物。本發(fā)明的兩性嵌段共聚物包含有一種親水性的聚亞烷基二醇組分和一種疏水性的生物可降解的聚合物組分。當(dāng)其被置于含水環(huán)境如體液中時或配制成一種懸浮液、糖漿等時，聚乙二醇介質(zhì)能促使嵌段共聚物的懸浮液形成在水介質(zhì)中的聚合物膠束。當(dāng)一種不良水溶性藥物加入到該組合物中并置于水環(huán)境中時，通過將藥物引入膠束的內(nèi)核中藥物便溶解了。
適用于本發(fā)明嵌段共聚物中親水組分的聚亞烷基二醇是選自下組成員之一聚乙二醇，單烷氧基聚乙二醇，或單酰氧基聚乙二醇，其中聚亞烷基二醇的分子量優(yōu)選處于200-20,000道爾頓范圍內(nèi)，更加優(yōu)選的范圍為1,000-15,000道爾頓?；谇抖喂簿畚锏目傊亓坑嬎悖H水性組分的含量為40-80重量％，優(yōu)選40-70重量％。
本發(fā)明共聚物的疏水性生物可降解的聚合物組分是選自下組成員之一聚交酯，聚己酸內(nèi)酯，丙交酯和乙交酯的共聚物，丙交酯和己內(nèi)酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，聚原酸酯，聚酸酐，聚膦嗪，聚氨基酸及聚碳酸酯。優(yōu)選，本發(fā)明共聚物中疏水性生物可降解聚合物成分是選自下組中的一個成員聚交酯，聚己酸內(nèi)酯，丙交酯和乙交酯的共聚物，丙交酯和己內(nèi)酯的共聚物，及丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮。疏水性生物可降解聚合物組分的分子量優(yōu)選為500-20,000道爾頓，更優(yōu)選為1,000-10,000道爾頓。
本發(fā)明的兩性嵌段共聚物可以是AB型二嵌段，ABA或BAB型三嵌段共聚物，它含有一種親水性聚亞烷基二醇A嵌段組分(A)和一種疏水性生物可降解聚合物B嵌段組分(B)，它在水介質(zhì)中可形成一種膠束并可在聚乙二醇介質(zhì)中溶解或均勻混合。
這種兩性嵌段共聚物可按照在美國專利5,683,723和5,702,717中所描述的方法制備，這些專利結(jié)合在此處作為參考。例如這些共聚物可以這樣制備，即經(jīng)由環(huán)狀酯單體如丙交酯、乙交酯、或1，4-二噁烷-2-酮之一與單甲氧基聚乙二醇(mPEG)或聚乙二醇(PEG)在催化劑辛酸亞錫存在下，在80-130℃進(jìn)行開環(huán)本體聚合反應(yīng)而得。當(dāng)使用1，4-二噁烷-2-酮作為單體時，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為80-110℃。當(dāng)使用1，4-二噁烷-2-酮與丙交酯的共聚物時，1，4-二噁烷-2-酮單體首先與mPEG或PEG在100-130℃反應(yīng)，然后將丙交酯單體緩慢地加入其中以增加1，4-二噁烷-2-酮的聚合度。由于1，4-二噁烷-2-酮單體的轉(zhuǎn)化率為50-60％，故此單體的添加量應(yīng)大于兩種單體，1，4-二噁烷-2-酮和兩交酯一起加入的計算量。將嵌段共聚物產(chǎn)物溶解在二氯甲烷或丙酮中，在二乙醚、己烷、戊烷、或庚烷中沉淀，隨后干燥。
用作本發(fā)明組合物的懸浮介質(zhì)的聚乙二醇或其衍生物，為對嵌段共聚物的親水組分有高度吸引作用的水溶性聚合物類。優(yōu)選地，該聚乙二醇或其適當(dāng)?shù)难苌锞哂械娜埸c低于約70℃及分子量為200-10,000道爾頓。該聚乙二醇，包括其各種衍生物，可以下式(I)表示R-O-CH2CH2-(OCH2CH2)n-O-R(I)式中R是氫，C1-C4烷基，芐基，或?；?；n為3-220的一個整數(shù)。
在式(I)中的C1-C4烷基的例子，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、及丁基，而酰基包括甲?；⒁阴；?、及苯甲?；?。
當(dāng)制備用作IV(靜脈內(nèi))或IM(肌肉內(nèi))注射的藥物組合物時，優(yōu)選使用具有分子量200-1,000道爾頓的聚乙二醇，并且其能夠在幾分鐘內(nèi)溶解在水介質(zhì)中。當(dāng)制備用作口腔、眼部或外部使用例如作為貼片或軟膏的藥物組合物時，應(yīng)優(yōu)選具有分子量為1,000-10,000道爾頓的聚乙二醇，并且它應(yīng)能緩慢地溶解在水介質(zhì)中。還可以使用具有重均分子量在上述范圍內(nèi)的聚乙二醇的任何混合物。
本發(fā)明的組合物用于供送溶解度小于10毫克/毫升的不良水溶性藥物是特別有效的。疏水性藥物的例子包括抗癌劑、抗炎劑、抗真菌劑、止吐劑、抗高血壓藥、性激素及類固醇。疏水藥物典型的例子是抗癌劑如帕克里特塞爾，喜樹堿，阿霉素，道諾霉素，順二氯二氨絡(luò)鉑，5-氟尿嘧啶，絲裂霉素，氨甲蝶呤，依托泊苷，抗炎劑諸如吲哚甲新，異丁苯丙酸，酮洛吩，氟苯布洛芬，雙氯酚酸鈉，炎痛喜康，替諾喜康，萘普生，阿司匹林及乙酰氨基酚；抗真菌劑如依他康唑，酮康唑及兩性霉素；性激素如睪甾酮，雌激素，黃體酮，雌甾二醇；類固醇諸如地塞米松，脫氫皮質(zhì)甾醇及氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇；抗高血壓藥劑如開搏通(captopril)，雷米普利(ramipril)，特拉佐興(terazosin)，降壓定(minoxidil)，帕拉佐興(parazosin)；止吐劑如奧坦西隆(ondansetron)，及格雷西隆(granisetron)；抗生素如咪唑尼達(dá)和梭鏈孢酸；環(huán)孢霉素；以及聯(lián)苯二甲基二羧酸。
在本發(fā)明的組合物中并非為必需組分的有機溶劑，可以加入到組合物中以促進(jìn)藥物更好地溶解和增加向膠束中裝載的效率。在本發(fā)明組合物中所使用的有機溶劑為極性溶劑，它對人體無害并能與水和聚乙二醇混溶。適用的有機溶劑的例子包括乙醇、乙酸、乳酸、乙醇酸、N-甲基-2-吡咯烷酮、芐基醇、甘油、N，N-二甲基乙酰胺、丙烯醇、二乙基胺、及它們的混合物。
本發(fā)明的組合物可用一種或多種以下方法通過將兩性嵌段共聚物分散在聚乙二醇或其衍生物中而制得。該組合物可以預(yù)先制得而不存在藥物或者在制備組合物的同時加入藥物。
根據(jù)疏水藥物在聚乙二醇或其衍生物中的溶解度，該含有疏水或不良水溶性藥物的組合物可通過如下幾種方法制備(1)加熱當(dāng)不良水溶性的藥物能溶解在聚乙二醇中時，將藥物和嵌段共聚物同聚乙二醇一起混合并在30-100℃攪拌而形成溶液。然后將此溶液冷卻至室溫并得到加入有液體組合物的均相藥物。
(2)添加有機溶劑當(dāng)一種不良水溶性藥物不易溶解在聚乙二醇中時，將藥物和嵌段共聚物與聚乙二醇相混合并在加熱下攪拌。再向該混合物中加入有機溶劑直到藥物和嵌段共聚物溶解和形成透明溶液。然后將此溶液冷卻至室溫而得到加入有液體組合物的均相藥物。
(3)溶劑蒸發(fā)當(dāng)一種不良水溶性藥物實際上不溶解在聚乙二醇中時，將藥物、嵌段共聚物及聚乙二醇一起溶解在沸點低于100℃有機溶劑如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、或丙酮中。然后通過加熱和/或在真空下蒸發(fā)掉有機溶劑便得到一種組合物，其中含有藥物的嵌段共聚物均勻地分散在聚乙二醇中。
本發(fā)明的組合物能夠容易地分散在水介質(zhì)中，能將不良水溶性的藥物溶解在水中并能配制成口服制劑如液體和膠囊；皮膚制劑如軟膏或貼敷藥；用于靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、或皮下給藥的注射液體。當(dāng)該組合物通過注射給藥時，可將它溶解在注射用的適當(dāng)介質(zhì)中，例如在使用前溶解在鹽水或DW5中，或者可不溶解注射。對于非注射給藥來說，例如口服路徑，是將該組合物與藥物學(xué)上可接受的添加劑，例如甘露糖醇、山梨糖醇、羥丙基纖維素、及羥丙基甲基纖維素一起配制。
可在水介質(zhì)中形成聚合物膠束的本發(fā)明的組合物，特別適用于對不良水溶性抗癌劑如帕克里特塞爾的靜脈注射。
本發(fā)明的組合物還可用作載體來供送或傳遞任何其它不良水溶性物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)以及供送不良水溶性藥物。
以下一些實施例是用于說明本發(fā)明某些方面的目的，而不是用來限制后附權(quán)利要求的保護(hù)范圍。
采用與實施例10相同的方法制得了三嵌段共聚物，但卻使用了10克(2.94毫摩爾)的在實施例6中所制得的二嵌段共聚物和250毫克(1.48毫摩爾)的六亞甲基二異氰酸酯。(產(chǎn)率10.2克，99％)。實施例12不良水溶性藥物的增溶作用使用在實施例1-11中所制得的一些嵌段共聚物，不良水溶性藥物、聚乙二醇、及有機溶劑制得了一些液體聚合物組合物，當(dāng)應(yīng)用時，制法如下。
(1)加熱(方法H)將在實施例1-11中制備的嵌段共聚物和一種不良水溶性藥物在聚乙二醇中混合，并在80℃攪拌而得到溶液。將此溶液冷卻至室溫并得到一種均相液體組合物。
(2)加入有機溶劑(方法A)將在實施例1-11中制備的一種嵌段共聚物和一種不良水溶性藥物加入到有機溶劑和聚乙二醇的溶液中，并在80℃攪拌而得到溶液。將此溶液冷卻至室溫而得到一種均相液體組合物。
(3)溶劑蒸發(fā)(方法S)將在實施例1-11中制備的一種嵌段共聚物，不良水溶性藥物、及聚乙二醇溶解在有機溶劑中，并在40-60℃于氮氣流下蒸發(fā)溶劑。便得到一種均相溶液。
按照上述相同的方法不加入嵌段共聚物而制得了一些對比組合物。
將用上述方法制得的各組合物列示于表1中。對所使用的嵌段共聚物均指明了嵌段式、每個嵌段的分子量及所用嵌段共聚物的用量。對不良水溶性藥物列示了它們的用量。對親水性PEG聚合物列示了它們的分子量和用量?！叭軇必Q欄只應(yīng)用于方法A并列出了所用溶劑及其用量。最后，在“方法”豎欄中列示了所用的方法，并當(dāng)使用方法S時列示出蒸發(fā)的溶劑。
表1含不良水溶性藥物的各組合物


*H加熱；A加入有機溶劑；S溶劑蒸發(fā)；**對比組合物組合物的溶解度向每個含有表1中所列示組合物的一系列試管中加入1.0毫升蒸餾水。用手搖動所得到的這些混合物，通過液體聚合物組合物溶入水介質(zhì)來促進(jìn)膠束的形成。然后將混合物進(jìn)行超離心(10,000xg)20分鐘。將上清液通過0.22μm PVDF注射管過濾器進(jìn)行過濾。用HPLC來分析濾液以測定進(jìn)入膠束中的藥物含量。結(jié)果示于表2中。
表2裝載效率和溶解度

*裝載效率(％)＝溶解了的藥物(克)/所加入的藥物(克)×100，其中溶解了的藥物是用HPLC分析評價的**對比組合物在表2中所示的結(jié)果指出，按照本發(fā)明所制得的這些組合物，與不含嵌段共聚物的一些組合物相比，大大增加了疏水藥物的溶解度。也還制備了一些含有親水性聚乙二醇組分和疏水性生物可降解聚合物組分的嵌段共聚物并含有疏水性藥物，但不含有PEG的對比溶液，但未能形成溶液。
因此，上述情況清楚地說明，本發(fā)明的組合物能夠有效地溶解疏水性藥物并形成溶液。雖無具體證明，但這樣的溶液可作為一種穩(wěn)定液體配劑儲存。而且，這種組合物可不予稀釋或作為在水介質(zhì)中的稀釋溶液注射入體內(nèi)，因而用來對不良水溶性藥物的靜脈給藥。
已經(jīng)用上述具體實施例對本發(fā)明作了描述，但應(yīng)認(rèn)識到，本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員還可對本發(fā)明作出各種改變和變換，但這些改變也都落入由后附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種能夠在體液或水介質(zhì)中形成聚合物膠束的組合物，所說的組合物含有一種兩性嵌段共聚物，該兩性嵌段共聚物具有在聚乙二醇介質(zhì)中所含的親水性聚亞烷基二醇A嵌段組分和疏水性生物可降解的聚合物B嵌段組分。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中嵌段共聚物的用量范圍為5-95重量％，而聚乙二醇介質(zhì)的用量范圍為5-95重量％，這是基于所述組合物的總重量計算的。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中兩性嵌段共聚物選自下組AB二嵌段，ABA三嵌段及BAB三嵌段共聚物。
4.權(quán)利要求3所述的組合物，其中兩性嵌段共聚物選自下組AB二嵌段和ABA三嵌段共聚物。
5.權(quán)利要求1所述的組合物，其中親水性A嵌段組分的用量范圍基于嵌段共聚物的總重量計算為40-80重量％。
6.權(quán)利要求1所述的組合物，其中親水性聚亞烷基二醇A嵌段組分是聚乙二醇或單甲氧基聚乙二醇。
7.權(quán)利要求6所述的組合物，其中親水性聚亞烷基二醇具有的平均分子量范圍為1,000-15,000道爾頓。
8.權(quán)利要求1所述的組合物，其中疏水性生物可降解的聚合物B嵌段組分選自下組聚交酯，丙交酯和乙交酯的共聚物，D，L-丙交酯和乙交酯的共聚物，聚己酸內(nèi)酯，聚酸酐，聚原酸酯，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，以及己酸內(nèi)酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物。
9.權(quán)利要求8所述的組合物，其中疏水性生物可降解聚合物具有的平均分子量范圍為1,000-10,000道爾頓。
10.權(quán)利要求1所述的組合物，其中聚乙二醇是以下式來表示的R-O-CH2CH2-(OCH2CH2)n-O-R式中R是氫，C1-C4烷基，芐基，或?；?；及n為3-220的整數(shù)。
11.權(quán)利要求1所述的組合物，其中聚乙二醇具有的平均分子量范圍為200-10,000道爾頓。
12.一種含有疏水性藥物的生物可降解聚合物組合物，該組合物能將所述疏水性藥物溶解在親水環(huán)境中而形成溶液，所述組合物含有以物理吸附捕入而不是以共價鍵連接于生物可降解的聚合物藥物載體上的疏水性藥物，該生物可降解的聚合物藥物載體含有在聚乙二醇介質(zhì)中的具有親水性聚亞烷基二醇組分和疏水性生物可降解聚合物組分的兩性嵌段共聚物。
13.權(quán)利要求12所述的組合物，其中疏水性藥物的用量范圍基于嵌段共聚物的總重量計算為0.1-50重量％。
14.權(quán)利要求12所述的組合物，其中疏水性藥物具有低于10毫克/毫升的溶解度。
15.權(quán)利要求14所述的組合物，其中疏水性藥物選自下組抗癌劑，抗真菌劑，類固醇，抗炎劑，性激素，免疫抑制劑，抗病毒劑，麻醉劑，止吐劑，及抗組胺劑。
16.權(quán)利要求15所述的組合物，其中疏水性藥物選自下組帕克里特塞爾，喜樹堿，阿霉素，順二氯二氨絡(luò)鉑，5-氟尿嘧啶，環(huán)孢霉素A，兩性霉素B，依他康唑，酮康唑，吲哚甲新，睪甾酮，雌甾二醇，地塞米松，脫氫皮質(zhì)甾醇，以及氟羥脫氫皮質(zhì)甾醇丙酮化合物。
17.權(quán)利要求12所述的組合物，還包括選自下組的溶劑乙醇，乙酸，乳酸，乙醇酸，N-甲基-2-吡咯烷酮，芐基醇，甘油，N，N-二甲基乙酰胺，丙二醇，二乙胺，及它們的混合物。
18.一種制備含疏水藥物的生物可降解聚合物膠束組合物的方法，該組合物能將所述疏水性藥物溶解在親水性環(huán)境中而形成溶液，該方法包括以下步驟1)制備含有親水性聚亞烷基二醇組分和疏水生物可降解聚合物組分的兩性嵌段共聚物，疏水性藥物，及聚乙二醇的混合物；2)將得到的混合物進(jìn)行如下步驟之一(a)在30-100℃攪拌；(b)在30-100℃攪拌，同時加入有機溶劑到所述混合物中；以及(c)將上述混合物溶解在有機溶劑中并隨后蒸發(fā)去溶劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種能在體液中或在水介質(zhì)中形成膠束、并能以不稀釋或作為在水介質(zhì)中的稀釋溶液注射到體內(nèi)的組合物,及其制備方法。該組合物含有一種兩性嵌段共聚物,此共聚物具有親水性聚亞烷基二醇組分和疏水性生物可降解聚合物組分,它們含在聚乙二醇介質(zhì)中。這種組合物在不良水溶性藥物的溶解和給藥中是有效的。
文檔編號A61K31/565GK1370201SQ00811716
公開日2002年9月18日 申請日期2000年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月14日
發(fā)明者徐敏孝, 崔仁子 申請人:株式會社三養(yǎng)社